ES2201121T3 - Neuvos complejos de taxol o taxotere y preparados farmaceuticos. - Google Patents
Neuvos complejos de taxol o taxotere y preparados farmaceuticos.Info
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Abstract
ESTA INVENCION PROPORCIONA LA INCLUSION DE COMPLEJOS DE TAXOL {[2AR-[A{AL}, 4{BE}, 4{AL}{BE}, 6{BE},9{AL}({AL}R*,{BE}S*) 11{AL},12{BE},12{AL}{BE},12{BE}{AL},}]-{BE}-(BENZYLAMINO)-ACIDO {AL}-HIDROXI-BENZENO-PROPANOICO 6,12-B-BIS(ACETILOXI)-12(BENZOILOXI)-2A,3,4,4A,5,6,9,10,11,12,12A,12B-DODECAHIDRO-4,11DIHIDROXI--4A,8,13,13-TETRAMETIL-5-OXO-7,11-METANO-1H-CICLO-DECA[3,4]-BENZ-[1,2-B]OXETH-9-IL-ESTER]} O TAXOTER (BUTOXICARBONIL10-DESACETIL-N-DEBENZOIL-TAXOL) O EXTRACTOS DE TAXUS FORMADOS CON UN DERIVADO DE CICLODEXTRINA Y UN COSOLVENTE. LA RATIO MOLAR DE TAXOL, TAXOTER O EXTRACTO DE TAXUS RESPECTO A CICLODEXTRINA ES 1:(10-65), PREFERIBLEMENTE 1:(30-40). ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE UNA SOLUBILIDAD EN AGUA Y ESTABILIDAD AUMENTADA. ESTA INVENCION PROPORCIONA EL PORECESO PARA LA PREPARACION DE UN COMPLEJO DE INCLUSION DE TAXOL O TAXOTER O UN EXTRACTO BREVIFOLIA DE TAXUS FORMADO CON UN DERIVADO DE CICLODEXTRINA Y UN COSOLVENTE. ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA , QUE CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPLEJO DE INCLUSION DE TAXOL O TAXOTER O UN EXTRACTO BREVIFOLIA DE TAXUS FORMADO CON UN DERIVADO DE CICLODEXTRINA, PREFERIBLEMENTE HEPTAQUIS-2,6-0-DIMETIL-{BE}CICLODEXTRINA, {BE}-CICLODEXTRINA METILATADA Y RANDOMIZADA, SUCINILMETIL-{BE}-CICLODEXTRINA Y UN COSOLVENTE JUNTO CON ELEMENTOS DE RELLENO, DILUCION Y OTROS AUXILIARES NORMALMENTE USADOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA. ESTA INVENCION PROPORCIONA COMPOSICIONES FARMACEUITICAS QUE INCLUYEN UN COMPLEJO DE INCLUSION DE TAXOL, TAXOTER O EXTRACTOS DE TAXUS FORMADOS CON UN DERIVADO DE CICLODEXTRINA O UN DERIVADO DE CICLODEXTRINA COMO INGREDIENTE ACTIVO, Y QUE ADEMAS CONTIENEN ETANOL O UNA MEZCLA DE ETANOL-AGUA. POR CONSIGUIENTE LA COMPOSICION DE ESTA INVENCION PUEDE ADMINISTRARSE PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER HUMANO.
Description
Nuevos complejos de Taxol o Taxotere y preparados
farmacéuticos.
La invención se refiere a preparados
farmacéuticos que contienen Taxol o Taxotere con una
hidrosolubilidad y estabilidad aumentadas y caracterizados porque
contienen una cantidad eficaz de un complejo de inclusión de Taxol
{éster
6,12-b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-
dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetra-metil-5-oxo-7,11-metano-1H-
ciclodeca[3,4]-benz-[1,2-b]-oxiet-9-ilo
del ácido [2aR-
[a\alpha,4\beta,4\alpha\beta,6\beta,9\alpha(\alphaR*,\betaS*)
11\alpha-12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha- hidroxi-benzeno-propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) con etanol o una mezcla de etanol y agua y con un derivado ciclodextrina seleccionado entre heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente, succinilmetil-\beta- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o un polímero aniónico soluble de \beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular promedio 3.000-8.000).
11\alpha-12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha- hidroxi-benzeno-propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) con etanol o una mezcla de etanol y agua y con un derivado ciclodextrina seleccionado entre heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente, succinilmetil-\beta- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o un polímero aniónico soluble de \beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular promedio 3.000-8.000).
Aunque Taxol muestra un efecto biológico
prometedor y una actividad antiturmoral significativa, su uso
farmacéutico se acompaña de varias dificultades:
- la solubilidad de los taxanos es más bien mala,
por ejemplo, Taxol se disuelve en agua a 25ºC en una concentración
de 0,55-0,59 \mug/ml (determinado por Ciclolab
Kft. Budapest);
- Taxol es muy sensible a la luz y el pH, y
durante su descomposición se forman productos biológicamente
inactivos;
- los resultados farmacológicos relacionados con
Taxol son cuestionables debido a que los propios disolventes usados
(Cremophor EL) son tóxicos en sí mismos [J. N. Denis; J. Am Chem.
Soc. 110, 5917 (1988); M. L. Fjaellskog et al..: Lancet.
342-873 (1993); y L. Webster et al.: J. Natl.
Cancel Inst. 85, 1685 (1993)].
Se conocen varios procedimientos que eliminan los
inconvenientes mencionados:
- el uso de agentes solubilizantes [mezcla 1:1 de
Cremophor EI y etanol anhidro (Natl. Cancer Institute, Paclitaxel
Documentation)];
- formación de micromicelas modificadas por
procedimientos químicos, utilizando fosfatidiletanolaminas (Lipis
Specialities, Inc., nº de patente europea 118.316);
- uso de mezclas de polisorbato de etanol para
aumentar la solubilidad (Rhone-Poulenc Rorer,
números de patentes europeas 522.936 y 522.937);
- uso de formulaciones liposómicas de Taxol [como
R. Aquilar y R. Rafaelloff: nº de patente publicada WO 93/18751; A.
Sharma et al.: Pharm. Res. 11, 889-896
(1994); y M. H. Alkan et al.: J. Liposome Research 3.42
(1993)]: se obtuvo una concentración de Taxol de aproximadamente 1
mg/ml en preparados inestables (cuatro días a temperatura
ambiente).
Se ha intentado aumentar la hidrosolubilidad de
Taxol también mediante la formación de derivados sintéticos [Zhao
et al.: J. Nat Prod. 54, 6, 1607 (1991); D. I. Kingston y Y.
Y. Xang: nº de patente europea 537.905 y H. M. Deutsch et
al.: patente US nº 5.157.0049]. La eficacia biológica de los
derivados de Taxol modificados químicamente que tenían una
hidrosolubilidad aumentada, sin embargo, también se modificó
negativamente y la resistencia a múltiples fármacos mostró, en
general, una tendencia creciente mientras que la citotoxicidad, es
decir, su efecto biológico, disminuyó.
Para superar las dificultades relacionadas con la
administración parenteral de Taxol, también se han sintetizado
profármacos de Taxol con una mayor hidrosolubilidad [A. Matthew
et al.: J. Med. Chem. 35, 1, 145 (1992)].
Bartoli et al. intentaron mejorar la
estabilidad generalmente débil de Taxol por su microencapsulación
[H. Bartoli et al.: J. Microencapsulation, 7, 2, 191,
(1991)].
Especialmente, es difícil la preparación de
preparados farmacéuticos líquidos que contienen Taxol para la
administración parenteral, ya que los derivados taxano de tipo
diterpenoide, muy lipofílicos, no se pueden convertir en
disoluciones almacenables adecuadas con las concentraciones deseadas
aunque se utilicen cantidades significativas de detergentes y
mezclas que contengan disolventes acuosos-orgánicos
[D. Tarr et al.: Pharm. Res. 4, 162-165
(1987)]. El preparado de Taxol que se describe contiene aceite de
soja, lecitina, yema de huevo, fosfolípidos y glicerol y, sin
embargo, su contenido de Taxol es sólo de 0,3 mg/ml debido a su
baja solubilidad. También se ha desarrollado una emulsión de Taxol
que contiene 20 mg/ml de dicho fármaco; el preparado contiene un 50%
de triacetina (1,2,3-triacetil- glicerol) pero
también se ha demostrado que dicha triacetina es tóxica (en
experimentos con ratones se encontró una LD_{50}= 1,2 mg/ml, una
emulsión de triacetina al 50%).
Los preparados registrados de Taxol para uso
parenteral se han formulado en emulsiones con una concentración de
6 mg/ml que contienen una mezcla 1:1 en volumen de aceite de castor
polioxietilado (Cremophor-EL):alcohol y se diluyen
hasta diez veces en volumen cuando se administran. El uso de estos
preparados parenterales se acompaña de varios efectos secundarios
negativos, como una importante alergia debida al Cremophor EL
administrado por vía intravenosa. Además, las formulaciones de
Taxol preparadas en una mezcla de disolvente etanólico no son
disoluciones transparentes, sino ligeramente opalescentes [L. A.
Trissel: Am. J. Hosp. Farm. 50, 300 (1993)], por lo que pueden
precipitar cuando se diluyen o administran simultáneamente con
otros medicamentos.
El único preparado comercializado de Taxol, es
decir, PACLITAXEL (preparado por la firma
Bristol-Myers-Squibb), contiene 6
mg/ml de Taxol junto a 527 mg/ml de Cremophor EL y un 47% en peso
de etanol anhidro. Antes de su administración se debe diluir con
una solución fisiológica de cloruro sódico al 0,9% o una solución
glucosada al 5% hasta una concentración de 0,03 mg/ml. Se indica
que la estabilidad física y química de la disolución diluida oscila
entre 12 y 24 horas. La disolución diluida se debe filtrar a través
de un filtro de membrana de 0,2 \mu antes de su administración por
infusión, ya que dicha disolución puede ser opalescente debido a
los surfactantes no iónicos, como Cremophor EL.
Aunque el Cremophor EL que se usa generalmente en
los derivados de Taxol es muy soluble y es un disolvente utilizado
en general para la preparación de otros preparados farmacéuticos,
no es una sustancia biológicamente inerte. Causa reacciones de
sensibilidad acompañadas por distintos efectos vasodilatadores,
sensación de falta de aire e hipotensión. De acuerdo con las
referencias encontradas en la literatura [por ejemplo, Pharmacology
and Toxicology of Cremophor EL diluent: The Annals of
Pharmacotheraphy, 1994 May, Vol. 28, S11-S115;
Pharmaceutical Research, Vol. II., nº 6, 889-895; y
vol. II, nº 2, 206-212, (1994)] Cremophor EL es
tóxico y provoca reacciones alérgicas. Su efecto tóxico también se
ha demostrado con nuestras propias pruebas farmacológicas. En el
Journal of the National Cancer Institute (Vol. 85, Nº 20, Oct. 20,
1993) se describe que Cremophor EL no sólo es tóxico, sino que
también en el caso de los compuestos de Taxol, inhibe los
principios activos a la hora de ejercer su efecto en el campo
intracelular.
H. A. Onynksel et al. (Pharm. Res. Vol.
11, nº 2, 206-212) describen un preparado de
micelas mixtas, proliposomas de Taxol adecuado para la
administración parenteral. Taxol se disuelve en un sistema de
micelas mixtas que contiene sales de ácidos biliares y fosfolípidos
y se diluyen los liposomas formados espontáneamente. La solubilidad
de Taxol puede aumentar sólo hasta 0,8 mg/ml incluso cuando se
utilizan varias sales de ácidos biliares (desoxicolato sódico,
colato sódico, taurocolato sódico, taurodesoxicolato sódico).
De acuerdo a los autores, la producción a gran
escala está relacionada con muchos problemas y la estabilidad del
preparado es limitada, ya que Taxol precipita cuando se deja
reposar. En caso de un preparado que contiene 0,4 mg/ml de Taxol
almacenado a una temperatura de 7 a 24ºC se declara una
precipitación ligera. El preparado se diluye directamente antes de
la administración. Las pruebas efectuadas en ratones demuestran que
las sales de ácidos biliares son menos tóxicas que Cremophor EL.
En la patente nº WO 94/07484 publicada
recientemente (Research Corporation Technologies Inc., USA) se dan
a conocer las disoluciones y emulsiones que contienen Taxol. Taxol
se disuelve en alcohol, y después se preparan emulsiones en aceite
y en aceite en agua que contienen 0,5-5 mg/ml de
Taxol y que tienen un tamaño de gota de 2-10 \mum.
Estos preparados no son, sin embargo, adecuados para la
administración por inyección o infusión.
En las patentes nº WO 94/12030 y nº WO 94/12198
se dan a conocer preparados inyectables de Taxol. Para aumentar su
estabilidad, el pH de los preperados que contienen Taxol y
Cremophor EL se ajusta a un valor por debajo de 8,1,
preferiblemente entre 5 y 7,5, con ácido cítrico (el valor de pH del
Paclitaxel conocido es de 9,1) para obtener una disolución estable
durante 7 días a 40ºC.
En una especificación de patente australiana Nº
645.927 (Ensuiko Sugar Refining Co. Ltd.
Yokohama-Shi, Japón) se dan a conocer los complejos
de inclusión de Taxol están formados con \alpha- y
\gamma-ciclodextrinas y después con derivados
maltosilo de ciclodextrinas, haciendo reaccionar 1 mol de Taxol con
1-20 moles de ciclodextrina o de sus derivados. Los
autores describen que aumenta la solubilidad de Taxol. Se demostró
que el efecto de aumento de la solubilidad de la
\gamma-ciclodextrina era mejor con un alcance
creciente al ir aumentando la concentración, pero sólo se pudo
conseguir una solubilidad de 0,16 mg/ml con una relación molar de
1:20.
T. Cserháti et al. (Int. J. Pharm., 1994,
108,1, 69-75) estudiaron la interacción entre 23
fármacos anticancerosos, incluido Taxol, y la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
y encontraron que era baja en el caso de Taxol.
Según se da a conocer en la solicitud de patente
húngara Nº P93 01373 intentamos aumentar la solubilidad de Taxol y
derivados de Taxol usando ciclodextrinas y sus derivados. Se pudo
alcanzar una solubilidad de aproximadamente 1 mg/ml usando en cada
caso 250-350 moles de un derivado metilado de
ciclodextrina en relación con 1 mol de Taxol. Asimismo, se ha
preparado un complejo a partir de 1 mol de Taxol usando 2,3 moles
de DIMEB en fase sólida.
La solicitud de Patente Europea 0.639.380 que
representa el estado de la técnica de acuerdo con el Art.
54(3), (4) CPE, se refiere a los productos de inclusión de
Taxol incluidos en una ciclodextrina \alpha-, \beta- o
\gamma- sustituida que tienen una hidrosolubilidad mejorada. Para
la preparación de los productos de inclusión se pueden usar
disolventes orgánicos, prefiriéndose en particular acetonitrilo y
metanol.
La solicitud de Patente Internacional WO94/26728,
que representa el estado de la técnica sólo con respecto al Art. 54
(3), (4) CPE, se refiere a los complejos de inclusión de Taxol
formados con un derivado ciclodextrina. Los complejos de inclusión
se pueden preparar en un medio acuoso.
A partir de todo lo expuesto, se desprende que de
acuerdo con las referencias de la literatura se puede alcanzar una
concentración de Taxol de hasta aproximadamente 1 mg/ml con varios
métodos, excepto en los preparados que se preparan usando Cremophor
EL (por ejemplo, PACLITAXEL, 6 mg/ml). Sin embargo, son preparados
no aceptables debido al carácter tóxico de Cremophor EL.
Los presentes inventores tenían el objetivo de
aumentar la hidrosolubilidad de Taxol, Taxotere y de extractos de
Taxus hasta una concentración de Taxol de aproximadamente
3-6 mg/ml sin utilizar Cremophor EL, que es un
tóxico que generalmente se usa como auxiliar en los preparados que
contienen Taxol. Además, establecimos el objetivo de preparar
preparados farmacéuticos estables que se pueden diluir y formular de
acuerdo a los métodos de administración diferentes.
De acuerdo a nuestra invención, la solubilidad de
Taxol, Taxotere y derivados de Taxano aumenta utilizando
ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina o sus mezclas y
codisolventes sin formar un enlace químico real entre los
compuestos de tipo Taxol y las ciclodextrinas. Dependiendo de las
relacionas molares y de las condiciones de reacción utilizadas,
surgen interacciones que aumentan la solubilidad o se forman
complejos que tienen una solubilidad aumentada. Los complejos de
inclusión formados pueden recuperarse opcionalmente. El incremento
de la solubilidad alcanzado puede aumentar aún más usando un
codisolvente y debido al uso de codisolventes incluso se pueden
obtener preparados de una concentración tal que se pueden diluir con
agua sin que exista el riesgo de precipitación o
descomposición.
El efecto del aumento de la solubilidad de los
codisolventes es sorprendente, reconociendo que, de acuerdo a B. W.
Müller y E. Albers (Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 80, Nº 6, Junio de 1991), los codisolventes influyen
negativamente en el efecto de aumento de la solubilidad de los
derivados ciclodextrina. Los autores examinaron el tema y
encontraron el efecto negativo de los agentes de solubilización
habituales, como 1,2-propilenglicol, desoxicolato
sódico, que ejercen sobre los diferentes principios activos (como
colesterol) e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El efecto positivo y sinérgico de etanol para
aumentar la solubilidad de Taxol con el uso simultáneo de
ciclodextrina fue sorprendente, ya que varias publicaciones previas
declararon que el efecto de solubilización de las ciclodextrinas
modificadas químicamente disminuye con etanol incluso en
concentraciones bajas.
M. Otagiri et al. describieron [Acta Farm.
Suec. 1984, 21(6), p. 357-366] que el valor
de la constante de estabilidad y, por ello el efecto de aumento de
la solubilidad que se puede conseguir en el caso de la \beta-
ciclodextrina y derivados metilados, es lineal y disminuye con
metanol. En el caso del ácido flufenámico, las mediciones indicaron
que la constante de estabilidad "acuosa" disminuyó de 1300
M^{-1} aproximadamente a 400 M^{-1} en presencia de un 25% de
metanol en volumen.
J. Pitha y T. Hoshino [Int. J. Pharm., 80,243
(1992)] y T. Loftsson et al. [7th Int. Symp. on Cyclodextrin
(1994), Tokyo] también describen que la formación del complejo
fármaco-ciclodextrina disminuye por el efecto de
distintos adyuvantes, como los disolventes orgánicos. Por ejemplo,
el efecto de aumento de la solubilidad de
ciclodextrina-testosterona en medio acuoso
disminuye por la presencia de etanol incluso en concentraciones
bajas, al actuar como una molécula "invitada" competidora.
En nuestros experimentos hemos encontrado que,
aunque se esperaba un descenso similar con etanol, se pudo observar
un aumento de la actividad y una mejoría de la absorción.
Aunque Taxol se disuelve bien por sí mismo en
etanol y en una mezcla 1:1 de etanol y agua, precipita
inmediatamente cuando se diluye.
En nuestros experimentos hemos encontrado que, en
el caso de una concentración más alta, por ejemplo,
4-6 mg/ml de Taxol y 150-200 mg/ml
DIMEB o RAMEB (relación molar de 1:10-1:20), se
obtiene un disolvente transparente en una mezcla 1:1 ó 2:1 de
codisolventes de etanol y agua destilada. Esta mezcla se enturbia
durante el almacenamiento, a continuación el Taxol precipitó y el
disolvente se volvió blanco y gelatinoso. Sin embargo, la adición de
alcohol o de un derivado ciclodextrina o de sus mezclas pudo
restaurar la situación estable de la disolución.
Hemos reconocido también que se pudo observar la
mejor solubilidad con una relación molar de
Taxol:ciclodextri-
na de aproximadamente 1:30-1:40 cuando la ciclodextrina induce presumiblemente no sólo la interacción necesaria para la formación del complejo, sino también, por ejemplo, las interacciones hidrotrópicas.
na de aproximadamente 1:30-1:40 cuando la ciclodextrina induce presumiblemente no sólo la interacción necesaria para la formación del complejo, sino también, por ejemplo, las interacciones hidrotrópicas.
Los preparados que contienen Taxol y un derivado
ciclodextrina y se preparan con un codisolvente son disoluciones
transparentes no opalescentes y se pueden almacenar a temperatura
ambiente con luz normal durante tres meses y pueden, si es
necesario, diluirse aún más. Por lo tanto, se pueden usar en forma
de inyecciones e infusiones.
Por tanto, la presente invención se refiere a los
complejos de inclusión de Taxol {éster
6,12-b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetra-metil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclo-deca[3,4]-benz-[1,2-b]-oxiet-9-ilo
del ácido
[2aR-[2a\alpha,4\beta,4\alpha\beta,6\beta,9\alpha(\alphaR*,\betaS*)
11\alpha-12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-
(benzoilamino)-\alpha-hidroxi-benzeno propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) formado con un derivado ciclodextrina y un codisolvente según se define en las reivindicaciones.
(benzoilamino)-\alpha-hidroxi-benzeno propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) formado con un derivado ciclodextrina y un codisolvente según se define en las reivindicaciones.
Además, la presente invención se refiere a los
preparados de hidrosolubilidad y estabilidad aumentadas que
contienen un 0,01-0,6% en volumen de Taxol o
Taxotere o de extracto de Taxus, un 10-65% en
volumen de un derivado ciclodextrina, un 10-90% en
volumen de un codisolvente y agua en una cantidad necesaria para
alcanzar el 100% en volumen.
Los complejos de inclusión de la invención se
pueden preparar:
a) por medio de la reacción entre Taxol o
Taxotere o el extracto de Taxus en una mezcla de codisolventes
acuosos con un derivado ciclodextrina, separando a continuación el
complejo de la mezcla por medio de un método conocido en este
campo;
b) por medio de la reacción entre Taxol o
Taxotere o el extracto de Taxus con un codisolvente y un derivado
ciclodextrina en fase sólida;
c) sometiendo Taxol o Taxotere o el extracto de
Taxus, un derivado ciclodextrina y un codisolvente a un tratamiento
de "molienda de alta energía".
El complejo se puede separar de la mezcla, por
ejemplo por filtración, centrifugación, liofilización, secado por
pulverización o secado al vacío.
El tratamiento de "molienda de alta energía"
de Taxol o Taxotere o de extracto de Taxus con un derivado
ciclodextrina se da a conocer en la patente húngara nº
T/52.366.
Como derivados ciclodextrina se usan los
siguientes compuestos:
-
heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina
(DIMEB);
- \beta-ciclodextrina metilada
aleatorizadamente (RAMEB);
-
succinilmetil-\beta-ciclodextrina
(SUMEB);
-
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HO-P-\betaCD); y
- polímero aniónico soluble de
\beta-ciclodextrina (CDPSI).
Como codisolvente se usa etanol o una mezcla de
etanol y agua, preferiblemente una mezcla de etanol y agua
(1-10):1, más preferiblemente (1- 3):1. Taxol, Taxotere o el extracto de Taxus y ciclodextrina se usaron en una relación molar de 1:(10-65), preferiblemente 1:(30-40).
(1-10):1, más preferiblemente (1- 3):1. Taxol, Taxotere o el extracto de Taxus y ciclodextrina se usaron en una relación molar de 1:(10-65), preferiblemente 1:(30-40).
El incremento de la solubilidad de Taxol se
examinó en presencia de ciclodextrinas y sus derivados según el
método de Higuchi-Connor (Advances in Analytical
Chemical Chemistry and Instrumentation, Vol. 4, New York,
Willey-Interscience 1965, p.
117-212).
Las disoluciones acuosas, que contienen
ciclodextrinas en concentraciones crecientes diferentes, mezclas
que contienen codisolventes acuosos y Taxol en una cantidad mayor
de la que se puede disolver, se agitaron a 22ºC durante 24 horas
(se demostró que este tiempo era suficiente para la disolución
completa). La suspensión se filtró a través de un filtro de
membrana con un tamaño de poro de 0,2-0,4 \mum, y
por dilución del filtrado transparente se midieron las
concentraciones de Taxol mediante un método de cromatografía
líquida de alta presión [HPLC, J. Leslie et al.: J. Pharm.
and Biomed. Anal 11, 1349 (1993)].
La hidrosolubilidad de Taxol se midió sin
ciclodextrina y en presencia de diferentes derivados de
ciclodextrina utilizando codisolventes. Los resultados se resumen
en la Tabla 1. Los datos de solubilidad demuestran que la
solubilidad, que ya estaba aumentada debido a la presencia de
ciclodextrinas, aumentó aún más por la presencia del
codisolvente.
| CD | Solubilidad mg/ml | Relación molar | Codisolvente | Comentario |
| TAXOL:CD | ||||
| - | 0,0059 | agua | ||
| - | 4 | 2:1 etanol:agua | Solución transparente, | |
| que cambia a opalescente | ||||
| y después aparece un | ||||
| precipitado blanco | ||||
| \gamma-CD | 4 | 1:63 | 2:1 etanol:agua | Suspensión blanca |
| DIMEB | \sim1 | 1:250 | agua | |
| 4 | 1:30 | 2:1 etanol:agua | ||
| RAMEB | 0,0044 | 1:1500 | agua | |
| 0,0425 | 1:750 | agua | ||
| 0,2317 | 1:300 | agua | ||
| 0,8599 | 1:278 | agua | ||
| 4 | 1:33,8 | 2:1 etanol:agua | ||
| 4 | 1:35 | etanol | ||
| OH-P-\betaCD | 0,1 | 1:285 | agua |
A la hora de preparar preparados farmacéuticos
para el tratamiento del cáncer humano seleccionamos, a partir de
los datos de solubilidad medidos, disoluciones con una
concentración relativamente alta de Taxol que son estables y se
pueden diluir con agua sin que aparezca opalescencia.
El efecto de los preparados
Taxol-ciclodextrina se examinó en dos cultivos
celulares de cáncer humano (PC 3 y
K 562) con concentraciones de Taxol correspondientes a un contenido de Taxol de 10^{-4}, 10^{-5} y 10^{-6} moles.
K 562) con concentraciones de Taxol correspondientes a un contenido de Taxol de 10^{-4}, 10^{-5} y 10^{-6} moles.
Los preparados examinados fueron las disoluciones
diluidas de Taxol-DIMEB de acuerdo al Ejemplo 1,
Taxol-RAMEB de acuerdo al Ejemplo 2 y
Taxol-\gamma- ciclodextrina de acuerdo al Ejemplo
4. Como control se usaron disoluciones que contienen cantidades
similares de ciclodextrinas y sin Taxol, y después se examinaron el
preparado Taxol-Cremophor EL, la disolución
Cremophor EL y los cultivos celulares sin tratar.
Los experimentos se realizaron y evaluaron en
ambas líneas celulares de acuerdo a los métodos de examen de F.
Skehan et al. [New Colorimetric Assay of Anticancer Drug
Screening, J. Natl. Canc. Inst. 82, 1107-1113 (1990)
y A. Martin y M. Clynes (Comparison of 5 Microplate Colorimetric
Assays for in Vitro Cytotoxicity Testing and Cell Proliferation
Assays, Cytotechnology 11, 49-58 (1993)] del
Pathological and Experimental Cancer Research Institute No. 1
de la Semmelweis Medical University, de Budapest.
Las células se expusieron a un medio RPMI 1640
que contenía un 10% de suero fetal bovino (FCS) en una microplaca
de 96 pocillos, colocando 5000 células en 100 \mul de medio.
Los cultivos celulares se trataron después de 24
horas con una disolución que contenía las sustancias en estudio en
100 \mul de un medio RPMI sin FCS, con lo que la concentración
final de FCS fue del 5%. Cada punto de evaluación es la media del
resultado de 8 experimentos paralelos. El control se encontraba
también en 8 muestras paralelas en cada placa, con lo que se obtuvo
el punto de evaluación por el promedio de 24 determinaciones
paralelas. Los ocho preparados de prueba se examinaron
simultáneamente en cada prueba en cada línea celular.
Después de 72 y 96 horas se midió el crecimiento
celular por el método SRB (el método de determinación consiste en
pintar con SRB las proteínas totales, cuyo contenido es
proporcional al crecimiento celular; la extinción se leyó con un
lector de microplacas en una longitud de onda de 540 nm).
Durante las pruebas ambas líneas celulares
estaban en fase de crecimiento, incluso en las últimas 24 horas.
Los resultados de la prueba se resumen en las Tablas 2 y 3. A
partir de los datos obtenidos, se desprende que:
- Cremophor EF demostró ser tóxico per se
en ambas líneas celulares estudiadas;
- la presencia de ciclodextrinas en una
concentración de 0,1 mM sin Taxol (concentración más alta utilizada)
provocó una destrucción celular prácticamente total;
- en caso de la concentración más diluida (0,001
mM) se demostró que los "vehículos" ciclodextrina eran
ineficaces, no impedían la proliferación. El preparado
Taxol-\gamma-ciclodextrina
demostró algún efecto en el caso de la línea celular PC 3, mientras
que los preparados Taxol-DIMEB y
Taxol-RAMEB mostraron una citotoxicidad mayor en
ambas líneas celulares K 562 y PC 3 que el correspondiente derivado
ciclodextrina solo;
- en caso de la línea celular PC 3, el efecto
citotóxico de Taxol- ciclodextrina fue menor que el de Taxol
disuelto en Cremophor EL.
| Tiempo de incubación | ||
| Línea celular PC 3 | 72 horas | 96 horas |
| Control | 0,757 \pm 0,204 (100%) | 1,320 \pm 0,298 (100%) |
| Cremophor EL | 0,544 \pm 0,134 (72%) | 0,911 \pm 0,280 (69%) |
| Taxol-Cremophor EL | 0,189 \pm 0,079 (25%) | 0,279 \pm 0,080 (21%) |
| \gamma-CD | 0,582 \pm 0,126 (77%) | 0,937 \pm 0,214 (71%) |
| Taxol-\gamma-CD | 0,254 \pm 0,069 (34%) | 0,255 \pm 0,063 (19%) |
| DIMEB | 0,725 \pm 0,200 (96%) | 1,345 \pm 0,269 (102%) |
| Taxol-DIMEB | 0,404 \pm 0,097 (53%) | 0,228 \pm 0,038 (17%) |
| RAMEB | 0,701 \pm 0,174 (93%) | 1,496 \pm 0,217 (113%) |
| Taxol-RAMEB | 0,196 \pm 0,054 (26%) | 0,154 \pm 0,032 (12%) |
| Cremophor es ligeramente tóxico en la concentración estudiada. | ||
| Taxol-Cremophor es más tóxico que Cremophor. | ||
| DIMEB y RAMEB no son tóxicos en las concentraciones estudiadas. | ||
| En las mezclas Taxol-DIMEB y Taxol-RAMEB prevalece el efecto citotóxico de Taxol. | ||
| \gamma-CD es ligeramente tóxico para las células por sí mismo, el efecto tóxico de la mezcla | ||
| Taxol-\gamma CD es mayor que el de \gamma-CD. |
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Tiempo de incubación | ||
| Línea celular K 562 | 72 horas | 96 horas |
| Control | 1,109 \pm 0,235 (100%) | 1,571 \pm 0,336 (100%) |
| Cremophor EL | 0,546 \pm 0,237 (50%) | 0,836 \pm 0,158 (53%) |
| Taxol-Cremophor EL | 0,459 \pm 0,094 (41%) | 0,394 \pm 0,058 (25%) |
| \gamma-CD | 0,555 \pm 0,200 (50%) | 0,531 \pm 0,072 (34%) |
| Taxol-\gamma-CD | 0,448 \pm 0,070 (40%) | 0,606 \pm 0,107 (39%) |
| DIMEB | 0,819 \pm 0,178 (74%) | 1,729 \pm 0,185 (110%) |
| Taxol-DIMEB | 0,383 \pm 0,075 (35%) | 0,513 \pm 0,064 (33%) |
| RAMEB | 0,922 \pm 0,239 (83%) | 1,696 \pm 0,163 (108%) |
| Taxol-RAMEB | 0,467 \pm 0,051 (42%) | 0,532 \pm 0,075 (34%) |
| Cremophor es tóxico en la concentración estudiada. | ||
| Taxol-Cremophor es más tóxico que Cremophor. | ||
| DIMEB y RAMEB no son tóxicos en las concentraciones estudiadas. | ||
| En las mezclas Taxol-DIMEB y Taxol-RAMEB prevalece el efecto citotóxico de Taxol. | ||
| \gamma-CD es muy tóxico para las células, el efecto tóxico de la mezcla Taxol-\gamma CD no es más | ||
| fuerte que el de \gamma-CD. |
La presente invención también se refiere a
preparados farmacéuticos que contienen Taxol o Taxotere, que tienen
una mayor hidrosolubilidad y estabilidad, caracterizado porque
contienen una cantidad efectiva de un complejo de inclusión de
Taxol {éster
6,12-b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,
12a,12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-
ciclodeca[3,4]-benz-[1,2-b]-oxiet-9-ilo
del ácido [2aR-
[a\alpha,4\beta,4\alpha\beta,6\beta,9\alpha(\alphaR*,\betaS*)11
\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha-
hidroxi-benzeno propanoico]} o Taxotere
(butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol)
con etanol o una mezcla de etanol y agua y con un derivado
ciclodextrina seleccionado entre heptakis-2,
6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente,
succinilmetil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o un polímero aniónico soluble de
\beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular
promedio 3.000-8.000).
Los preparados farmacéuticos descritos
anteriormente se pueden preparar por métodos bien conocidos en este
campo.
Los preparados farmacéuticos se pueden usar para
el tratamiento del cáncer humano mediante la administración de una
cantidad efectiva de un preparado farmacéutico que contiene un
complejo de inclusión de Taxol o Taxotere o un extracto de Taxus
con un derivado ciclodextrina, preferiblemente heptakis-
2,6,0-dimetil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente, y succinilmetil-\beta-ciclodextrina, y un codisolvente.
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente, y succinilmetil-\beta-ciclodextrina, y un codisolvente.
El tratamiento del cáncer humano también se puede
realizar administrando una cantidad efectiva de un preparado
farmacéutico que contenga como principio activo Taxol o Taxotere o
un extracto de Taxus y un derivado ciclodextrina, preferiblemente
heptakis-2,6,0-dimetil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente, y
succinilmetil-\beta-ciclodextrina,
y un codisolvente.
Las ventajas de los preparados elaborados de
acuerdo a la invención son las siguientes:
- se trata de preparados farmacéuticos que
contienen una cantidad efectiva de Taxol o Taxotere o de extracto
de Taxus;
- contienen, además de Taxol, los principios
activos en cantidades menores de lo esperado del derivado
ciclodextrina, debido al efecto del codisolvente. La cantidad y efectos secundarios de los vehículos disminuyen;
ciclodextrina, debido al efecto del codisolvente. La cantidad y efectos secundarios de los vehículos disminuyen;
- los preparados de Taxol se prepararon sin usar
Cremophor EL;
- las disoluciones estables se prepararon con
3-6 mg/ml de Taxol, Taxotere o de extracto de
Taxus, cantidad que se puede diluir con agua sin limitaciones, por
lo que se pueden usar también para el fin de la administración por
vía inyectable o en infusión;
- las disoluciones que contienen
3-6 mg/ml de Taxol, Taxotere o de extracto de
Taxus son estables a temperatura ambiente y una luz diurna normal
durante tres meses y no muestran opalescencia o precipitación en 8
horas incluso en estado diluido.
La Figura 1 muestra los cromatogramas
comparativos de HPLC de las formulaciones
Taxol-DIMEB y RAMEB preparadas de acuerdo a los
Ejemplos 1 y 2 después de almacenar las mezclas dos meses a
temperatura ambiente con luz. La Figura 2 muestra el espectro
ultravioleta de las mismas formulaciones también después del
almacenamiento. En ambos casos, el compuesto de comparación es una
disolución de referencia de Taxol recién preparada.
- los preparados que contienen Taxol, Taxotere o
el extracto de Taxus demostraron citotoxicidad en las líneas
celulares de cáncer humano PC 3 y K 562.
Los detalles de la invención se ilustran por los
siguientes ejemplos, que no limitan su ámbito de aplicación.
Un preparado Taxol-DIMEB que
contiene 4 mg/ml de Taxol
Se disuelven 8,7 mg de Taxol (preparado por
SIGMA, St. Luise, USA) en 1,3 ml de etanol al 95% con agitación
ultrasónica y después se añaden 400 mg de DIMEB y 0,6 ml de agua.
La disolución se homogeniza y agita con ultrasonidos hasta que la
disolución se hace transparente. Se obtiene una disolución estable
que se puede diluir.
Un preparado Taxol-RAMEB que
contiene 4 mg/ml de Taxol
Se disuelven 8,6 mg de Taxol en 1,3 ml de etanol
al 95%, y se añaden 400 mg de RAMEB (preparado por Wacker Chemie
GmbH, München, Alemania) y 0,6 ml de agua destilada. La
disolución se homogeniza por agitación ultrasónica y se obtiene una
disolución transparente.
Se preparara un preparado de
Taxol-RAMEB disolviendo 3,7 mg de Taxol y 200 mg
de RAMEB simultáneamente en 0,7 ml de etanol al 95%. Después de
agitar y disolver completamente también se obtiene una disolución
transparente cuyo contenido de Taxol es de 5,1 mg/ml.
Se disuelven 4,0 mg/ml de Taxol y 100 mg/ml de
\gamma-ciclodextrina en una mezcla 2:1 de etanol
y agua. Se obtiene una suspensión blanca después de homogenar y
agitar con ultrasonidos.
Solución que contiene 3 mg/ml de Taxotere
Se disuelven 2,5 mg de Taxotere en 0,5 ml de
etanol al 95%. Se añaden 175 mg de DIMEB y 0,3 ml de agua. Después
de agitar con ultrasonidos se obtiene una disolución
transparente.
Preparado que contiene 5 mg/ml de Taxol
Se disuelven 2,7 mg de Taxol en 0,35 ml de etanol
al 95%. Se añaden 250 mg de RAMEB y 0,15 ml de agua. Después de
agitar se obtiene una disolución transparente.
El preparado Taxol-DIMEB obtenido
de acuerdo al Ejemplo 1 se almacena en ampollas a temperatura
ambiente durante 3 meses. Se prepara una disolución para infusión
para el tratamiento del cáncer humano diluyendo el contenido de cada
ampolla hasta 100 veces en agua destilada, solución salina
isotónica al 1,9% y solución glucosada al 5%. Se obtiene una
disolución transparente en el caso de las tres diluciones, que no
cambió de acuerdo a la observación visual en las 6 horas siguientes
a su dilución (sin opalescencia ni precipitación). De acuerdo al
control con HPLC, el contenido de principio activo de las
disoluciones no se modificó durante el almacenamiento.
La disolución de Taxol-DIMEB de
acuerdo al Ejemplo 1 se diluye hasta 100 veces en solución salina
fisiológica al 0,9% que contiene 5 mg/ml de DIMEB. Se obtiene una
disolución diluida que puede almacenarse durante 48 horas sin
opalescencia.
La disolución de Taxol-RAMEB de
acuerdo al Ejemplo 2 se diluye hasta 100 veces en volumen con
solución glucosada al 5% que contiene 5 mg/ml de RAMEB. Se obtiene
una disolución transparente que se puede almacenar durante 48
horas.
Claims (8)
1. Preparado farmacéutico que contiene Taxol o
Taxotere, que presenta una mayor hidrosolubilidad y estabilidad,
caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de un
complejo de inclusión de Taxol {éster 6,12-b-
bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-
4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]-benz-
[1,2-b]-oxiet-9-ilo
del ácido [2aR-
[a\alpha,4\beta,4\alpha\beta,6\beta,9\alpha
(\alphaR*,\betaS*)11\alpha-12\alpha,
12a\alpha,12b\alpha]]- \beta-(benzoilamino)-\alpha-hidroxi-benzeno propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) con etanol o una mezcla de etanol y agua y con un derivado ciclodextrina seleccionado entre heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina, \beta- ciclodextrina metilada aleatorizadamente, succinilmetil-\beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o un polímero aniónico soluble de \beta- ciclodextrina (CDPSI, peso molecular promedio 3.000-8.000).
12a\alpha,12b\alpha]]- \beta-(benzoilamino)-\alpha-hidroxi-benzeno propanoico]} o Taxotere (butoxicarbonil-10-desacetil-N-desbenzoil-Taxol) con etanol o una mezcla de etanol y agua y con un derivado ciclodextrina seleccionado entre heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina, \beta- ciclodextrina metilada aleatorizadamente, succinilmetil-\beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o un polímero aniónico soluble de \beta- ciclodextrina (CDPSI, peso molecular promedio 3.000-8.000).
2. Preparado farmacéutico según la reivindicación
1, caracterizado porque comprende un
0,01-0,6% en peso de Taxol o Taxotere; un
10-65% en peso de un derivado ciclodextrina
seleccionado entre
heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-
ciclodextrina, \beta-ciclodextrina metilada
aleatorizadamente, succinilmetil-
\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o un polímero aniónico soluble de
\beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular
promedio 3.000- 8.000) y un 10-89,99% en peso de
etanol o una mezcla de etanol y agua; y agua en la cantidad
necesaria para alcanzar el 100% del peso.
3. Preparado farmacéutico según la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque utiliza una mezcla
(1-10):1 de etanol y agua, más preferiblemente una
mezcla (1-3):1 de etanol y agua.
4. Preparado farmacéutico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación
molar entre Taxol o Taxotere y ciclodextrina es de
1:(10-65), preferiblemente
1:(30-40).
5. Preparado farmacéutico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende como
principio activo una cantidad efectiva de un complejo de inclusión
junto con los agentes de llenado, dilución y otros productos
auxiliares usados generalmente en la industria farmacéutica.
6. Uso de un preparado farmacéutico según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer humano.
7. Procedimiento para crear la hidrosolubilidad y
estabilidad de los complejos de inclusión de Taxol o Taxotere
formados con un derivado de ciclodextrina seleccionado entre
heptakis-2,6-0-dimetil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente,
succinilmetil-\beta- ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o un polímero aniónico soluble de
\beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular
promedio 3.000-8.000) caracterizado porque
se usa como codisolvente etanol o una mezcla de etanol y agua.
8. Uso de etanol o una mezcla de etanol y agua
para aumentar la hidrosolubilidad y estabilidad de complejos de
inclusión de Taxol o Taxotere formados con un derivado
ciclodextrina seleccionado entre
heptakis-2,6-0-
dimetil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizadamente,
succinilmetil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o un polímero aniónico soluble de
\beta-ciclodextrina (CDPSI, peso molecular
promedio 3.000-8.000).
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