ES2200449T3 - Procedimiento para el hidrogenado asimetrico de beta-cetoesteres. - Google Patents
Procedimiento para el hidrogenado asimetrico de beta-cetoesteres.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de beta-hidroxiésteres haciéndose reaccionar beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de catalizadores de la fórmula LRuX2, significando X halógeno, acetato, alilo, metalilo, 2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato, tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, hexafluorarseniato, tricloroacetato, L un fosfolano bidentado de la fórmula general I **(Fórmula)** con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de carbono entre ambos átomos de P, o **(Fórmula)** r = 0, 1, 2, 3 R9 = alquilo o arilo condensado R1 = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo, SiR23 R2 = alquilo, arilo m = 0, 1 R3 = H, OR4 R4 = R1, con la condición de que signifiquen si m = 1, R3 = H y si m = 0, R3 no igual H.
Description
Procedimiento para el hidrogenado asimétrico de
\beta-cetoésteres.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de
\beta-hidroxiésteres enantiómeros puros mediante
hidrogenado en presencia de catalizadores de rutenio.
Se conoce el hidrogenado catalítico de cetonas y
\beta-cetoésteres con complejos de
Ru-difosfina (por ejemplo Burk et. al, J. Am. Chem.
Soc 1995, 117, 4423; A. Mortreux et.al.Tetrahedrom: Asymetry, 7
(2); 379-82, 1996; Noyori et. al. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 36 (3), 285-288, 1997; WO 9713763
A1).
La EP-A-0 863 125
describe el hidrogenado asimétrico catalítico de diésteres de ácido
3-oxo-octanoico para dar diésteres
de ácido 3-hidroxioctanoico con catalizadores de
rutenio-difosfina y difosfolano.
Del mismo modo se conoce el hidrogenado por
transferencia catalítica de cetonas con complejo de ácido
fórmico/triétilamina como agente reductor y catalizadores de
rutenio (P. Knochel et. al. Tetrahedron Lett., 37 (45),
8165-8168, 1996; Sammakia et. al. J. Org. Chem., 62
(18), 6104-6105, 1997 (Isopropanol como agente
reductor).
A todos estos métodos es común que se emplean
catalizadores y ligandos de obtención muy costosa. En el caso de
hidrogenados por transferencia, además no se emplea el económico
hidrógeno, sino isopropanol o ácido fórmico/aminas terciarias. Esto
último dificulta la reacción y conduce a la formación forzosa de
acetona, o bien dióxido de carbono.
Además, en estas reacciones se trabaja
generalmente con cantidades de catalizador muy grandes; esto hace
poco económicos los procedimientos precedentes.
Por lo tanto, la tarea era encontrar un
procedimiento para el hidrogenado de cetoésteres que trabajara con
hidrógeno como agente reductor, utilizara un catalizador sencillo
de obtener, permitiera una alta proporción de
substrato-catalizador, y que funcionara con
enantioselectividad elevada.
Es objeto de la invención un procedimiento para
la obtención de \beta-hidroxiésteres,
enantiómeros puros, haciéndose reaccionar
\beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de
catalizadores de la fórmula LRuX_{2},
significando
X halógeno, acetato, alilo, metalilo,
2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato,
tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato,
hexafluorarseniato, tricloroacetato,
L un fosfolano bidentado de la fórmula general
I
con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de
carbono entre ambos átomos de
P,
R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo, alquilarilo, SiR^{2}_{3}
R^{2}= alquilo, arilo
m = 0, 1
R^{3}= H, OR^{4}
R^{4} = R^{1},
con la condición de que signifiquen si m = 1,
R^{3} = H y si m = 0, R^{3} \neq H.
Los eslabones de puente B preferentes son
aquellos en los cuales
con n = 0, 1, 2, 3, 4
con r = 0, 1, 2, 3
R^{9} = alquilo o arilo condensado
Son especialmente preferentes aquellos eslabones
de puente B en los cuales n = 1 ó 2 r = 0.
La obtención de ligandos fosfolano bidentados L
se describe en las solicitudes de patente DE 19725796.8 y DE
19824121.6 y en la parte experimental de esta solicitud.
La obtención se efectúa partiendo del azúcar
manita, que es disponible en forma enantiómera pura a partir de
fuentes naturales.
Los complejos de rutenio LRuX_{2} se pueden
obtener sintetizándose de modo conocido (por ejemplo Uson, Inorg.
Chim. Acta 73, 275 (1983, EP-A 0158875,
EP-A 437690) mediante reacción con complejo de
rutenio, que contienen ligandos lábiles (por ejemplo [RuCl_{2}
(COD)]_{n}, cloruro de
p-cimol-rutenio dímero) complejos
con actividad catalítica.
El hidrogenado según la invención se lleva a cabo
generalmente a una temperatura de -20 a 150ºC, preferentemente a 0
a 100ºC y, de modo especialmente preferentemente a 15 a 40ºC.
La presión de hidrógeno puede variar en un gran
intervalo entre 0 y 300 bar, o bien 0,1 bar y 300 bar, para el
procedimiento de hidrogenado según la invención. Se obtiene muy
buenos resultados en un intervalo de presión de 1 a 100,
preferentemente 1 a 50 bar.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente, que contiene un alcanol.
Los disolventes preferentes para los hidrogenados
son alcanoles con 1 a 4 átomos de carbono, en especial MeOH. En el
caso de substratos poco solubles también son apropiadas mezclas de
disolventes, por ejemplo metanol y CH_{2}Cl_{2}, THF, tolueno o
también agua.
De modo especialmente preferente se emplea aquel
alcanol a partir del cual se sintetiza el
\beta-cetoéster a transformar, ya que de este modo
se evitan transesterificados indeseables.
Habitualmente se emplea el catalizador en
cantidades de 1 : 10 a 1 : 1.000.000, preferentemente 1 : 1.000 a 1
: 100.000 (w/w), referido a substrato a hidrogenar.
La reacción se puede mejorar mediante adición de
un ácido, especialmente un ácido fuerte, como ácidos minerales o
ácidos trifluor- o tricloroacéticos, tanto con respecto al
rendimiento, como también con respecto a la selectividad.
A tal efecto se añade generalmente el ácido en
una cantidad de 0,5-2 mol equivalentes, referido al
catalizador.
\newpage
Parte
experimental
18 R = Bn, B = 1,2-fenileno
19 R = CH_{3}, B = 1,2- fenileno
20 R = Bn, B = etileno.
Según el método de E.J. Corey et al. se hizo
reaccionar el 1,2;
5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol
con tiofosgeno en presencia de
4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno con un
rendimiento del 90%.
Mediante calentamiento de 20 horas del
tiocarbonato cíclico 1 en trietilfosfito según la
literatura^{2,3} se pudo obtener la trans-olefina
en rendimientos de un 80 a un 90%.
En derivación del método Machinaga et al.^{4}
se hidrogenó la olefina 2 (10 g) en metanol con 10% de platino
sobre carbón activo (250 mg) a presión normal para dar el compuesto
3. Según la purificación por cromatografía en columna, el
rendimiento ascendía a un 80 hasta un 90%. Del mismo modo es posible
una purificación por destilación del compuesto 3 según la
literatura^{4} (punto de ebullición 0,6 [mm Hg] 79,8 Pa =
73ºC).
La hidrólisis ácida de los grupos isopropilideno
se efectuó correspondiente-mente a la
literatura^{4} en ácido clorhídrico 1N. Se obtuvo el compuesto
tras la recristalización en un rendimiento de un 85%.
Correspondiente a la prescripción de Marzi et
al.^{5} se transformaron 3,0 g (20 mmoles) de
3,4-didesoxi-D-treo-hexitol
(4) en 3,70 g de producto 5
1,6-di-O-bencilado
en un rendimiento de un 56%.
En ajuste a la literatura^{5} se hizo
reaccionar 3,0 g (20 mmoles) de compuesto 4 en DMF con
terc-butildifenilclorosilano en presencia de
imidazol para dar derivado 6 en un rendimiento de 80%.
Se mezclaron lentamente 3,30 g (10 mmoles) de
diol 5 en 70 ml de tetracloruro de carbono anhidro bajo atmósfera
de argón con 1,43 g (12 mmoles), de clroruro de tionilo, y a
continuación se calentó 90 minutos bajo reflujo. Tras la
eliminación del disolvente en el evaporador rotativo se absorbió el
residuo con una mezcla de tetracloruro de carbono (40 ml),
acetonitrilo (40 ml) y agua (60 ml), y se mezcló a 0ºC con 15 mg
(72 \mumol) de RuCl_{3} *3H_{2}O y 4,28 g (20 mmoles) de
peryodato sódico. Después se agitó una hora a temperatura ambiente,
y a continuación se mezcló la suspensión con 50 ml de agua.
Mediante subsiguiente extracción con dietiléter (3 x 75 ml) y lavado
de la fase orgánica con disolución saturada de NaCl (100 ml) se
obtuvo, tras el secado (Na_{2}SO_{4}), un residuo que
proporcionó mediante cromatografía en columna
(n-hexano: AcOEt = 2 : 1, R_{f} = 0.20) el
compuesto 7 en un rendimiento de 3.37 g (86%).
P.f. = 57 a 59ºC; [\alpha]_{D}^{26}
= .37,2º (c 1.01; CHCl_{3}); ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,34,(10 H, m, H arom.), 4,78 (2H, m,
H.2/5), 4,57 (2H, AB-Sp.,
H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,0 Hz), 4,56
(2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 12,0 Hz), 3,65 (2H, dd,
H_{a}-CH_{2}OH, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz,
^{3}J_{H,H} = 5,4 Hz), 3,56 (2H, dd,
H_{b}-CH_{2}OH, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz,
^{3}J_{H,H} = 4.9 Hz), 2,00 (4H, m, H-3/4);
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 137,3,
128,4-127.7 (C arom.), 82,6
(C-2/5), 73,4 (CH_{2}Ph), 70,8
(C-1/6), 28,9 (C-3/4);
análisis elemental C_{20}H_{24}O_{6}S
(392,47) calculado: C 61,21, H 6,16, S 8,17; hallado: C 61, 03, H
6, 19, S 8, 10;
Correspondientemente a la literatura^{5} se
hizo reaccionar 6,27 g (10 mmoles) de compuesto 6 en un rendimiento
de 85% (5,67 g) para dar el derivado de isopropilideno 8. La
purificación de 8 para la caracterización se efectuó mediante
cromatografía en columna (n-hexano: dietiléter = 19
: 1, R_{f} = 0,2). Para el siguiente paso de reacción se pudo
prescindir de una purificación de compuesto.
A partir de 6,67 g (10 mmoles) de compuesto de
sililo 8 se obtuvo, tras la disociación de grupo sililo con
fluoruro de tetrametilamonio en THF^{5} y la subsiguiente
purificación cromatográfica (dietiléter : MeOH = 19 : 1, R_{f} =
0,5), 1,7 g (89%) de diol 9.
Se añadió una disolución de 3,80 g (20 mmoles) de
diol 9 en 30 ml de THF a 0ºC a una disolución de 1,06 g (44 mmoles)
de NaH en 60 ml de THF. Una vez concluida la formación de
alcoholatos se añadió lentamente 2,2 equivalentes de yoduro de
metilo (6,21 g, 44 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Una
vez concluida la reacción se destruyó el exceso de NaH
cuidadosamente con agua (30 ml), y se eliminó bajo vacío THF.
Después se extrajo la disolución acuosa remanente con cloruro de
metileno (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica reunida
(Na_{2}SO_{4}). El residuo obtenido tras concentración por
evaporación proporcionó, tras cromatografía en columna
(n-hexano: AcOET = 2,1, R_{f} = 0,40), un jarabe
incoloro en un rendimiento de un 84% (3,68 g).
Jarabe; [\alpha]_{D}^{23} = -32,8º
(c 1,01, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 3,92 (2H, m, H-2/5), 3,32 (2H,
dd,
H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H} = 6,3 Hz), 3,30 (6H, s, CH_{3}), 3,55 (2H, m, H_{b}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H}= 5,3 Hz), 1,67 (2H, m, H_{a}-3/4), 1,34 (2H, m, H_{b}-3/4), 1,31 (6H, s, CH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 100,5 (C(O)_{2}), 76,2 (C-1/6), 70,4 (C-2/5), 59,1 (CH_{3}), 31,1 (C-3/4), 25,6 (C(CH_{3})_{2}); análisis elemental (C_{11}H_{22}O_{4} (218.293) calculado: C 60,52, H 10,16; hallado: C 63,38, H 10,07;
H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H} = 6,3 Hz), 3,30 (6H, s, CH_{3}), 3,55 (2H, m, H_{b}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H}= 5,3 Hz), 1,67 (2H, m, H_{a}-3/4), 1,34 (2H, m, H_{b}-3/4), 1,31 (6H, s, CH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 100,5 (C(O)_{2}), 76,2 (C-1/6), 70,4 (C-2/5), 59,1 (CH_{3}), 31,1 (C-3/4), 25,6 (C(CH_{3})_{2}); análisis elemental (C_{11}H_{22}O_{4} (218.293) calculado: C 60,52, H 10,16; hallado: C 63,38, H 10,07;
\newpage
Se hidrolizaron 4,0 g (18,32 mmoles) de compuesto
10 en una mezcla de 60 ml de THF y 60 ml de ácido clorhídrico 1N en
el intervalo de 20 minutos. Tras la concentración por evaporación
de la solución en el evaporador rotativo se obtuvo por vía
cromatográfica (EtOH: AcOET = 1 : 3, R_{f} = 0,45) en rendimiento
casi cuantitativo 3,20 g de un jarabe 11 ligeramente amarillo.
Jarabe; [\alpha]_{D}^{22} = -7,2º (c
1,09, CH_{3}OH); ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta 3,72 (2H, m, H-2/5), 3,37 (6H, s,
CH_{3}), 3,38-3,30 (4H, m, CH_{2}OH), 1,56 (4H,
m, H-3/4); ^{13}C-NMR
(CD_{3}OD, 100 MHz) \delta 78,2 (C-1/6), 70,1
(C-2/5), 59,2 (CH_{3}), 30,6
(C-3/4); análisis elemental (C_{8}H_{18}O_{4}
(178.228) calculado: C 53,91, H 10,18; hallado: C 53,47, H
10,14;
En analogía a la síntesis de sulfato cíclico 7 se
transformaron 1,78 g (10 mmoles) de diol 11 en el compuesto
objetivo 12. En este caso se pudo prescindir de una purificación
cromatográfica (n-hexano: AcOET = 1 : 2, R_{f} =
0,4), ya que se pudo aislar el producto 12 mediante cristalización
a partir de dietiléter/n-hexano en un rendimiento
de un 76% (1,83 g) como producto sólido blanco.
P.f. =75-78ºC;
[\alpha]_{D}^{23} = -44,1º (c 1,01, CHCl_{3});
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,72
(2H,m, H-2/5), 3,56 (2H, dd,
H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz,
^{3}J_{H,H}= 5,4 Hz), 3,47 (2H, dd
H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz,
^{3}J_{H,H}= 4,7 Hz), 3,37 (6H, s, CH_{3}),
2,04-1,92 (4H, m, H-3/4);
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 82,5
(C-2/5), 73,4 (C-1/6), 59,3
(OCH_{3}), 28,8 (C-3/4); análisis elemental
(C_{8}H_{16}O_{6}S (240.274) calculado: C 39,99, H 6,71, S
13,34; hallado: C 40,06, H 6,76, S 1,27;
Se mezclaron 0,52 g (3,66 mmoles) de
1,2-bis(fosfanil)benceno en 50 ml de
THF con 2,0 equivalentes de n-BuLi (4,58 ml),
disolución 1,6 M en n-hexano), y después de 2 horas
se añadió lentamente a la disolución amarilla resultante 2,86 g
(7,32 mmoles) de sulfato cíclico 7 en 20 ml de THF. Se agitó 2 horas
a temperatura ambiente, y finalmente se añadió de nuevo 2,2
equivalentes de n-BuLi (5,03 ml), disolución 1,6 M
en n-hexano). Se agitó la disolución durante la
noche y finalmente se destruyó el exceso en BuLi con 2 ml de MeOH.
Se eliminó el disolvente bajo vacío y se absorbió el residuo bajo
condiciones anerobias con 20 ml de agua, y después se extrajo con
cloruro de metileno (2 x 50 ml). Tras el secado de la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y la eliminación del disolvente se aisló el
producto deseado mediante cromatografía en columna
(n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0,35) en un
rendimiento de 0,52 g (19%) como jarabe ligeramente amarillo.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,45-7,10 (24H, m, H arom.), 4,49
(2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 12.1 Hz), 4,47 (2H, AB-Sp.,
H_{b}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,18
(2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 11,91 Hz), 4,04 (2H, AB-Sp.,
H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,9 Hz),
3,65-3,45 (4H, m, CH_{2}O),
2.97-2.80 (4H, m, CH_{2}O), 2.70 (2H,m,
CH-P); 2.33 (4H, m, CH-P,
H_{a}-(CH_{2})_{2}); 2,18 (2H, m,
H_{a}-(CH_{2})_{2}), 1,80-1,53 (4H, m,
H_{b}-(CH_{2})_{2}); ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 141,8 (m, C_{ar}P), 138,6+138,5
(ipso-C), 131,8, 128,4-127,1 (C arom.), 74,1
(m, CH_{2}Ph), 73,0 (CH_{2}Ph), 72,5 (CH_{2}O), 72,5
(CH_{2}O), 39,5 (CH-P), 38,9 (m,
CH-P), 30,9 (CH_{2}), 30,4 (CH_{2});
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz)
\delta-11,5;
Análogamente a la síntesis de bisfosfolano 13 se
hizo reaccionar, en lugar del sulfato cíclico 7, el compuesto 12
para dar el bisfosfolano 14 metoximetil- substituido deseado. Se
efectuó la purificación y el aislamiento mediante cromatografía en
columna (n-hexano: AcOEt = 2:1, R_{f} = 0,20) en
un rendimiento de 0,80 g (48%) de jarabe incoloro.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,45 (2H, m, H arom.), 7,30 (2H, m, H arom.),
3,55 (4H, m, CH_{2}O), 3,36 (2H, m, CH_{2}O), 3,35 (6H, s,
CH_{3}), 3,10 (6H, s, CH_{3}), 2,90 (2H, m, CH_{2}O), 2,78
(2H, m, CH-P), 2,63 (2H, m, CH-P);
2,32 (2H, m, CH_{2}); 2,16 (4H, m, CH_{2}), 1,68 (2H, m,
CH_{2}); 1,55 (4H, m, CH_{2}); ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 141,9 (m,
C_{ar}-P), 131,8 128,4 (C arom.), 74,1 (m,
CH_{2}Ph), 76,6 (m, CH_{2}O), 74,5 (CH_{2}O), 58,8
(CH_{3}), 58,2 (CH_{3}), 39,6 (CH-P), 39,0 (m,
CH-P), 30,9 (CH_{2}), 30,3 (CH_{2});
^{31}P-NMR (CDCl_{3},162 MHz) \delta-
11,7.
Se mezclaron 348 mg (3,70 mmoles) de
bis(fosfanil) etano a temperatura ambiente en THF con 7,40
mmoles (4,63 ml) de una disolución de n-BuLi 1,6 M
en hexano, y se agitó dos horas. Después se añadió lentamente una
disolución de 2,90 g (7,40 mmoles) de sulfato cíclico 7 en 20 ml
de THF, y se agitó otras dos horas. Mediante adición subsiguiente de
otros 5,09 ml (8,14 mmoles) de disolución de n-BuLi
se completó la reacción y se agitó durante la noche. Para la
formación del aducto de borano se enfrió la disolución a -20ºC, y
se añadió 9,25 ml (9,25 mmoles) de una disolución de 1M de
BH_{3}*THF. Después de dos horas se destruyó BuLi y BH_{3}
excedente mediante adición de 2 ml de MeOH y se eliminó el
disolvente bajo vacío. Se recogió el residuo con agua, y después se
extrajo con cloruro de metileno. Después se secaron los extractos
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró por evaporación el residuo
remanente mediante cromatografía en columna
(n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0,20). Se obtuvo
350 mg (13%) de un jarabe viscoso.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,37-7,22 (20H, m, H arom.), 4,47
(2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 11,2 Hz), 4,42 (2H, AB-Sp.,
H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,41
(2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,38 (2H, AB-Sp.,
H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,2 Hz), 3,58 (4H, m,
CH_{2}O), 3,43 (4H, m, CH_{2}O), 2,37 (2H, m,
CH-P); 2,14-1,79 (10H, m,
CH-P, (CH_{2})_{2});
1,41-1,20 (2H, m, (CH_{2})_{2}),
0,85-0,00 (6H, m, BH_{3});
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
138,1+137,9 (ipso-C), 128,3-127,4 (C arom.),
73,2 (CH_{2}Ph), 72,7 (CH_{2}Ph), 69,4 (CH_{2}O), 68,4
(CH_{2}O), 39,5 (m, CH-P), 29,1 (CH_{2}), 28,6
(CH_{2}), 15,9 (m, CH_{2})_{2});
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz)
\delta-40,2;
En analogía a la síntesis del compuesto 15 se
hizo reaccionar 2,14 g (8,91 mmoles) de sulfato cíclico con 12 y
0,42 g (4,45 mmoles) de bis(fosfanil)etano para dar
el bisfosfolan 16 protegido con borano deseado. La purificación
cromatográfica se efectuó con n-hexano: AcOEt = 2:1
(R_{f} = 0,15). Se obtuvo un producto cristalino en un
rendimiento de 0,71 g (39%).
P.f. = 45-48ºC;
[\alpha]_{D}^{23} = 21,9º (c 1.00; CHCl_{3});
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,51 (8H,
m, CH_{2}O), 3,33 (6H, s, CH_{3}O), 3,32 (6H, m, CH_{3}O),
2,36 (2H, m, CH-P), 2,32-2,05 (6H,
m, CH-P, (CH_{2})_{2}), 1,96 (4H, m,
CH_{2})_{2}), 1,58-1,35 (4H, m,
CH_{2})_{2}), 0,95-0,00 (6H, m,
BH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 71,6 (m, CH_{2}O), 70,8 (CH_{2}O), 58,7 (CH_{3}O),
58,7 (CH_{3}O), 39,5 (m, CH-P), 29,1 (CH_{2}),
28,9 (CH_{2}), 15,8 (m, CH_{2})_{2});
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) : \delta 40,5;
MS (m/z; EI) 391 [M^{+}-BH_{4}] (100);
Se mezclaron 0,30 g (0,42 mmoles) de complejo de
borano 15 con una disolución anaeróbica de 0,142 g (1,26 mmoles) de
DABCO en 6 ml de tolueno, y se agitó a 40ºC. Una vez completada la
reacción se concentró la disolución por evaporación y se purificó
rápidamente mediante cromatografía en columna
(n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0.55). Se obtuvo
el bisfosfolano 17 en un rendimiento de 0,21 g (73%), y se empleó
inmediatamente para la formación de complejo.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,35-7,21 (20H, m, H arom.), 4,52
(2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph,
^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,48 (2H, AB-Sp.,
H_{b}-CH_{2P}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz),
4,43 (2H, AB-Sp.,
H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,41
(2H, AB-Sp., H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} =
12,1 Hz), 3,61-3,41 (8H, m, CH_{2}O), 2,29 (2H, m,
CH-P); 2,20 (2H, m, CH-P); 2,07
(4H, m, H_{a}-(CH_{2})_{2}); 1,53-1,23
(8H, m, H_{b}-(CH_{2})_{2}), (CH_{2})_{2});
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
138,6+138,4 (ipso-C),
128,3-127,3 (C arom.), 74,2 (m, CH_{2}Ph), 72,9
(CH_{2}Ph), 72,7 (CH_{2}O), 70,2 (CH_{2}O), 43,7 (m,
CH-P), 40,0
(m-CH-P), 31,4 (CH_{2}), 31,3
(CH_{2}); 19,1 (m, CH_{2})_{2});
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) \delta
-6,9;
1 E.J. Corey; P.B. Hopkins
Tetrahedron Lett. 23 (1982) 1979- 1982;
2 M. Marzi; D. Misiti
Tetrahedron Lett. 30 (1989)
6075-6076;
3 A. Haines Carbohydrate Res. 1
(1965) 214-228;
4 N. Machinaga ; C. Kibayashi J.
Org. Chem. 57 (1992) 5178-5189;
5 M. Marzi; P. Minetti; D.
Misiti Tetrahedron 48 (1992)
10127-10132;
1,2;
5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol
(1): adquirible comercialmente en la firma FLUKA (Best.-Nr.
38410).
\newpage
3,4-di-O-bencil-1,2;
5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol
(2): sintetizado según J. Jurcak, t. Bauer, M. Chmielewski,
Carbohydr. Res. 164 (1987) 493.
3,4-di-O-bencil-D-manitol
(3): sintetizado según J. Jurcak, T. Bauer, M. Chmielewski,
Carbohydr. Res. 164 (1987) 493.
3,4-di-O-bencil-1,6-di-O-toluenosulfonil-D-manitol
(4): sintetizado según: J. Fittremann, A. Duréault, J.-C. Depezay,
Tetrahedron Letters 35 (1994) 1201.
(2R, 3R, 4R,
5R)-3,4-dibenciloxi-hexan-2,5-diol
(5): se gotea una disolución constituida por 10 g (14,9 mmoles) de
ditosilato 4 en 30 ml de THF a temperatura ambiente lentamente a
una suspensión de 2,25 g de (59,6 mmoles) de LiAlH_{4} en 100 ml
de THF. Después de una hora de agitación se calienta la suspensión
dos horas bajo reflujo. Tras el enfriamiento se mezcla el hidruro
mediante adición cuidadosa sucesiva de 2,25 ml de agua, 2,25 ml de
NaOH al 15%, y de nuevo 6,75 ml de agua. Se separa por filtración
la disolución de los compuestos inorgánicos precipitados, y se
extrae este residuo por medio de cloruro de metileno en Soxhlett. Se
secan las disoluciones reunidas, y tras la separación por
destilación del disolvente se purifica el residuo mediante
cromatografía en columna. (n-hexano: AcOEt = 1:2;
R_{f} = 0,45).
Rendimiento: 3,6 g (73%), sólido blanco P.f. =
46-50ºC. [\alpha] ^{26}_{D} = -4,7 (c 0.990,
CHCl_{3}), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
7,40-7,25 (10 H, m, H arom.), 4,65 (4H,
AB-Sp., CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,3 Hz),
4,09 (2H, m, H-2+H-5), 3,53 (2H, m,
H-3+H-4), 2,96 (2H, s (Br), 2xOH),
1,25 (6H, d, 2xCH_{3}, ^{3}J_{H,H}= 6,4 Hz);
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 137,4, 128,5, 128,2,
128,0 (arom, C), 81,5 (C-3+C-4),
73,3 (2xCH_{2}Ph), 67,3 (C-2+C-5),
19,7 (2xCH_{3}); IR (KBr): 3417, 3287, 3031, 2987, 2965, 2934,
2882, 1455, 1316, 1210, 1112, 1092, 1075, 1056, 1028, 764, 726, 697;
MS (70 eV, m/z): 331 [M^{+}+H] (1), 297
[M^{+}-CH_{3}-H_{2}O] (1), 285
[M-C_{2}H_{5}O] (2); C_{20}H_{26}O_{4}
(330,43) calculado: C: 72,70% H: 7,93%; hallado. C: 72,79% H:
7,94%;
Se calienta (5R, 5R; 6R;
7R)-5,6-dibenciloxi-4,7-dimetil-
[1,3,2]dioxatiepano (6): 4,75 g (14,4 mmoles) de diol 5 en
20 ml de tetracloruro de carbono con 1,3 ml de cloruro de tionilo
1,5 horas bajo reflujo. Tras el enfriamiento se elimina el
disolvente en el evaporador rotativo, y se absorbe el residuo
obtenido con 10 ml de tetracloruro de carbono, 10 ml de acetonitrilo
y 15 ml de agua. A la disolución enfriada a 0ºC se añade 0,021 g
(0,08 mmoles) de RuCl_{3} *3H_{2}O y a continuación 6,2 g (29,0
mmoles) de peryodato sódico. Tras agitación de una hora a
temperatura ambiente se mezcla la disolución con 75 ml de agua, y
se extra con 4 x 100 ml de dietiléter. Se lavan los extractos
reunidos una vez con disolución saturada de NaCl, a continuación se
secan con Na_{2}SO_{4}, y se filtran a través de Kieselgur. Se
concentra por evaporación la disolución etérica, y se purifica el
sulfato cíclico 6 mediante cromatografía en columna
(n-hexano: AcOEt = 9 : 1, R_{f} = 0,25).
Rendimiento: 3,4 g (60%), cristales blancos P.f.
= 90-94ºC. [\alpha] ^{23}_{D} = -2,8 (c
1.012, CHCl_{3}), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
7,40-7,25 (10 H, m, H arom.), 4,79 (4H,
AB-Sp., CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz),
4,09 (2H, m, H-2+H-5), 3,55 (2H, m,
H-3+H-4), 1,53 (6H, d, 2xCH_{3},
^{3}J_{H,H}= 6,4 Hz); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
137,1, 128,6, 128,1, 127,7 (arom, C), 84,2
(C-3+C-4), 79,4
(C-2+C-5), 76,2 (2xCH_{2}Ph),
17,9 (2xCH_{3}); IR (KBr):3090, 3062, 3027, 2989, 2939, 2881,
2861, 1498, 1453, 1395, 1380, 1349, 1208, 1103, 1071, 1020, 949,
899, 841, 750, 741, 703, 699, 611; MS (70 eV, m/z): 392 [M^{+}]
(1), 301 [M^{+}-C_{7}H_{7}^{+}] (47), 195
[M-C_{7}H_{7}-C_{7}H_{6}O]
(36) 91 [C_{7}H_{7}] (100); C_{20}H_{24}O_{6}S (392,47)
calculado: C: 61,21% H: 6,16% S: 8,17; hallado: C: 61,20% H: 6,24%
S: 8,08%;
1,2-bis((4S, 5S, 6S,
7S)-5,6-dibenciloxi-4,7-dimetil-fosfolanil)-benceno
(7): a una disolución de 0,564 g (3,96 mmoles) de
1,2-bis-(fosfanil)benceno en 70 ml de THF se
añade gota a gota 4,95 ml (7,93 mmoles) de n-BuLi
(1,6 M en hexano) a temperatura ambiente. Se agita dos horas más
la disolución clara amarilla producida, y a continuación se mezcla
lentamente con una disolución de 3,11 g (7,92 mmoles), de sulfato
cíclico 6 en 15 ml de THF. En este caso se efectúa un viraje de
color hacia rojo anaranjado. Después de cuatro horas se traslada
otros 5,45 ml (8,71 mmoles) de n-BuLi a la mezcla de
la reacción, y se agita 16 horas más a temperatura ambiente. Para
la elaboración se mezcla la disolución roja resultante con 3 ml de
metanol, y se elimina el THF bajo vacío. Se absorbe el residuo con
50 ml de cloruro de metileno, y se lava bajo condiciones anaerobias
con agua (20 ml). Tras el secado (Na_{2}SO_{4}) y eliminación
del disolvente se efectúa una purificación cromatográfica
(n-hexano: AcOEt = 9 : 1, R_{f} = 0,2). 42%.
Rendimiento: jarabe incoloro.
^{1}H-NMR (C_{6}D_{6}):
7,70-7,00 (10 H, m, H arom.), 4,50 (8H, m,
4xCH_{2}Ph), 4,05-3,93 (4H, m,
H-2+H-5), 3,15-2,94
(4H, m, H-2+H-5), 1,47 (6H, m,
CH_{3}), 0,88 (6H, m, CH_{3}); ^{13}C-NMR
(C_{6}D_{6}): 143,3 (m), 139,3, 139,3
128,5-127,5 (C arom.), 85,2+84,2
(C-3+C-4), 72,2+72,0 (4xCH_{2}Ph),
32,4 (m, C-2+C-5), 14,5 (CH_{3}),
13,4 (CH_{3}); ^{31}P-NMR (C_{6}D_{6}):
-3,4; MS (FD_{pos}): 731 [M^{+}+H](100);
Se dispone
bis(2-metalil)ciclooctadienrutenio
(100 mg, 0,32 mmoles) y 0,32 mmoles de ligando de fosfolano en 5 ml
de heptano y se agita 12 h a 60-70ºC. Se extrae el
disolvente, se absorbe el residuo en 5 ml de metiletilcetona o
acetona, y se mezcla con 2 equivalentes de HBr metanólico. Se agita
la mezcla 2 h a RT, se filtra y se concentra por evaporación. El
producto es el complejo de
fosfolano-rutenio-dibromo(=Bn-Ro-PHOS).
\newpage
En lugar de HBr se pueden emplear también otros
ácidos, como HCl, HI, TFA, HBF_{4}, y similares. Entonces se
obtienen complejos con los correspondientes contraiones.
Se disuelve el catalizador del ejemplo 3 en
metanol y se mezcla con 10.000 eq. de
\beta-cetoéster. Opcionalmente se puede añadir a
un agua y a un ácido (0,5 -2 eq). (referido al catalizador) de un
ácido mineral inorgánico o ácido fuerte orgánico, como TFA, ácido
tricloroacético, entre otros). Tras aplicación a presión de
hidrógeno (10 bar) se agita a 35ºC hasta que ha concluido la
absorción de hidrógeno.
Se llevaron a cabo los siguientes experimentos
según la prescripción indicada anteriormente.
| Ligando | Substrato | S:K | MeOH | Tem | Presión | Tiempo | Conversión | %ee |
| /H_{2}O | H_{2} | |||||||
| Bn-Ro- | 3-oxo-1,8-octanoato | 10000:1 | 10:1 | 35 | 10 | 72 | 100 | 96,6 (S) |
| PHOS | de dimetilo | |||||||
| Bn-Ro- | 3-oxo-1,8-octanoato | 30000:1 | 15:1 | 35 | 30 | 24 | 97 | 95,8(S) |
| PHOS | de dimetilo | |||||||
| Bn-Ro- | 3-oxo-1,8-octanoato | 30000:1 | 15:1 +1.0 | 35 | 30 | 24 | 100 | 98,8(S) |
| PHOS | de dimetilo | eq.TFA | ||||||
| Bn-Ro- | Acetoacetato | 15000:1 | 15:1 | 25 | 10 | 16 | 100 | 94,3(S) |
| PHOS | de metilo | |||||||
| Bn-Ro- | 3-oxo-valerato | 30000:1 | 15:1 | 35 | 30 | 16 | 100 | 97,0(S) |
| PHOS | de metilo | |||||||
| Bn-Ro- | Acetoacetato de | 30000:1 | 15:1 | 25 | 30 | 16 | 100 | 94,5(S) |
| PHOS | etilo | |||||||
| S:K = Proporción de substrato/catalizador (w/w). |
Se determinaron las conversiones y excesos
enantioméricos por HPLC, o bien GC.
Datos analíticos de
(3S)-3-hidroxidioctanoato de
dimetilo
| ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): | ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): | ||
| \delta: | 1,50 (m, 4 H, 5,6-CH_{2}) | \delta: | 24,8 (5,6-C) |
| 1,67 (m, 2 H, 4-CH_{2}) | 25,1 (5,6-C) | ||
| 2,35 (t, J= 8 Hz, 7-CH_{2}) | 33,9 (7-C) | ||
| 2,47 (m, 2 H, 2-CH_{2}) | 36,2 (4-C) | ||
| 3,32 (s, 1 H, OH) | 41,4 (2-C) | ||
| 3,65 (s, 3 H, OCH_{3}) | 51,5 (OCH_{3}) | ||
| 3,70 (s, 3 H, OCH_{3}) | 51,7 (OCH_{3}) | ||
| 4,01 (m, 1 H, CH) | 67,7 (3-C) | ||
| 173,2 (C de éster) | |||
| 174,1 (C de éster) | |||
| b.p.: 165ºC/0.2 mbar; [\alpha]_{D}^{25}: + 14.3 (c= 1.1, CH_{2}Cl_{2}). |
3-hidroxi-pentanocarboxilato
de metilo: LIPODEX A, 50 m, 55ºC 1H-NMR
(CDCl_{3}): 0,91 (3H, t, CH_{3-CH2}, 3J = 7,5
Hz), 1,46 (m, 2H, CH_{2-CH3}), 2,36 (1H, dd,
H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2
Hz, 3J = 8,8 Hz), 2,46 (1H, dd,
H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2
Hz, 3J = 3,2 Hz), 2,90 (1H, s, OH), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,99
(2H, m, CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 9,7
(CH_{3-CH2}), 29,3 (CH_{2-CH3}),
40,7 (CH_{2-COOCH3}), 51,6 (OCH_{3}), 69,2
(CH_{-OH}), 173,4
(COO_{CH3});
(COO_{CH3});
3-hidroxi-butanocarboxilato
de metilo: LIPODEX A, 50 m, 55ºC 1H-NMR
(CDCl_{3}): 1,18 (3H, d, CH_{3-CH}, 3J = 6,4
Hz), 2,39 (1H, dd,
H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2
Hz, 3J = 8,3 Hz), 2,44 (1H, dd,
H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2
Hz, 3J = 3,8 Hz), 2,99 (1H, s, OH), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 4,15
(2H, m, CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 22,4
(CH_{3-CH}), 42,5
(CH_{2-COOCH3}), 51,6 (OCH_{3}), 64,1
(CH_{-OH}), 173,2(COO_{CH3});
3-hidroxi-butanocarboxilato
de etilo: LIPODEX A, 50 m, 50ºC 1H-NMR
(CDCl_{3}): 1,18 (3H, d, CH_{3-CH}, 3J = 6,2
Hz), 1,23 (3H, t, CH_{3-CH2}, 3J = 7,2 Hz), 2,39
(1H, dd, H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J
= 16,2 Hz, 3J = 8,5 Hz), 2,43 (1H, dd,
H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2
Hz, 3J = 3,8 Hz), 2,91 (1H, s, OH), 4,13 (2H, q,
CH_{2-CH3}, 3J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, m,
CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 14,1
(CH_{3-CH2}), 22,4 (CH_{3-CH}),
42,7 (CH_{2-COOCH3}), 60,6 (OCH_{2}), 64,2
(CH_{-OH}), 172.8
(COO_{CH3});
(COO_{CH3});
Claims (9)
1. Procedimiento para la obtención de
\beta-hidroxiésteres haciéndose reaccionar
\beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de
catalizadores de la fórmula LRuX_{2},
significando
X halógeno, acetato, alilo, metalilo,
2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato,
tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato,
hexafluorarseniato, tricloroacetato,
L un fosfolano bidentado de la fórmula general
I
con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de
carbono entre ambos átomos de
P,
o
r = 0, 1, 2,
3
R^{9} = alquilo o arilo condensado
R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo, alquilarilo, SiR^{2}_{3}
R^{2} = alquilo, arilo
m = 0, 1
R^{3} = H, OR^{4}
R^{4} = R^{1},
con la condición de que signifiquen si m = 1,
R^{3} = H y si m = 0, R^{3} \neq
H.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una
temperatura entre 0 y 100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una
presión de hidrógeno de 0 a 200 bar.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se efectúa la reacción en un disolvente
que contiene alcanol.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se emplea como disolvente aquel alcanol
a partir del cual se sintetiza el
\beta-cetoéster.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplea el catalizador en una
proporción ponderal de 1:10 a 1:1000000, referido al cetoéster.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se efectúa la reacción en presencia de
un ácido.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplea como
\beta-cetoéster un compuesto de la fórmula II
con R^{5}, R^{6} = alquilo, arilo,
alquilarilo, en caso dado
substituido,
R^{7}, R^{8} = H, alquilo, arilo, alquiloxi,
en caso dado substituido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque significan
R^{6} =
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOR^{5}
y
R^{7}, R^{8} = H.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19845517 | 1998-10-02 | ||
| DE19845517A DE19845517A1 (de) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Verfahren zur asymmetrische Hydrierung von beta-Ketoestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200449T3 true ES2200449T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=7883253
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