ES2200449T3 - Procedimiento para el hidrogenado asimetrico de beta-cetoesteres. - Google Patents

Procedimiento para el hidrogenado asimetrico de beta-cetoesteres.

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ES2200449T3
ES2200449T3 ES99118428T ES99118428T ES2200449T3 ES 2200449 T3 ES2200449 T3 ES 2200449T3 ES 99118428 T ES99118428 T ES 99118428T ES 99118428 T ES99118428 T ES 99118428T ES 2200449 T3 ES2200449 T3 ES 2200449T3
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Rainer Dr. Sturmer
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Armin Dr. Bormer
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

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Abstract

Procedimiento para la obtención de beta-hidroxiésteres haciéndose reaccionar beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de catalizadores de la fórmula LRuX2, significando X halógeno, acetato, alilo, metalilo, 2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato, tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, hexafluorarseniato, tricloroacetato, L un fosfolano bidentado de la fórmula general I **(Fórmula)** con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de carbono entre ambos átomos de P, o **(Fórmula)** r = 0, 1, 2, 3 R9 = alquilo o arilo condensado R1 = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo, SiR23 R2 = alquilo, arilo m = 0, 1 R3 = H, OR4 R4 = R1, con la condición de que signifiquen si m = 1, R3 = H y si m = 0, R3 no igual H.

Description

Procedimiento para el hidrogenado asimétrico de \beta-cetoésteres.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de \beta-hidroxiésteres enantiómeros puros mediante hidrogenado en presencia de catalizadores de rutenio.
Se conoce el hidrogenado catalítico de cetonas y \beta-cetoésteres con complejos de Ru-difosfina (por ejemplo Burk et. al, J. Am. Chem. Soc 1995, 117, 4423; A. Mortreux et.al.Tetrahedrom: Asymetry, 7 (2); 379-82, 1996; Noyori et. al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36 (3), 285-288, 1997; WO 9713763 A1).
La EP-A-0 863 125 describe el hidrogenado asimétrico catalítico de diésteres de ácido 3-oxo-octanoico para dar diésteres de ácido 3-hidroxioctanoico con catalizadores de rutenio-difosfina y difosfolano.
Del mismo modo se conoce el hidrogenado por transferencia catalítica de cetonas con complejo de ácido fórmico/triétilamina como agente reductor y catalizadores de rutenio (P. Knochel et. al. Tetrahedron Lett., 37 (45), 8165-8168, 1996; Sammakia et. al. J. Org. Chem., 62 (18), 6104-6105, 1997 (Isopropanol como agente reductor).
A todos estos métodos es común que se emplean catalizadores y ligandos de obtención muy costosa. En el caso de hidrogenados por transferencia, además no se emplea el económico hidrógeno, sino isopropanol o ácido fórmico/aminas terciarias. Esto último dificulta la reacción y conduce a la formación forzosa de acetona, o bien dióxido de carbono.
Además, en estas reacciones se trabaja generalmente con cantidades de catalizador muy grandes; esto hace poco económicos los procedimientos precedentes.
Por lo tanto, la tarea era encontrar un procedimiento para el hidrogenado de cetoésteres que trabajara con hidrógeno como agente reductor, utilizara un catalizador sencillo de obtener, permitiera una alta proporción de substrato-catalizador, y que funcionara con enantioselectividad elevada.
Es objeto de la invención un procedimiento para la obtención de \beta-hidroxiésteres, enantiómeros puros, haciéndose reaccionar \beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de catalizadores de la fórmula LRuX_{2},
significando
X halógeno, acetato, alilo, metalilo, 2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato, tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, hexafluorarseniato, tricloroacetato,
L un fosfolano bidentado de la fórmula general I
1
con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de carbono entre ambos átomos de P,
R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo, SiR^{2}_{3}
R^{2}= alquilo, arilo
m = 0, 1
R^{3}= H, OR^{4}
R^{4} = R^{1},
con la condición de que signifiquen si m = 1, R^{3} = H y si m = 0, R^{3} \neq H.
Los eslabones de puente B preferentes son aquellos en los cuales
2
con n = 0, 1, 2, 3, 4
3
con r = 0, 1, 2, 3
R^{9} = alquilo o arilo condensado
Son especialmente preferentes aquellos eslabones de puente B en los cuales n = 1 ó 2 r = 0.
La obtención de ligandos fosfolano bidentados L se describe en las solicitudes de patente DE 19725796.8 y DE 19824121.6 y en la parte experimental de esta solicitud.
La obtención se efectúa partiendo del azúcar manita, que es disponible en forma enantiómera pura a partir de fuentes naturales.
Los complejos de rutenio LRuX_{2} se pueden obtener sintetizándose de modo conocido (por ejemplo Uson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 (1983, EP-A 0158875, EP-A 437690) mediante reacción con complejo de rutenio, que contienen ligandos lábiles (por ejemplo [RuCl_{2} (COD)]_{n}, cloruro de p-cimol-rutenio dímero) complejos con actividad catalítica.
El hidrogenado según la invención se lleva a cabo generalmente a una temperatura de -20 a 150ºC, preferentemente a 0 a 100ºC y, de modo especialmente preferentemente a 15 a 40ºC.
La presión de hidrógeno puede variar en un gran intervalo entre 0 y 300 bar, o bien 0,1 bar y 300 bar, para el procedimiento de hidrogenado según la invención. Se obtiene muy buenos resultados en un intervalo de presión de 1 a 100, preferentemente 1 a 50 bar.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, que contiene un alcanol.
Los disolventes preferentes para los hidrogenados son alcanoles con 1 a 4 átomos de carbono, en especial MeOH. En el caso de substratos poco solubles también son apropiadas mezclas de disolventes, por ejemplo metanol y CH_{2}Cl_{2}, THF, tolueno o también agua.
De modo especialmente preferente se emplea aquel alcanol a partir del cual se sintetiza el \beta-cetoéster a transformar, ya que de este modo se evitan transesterificados indeseables.
Habitualmente se emplea el catalizador en cantidades de 1 : 10 a 1 : 1.000.000, preferentemente 1 : 1.000 a 1 : 100.000 (w/w), referido a substrato a hidrogenar.
La reacción se puede mejorar mediante adición de un ácido, especialmente un ácido fuerte, como ácidos minerales o ácidos trifluor- o tricloroacéticos, tanto con respecto al rendimiento, como también con respecto a la selectividad.
A tal efecto se añade generalmente el ácido en una cantidad de 0,5-2 mol equivalentes, referido al catalizador.
\newpage
Parte experimental
Ejemplo 1 Obtención de un difosfolano L
4
5
6
7
18 R = Bn, B = 1,2-fenileno
19 R = CH_{3}, B = 1,2- fenileno
20 R = Bn, B = etileno.
1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-3,4-O-tiocarbonil-D-manitol (1)
Según el método de E.J. Corey et al. se hizo reaccionar el 1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol con tiofosgeno en presencia de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno con un rendimiento del 90%.
E-2,didehidro-3,4-didesoxi-1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-D-treohexitol (2)
Mediante calentamiento de 20 horas del tiocarbonato cíclico 1 en trietilfosfito según la literatura^{2,3} se pudo obtener la trans-olefina en rendimientos de un 80 a un 90%.
3,4-didesoxi-1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-D-treo-hexilo (3)
En derivación del método Machinaga et al.^{4} se hidrogenó la olefina 2 (10 g) en metanol con 10% de platino sobre carbón activo (250 mg) a presión normal para dar el compuesto 3. Según la purificación por cromatografía en columna, el rendimiento ascendía a un 80 hasta un 90%. Del mismo modo es posible una purificación por destilación del compuesto 3 según la literatura^{4} (punto de ebullición 0,6 [mm Hg] 79,8 Pa = 73ºC).
3,4-didesoxi-D-treo-hexitol (4)
La hidrólisis ácida de los grupos isopropilideno se efectuó correspondiente-mente a la literatura^{4} en ácido clorhídrico 1N. Se obtuvo el compuesto tras la recristalización en un rendimiento de un 85%.
(2S, 5S)-1,6-bis(benciloxi)-hexan-2,5-diol (5)
Correspondiente a la prescripción de Marzi et al.^{5} se transformaron 3,0 g (20 mmoles) de 3,4-didesoxi-D-treo-hexitol (4) en 3,70 g de producto 5 1,6-di-O-bencilado en un rendimiento de un 56%.
(2S-5S)-1,6-bis[(terc-butildifenilsilil)oxi]-hexan-2,5-diol (6)
En ajuste a la literatura^{5} se hizo reaccionar 3,0 g (20 mmoles) de compuesto 4 en DMF con terc-butildifenilclorosilano en presencia de imidazol para dar derivado 6 en un rendimiento de 80%.
(4S, 7S)-4,7-bis(benciloximetil)-2,2-dioxo-[1,3,2]-dioxo-tiepano (7)
Se mezclaron lentamente 3,30 g (10 mmoles) de diol 5 en 70 ml de tetracloruro de carbono anhidro bajo atmósfera de argón con 1,43 g (12 mmoles), de clroruro de tionilo, y a continuación se calentó 90 minutos bajo reflujo. Tras la eliminación del disolvente en el evaporador rotativo se absorbió el residuo con una mezcla de tetracloruro de carbono (40 ml), acetonitrilo (40 ml) y agua (60 ml), y se mezcló a 0ºC con 15 mg (72 \mumol) de RuCl_{3} *3H_{2}O y 4,28 g (20 mmoles) de peryodato sódico. Después se agitó una hora a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló la suspensión con 50 ml de agua. Mediante subsiguiente extracción con dietiléter (3 x 75 ml) y lavado de la fase orgánica con disolución saturada de NaCl (100 ml) se obtuvo, tras el secado (Na_{2}SO_{4}), un residuo que proporcionó mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 2 : 1, R_{f} = 0.20) el compuesto 7 en un rendimiento de 3.37 g (86%).
P.f. = 57 a 59ºC; [\alpha]_{D}^{26} = .37,2º (c 1.01; CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,34,(10 H, m, H arom.), 4,78 (2H, m, H.2/5), 4,57 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,0 Hz), 4,56 (2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,0 Hz), 3,65 (2H, dd, H_{a}-CH_{2}OH, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz, ^{3}J_{H,H} = 5,4 Hz), 3,56 (2H, dd, H_{b}-CH_{2}OH, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz, ^{3}J_{H,H} = 4.9 Hz), 2,00 (4H, m, H-3/4); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 137,3, 128,4-127.7 (C arom.), 82,6 (C-2/5), 73,4 (CH_{2}Ph), 70,8 (C-1/6), 28,9 (C-3/4);
análisis elemental C_{20}H_{24}O_{6}S (392,47) calculado: C 61,21, H 6,16, S 8,17; hallado: C 61, 03, H 6, 19, S 8, 10;
1,6-di-O-(terc-butildifenil)silil-2,5-di-O-isopropiliden-3,4-didesoxi-D-treo- hexi-tol (8)
Correspondientemente a la literatura^{5} se hizo reaccionar 6,27 g (10 mmoles) de compuesto 6 en un rendimiento de 85% (5,67 g) para dar el derivado de isopropilideno 8. La purificación de 8 para la caracterización se efectuó mediante cromatografía en columna (n-hexano: dietiléter = 19 : 1, R_{f} = 0,2). Para el siguiente paso de reacción se pudo prescindir de una purificación de compuesto.
2,5-di-O-isopropiliden-3,4-didesoxi-D-treo-hexitol (9)
A partir de 6,67 g (10 mmoles) de compuesto de sililo 8 se obtuvo, tras la disociación de grupo sililo con fluoruro de tetrametilamonio en THF^{5} y la subsiguiente purificación cromatográfica (dietiléter : MeOH = 19 : 1, R_{f} = 0,5), 1,7 g (89%) de diol 9.
2,5-di-O-isopropiliden-1,6-di-O-metil-3,4-didesoxi-D-treo-hexitol (10)
Se añadió una disolución de 3,80 g (20 mmoles) de diol 9 en 30 ml de THF a 0ºC a una disolución de 1,06 g (44 mmoles) de NaH en 60 ml de THF. Una vez concluida la formación de alcoholatos se añadió lentamente 2,2 equivalentes de yoduro de metilo (6,21 g, 44 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Una vez concluida la reacción se destruyó el exceso de NaH cuidadosamente con agua (30 ml), y se eliminó bajo vacío THF. Después se extrajo la disolución acuosa remanente con cloruro de metileno (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica reunida (Na_{2}SO_{4}). El residuo obtenido tras concentración por evaporación proporcionó, tras cromatografía en columna (n-hexano: AcOET = 2,1, R_{f} = 0,40), un jarabe incoloro en un rendimiento de un 84% (3,68 g).
Jarabe; [\alpha]_{D}^{23} = -32,8º (c 1,01, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,92 (2H, m, H-2/5), 3,32 (2H, dd,
H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H} = 6,3 Hz), 3,30 (6H, s, CH_{3}), 3,55 (2H, m, H_{b}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 9,9 Hz, ^{3}J_{H,H}= 5,3 Hz), 1,67 (2H, m, H_{a}-3/4), 1,34 (2H, m, H_{b}-3/4), 1,31 (6H, s, CH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 100,5 (C(O)_{2}), 76,2 (C-1/6), 70,4 (C-2/5), 59,1 (CH_{3}), 31,1 (C-3/4), 25,6 (C(CH_{3})_{2}); análisis elemental (C_{11}H_{22}O_{4} (218.293) calculado: C 60,52, H 10,16; hallado: C 63,38, H 10,07;
\newpage
(2S, 5S)-1,6-bis-(benciloxi)-hexan-2,5-diol (11)
Se hidrolizaron 4,0 g (18,32 mmoles) de compuesto 10 en una mezcla de 60 ml de THF y 60 ml de ácido clorhídrico 1N en el intervalo de 20 minutos. Tras la concentración por evaporación de la solución en el evaporador rotativo se obtuvo por vía cromatográfica (EtOH: AcOET = 1 : 3, R_{f} = 0,45) en rendimiento casi cuantitativo 3,20 g de un jarabe 11 ligeramente amarillo.
Jarabe; [\alpha]_{D}^{22} = -7,2º (c 1,09, CH_{3}OH); ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 3,72 (2H, m, H-2/5), 3,37 (6H, s, CH_{3}), 3,38-3,30 (4H, m, CH_{2}OH), 1,56 (4H, m, H-3/4); ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 100 MHz) \delta 78,2 (C-1/6), 70,1 (C-2/5), 59,2 (CH_{3}), 30,6 (C-3/4); análisis elemental (C_{8}H_{18}O_{4} (178.228) calculado: C 53,91, H 10,18; hallado: C 53,47, H 10,14;
(4S, 7S)-4,7-bis(metiloximetil)-2,2-dioxo-[1,3,2]-dioxo-tiepano (12)
En analogía a la síntesis de sulfato cíclico 7 se transformaron 1,78 g (10 mmoles) de diol 11 en el compuesto objetivo 12. En este caso se pudo prescindir de una purificación cromatográfica (n-hexano: AcOET = 1 : 2, R_{f} = 0,4), ya que se pudo aislar el producto 12 mediante cristalización a partir de dietiléter/n-hexano en un rendimiento de un 76% (1,83 g) como producto sólido blanco.
P.f. =75-78ºC; [\alpha]_{D}^{23} = -44,1º (c 1,01, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,72 (2H,m, H-2/5), 3,56 (2H, dd, H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz, ^{3}J_{H,H}= 5,4 Hz), 3,47 (2H, dd H_{a}-CH_{2}O, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz, ^{3}J_{H,H}= 4,7 Hz), 3,37 (6H, s, CH_{3}), 2,04-1,92 (4H, m, H-3/4); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 82,5 (C-2/5), 73,4 (C-1/6), 59,3 (OCH_{3}), 28,8 (C-3/4); análisis elemental (C_{8}H_{16}O_{6}S (240.274) calculado: C 39,99, H 6,71, S 13,34; hallado: C 40,06, H 6,76, S 1,27;
1,2-bis[(2R, 5R)-2,5-benciloximetilfosfolamil]benceno (13)
Se mezclaron 0,52 g (3,66 mmoles) de 1,2-bis(fosfanil)benceno en 50 ml de THF con 2,0 equivalentes de n-BuLi (4,58 ml), disolución 1,6 M en n-hexano), y después de 2 horas se añadió lentamente a la disolución amarilla resultante 2,86 g (7,32 mmoles) de sulfato cíclico 7 en 20 ml de THF. Se agitó 2 horas a temperatura ambiente, y finalmente se añadió de nuevo 2,2 equivalentes de n-BuLi (5,03 ml), disolución 1,6 M en n-hexano). Se agitó la disolución durante la noche y finalmente se destruyó el exceso en BuLi con 2 ml de MeOH. Se eliminó el disolvente bajo vacío y se absorbió el residuo bajo condiciones anerobias con 20 ml de agua, y después se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Tras el secado de la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y la eliminación del disolvente se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0,35) en un rendimiento de 0,52 g (19%) como jarabe ligeramente amarillo.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45-7,10 (24H, m, H arom.), 4,49 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12.1 Hz), 4,47 (2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,18 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,91 Hz), 4,04 (2H, AB-Sp., H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,9 Hz), 3,65-3,45 (4H, m, CH_{2}O), 2.97-2.80 (4H, m, CH_{2}O), 2.70 (2H,m, CH-P); 2.33 (4H, m, CH-P, H_{a}-(CH_{2})_{2}); 2,18 (2H, m, H_{a}-(CH_{2})_{2}), 1,80-1,53 (4H, m, H_{b}-(CH_{2})_{2}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 141,8 (m, C_{ar}P), 138,6+138,5 (ipso-C), 131,8, 128,4-127,1 (C arom.), 74,1 (m, CH_{2}Ph), 73,0 (CH_{2}Ph), 72,5 (CH_{2}O), 72,5 (CH_{2}O), 39,5 (CH-P), 38,9 (m, CH-P), 30,9 (CH_{2}), 30,4 (CH_{2}); ^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) \delta-11,5;
1,2-bis [(2R, 5R)-2,5-benciloximetilfosfolanil]benceno (14)
Análogamente a la síntesis de bisfosfolano 13 se hizo reaccionar, en lugar del sulfato cíclico 7, el compuesto 12 para dar el bisfosfolano 14 metoximetil- substituido deseado. Se efectuó la purificación y el aislamiento mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 2:1, R_{f} = 0,20) en un rendimiento de 0,80 g (48%) de jarabe incoloro.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (2H, m, H arom.), 7,30 (2H, m, H arom.), 3,55 (4H, m, CH_{2}O), 3,36 (2H, m, CH_{2}O), 3,35 (6H, s, CH_{3}), 3,10 (6H, s, CH_{3}), 2,90 (2H, m, CH_{2}O), 2,78 (2H, m, CH-P), 2,63 (2H, m, CH-P); 2,32 (2H, m, CH_{2}); 2,16 (4H, m, CH_{2}), 1,68 (2H, m, CH_{2}); 1,55 (4H, m, CH_{2}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 141,9 (m, C_{ar}-P), 131,8 128,4 (C arom.), 74,1 (m, CH_{2}Ph), 76,6 (m, CH_{2}O), 74,5 (CH_{2}O), 58,8 (CH_{3}), 58,2 (CH_{3}), 39,6 (CH-P), 39,0 (m, CH-P), 30,9 (CH_{2}), 30,3 (CH_{2}); ^{31}P-NMR (CDCl_{3},162 MHz) \delta- 11,7.
Complejo de 1,2-bis[(2R, 5R)-2,5-benciloximetilfosfolanil]etano borano (15)
Se mezclaron 348 mg (3,70 mmoles) de bis(fosfanil) etano a temperatura ambiente en THF con 7,40 mmoles (4,63 ml) de una disolución de n-BuLi 1,6 M en hexano, y se agitó dos horas. Después se añadió lentamente una disolución de 2,90 g (7,40 mmoles) de sulfato cíclico 7 en 20 ml de THF, y se agitó otras dos horas. Mediante adición subsiguiente de otros 5,09 ml (8,14 mmoles) de disolución de n-BuLi se completó la reacción y se agitó durante la noche. Para la formación del aducto de borano se enfrió la disolución a -20ºC, y se añadió 9,25 ml (9,25 mmoles) de una disolución de 1M de BH_{3}*THF. Después de dos horas se destruyó BuLi y BH_{3} excedente mediante adición de 2 ml de MeOH y se eliminó el disolvente bajo vacío. Se recogió el residuo con agua, y después se extrajo con cloruro de metileno. Después se secaron los extractos (Na_{2}SO_{4}) y se concentró por evaporación el residuo remanente mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0,20). Se obtuvo 350 mg (13%) de un jarabe viscoso.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,37-7,22 (20H, m, H arom.), 4,47 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,2 Hz), 4,42 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,41 (2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,38 (2H, AB-Sp., H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,2 Hz), 3,58 (4H, m, CH_{2}O), 3,43 (4H, m, CH_{2}O), 2,37 (2H, m, CH-P); 2,14-1,79 (10H, m, CH-P, (CH_{2})_{2}); 1,41-1,20 (2H, m, (CH_{2})_{2}), 0,85-0,00 (6H, m, BH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 138,1+137,9 (ipso-C), 128,3-127,4 (C arom.), 73,2 (CH_{2}Ph), 72,7 (CH_{2}Ph), 69,4 (CH_{2}O), 68,4 (CH_{2}O), 39,5 (m, CH-P), 29,1 (CH_{2}), 28,6 (CH_{2}), 15,9 (m, CH_{2})_{2}); ^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) \delta-40,2;
Complejo de 1,2-bis[2R, 5R)-2,5-metiloximetilfosfolanil]etano borano (16)
En analogía a la síntesis del compuesto 15 se hizo reaccionar 2,14 g (8,91 mmoles) de sulfato cíclico con 12 y 0,42 g (4,45 mmoles) de bis(fosfanil)etano para dar el bisfosfolan 16 protegido con borano deseado. La purificación cromatográfica se efectuó con n-hexano: AcOEt = 2:1 (R_{f} = 0,15). Se obtuvo un producto cristalino en un rendimiento de 0,71 g (39%).
P.f. = 45-48ºC; [\alpha]_{D}^{23} = 21,9º (c 1.00; CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,51 (8H, m, CH_{2}O), 3,33 (6H, s, CH_{3}O), 3,32 (6H, m, CH_{3}O), 2,36 (2H, m, CH-P), 2,32-2,05 (6H, m, CH-P, (CH_{2})_{2}), 1,96 (4H, m, CH_{2})_{2}), 1,58-1,35 (4H, m, CH_{2})_{2}), 0,95-0,00 (6H, m, BH_{3}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 71,6 (m, CH_{2}O), 70,8 (CH_{2}O), 58,7 (CH_{3}O), 58,7 (CH_{3}O), 39,5 (m, CH-P), 29,1 (CH_{2}), 28,9 (CH_{2}), 15,8 (m, CH_{2})_{2}); ^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) : \delta 40,5; MS (m/z; EI) 391 [M^{+}-BH_{4}] (100);
1,2-bis [(2R-5R)-2,5-benciloximetilfosfolanil]etano (17)
Se mezclaron 0,30 g (0,42 mmoles) de complejo de borano 15 con una disolución anaeróbica de 0,142 g (1,26 mmoles) de DABCO en 6 ml de tolueno, y se agitó a 40ºC. Una vez completada la reacción se concentró la disolución por evaporación y se purificó rápidamente mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 4:1, R_{f} = 0.55). Se obtuvo el bisfosfolano 17 en un rendimiento de 0,21 g (73%), y se empleó inmediatamente para la formación de complejo.
Jarabe; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,35-7,21 (20H, m, H arom.), 4,52 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,48 (2H, AB-Sp., H_{b}-CH_{2P}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,43 (2H, AB-Sp., H_{a}-CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 4,41 (2H, AB-Sp., H_{b}- CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 12,1 Hz), 3,61-3,41 (8H, m, CH_{2}O), 2,29 (2H, m, CH-P); 2,20 (2H, m, CH-P); 2,07 (4H, m, H_{a}-(CH_{2})_{2}); 1,53-1,23 (8H, m, H_{b}-(CH_{2})_{2}), (CH_{2})_{2}); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 138,6+138,4 (ipso-C), 128,3-127,3 (C arom.), 74,2 (m, CH_{2}Ph), 72,9 (CH_{2}Ph), 72,7 (CH_{2}O), 70,2 (CH_{2}O), 43,7 (m, CH-P), 40,0 (m-CH-P), 31,4 (CH_{2}), 31,3 (CH_{2}); 19,1 (m, CH_{2})_{2}); ^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz) \delta -6,9;
Literatura
1 E.J. Corey; P.B. Hopkins Tetrahedron Lett. 23 (1982) 1979- 1982;
2 M. Marzi; D. Misiti Tetrahedron Lett. 30 (1989) 6075-6076;
3 A. Haines Carbohydrate Res. 1 (1965) 214-228;
4 N. Machinaga ; C. Kibayashi J. Org. Chem. 57 (1992) 5178-5189;
5 M. Marzi; P. Minetti; D. Misiti Tetrahedron 48 (1992) 10127-10132;
Ejemplo 2 Síntesis de un difosfolano L
1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol (1): adquirible comercialmente en la firma FLUKA (Best.-Nr. 38410).
8
\newpage
3,4-di-O-bencil-1,2; 5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol (2): sintetizado según J. Jurcak, t. Bauer, M. Chmielewski, Carbohydr. Res. 164 (1987) 493.
9
3,4-di-O-bencil-D-manitol (3): sintetizado según J. Jurcak, T. Bauer, M. Chmielewski, Carbohydr. Res. 164 (1987) 493.
10
3,4-di-O-bencil-1,6-di-O-toluenosulfonil-D-manitol (4): sintetizado según: J. Fittremann, A. Duréault, J.-C. Depezay, Tetrahedron Letters 35 (1994) 1201.
11
(2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-dibenciloxi-hexan-2,5-diol (5): se gotea una disolución constituida por 10 g (14,9 mmoles) de ditosilato 4 en 30 ml de THF a temperatura ambiente lentamente a una suspensión de 2,25 g de (59,6 mmoles) de LiAlH_{4} en 100 ml de THF. Después de una hora de agitación se calienta la suspensión dos horas bajo reflujo. Tras el enfriamiento se mezcla el hidruro mediante adición cuidadosa sucesiva de 2,25 ml de agua, 2,25 ml de NaOH al 15%, y de nuevo 6,75 ml de agua. Se separa por filtración la disolución de los compuestos inorgánicos precipitados, y se extrae este residuo por medio de cloruro de metileno en Soxhlett. Se secan las disoluciones reunidas, y tras la separación por destilación del disolvente se purifica el residuo mediante cromatografía en columna. (n-hexano: AcOEt = 1:2; R_{f} = 0,45).
Rendimiento: 3,6 g (73%), sólido blanco P.f. = 46-50ºC. [\alpha] ^{26}_{D} = -4,7 (c 0.990, CHCl_{3}), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,25 (10 H, m, H arom.), 4,65 (4H, AB-Sp., CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 11,3 Hz), 4,09 (2H, m, H-2+H-5), 3,53 (2H, m, H-3+H-4), 2,96 (2H, s (Br), 2xOH), 1,25 (6H, d, 2xCH_{3}, ^{3}J_{H,H}= 6,4 Hz); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 137,4, 128,5, 128,2, 128,0 (arom, C), 81,5 (C-3+C-4), 73,3 (2xCH_{2}Ph), 67,3 (C-2+C-5), 19,7 (2xCH_{3}); IR (KBr): 3417, 3287, 3031, 2987, 2965, 2934, 2882, 1455, 1316, 1210, 1112, 1092, 1075, 1056, 1028, 764, 726, 697; MS (70 eV, m/z): 331 [M^{+}+H] (1), 297 [M^{+}-CH_{3}-H_{2}O] (1), 285 [M-C_{2}H_{5}O] (2); C_{20}H_{26}O_{4} (330,43) calculado: C: 72,70% H: 7,93%; hallado. C: 72,79% H: 7,94%;
12
Se calienta (5R, 5R; 6R; 7R)-5,6-dibenciloxi-4,7-dimetil- [1,3,2]dioxatiepano (6): 4,75 g (14,4 mmoles) de diol 5 en 20 ml de tetracloruro de carbono con 1,3 ml de cloruro de tionilo 1,5 horas bajo reflujo. Tras el enfriamiento se elimina el disolvente en el evaporador rotativo, y se absorbe el residuo obtenido con 10 ml de tetracloruro de carbono, 10 ml de acetonitrilo y 15 ml de agua. A la disolución enfriada a 0ºC se añade 0,021 g (0,08 mmoles) de RuCl_{3} *3H_{2}O y a continuación 6,2 g (29,0 mmoles) de peryodato sódico. Tras agitación de una hora a temperatura ambiente se mezcla la disolución con 75 ml de agua, y se extra con 4 x 100 ml de dietiléter. Se lavan los extractos reunidos una vez con disolución saturada de NaCl, a continuación se secan con Na_{2}SO_{4}, y se filtran a través de Kieselgur. Se concentra por evaporación la disolución etérica, y se purifica el sulfato cíclico 6 mediante cromatografía en columna (n-hexano: AcOEt = 9 : 1, R_{f} = 0,25).
Rendimiento: 3,4 g (60%), cristales blancos P.f. = 90-94ºC. [\alpha] ^{23}_{D} = -2,8 (c 1.012, CHCl_{3}), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,25 (10 H, m, H arom.), 4,79 (4H, AB-Sp., CH_{2}Ph, ^{2}J_{a,b} = 10,8 Hz), 4,09 (2H, m, H-2+H-5), 3,55 (2H, m, H-3+H-4), 1,53 (6H, d, 2xCH_{3}, ^{3}J_{H,H}= 6,4 Hz); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 137,1, 128,6, 128,1, 127,7 (arom, C), 84,2 (C-3+C-4), 79,4 (C-2+C-5), 76,2 (2xCH_{2}Ph), 17,9 (2xCH_{3}); IR (KBr):3090, 3062, 3027, 2989, 2939, 2881, 2861, 1498, 1453, 1395, 1380, 1349, 1208, 1103, 1071, 1020, 949, 899, 841, 750, 741, 703, 699, 611; MS (70 eV, m/z): 392 [M^{+}] (1), 301 [M^{+}-C_{7}H_{7}^{+}] (47), 195 [M-C_{7}H_{7}-C_{7}H_{6}O] (36) 91 [C_{7}H_{7}] (100); C_{20}H_{24}O_{6}S (392,47) calculado: C: 61,21% H: 6,16% S: 8,17; hallado: C: 61,20% H: 6,24% S: 8,08%;
13
1,2-bis((4S, 5S, 6S, 7S)-5,6-dibenciloxi-4,7-dimetil-fosfolanil)-benceno (7): a una disolución de 0,564 g (3,96 mmoles) de 1,2-bis-(fosfanil)benceno en 70 ml de THF se añade gota a gota 4,95 ml (7,93 mmoles) de n-BuLi (1,6 M en hexano) a temperatura ambiente. Se agita dos horas más la disolución clara amarilla producida, y a continuación se mezcla lentamente con una disolución de 3,11 g (7,92 mmoles), de sulfato cíclico 6 en 15 ml de THF. En este caso se efectúa un viraje de color hacia rojo anaranjado. Después de cuatro horas se traslada otros 5,45 ml (8,71 mmoles) de n-BuLi a la mezcla de la reacción, y se agita 16 horas más a temperatura ambiente. Para la elaboración se mezcla la disolución roja resultante con 3 ml de metanol, y se elimina el THF bajo vacío. Se absorbe el residuo con 50 ml de cloruro de metileno, y se lava bajo condiciones anaerobias con agua (20 ml). Tras el secado (Na_{2}SO_{4}) y eliminación del disolvente se efectúa una purificación cromatográfica (n-hexano: AcOEt = 9 : 1, R_{f} = 0,2). 42%.
Rendimiento: jarabe incoloro. ^{1}H-NMR (C_{6}D_{6}): 7,70-7,00 (10 H, m, H arom.), 4,50 (8H, m, 4xCH_{2}Ph), 4,05-3,93 (4H, m, H-2+H-5), 3,15-2,94 (4H, m, H-2+H-5), 1,47 (6H, m, CH_{3}), 0,88 (6H, m, CH_{3}); ^{13}C-NMR (C_{6}D_{6}): 143,3 (m), 139,3, 139,3 128,5-127,5 (C arom.), 85,2+84,2 (C-3+C-4), 72,2+72,0 (4xCH_{2}Ph), 32,4 (m, C-2+C-5), 14,5 (CH_{3}), 13,4 (CH_{3}); ^{31}P-NMR (C_{6}D_{6}): -3,4; MS (FD_{pos}): 731 [M^{+}+H](100);
14
Ejemplo 3 Obtención de catalizador
Se dispone bis(2-metalil)ciclooctadienrutenio (100 mg, 0,32 mmoles) y 0,32 mmoles de ligando de fosfolano en 5 ml de heptano y se agita 12 h a 60-70ºC. Se extrae el disolvente, se absorbe el residuo en 5 ml de metiletilcetona o acetona, y se mezcla con 2 equivalentes de HBr metanólico. Se agita la mezcla 2 h a RT, se filtra y se concentra por evaporación. El producto es el complejo de fosfolano-rutenio-dibromo(=Bn-Ro-PHOS).
\newpage
En lugar de HBr se pueden emplear también otros ácidos, como HCl, HI, TFA, HBF_{4}, y similares. Entonces se obtienen complejos con los correspondientes contraiones.
Ejemplo 4 Hidrogenado
Se disuelve el catalizador del ejemplo 3 en metanol y se mezcla con 10.000 eq. de \beta-cetoéster. Opcionalmente se puede añadir a un agua y a un ácido (0,5 -2 eq). (referido al catalizador) de un ácido mineral inorgánico o ácido fuerte orgánico, como TFA, ácido tricloroacético, entre otros). Tras aplicación a presión de hidrógeno (10 bar) se agita a 35ºC hasta que ha concluido la absorción de hidrógeno.
Ejemplos
Se llevaron a cabo los siguientes experimentos según la prescripción indicada anteriormente.
Ligando Substrato S:K MeOH Tem Presión Tiempo Conversión %ee
/H_{2}O H_{2}
Bn-Ro- 3-oxo-1,8-octanoato 10000:1 10:1 35 10 72 100 96,6 (S)
PHOS de dimetilo
Bn-Ro- 3-oxo-1,8-octanoato 30000:1 15:1 35 30 24 97 95,8(S)
PHOS de dimetilo
Bn-Ro- 3-oxo-1,8-octanoato 30000:1 15:1 +1.0 35 30 24 100 98,8(S)
PHOS de dimetilo eq.TFA
Bn-Ro- Acetoacetato 15000:1 15:1 25 10 16 100 94,3(S)
PHOS de metilo
Bn-Ro- 3-oxo-valerato 30000:1 15:1 35 30 16 100 97,0(S)
PHOS de metilo
Bn-Ro- Acetoacetato de 30000:1 15:1 25 30 16 100 94,5(S)
PHOS etilo
S:K = Proporción de substrato/catalizador (w/w).
Se determinaron las conversiones y excesos enantioméricos por HPLC, o bien GC.
Datos analíticos de (3S)-3-hidroxidioctanoato de dimetilo
15
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 1,50 (m, 4 H, 5,6-CH_{2}) \delta: 24,8 (5,6-C)
1,67 (m, 2 H, 4-CH_{2}) 25,1 (5,6-C)
2,35 (t, J= 8 Hz, 7-CH_{2}) 33,9 (7-C)
2,47 (m, 2 H, 2-CH_{2}) 36,2 (4-C)
3,32 (s, 1 H, OH) 41,4 (2-C)
3,65 (s, 3 H, OCH_{3}) 51,5 (OCH_{3})
3,70 (s, 3 H, OCH_{3}) 51,7 (OCH_{3})
4,01 (m, 1 H, CH) 67,7 (3-C)
173,2 (C de éster)
174,1 (C de éster)
b.p.: 165ºC/0.2 mbar; [\alpha]_{D}^{25}: + 14.3 (c= 1.1, CH_{2}Cl_{2}).
3-hidroxi-pentanocarboxilato de metilo: LIPODEX A, 50 m, 55ºC 1H-NMR (CDCl_{3}): 0,91 (3H, t, CH_{3-CH2}, 3J = 7,5 Hz), 1,46 (m, 2H, CH_{2-CH3}), 2,36 (1H, dd, H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 8,8 Hz), 2,46 (1H, dd, H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 3,2 Hz), 2,90 (1H, s, OH), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,99 (2H, m, CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 9,7 (CH_{3-CH2}), 29,3 (CH_{2-CH3}), 40,7 (CH_{2-COOCH3}), 51,6 (OCH_{3}), 69,2 (CH_{-OH}), 173,4
(COO_{CH3});
3-hidroxi-butanocarboxilato de metilo: LIPODEX A, 50 m, 55ºC 1H-NMR (CDCl_{3}): 1,18 (3H, d, CH_{3-CH}, 3J = 6,4 Hz), 2,39 (1H, dd, H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 8,3 Hz), 2,44 (1H, dd, H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 3,8 Hz), 2,99 (1H, s, OH), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 4,15 (2H, m, CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 22,4 (CH_{3-CH}), 42,5 (CH_{2-COOCH3}), 51,6 (OCH_{3}), 64,1 (CH_{-OH}), 173,2(COO_{CH3});
3-hidroxi-butanocarboxilato de etilo: LIPODEX A, 50 m, 50ºC 1H-NMR (CDCl_{3}): 1,18 (3H, d, CH_{3-CH}, 3J = 6,2 Hz), 1,23 (3H, t, CH_{3-CH2}, 3J = 7,2 Hz), 2,39 (1H, dd, H_{a}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 8,5 Hz), 2,43 (1H, dd, H_{b}-CH_{2-COOCH3}, 1J = 16,2 Hz, 3J = 3,8 Hz), 2,91 (1H, s, OH), 4,13 (2H, q, CH_{2-CH3}, 3J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, m, CH_{-OH});
13C-NMR (CDCl_{3}): 14,1 (CH_{3-CH2}), 22,4 (CH_{3-CH}), 42,7 (CH_{2-COOCH3}), 60,6 (OCH_{2}), 64,2 (CH_{-OH}), 172.8
(COO_{CH3});

Claims (9)

1. Procedimiento para la obtención de \beta-hidroxiésteres haciéndose reaccionar \beta-cetoéster con hidrógeno en presencia de catalizadores de la fórmula LRuX_{2},
significando
X halógeno, acetato, alilo, metalilo, 2-fenilalilo, perclorato, trifluoracetato, tetrafluorborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, hexafluorarseniato, tricloroacetato,
L un fosfolano bidentado de la fórmula general I
1
con B = un eslabón de puente con 1 a 5 átomos de carbono entre ambos átomos de P,
o
17
r = 0, 1, 2, 3
R^{9} = alquilo o arilo condensado
R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo, SiR^{2}_{3}
R^{2} = alquilo, arilo
m = 0, 1
R^{3} = H, OR^{4}
R^{4} = R^{1},
con la condición de que signifiquen si m = 1, R^{3} = H y si m = 0, R^{3} \neq H.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre 0 y 100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una presión de hidrógeno de 0 a 200 bar.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se efectúa la reacción en un disolvente que contiene alcanol.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se emplea como disolvente aquel alcanol a partir del cual se sintetiza el \beta-cetoéster.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea el catalizador en una proporción ponderal de 1:10 a 1:1000000, referido al cetoéster.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se efectúa la reacción en presencia de un ácido.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea como \beta-cetoéster un compuesto de la fórmula II
16
con R^{5}, R^{6} = alquilo, arilo, alquilarilo, en caso dado substituido,
R^{7}, R^{8} = H, alquilo, arilo, alquiloxi, en caso dado substituido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque significan
R^{6} = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOR^{5} y
R^{7}, R^{8} = H.
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