ES2199438T3 - Uso de acido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxilico como agente mucolitico. - Google Patents
Uso de acido 2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxilico como agente mucolitico.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente toleradas como agente mucolítico.
Description
Uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
como agente mucolítico.
La invención se refiere al uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de un
agente mucolítico.
En Alemania, la N-acetilcisteína
y sulfonato de 2-mercaptoetano se usan como agentes
mucolíticos, siendo la N-acetilcisteína el agente
mucolítico más habitual. Las indicaciones médicas incluyen
enfermedades del tracto respiratorio que están acompañadas de
secreción intensa de un moco viscoso, tal como bronquitis aguda y
crónica, bronquiectasias, bronquitis asmatiforme, asma bronquial,
bronquiolitis, y mucoviscidosis.
En cuanto a la acción mucolítica de la
N-acetil-cisteína nucleófila se
discuten dos mecanismos. Por un lado, se puede liberar
L-cisteína, y por otro lado puede ser que el grupo
sulfhidrilo libre de la sustancia sin cambiar divida directamente
los puentes disulfuro de las mucoproteínas. La consecuencia es que
los componentes mucosos se fraccionan, lo que es un prerrequisito
para una disminución en la viscosidad y una descarga mejorada del
moco.
Una porción minoritaria de
L-cisteína se libera por hidrólisis; la porción
principal se libera mediante un aminoácido,
N-desacilasa, que se detecta, por ejemplo, en el
citosol de las células hepáticas (Wlodek, L., Rommelspacher, H.,
Susilo, R., Radomski, J. y Hoefle, G., Biochem. Pharmacol.
46:917-928 (1993)).
Generalmente se supone que la
N-acetilcisteína es un compuesto farmacéutico poco
tóxico. Sin embargo, algunos informes apenas conocidos apuntan al
hecho de que se subestima el riesgo de toxicidad que posee la
N-acetilcisteína (Estrela, J. M., Saez, G. T.,
Such, L. y Vina, J., Biochem. Pharmacol.
32:3483-3485 (1983), y Vina, J., Romero, F. J.,
Saez, G. T. y Pallardo, F. V., Experientia
39:164-165 (1983)). Los investigadores trataron
repetidamente de encontrar alternativas debido al hecho de que la
N-acetilcisteína puede disparar respuestas tóxicas.
Es absolutamente inapropiado aplicar la L-cisteína
tal cual, puesto que este aminoácido es altamente tóxico y provoca
la muerte de las células cerebrales (Karlsen, R. L., Grofova, Y.,
Malthe-Sorensen, D. y Farnum, E., Exp. Brain. Res.
208:167-180 (1981)). Esta toxicidad se puede evitar
si se aplica un denominado "profármaco", es decir, un
compuesto farmacéutico predecesor a partir del que se libera el
aminoácido efectivo de una forma controlada en el interior del
cuerpo.
Se ha descrito anteriormente (Susilo, R.,
Rommelspacher, F. y Hoefle, G., J. Neurochem.
52:1793-1800 (1989)) la condensación de sustancias
que contienen grupos carbonilo con L-cisteína para
dar tiazolidinas.
Es importante en este contexto que dichas
tiazolidinas formen un depósito de L-cisteína a
partir del cual se libere el aminoácido según se requiera. Un
ejemplo de una tiazolidina estructurada de forma simple es el
producto de condensación de formaldehído con
L-cisteína. Los metabolitos de esta sustancia han
demostrado ser neurotóxicos. El producto de condensación de
acetaldehído con L-cisteína no es adecuado como un
compuesto farmacéutico predecesor, debido a que se descompone
fácilmente en sus componentes en condiciones fisiológicas (Wlodek,
L., Rommelspacher, H., Susilo, R., Radomski, J. y Hoefle, G.,
Biochem. Pharmacol. 46:917-928 (1993)).
El ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
se describe en diversas ocasiones en el estado de la técnica. De
este modo, el documento DE 21 16 629 A describe el uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
como una composición hepatoprotectora o como un medicamento,
respectivamente. Tal efecto hepatoprotector fue observado en un
estudio en ratas (Biochem. Pharmacol. 1993, Vol. 46, No. 1, p.
190-193). En un estudio posterior (Pol. J.
Pharmacol. Pharm., 1989, Vol. 41, No. 4, p.
369-375) se investigó un efecto antioxidante del
ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico.
Se tiene una pista de un efecto mucolítico del ácido
tiazolidin-4-carboxílico, y
diferentes derivados obtenidos a partir de aquél, del documento EP
0 254 354 A1 que, debido a su estructura, no da ninguna indicación
en lo que se refiere al efecto acorde del ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una sustancia fisiológicamente bien tolerable que
actúe como un agente mucolítico adecuado para tratar enfermedades
del tracto respiratorio que están acompañadas de secreción intensa
de moco, y que comprende menos efectos secundarios que las
sustancias usadas hasta ahora que representan el estado de la
técnica.
Este problema se resuelve según la invención
usando ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de un
agente mucolítico.
Se encontró sorprendentemente que el ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
o sus sales fisiológicamente tolerables son agentes
mucolíticos.
La síntesis del ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico,
su uso como agente hepatoprotector, y la fabricación de compuestos
farmacéuticos en forma de tabletas o ungüentos que contienen ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
es conocida a partir del documento DE-OS 21 16 629.
Hasta ahora no se sabía nada de las cualidades mucolíticas del
ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y de sus sales fisiológicamente tolerables.
\newpage
Se prefiere usar ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades del tracto respiratorio que
están acompañadas de secreción intensa de moco.
El uso para la fabricación de un medicamento es
particularmente preferido en el caso del tratamiento de
enfermedades del tracto respiratorio que están acompañadas de
secreción intensa de un moco viscoso, tal como bronquitis aguda y
crónica, bronquiectasias, bronquitis asmatiforme, asma bronquial,
bronquiolitis, y mucoviscidosis.
El ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
reduce sorprendentemente la viscosidad del moco bronquial.
Concentraciones equimolares de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y N-acetilcisteína muestran una eficacia similar
cuando el moco es comparativamente poco viscoso. Puesto que se
llevaron a cabo estudios previos en tampón de fosfato pero el grupo
SH de los derivados tiazolidínicos se activa particularmente
mediante enzimas citosólicas y unidas a la membrana (Susilo, R.,
Rommelspacher, F. y Hoefle, G., J. Neurochem.
52:1793-1800 (1989) y Wlodek, L., Rommelspacher, H.,
Susilo, R., Radomski, J. y Hoefle, G., Biochem. Pharmacol.
46:917-928 (1993)), se puede suponer que la
actividad mucolítica del ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
es incluso más intensa in vivo.
Sorprendentemente, se ha encontrado además que el
ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
provoca una reducción en la formación de radicales libres y un
aumento en la concentración de grupos sulfhidrilo en el organismo.
De este modo, este compuesto tiene un efecto citoprotector y
antiinflamatorio. Por lo tanto, esta sustancia es claramente
superior a todos los compuestos conocidos hasta ahora, por ejemplo
N-acetilcisteína. Los efectos secundarios tóxicos
conocidos de la N-acetilcisteína se pueden reducir
considerablemente usando ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
como agente mucolítico.
Cuando se libera L-cisteína a
partir de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico,
se forma como subproducto piruvato, una sustancia fisiológica
completamente inocua. A diferencia de la
N-acetilcisteína, el ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
es por lo tanto muy bien tolerado. Incluso hay indicaciones de que
el piruvato tiene un efecto protector (Rastellini, C., Cicalese,
L., Zeevi, A., Mattes, C., Stauko, R. T., Starzl, T. E. y Rao, A.
S., Transplant. Proceed. 27:3383-3384 (1995)). El
piruvato se forma fisiológicamente a partir de glucosa, y se
necesita en el ciclo del ácido tricarboxílico para producir la
energía celular. Por lo tanto, se puede esperar que una liberación
enzimática lenta de L-cisteína en las células del
cuerpo o en los bronquios tenga un efecto retardante que daría
lugar a abrigar esperanzas de una eficacia más duradera según se
compara con N-acetilcisteína.
Las sales del ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
usadas según la invención se producen de una forma generalmente
conocida haciendo reaccionar ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
con las bases respectivas.
Los compuestos farmacéuticos o mucolíticos
producidos según la presente invención contienen, además de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables, vehículos y diluyentes
habituales. Los compuestos farmacéuticos de la invención se pueden
diseñar para la administración oral, rectal, subcutánea,
intravenosa o intramuscular, o para inhalación.
Los compuestos farmacéuticos de la invención se
producen de una forma generalmente conocida usando los sustratos o
diluyentes sólidos o líquidos habituales, y los adyuvantes
habitualmente usados de la ingeniería farmacéutica, dependiendo su
dosificación de la aplicación a la que se destina. Las
preparaciones preferidas son formas de aplicación adecuadas para la
administración oral o para inhalación. Tales formas de aplicación
incluyen comprimidos, comprimidos revestidos con películas,
tabletas, cápsulas, pastillas, polvo, disoluciones o suspensiones,
sistemas de depósito, o disoluciones para inhalación.
Por supuesto, también se pueden tener en cuenta
preparaciones parenterales, tales como disoluciones para inyección.
Otro ejemplo de preparaciones adecuadas son los supositorios.
Los comprimidos respectivos se pueden producir,
por ejemplo, entremezclando el ingrediente activo con adyuvantes
conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como dextrosa,
azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de carga
tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes
tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de
magnesio o talco, y/o agentes para producir un efecto de depósito
tales como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato
de vinilo). Los comprimidos también pueden constar de múltiples
capas.
En consecuencia, las tabletas se pueden producir
revistiendo los núcleos producidos de una forma similar como los
comprimidos, con agentes que se usan típicamente en revestimientos
de tabletas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma
arábiga, talco, dióxido de titanio, o azúcar. El revestimiento de
tabletas puede constar de múltiples capas, e igualmente se pueden
usar aquí los adyuvantes enumerados anteriormente para los
comprimidos.
Las disoluciones o suspensiones con el agente
activo de la invención pueden contener además agentes edulcorantes
tales como sacarina, ciclamato o azúcar, así como aromatizantes
tales como vainilla o extracto de naranja. Pueden contener además
agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa sódica, o
conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Las
cápsulas que contienen ingredientes activos se pueden producir, por
ejemplo, mezclando el agente activo con un vehículo inerte tal como
lactosa o sorbitol, y encapsulándolo en cápsulas de gelatina.
Los supositorios adecuados se pueden producir,
por ejemplo, entremezclando con las sustancias respectivas, tales
como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
El siguiente ejemplo debe explicar la invención
con más detalle.
El ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
se sintetizó usando el método conocido desarrollado por Schubert
(Schubert, M. P., J. Biol. Chem. 114:341-350
(1936)).
Se ensayaron muestras de catorce pacientes. Los
diagnósticos médicos fueron:
- fibrosis cística (n = 5)
- bronquiectasias (n = 2)
- bronquitis crónica, espástica (n = 7)
Se administró N-acetilcisteína a
siete de los catorce pacientes. Se observó un período de espera de
cinco horas con estos pacientes antes de que se tomara una muestra
de moco. Puesto que la viscosidad de las muestras varió enormemente,
se determinó la viscosidad de una alícuota en un ensayo preliminar,
y las muestras se diluyeron en un grado tal que la viscosidad fue
inferior a 100 mPa.s a una velocidad de cizallamiento de 40 por
segundo. La concentración final de las muestras estaba entre 60% y
80% del valor inicial.
El viscosímetro usado fue un sistema de medida
RheoStress 100 (Haake, Karlsruhe). Se usaron conos de medida de
tipo C60/1; tuvieron un ángulo de 1 grado y un radio de 30 mm.
Los ensayos se llevaron a cabo algunas veces
usando muestras de sólo una persona, y algunas veces se combinaron
las muestras de hasta seis personas respondedoras. Las alícuotas de
cada persona se mezclaron con un disolvente (tampón de fosfato
sódico, 50 mM, pH 7,0; muestras de control), o bien con 15 mM o 30
mM de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico,
o con 15 mM o 30 mM de N-acetilcisteína (sustancia
de referencia). Las muestras refrigeradas se agitaron prudentemente
y se incubaron en un baño de agua durante 15 minutos a 37ºC.
Subsiguientemente, se midió la viscosidad usando el
viscosímetro.
Los resultados de la medida se enumeran en la
tabla 1, y se muestran en las figuras 1 a 5.
| Efecto de los agentes mucolíticos sobre la viscosidad del moco bronquial | |||||
| Muestra | Concentración | Viscosidad | Muestra | Concentración | Viscosidad |
| mucolítica (mM) | (mPa.s) | mucolítica (mM) | (mPa.s) | ||
| KO-1 | 0 | 150,3 | KO-2 | 0 | 11,0 |
| CP-1 | 15 | 134,0 | CP-2 | 15 | 6,7 |
| CP-1 | 30 | 108,2 | CP-2 | 30 | 8,1 |
| NAC-1 | 15 | 71,2 | NAC-2 | 15 | 7,1 |
| NAC-1 | 30 | 86,0 | NAC-2 | 30 | 8,8 |
Para la muestra nº 1 se combinaron muestras
tomadas de seis pacientes. Los valores son valores medios de seis
(control) o cuatro medidas, respectivamente. Las muestras obtenidas
con las sustancias de ensayo son generalmente menos viscosas que
las muestras del control (p<0,01). La muestra nº 2 se tomó de un
único paciente.
KO: muestra de control
CP: ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
NAC: N-acetilcisteína
Las figuras 1 a 5 muestran diagramas en los que
la velocidad de cizallamiento se señala en el eje X, y la
viscosidad se señala en el eje Y. El valor para las muestras del
control (Fig. 1) es, en promedio, 150 mPa.s (n = 6; sólo se
representan aquí cuatro ejemplos). Una concentración 15 mM de CP dio
como resultado una disminución significativa de la viscosidad (Fig.
2; 134 mPa.s). Este efecto se hace incluso más obvio cuando se
añaden 30 mM de CP
\hbox{(Fig. 3}; 108 mPa.s). Los
efectos de concentraciones equimolares de
N-acetilcisteína son más destacados: 71 ó 86 mPa.s,
respectivamente (Figs. 4 y 5). Se puede concluir que se alcanza un
efecto máximo a partir de una concentración tan baja como 15 mM de
N-acetilcisteína. La eficiencia de los agentes
mucolíticos depende fuertemente de forma aparente de la viscosidad
inicial de la muestra. Se encontró que, usando otra muestra con una
viscosidad considerablemente menor (11 mPa.s), la concentración de
15 mM de N-acetilcisteína provocó una disminución en
la viscosidad hasta 7,1 mPa.s, y 30 mM de
N-acetilcisteína redujo la viscosidad hasta 8,8
mPa.s (Tab. 1).
Esto confirma el hallazgo con otra muestra de que
15 mM de N-acetilcisteína tendrá ya un efecto
máximo. De forma interesante, se observó que 15 mM del derivado
tiazolidínico provocó una disminución similar en la viscosidad (6,7
mPa.s), y que este efecto no se pudo potenciar doblando la
concentración (30 mM; 8,1 mPa.s).
Viscosidad de cuatro muestras de control (K03 a
K06). La velocidad de cizallamiento (\gamma) se resume en el eje
X, y la viscosidad (\eta) se resume en el eje Y.
Viscosidad de cuatro muestras (CP75, CP75A,
CP75B, y CP75C) procedentes del mismo conjunto que en la
\hbox{Fig. 1} que contienen una concentración de 15 mM de
ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
(CP). La velocidad de cizallamiento (\gamma) se resume en el eje
X, y la viscosidad (\eta) se resume en el eje Y.
Viscosidad de cuatro muestras (CP150, CP150A,
CP150B y CP150C) procedentes del mismo conjunto que en la Fig. 1
que contienen una concentración de 30 mM de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
(CP). La velocidad de cizallamiento (\gamma) se resume en el eje
X, y la viscosidad (\eta) se resume en el eje Y.
Viscosidad de cuatro muestras (NAC75, NAC75A,
NAC75B, y NAC75C) procedentes del mismo conjunto que en la Fig. 1
que contienen una concentración de 15 mM de
N-acetilcisteína (NAC). La velocidad de
cizallamiento (\gamma) se resume en el eje X, y la viscosidad
(\eta) se resume en el eje Y.
Viscosidad de cuatro muestras (NAC150, NAC150A,
NAC150B, y NAC150C) procedentes del mismo conjunto que en la Fig. 1
que contienen una concentración de 30 mM de
N-acetilcisteína (NAC). La velocidad de
cizallamiento (\gamma) se resume en el eje X, y la viscosidad
(\eta) se resume en el eje Y.
Claims (3)
1. Uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la fabricación de un
agente mucolítico.
2. Uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables según la reivindicación 1
para la fabricación de un agente para el tratamiento de
enfermedades del tracto respiratorio que están acompañadas de
secreción intensa de moco.
3. Uso de ácido
2-metil-tiazolidin-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales fisiológicamente tolerables según la reivindicación 1
ó 2 para la fabricación de un agente para el tratamiento de
bronquitis aguda y crónica, bronquiectasias, bronquitis
asmatiforme, asma bronquial, bronquiolitis, y mucoviscidosis.
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