ES2199242T3 - Coadministracion de polipeptidos mutantes de interleuquina-3 con csf para la produccion de celulas hematopoyeticas de multiples linajes. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA FUNCIONALIDAD DE UNA VARIANTE DE INTERLEUCINA HUMANA (HIL-3) O PROTEINAS MUTANTES (MUTEINAS) COADMINISTRADAS CON OTROS FACTORES DE ESTIMULO DE COLONIA (CSF), CITOQUINAS, LINFOQUINAS, INTERLEUCINAS, FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICO O VARIANTES DE IL-3.

Description

Coadministración de polipéptidos mutantes de interleuquina-3 con CSF para la producción de células hematopoyéticas de múltiples linajes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la coadministración o tratamiento secuencial usando mutantes o variantes de la interleuquina-3 humana (hIL-3) y otros factores estimuladores de colonias (CSF), citoquinas, linfoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento hematopoyéticos o variantes de IL-3.

Antecedentes de la invención

Los factores estimuladores de colonias (CSF) que estimulan la diferenciación y/o la proliferación de células de médula ósea han generado mucho interés debido a su potencial terapéutico para restaurar los niveles reducidos de células derivadas de células madre hematopoyéticas. Se han identificado CSF tanto en sistemas humanos como en sistemas murinos y se han distinguido de acuerdo con sus actividades. Por ejemplo, los CSF de granulocitos (G-CSF) y los CSF de macrófagos (M-CSF) estimulan la formación in vitro de colonias de granulocitos neutrófilos y de macrófagos, respectivamente, mientras que el GM-CSF y la interleuquina-3 (IL-3) tienen actividades más amplias y estimulan la formación de colonias de macrófagos y de granulocitos neutrófilos y eosinófilos. La IL-3 también estimula la formación de colonias de mastocitos, de megacariocitos y de eritroides puros y mixtos (cuando se añade eritropoyetina).

Debido a su capacidad de estimular la proliferación de varios tipos celulares diferentes y de soportar el crecimiento y la proliferación de células progenitoras, la IL-3 tiene potencial para el uso terapéutico en la restauración de células hematopoyéticas hasta las cantidades normales en los casos en los que el número de células se ha reducido debido a enfermedades o a tratamientos terapéuticos tales como radiación y/o quimioterapia.

La interleuquina-3 (IL-3) es un factor de crecimiento hematopoyético que tiene la propiedad de poder promover la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas. Entre las propiedades biológicas de la IL-3 se encuentra la capacidad (A) de soportar el crecimiento y la diferenciación de células progenitoras implicadas en todos o prácticamente todos los linajes de células sanguíneas; (B) de interaccionar con células madre multipotenciales tempranas; (C) de mantener el crecimiento de células precursoras pluripotentes; (D) de estimular la proliferación de células de leucemia mielógena crónica (CML); (e) de estimular la proliferación de mastocitos, eosinófilos y basófilos; (f) de estimular la síntesis de ADN por células de leucemia mielógena aguda humana (AML); (g) de inducir a las células para la producción de leucotrienos e histaminas; (h) de inducir la quimiotaxis de leucocitos; y (i) de inducir las moléculas de la superficie celular necesarias para la adhesión de leucocitos.

La interleuquina-3 humana madura (hIL-3) consta de 133 aminoácidos. Tiene un puente disulfuro y dos sitios de glicosilación potenciales (Yang, et al., CELL 47:3 (1986)).

La IL-3 murina (mIL-3) se identificó primero por Ihle, et al., J. IMMUNOL. 126:2184 (1981) como un factor que inducía la expresión de una enzima asociada a células T, la 20-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El factor se purificó hasta la homogeneidad y demostró regular el crecimiento y la diferenciación de numerosas subclases de células progenitoras hematopoyéticas tempranas y linfoides.

En 1984, se aislaron clones de ADNc que codificaban para la IL-3 murina (Fung, et al., NATURE 307:233 (1984) y Yokota, et al., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 81:1070 (1984)). La secuencia de ADN murina codificaba para un polipéptido de 166 aminoácidos que incluía un supuesto péptido señal.

La secuencia de IL-3 de gibón se obtuvo usando una biblioteca de expresión de ADNc de gibón. La secuencia de la IL-3 de gibón después se usó como sonda frente a una biblioteca genómica humana para obtener una secuencia de IL-3 humana.

Yang, et al., CELL 47:3 (1986) describieron homólogos de ADN genómico de gibón y humano de la secuencia de IL-3 murina. La secuencia humana presentada por Yang et al. incluía un resto de serina en la posición 8 de la secuencia de la proteína madura. Después de este descubrimiento, otros investigadores presentaron el aislamiento de ADNc de Pro^{8} hIL-3 que tenían prolina en la posición 8 de la secuencia de la proteína. De esta manera, parece ser que puede haber dos formas alélicas de hIL-3.

Dorssers, et al., GENE 55:115 (1987), encontraron un clon procedente de una biblioteca de ADNc humana que hibridaba con mIL-3. Esta hibridación era el resultado de alto grado de homología entre las regiones 3' no codificantes de mIL-3 y hIL-3. Este ADNc codificaba para una secuencia de hIL-3 (Pro^{8}).

Los documentos U.S. 4.877.729 y U.S. 4.959.454 describen ADNc de IL-3 humana y de IL-3 de gibón y las secuencias proteicas para las que codifican. La hIL-3 descrita tiene serina en lugar de prolina en la posición 8 de la secuencia de la proteína.

Clark-Lewis, et al., SCIENCE 231:134 (1986) realizaron un análisis funcional de análogos de IL-3 murina sintetizados con un sintetizador de péptidos automático. Los autores concluyeron que se requería la estructura terciaria estable de la molécula completa para conseguir la actividad total. Un estudio sobre el papel de los puentes disulfuro demostró que el reemplazo de las cuatro cisteínas por alanina proporcionaba una molécula con 1/500 de actividad con respecto a la molécula nativa. El reemplazo de dos de los cuatro restos de Cys por Ala(Cys^{79}, Cys^{140} \rightarrow Ala^{79}, Ala^{140}) dio como resultado una mayor actividad. Los autores concluyeron que en la IL-3 murina se requiere un solo enlace disulfuro entre las cisteínas 17 y 80 para conseguir una actividad biológica que se aproxime a los niveles fisiológicos y que esta estructura probablemente estabiliza la estructura terciaria de la proteína para proporcionar una conformación que sea óptima para la función (Clark-Lewis, et al., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 85:7897 (1988)).

La Solicitud de Patente Internacional (PCT) WO 88/00598 describe IL-3 de tipo de gibón y humana. La hIL-3 contiene un reemplazo Ser^{8} \rightarrow Pro^{8}. Se ha sugerido reemplazar Cys por Ser, rompiendo de esta manera el puente disulfuro, y reemplazar uno o más aminoácidos en los sitios de glicosilación.

El documento EP-A-0275598 (WO 88/04691) ilustra que la Ala^{1} puede delecionarse manteniéndose la actividad biológica. Se proporcionan algunas secuencia de hIL-3 mutante, por ejemplo, dos mutantes dobles, Ala^{1} \rightarrow Asp^{1},
Trp^{13} \rightarrow Arg^{13} (pGB/IL-302) y Ala^{1} \rightarrow Asp^{1}, Met^{3} \rightarrow Thr^{3} (pGB/IL-304) y un mutante triple Ala^{1} \rightarrow Asp^{1}, Leu^{9} \rightarrow Pro^{9}, Trp^{13} \rightarrow Arg^{13} (pGB/IL-303).

El documento WO 88/05469 describe cómo pueden obtenerse mutantes de desglicosilación y sugiere que mutantes de Arg^{54}Arg^{55} y Arg^{108}Arg^{109}Lys^{110} podrían evitar la proteolisis tras la expresión en Saccharomyces cerevisiae por la proteasa KEX2. No se describe ninguna proteína mutada. La glicosilación y la actividad proteasa de KEX2 sólo son importantes, en este contexto, tras la expresión en levaduras.

El documento WO 88/06161 menciona diversos mutantes que teóricamente pueden ser conformacionalmente y antigénicamente neutros. Las únicas mutaciones realizadas realmente son Met^{2} \rightarrow Ile^{2} e Ile^{131} \rightarrow Leu^{131}. No se describe si se obtuvieron las neutralidades contempladas para estas dos mutaciones.

El documento WO 91/00350 describe proteínas análogas de hIL-3 no glicosiladas, por ejemplo, hIL-3 (Pro^{8}Asp^{15}
Asp^{70}), Met^{3} rhuIL-3 (Pro^{8}Asp^{15}Asp^{70}); Thr^{4} rhuIL-3 (Pro^{8}Asp^{15}Asp^{70}) y Thr^{6} rhuIL-3 (Pro^{8}Asp^{15}Asp^{70}). Se dice que estas composiciones de proteína no presentan ciertos efectos secundarios adversos asociados con la hIL-3 nativa tales como la urticaria resultante de la infiltración de mastocitos y linfocitos en la dermis. Las proteínas de hIL-3 análogas descritas pueden tener el extremo N en Met^{3}, Thr^{4} o Thr^{6}.

El documento WO 91/12874 describe variantes con cisteína añadida (CAV) de IL-3 que tienen al menos un resto aminoacídico natural sustituido por un resto de Cys.

El documento U.S. 4.810.643 describe la secuencia de ADN que codifica el G-CSF humano.

El documento WO 91/07988 describe un método para aumentar la producción de megacariocitos que comprende la administración de G-CSF con IL-3 o GM-CSF. También se describe un método para aumentar la producción de plaquetas que comprende la administración de IL-6 con IL-3, G-CSF o GM-CSF.

Sumario de la invención

La presente invención incluye proteínas variantes o mutantes (muteínas) de interleuquina-3 humana (hIL-3) recombinante. Estas muteínas de hIL-3 contienen sustituciones de aminoácidos y también pueden tener deleciones de aminoácidos en el extremo N, en el extremo C o en ambos extremos. Esta invención incluye la coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias (CSF), citoquinas, linfoquinas, interleuquinas, o factores de crecimiento hematopoyéticos (denominados en lo sucesivo colectivamente "factores estimuladores de colonias"), que puede tener potencial para uso terapéutico en la restauración de células hematopoyéticas hasta las cantidades normales en los casos en los que se ha reducido en número de células debido a enfermedades o a tratamientos terapéuticos tales como radiación y/o quimioterapia. La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede potenciar el valor terapéutico debido a los efectos sinérgicos de la proteínas que constituyen el tratamiento. El uso de múltiples factores también puede tener la ventaja potencial de reducir las exigencias sobre las células productoras de factores y sus sistemas de inducción. Si hay limitaciones en la capacidad de una célula de producir un factor, al reducir las concentraciones requeridas de cada uno de los factores por medio de su uso en combinación, se pueden reducir de forma útil las exigencias sobre las células productoras del factor. El uso de múltiples factores puede reducir la cantidad de los factores que sería necesaria, probablemente reduciendo la probabilidad de respuestas adversas.

La coadministración o el tratamiento secuencial puede tener la actividad habitual de los péptidos que constituyen la mezcla o puede caracterizarse adicionalmente por tener una actividad biológica o fisiológica mayor que la simple función aditiva de la presencia de IL-3 u otros factores de crecimiento solos. La coadministración o el tratamiento secuencial también puede proporcionar de manera inesperada un mayor efecto sobre la actividad o una actividad diferente de la esperada por la presencia de la IL-3 o los otros factores de crecimiento. Las variantes de IL-3 de la presente invención también pueden tener un mejor perfil de actividad, que puede incluir la reducción de actividades biológicas indeseables asociadas con la hIL-3 nativa.

La presente invención incluye mutantes de hIL-3 en los que se han delecionado de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o se han delecionado de 1 a 15 aminoácidos de extremo C, que contienen múltiples sustituciones de aminoácidos, que se usan con otros factores de crecimiento o variantes de IL-3. Las variantes de IL-3 preferidas de la presente invención incluyen variantes en las que se han delecionado los aminoácidos 1 a 14 del extremo N, se han delecionado los aminoácidos 126 a 133 del extremo C y contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 26 sustituciones de aminoácidos en la secuencia del polipéptido.

La presente invención también proporciona variantes de IL-3 que pueden funcionar como antagonistas de IL-3 o como fragmentos antigénicos discretos para la producción de anticuerpos útiles en protocolos de inmunoensayo e inmunoterapia.

Los antagonistas de hIL-3 serían particularmente útiles en el bloqueo del crecimiento de ciertas células cancerosas tales como AML, CML y ciertos tipos de cánceres linfoides B. Otras situaciones en las que serían útiles los antagonistas incluyen aquellas en las que se producen ciertas células sanguíneas en número anormalmente altos o se están activando por ligandos endógenos. Los antagonistas competirían eficazmente por los ligandos, presumiblemente hemopoyetinas naturales incluyendo, sin limitación, IL-3, GM-CSF e IL-5, que podrían inducir o aumentar el crecimiento de las células cancerosas gracias a su capacidad de unirse al complejo receptor de IL-3, mientras se reducen las propiedades de activación intrínsecas del ligando. La IL-3, el GM-CSF y/o la IL- 5 también participan en ciertas respuestas asmáticas. Un antagonista del receptor de IL-3 puede tener utilidad en esta enfermedad bloqueando la activación mediada por receptores y el reclutamiento de células inflamatorias.

Además del uso de las variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias in vivo, se prevé que los usos in vitro incluirían la capacidad de estimular la médula ósea y la activación y el crecimiento de células sanguíneas antes de la infusión en pacientes.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es el gen de la IL-3 humana para la expresión en E. coli (pMON5873), que codifica la secuencias polipeptídicas de la IL-3 humana natural (de tipo silvestre) [SEC ID Nº:128], más una metionina iniciadora, como se expresa en E. coli, con los aminoácidos numerados desde el extremo N de la hIL-3 natural.

La figura 2 muestra los efectos sinérgicos, en el ensayo de metilcelulosa, de la variante de IL-3, pMON13288, con G-CSF en comparación con la sinergia de la IL-3 nativa con G-CSF. También se muestran los efectos de la IL-3 nativa y la variante de IL-3, de pMON13288, solas. La concentración de IL-3 se representa frente al número de colonias por 100.000 células CD34 + de partida.

La figura 3 muestra los efectos sinérgicos, en el ensayo de metilcelulosa, de la variante de IL-3, pMON13288, con GM-CSF en comparación con la sinergia de la IL-3 nativa con GM-CSF. También se muestran los efectos de la IL-3 nativa y la variante de IL-3, pMON13288, solas. La concentración de IL-3 se representa frente al número de colonias por 100.000 células CD34 + de partida.

La figura 4 muestra los efectos sinérgicos, en el ensayo de sangre de médula, de la variante de IL-3, pMON13288, con el factor de células madre (SCF) en comparación con la sinergia de la IL-3 nativa (pMON5873) con el factor de células madre (SCF). También se muestran los efectos de la IL-3 nativa (pMON5873) y la variante de IL-3, pMON13288, solas. La concentración de IL-3 se representa frente al número de colonias (CFU) por 10.000 células CD34 + de partida.

La figura 5 muestra los efectos sinérgicos, en el ensayo de sangre de médula, de la variante de IL-3, pMON13288, con el factor de células madre (SCF) en comparación con la sinergia de la IL-3 nativa (PMON5873) con el factor de células madre (SCF). También se muestran los efectos de la IL-3 nativa (PMON5873) y la variante de IL-3, pMON13288, solas. Se representa la concentración de IL-3 frente al número de colonias (CFU) por 10.000 células CD34+ de partida.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye la coadministración o tratamiento secuencial con proteínas variantes o mutantes (muteínas) de la interleuquina-3 humana (hIL-3) recombinante con otros factores estimuladores de colonias (CSF), citoquinas, linfoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento hematopoyético y variantes de los mismos (denominados en lo sucesivo colectivamente "factores estimuladores de colonias"). Esta invención incluye la coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 y otros factores estimuladores de colonias, pudiendo actuar cada uno de ellos a través de un receptor celular diferente y específico para iniciar actividades biológicas complementarias. La hematopoyesis requiere una serie compleja de acontecimientos celulares en los que las células madre generan continuamente grandes poblaciones de células en maduración de todos los linajes principales. Actualmente, existen al menos 20 reguladores conocidos con actividad proliferativa hematopoyética. La mayoría de estos reguladores proliferativos pueden estimular uno u otro tipo de formación de colonias in vitro, el modelo preciso de formación de colonias estimulado por cada regulador es bastante característico. Dos reguladores no estimulan exactamente el mismo modelo de formación de colonias, según se evalúa por los números de colonias o, lo que es más importante, por el linaje y el modelo de maduración de las células que constituyen las colonias en desarrollo. La forma más rápida de analizar las respuestas proliferativas es en sistemas de cultivo in vitro simplificados. Pueden distinguirse tres parámetros bastante diferentes: la alteración en el tamaño de las colonias, la alteración en el número de colonias y el linaje celular. Dos o más factores pueden actuar sobre la célula progenitora, induciendo la formación de un número mayor de descendientes y aumentando de esta manera el tamaño de las colonias. Dos o más factores pueden permitir que proliferen un mayor número de células progenitoras porque existen distintas subseries de células progenitoras que responden exclusivamente a un factor o porque algunos progenitores requieren la estimulación por dos o más factores antes de poder responder. Es probable que la activación de receptores adicionales en una célula por el uso de dos o más factores aumente la señal mitótica debido a la coalescencia de rutas de señales inicialmente diferentes en un ruta final común que alcanza el núcleo (Metcalf, 1989). Otro mecanismo podría explicar la sinergia. Por ejemplo, si una ruta de señalización está limitada por la activación intermedia de una ruta de señalización adicional por un segundo factor, se puede obtener una respuesta superaditiva. En algunos casos, la activación de un tipo de receptor puede inducir una mayor expresión de otros receptores (Metcalf, 1993). Dos o más factores pueden producir un modelo diferente de linajes celulares que el producido por un solo factor. El uso de las variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede tener la ventaja clínica potencial resultante de una respuesta proliferativa que no se puede obtener por ningún factor solo.

Los factores hematopoyéticos y otros factores de crecimiento pueden agruparse en dos familias distintas de receptores relacionados: (1) receptores de tirosina quinasa, incluyendo los receptores para el factor de crecimiento epidérmico, M-CSF (Sherr, 1990) y SCF (Yarden et al., 1987); y (2) receptores hematopoyéticos, que no contienen un dominio de tirosina quinasa, pero presentan una homología obvia en su dominio extracelular (Bazan, 1990). En el último grupo se incluyen la eritropoyetina (D'Andrea et al., 1989), GM-CSF (Gearing et al., 1989), IL-3 (Kitamura et al., 1991),
G-CSF (Fukunaga et al., 1990), IL-4 (Harada et al., 1990), IL-5 (Takaki et al., 1990), IL-6 (Yamasaki et al., 1988),
IL-7 (Goodwin et al., 1990), LIF (Gearing et al., 1991) e IL-2 (Cosman et al., 1987). La mayor parte de este último grupo de receptores existe en forma de alta afinidad como un heterodímero. Después de la unión al ligando, las cadenas \alpha específicas se asocian con al menos otra cadena receptora (cadena \beta, cadena \gamma). Muchos de estos factores comparten una subunidad de receptor común. Las cadenas \alpha para GM-CSF, IL-3 e IL-5 comparten la misma cadena \beta (Kitamura et al., 1991) y los complejos receptores para IL-6, LIF e IL-11 comparten una cadena \beta común (gp130) (Taga et al., 1989; Gearing et al., 1992). Los complejos receptores de IL-2, IL-4 e IL-7 comparten una cadena \gamma común (Kondo et al., 1993; Russell et al., 1993; Noguchi et al., 1993).

GM-CSF acelera la recuperación de los neutrófilos y mantiene la capacidad funcional, aunque tiene un bajo efecto demostrable sobre la recuperación de las plaquetas. Por el contrario, la IL-3 promueve un aumento más lento de la recuperación de neutrófilos y monocitos, mientras que acelera la recuperación de las plaquetas.

Ciertos estudios recientes realizados en primates normales indican que cuando la IL-3 se administraba antes que el GM-CSF, la combinación de IL-3 y GM-CSF promovía una aumento sinérgico en los glóbulos blancos periféricos y en las plaquetas (Donahue R.E. et al., 1988; Krumwieh D. et al., 1988; y Stahl C.P. et al., 1992). El efecto sinérgico observado en la combinación secuencial de IL-3 antes de GM-CSF puede deberse a la expansión de células sensibles a GM-CSF por IL-3, obteniéndose una producción más eficaz de neutrófilos. La coadministración de GM-CSF e
IL-3 produjo una reducción de la producción de neutrófilos con respecto a la administración del GM-CSF solo (Farese et al., 1993). La coadministración de IL-3 y GM-CSF puede producir una regulación negativa de receptores de
GM-CSF por la IL-3, disminuyendo de esta manera el aumento inducido por el GM-CSF en los neutrófilos. Sin embargo, la coadministración de IL-3 y GM-CSF en monos rhesus en los que se había extirpado la médula aceleraba la recuperación de las plaquetas y los neutrófilos con respecto al tratamiento secuencial con citoquina o con IL-3 o
GM-CSF solos (Farese et al., 1993).

Se ha demostrado que la actividad in vitro tanto de la IL-3 como del GM-CSF es aditiva con respecto a la estimulación de colonias mayores que cualquiera de las citoquinas solas (Robison et al., 1987; Bruno et al., 1989; Metcalf et al., 1992; Bruno et al., 1991; Bridell et al., 1990). Recientemente, se ha demostrado que la IL-12 presenta un efecto sinérgico con la IL-3 y c-kit (factor de células madre) para potenciar la recuperación de células madre hemopoyéticas en cultivo líquido (Ploemacher et al., 1993).

Ciertos resultados recientes in vitro (Emerson et al., 1988; Sonodo et al., 1988) e in vivo (Ganser et al., 1992; Donahue R. E. et al., 1988; Krumwieh D. et al., 1988; y Stahl C. P. et al., 1992) del tratamiento combinado con IL-3 y GM-CSF sugieren un aumento de la eficacia clínica en el tratamiento de combinación de citoquinas.

Como se ha mencionado anteriormente, algunos de los factores que están implicados en la hematopoyesis se limitan a un linaje celular específico y otros tienen efectos muchos más generalizados y puede ocasionar la proliferación y el soporte de múltiples linajes, y puede haber un solapamiento considerable entre estos factores a no ser que los perfiles proliferativos sean distintos. Esto sugiere que la coadministración o el tratamiento secuencial con múltiples factores puede tener una ventaja clínica. Las variantes de IL-3 de la presente invención que tienen un mayor índice terapéutico, en comparación con la IL-3 nativa, pueden tener una ventaja clínica distinta cuando se coadministran o se usan secuencialmente en el tratamiento.

El uso de múltiples factores también puede tener una ventaja potencial al reducir las exigencias sobre las células productoras de factores y sus sistemas de inducción. Si hay limitaciones en la capacidad de una célula de producir un factor, entonces al reducir las concentraciones requeridas de cada uno de los factores por medio del uso de los mismos en combinación se pueden reducir de forma útil las exigencias sobre las células productoras de factores. El uso de múltiples factores puede reducir la cantidad de factores que serían necesarios, probablemente reduciendo la probabilidad de respuestas adversas.

Una lista no exclusiva de factores de crecimiento, factores estimuladores de colonias (CSF) que incluye citoquinas, linfoquinas, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyéticos, que pueden usarse en coadministración o tratamiento secuencial con la variante de hIL-3 de la presente invención, incluye GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF), también conocido como factor de steel o ligando c-kit y variantes de los mismos.

La presente invención se refiere a nuevas variantes de la interleuquina-3 humana (hIL-3) en las que se han realizado sustituciones de aminoácidos en cuatro o más posiciones de la secuencia de aminoácidos del polipéptido usado en tratamiento secuencial o coadministración con otros factores estimuladores de colonias. Se prefieren variantes de
IL-3 de la presente invención que tienen deleciones de los aminoácidos 1 a 14 en el extremo N y de 126 a 133 en el extremo C y que también tienen cuatro o más sustituciones de aminoácidos en el polipéptido usado en el tratamiento coadministrado o secuencial con otros factores estimuladores de colonias o variantes de IL-3. Entre las variantes de IL-3 preferidas se encuentran las que tienen veintiséis sustituciones de aminoácidos. La presente invención incluye polipéptidos mutantes que comprenden mínimamente los aminoácidos 15 a 118 de hIL-3 con o sin extensiones de aminoácidos adicionales en el extremo N y/o C y que contienen además cuatro o más sustituciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos del polipéptido.

Como se usa en este documento, la interleuquina-3 humana corresponde a la secuencia de aminoácidos (1-133) representada en la figura 1 y (15-125) hIL-3 corresponde a la secuencia desde el aminoácido 15 al 125 del polipéptido de hIL-3. En la presente invención también se incluyen variantes naturales de aminoácidos del polipéptido de hIL-3 (por ejemplo, el alelo en el que la prolina en lugar de la serina está en la posición 8 de la secuencia del polipéptido de hIL-3) así como moléculas de hIL-3 variantes que están modificadas después de la traducción (por ejemplo, por glicosilación).

"Secuencia de aminoácidos mutante", "proteína mutante" o "polipéptido mutante" se refiere a un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que varía de una secuencia nativa o se codifica por una secuencia de nucleótidos que intencionadamente se ha hecho variante a partir de una secuencia nativa. "Proteína mutante", "proteína variante" o "muteína" significa una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos mutante e incluye polipéptidos que difieren de la secuencia de aminoácidos de la hIL-3 nativa debido a deleciones de aminoácidos, sustituciones o las dos cosas. "Secuencia nativa" se refiere a una secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico que es idéntica a una forma de tipo silvestre o nativa de un gen o una proteína.

La IL-3 humana puede caracterizarse por su capacidad de estimular la formación de colonias por células progenitoras hematopoyéticas humanas. Las colonias formadas incluyen eritroides, granulocitos, megacariocitos, macrófagos granulocíticos y mezclas de los mismos. La IL-3 humana ha demostrado una capacidad de restaurar la función de la médula ósea y de poblaciones de células sanguíneas periféricas hasta niveles terapéuticamente beneficiosos en estudios realizados inicialmente en primates y posteriormente en seres humanos (Gillio, A. P., et al., (1990); Ganser, A, et al., (1990); Falk, S., et al., (1991). Otras actividades de la hIL-3 incluyen la capacidad de estimular la migración de leucocitos y la quimiotaxis; la capacidad de inducir leucocitos humanos para producir altos niveles de mediadores inflamatorios tales como leucotrienos e histamina; la capacidad de inducir la expresión en la superficie celular de moléculas necesarias para la adhesión de leucocitos; y la capacidad de inducir respuestas inflamatorias dérmicas y fiebre. Muchas o todas estas actividades biológicas de la hIL-3 implican la transducción de señales y la unión a receptores de alta afinidad. La coadministración o el tratamiento secuencial usando las variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede presentar propiedades útiles tales como tener una actividad biológica similar o mayor en comparación con la hIL-3 nativa o tener una mejor vida media o menos efectos secundarios adversos, o una combinación de estas propiedades. Las variantes de IL-3 de la presente invención también pueden ser útiles como antagonistas. Las variantes de IL-3 que tienen una actividad pequeña o nula en comparación con la
hIL-3 nativa también pueden ser útiles como antagonistas, como antígenos para la producción de anticuerpos para uso en inmunología o inmunoterapia, como sondas genéticas, o como intermedios usados para construir otras muteínas de hIL-3 útiles.

El uso de variantes de IL-3 de la presente invención cuando se coadministran o como parte de un tratamiento secuencial preferiblemente tendrá al menos una propiedad biológica de la IL-3 humana. La coadministración o el tratamiento secuencial también puede tener más de una propiedad biológica de tipo IL-3, o una propiedad mejorada, o una reducción en una propiedad biológica indeseable de la IL-3 humana. Algunos polipéptidos mutantes de la presente invención también pueden presentar un mejor perfil de efectos secundarios. Por ejemplo, pueden presentar una reducción en la liberación de leucotrienos o la liberación de histamina en comparación con la hIL-3 nativa o (15-125) hIL-3. Tales propiedades biológicas de hIL-3 o de tipo hIL-3 pueden incluir una o más de las siguientes característica biológicas y las actividades in vivo e in vitro.

Una de tales propiedades el soporte del crecimiento y la diferenciación de células progenitoras implicadas en los linajes eritroide, linfoide y mieloide. Por ejemplo, en un ensayo de médula ósea humana convencional, una propiedad biológica de tipo IL-3 es la estimulación de colonias de tipo granulocítico, colonias de tipo megacariocítico, colonias de tipo monocito/macrófago y estallidos eritroides. Otras propiedades de tipo IL-3 son la interacción con células madre multipotenciales tempranas, el mantenimiento del crecimiento de células precursoras pluripotentes, la capacidad de estimular la proliferación de células de leucemia mielógena crónica (CML), la estimulación de la proliferación de mastocitos, la capacidad de soportar el crecimiento de diversas líneas celulares dependientes de factores, y la capacidad de inducir progenitores de células de médula ósea inmaduras. En la técnica se ha descrito otras propiedades biológicas de la IL-3. La IL-3 humana también tiene algunas actividades biológicas que en algunos casos pueden ser indeseables, por ejemplo, la capacidad de estimular la liberación de leucotrienos y la capacidad de estimular el aumento de la síntesis de histamina en cultivos de bazo y de médula ósea e in vivo.

La actividad biológica de la hIL-3 y de las proteínas variantes de hIL-3 de la presente invención se determina por síntesis de ADN por células de leucemia mielógena aguda (AML) humanas. La línea celular AML 193 dependiente de factores se adaptó para uso en el ensayo de la actividad biológica. La actividad biológica de la hIL-3 y de proteínas variantes de hIL-3 de la presente invención también se determina contando las unidades formadoras de colonias en un ensayo de médula ósea.

Otros ensayos in vitro basados en células también pueden ser útiles para determinar el efecto sinérgico de múltiples factores estimuladores de colonias que constituyen la mezcla. A continuación se presentan ejemplos de otros ensayos útiles.

Ensayo de proliferación de TF-1: la línea celular TF-1 se obtuvo a partir de médula ósea de un paciente con eritroleucemia (Kitamura, et al., 1989). Las células TF-1 responden a IL-3, GM-CSF, EPO e IL-5.

Ensayo de proliferación de 32D: 32D es una línea de células dependientes de IL-3 murina que no responde a la
IL-3 humana, pero responde al G-CSF humano que no presenta restricción de especie.

Ensayo de proliferación de T1165: las células T1165 son una línea de células murinas dependientes de IL-6
(Nordan et al., 1986) que responden a IL-6 e IL- 11.

Ensayo de meg-CSF en Coágulos de Plasma Humano: usado para ensayar la actividad de formación de colonias de megacariocitos (Mazur et al., 1981).

Un objeto de la presente invención es proporcionar una variante de hIL-3 con cuatro o más sustituciones de aminoácidos en la secuencia polipeptídica usada en coadministración o tratamiento secuencial con otros factores estimuladores de colonias o variantes de IL-3, que tenga una actividad biológica similar o mejorada en relación con la hIL-3 nativa, los otros factores estimuladores de colonias o la otra variante de IL-3.

Las variantes de hIL-3 de la presente invención pueden tener actividad de hIL-3 o de tipo hIL-3. Por ejemplo, pueden poseer una o más de las actividades biológicas de la hIL-3 nativa y pueden ser útiles en la estimulación de la producción de células hematopoyéticas por células progenitoras humanas o de primates. Las variantes de IL-3 de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que las contienen pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones en las que las poblaciones de células hematopoyéticas se han reducido o destruido debido a enfermedades o tratamientos tales como radiación o quimioterapia. Las composiciones farmacéuticas que contienen variantes de
IL-3 de la presente invención pueden administrarse por vía parenteral, intravenosa o subcutánea.

La hIL-3 nativa posee una actividad inflamatoria considerable y se ha demostrado que estimula la síntesis de los metabolitos de ácido araquidónico LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}; la síntesis de histamina y la liberación de histamina. Ciertos ensayos clínicos humanos con la hIL-3 nativa han documentado respuestas inflamatorias (Biesma, et al., BLOOD, 80:1141-1148 (1992) y Postmus, et al., J. CLIN. ONCOL., 10:1131-1140 (1992). Un estudio reciente indica que en las acciones de la IL-3 in vivo estaban implicados leucotrienos, y que pueden contribuir significativamente a los efectos biológicos del tratamiento con IL-3 (Denzlinger, C., et al., BLOOD, 81:2466-2470 (1993)).

Algunas variantes de IL-3 de la presente invención, cuando se coadministran con otros CSF, citoquinas, linfoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento hematopoyéticos o variantes de IL-3, pueden tener un perfil terapéutico mejorado en comparación con la hIL-3 nativa o (15-125)hIL-3. Por ejemplo, algunas variantes de IL-3 de la presente invención pueden tener una actividad de factor de crecimiento similar o más potente con respecto a la hIL-3 nativa o (15-125)hIL-3, sin tener un aumento similar o correspondiente en la estimulación de leucotrienos o de histamina. Sería de esperar que estas variantes de IL-3 tuvieran un perfil terapéutico más favorable, ya que la cantidad de polipéptido que necesita administrarse para conseguir la actividad del factor de crecimiento deseada (por ejemplo, la proliferación celular) tendría un menor efecto estimulador de leucotrienos o de histamina. En estudios realizados con la hIL-3 nativa, la estimulación de factores inflamatorios ha sido un efecto secundario indeseable del tratamiento. La reducción o eliminación de la estimulación de mediadores de la inflamación proporcionaría una ventaja con respecto al uso de la hIL-3 nativa.

Las nuevas variantes de IL-3 de la presente invención también pueden ser útiles como antagonistas que bloquean el receptor de hIL-3 por medio de la unión específica al mismo y la prevención de la unión del agonista.

Una ventaja potencial de las nuevas variantes de IL-3 de la presente invención, particularmente las que retienen una actividad similar o mejor que la de la hIL-3 nativa, es que puede ser posible usar una menor cantidad de la muteína biológicamente activa para producir el efecto terapéutico deseado. Esto hace que sea posible reducir el número de tratamientos necesarios para producir el efecto terapéutico deseado. El uso de menores cantidades también puede reducir la posibilidad de cualquier efecto antigénico potencial u otro posible efecto secundario indeseable. Por ejemplo, si puede conseguirse un efecto terapéutico deseado con una menor cantidad de polipéptido, es posible reducir o eliminar ciertos efectos secundarios asociados con la administración de IL-3 nativa tales como la estimulación de la liberación de leucotrienos y/o histamina. Las nuevas variantes de IL-3 de la presente invención también pueden ser útiles en la activación de células madre o progenitores que tienen un menor número de receptores.

Los compuestos de esta invención preferiblemente se obtienen por técnicas de ingeniería genética actualmente convencionales en la técnica. Patente de Estados Unidos 4.935.233 y Sambrook et al., "Molecular Cloning. A Laboratoy Manual", Cold Spring Harbor Laboratory (1989)]. Un método para crear los genes mutantes de hIL-3 (15-125) preferidos es la mutagénesis de cassette [Wells, et al. (1985)] en la que una porción de la secuencia codificante de hIL-3 en un plásmido se reemplaza por oligonucleótidos sintéticos que codifican las sustituciones de aminoácidos deseadas en una porción del gen entre dos sitios de restricción. De una manera similar, pueden realizarse sustituciones de aminoácidos en el gen de hIL-3 de longitud completa, o en genes que codifican variantes de hIL-3 en las que se han delecionado de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C. Cuando se ensamblan de manera apropiada, estos oligonucleótidos codifican variantes de hIL-3 con la sustituciones de aminoácidos deseadas y/o deleciones del extremo N y/o del extremo C. Estas y otras mutaciones podrían crearse por los especialistas en la técnica por otros métodos de mutagénesis que incluyen; mutagénesis dirigida a oligonucleótidos [Zoller y Smith (1982, 1983, 1984), Smith (1985), Kunkel (1985), Taylor, et al., (1985), Deng y Nickoloff (1992)] o técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) [Saiki, (1985)].

El ADN plasmídico puede tratarse con las endonucleasas de restricción elegidas y después unirse a los oligonucleótidos templados. Las mezclas unidas pueden usarse para transformar células JM101 competentes con resistencia a un antibiótico apropiado. Pueden seleccionarse colonias individuales y el ADN plasmídico puede examinarse por análisis de restricción y/o secuenciación del ADN para identificar plásmidos con genes de hIL-3 mutantes.

Las células o líneas celulares adecuadas para la producción de las proteínas reivindicadas en la presente invención pueden ser células bacterianas. Por ejemplo, las diversas cepas de E. coli son bien conocidas como células hospedadoras en el campo de la biotecnología. Los ejemplos de tales cepas incluyen las cepas de E. coli JM101 [Yanish-Perron, et al., (1985)] y MON105 [Obukowicz, et al., (1992)]. En la presente invención también se incluye la expresión de la proteína variante de IL-3 utilizando un vector de expresión cromosómico para E. coli basado en el bacteriófago Mu (Weinberg et al., 1993). También pueden emplearse diversas cepas de B. subtilis como células hospedadoras para la expresión de los polipéptidos de la presente invención. Muchas cepas de células de levadura conocidas por los especialistas en la técnica también están disponibles como células hospedadoras para la expresión de los polipéptidos de la presente invención. Cuando se expresan en el citoplasma de E. coli, las variantes de hIL-3 mutantes mencionadas anteriormente de la presente invención también puede construirse con Met-Ala- en el extremo N, de forma que tras la expresión, se escinda la Met dejando Ala en el extremo N. Las proteínas variantes de IL-3 de la presente invención pueden incluir polipéptidos que tienen Met-, Ala- o Met-Ala- unido al extremo N. Cuando los polipéptidos variantes de IL-3 se expresan en el citoplasma de E. coli, se obtienen polipéptidos con o sin Met unida al extremo N. El extremo N de proteínas obtenidas en el citoplasma de E. coli se ve afectado por el procesamiento post-traduccional por la metionina aminopeptidasa (Ben-Bassat et al., 1987) y posiblemente por otras peptidasas. Estas proteínas variantes de IL-3 también pueden expresarse en E. coli fusionando un péptido señal al extremo N. Este péptido señal se escinde del polipéptido como parte del proceso de secreción. Puede usarse la secreción en E. coli para obtener el aminoácido correcto en el extremo N (por ejemplo, Asn^{15} en el polipéptido (15-125) hIL-3) debido a la naturaleza precisa de la peptidasa señal. Esto está en contraste con la heterogeneidad que puede observarse en el extremo N de proteínas expresadas en el citoplasma en E. coli.

También son adecuadas para uso en la presente invención células de mamífero, tales como células de ovario de hámster chino (CHO). En Kaufman, R. J. (1987) High level production of proteins in mammalian cells, en Genetic Engineering, Principles and Methods, vol. 9, J. K. Setlow, editor, Plenum Press, Nueva York, se revisan métodos generales para la expresión de genes extraños en células de mamífero. Se construye un vector de expresión en el que un promotor fuerte capaz de funcionar en células de mamífero dirige la transcripción de una región codificante del péptido señal de secreción eucariota, que se fusiona traduccionalmente a la región codificante para la variante de
IL-3. Por ejemplo, pueden usarse plásmidos tales como pcDNA I/Neo, pRc/RSV, y pRc/CMV (obtenido en Invitrogen Corp., San Diego, California). La región codificante del péptido señal de secreción eucariota puede proceder del propio gen de hIL-3 o puede proceder de otra proteína de mamífero secretada (Bayne, M.L. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2638-2642). Después de la construcción del vector que contiene el gen de la variante de hIL-3, el ADN del vector se utiliza para transfectar células de mamífero. Tales células pueden ser, por ejemplo, las líneas COS7, HeLa, BHK, CHO, o líneas L de ratón. Las células pueden cultivarse, por ejemplo, en medio DMEM (JRH Scientific). La variante de hIL-3 secretada en el medio puede recuperarse por procedimientos bioquímicos convencionales después de la expresión transitoria de 24 a 72 horas después de la transfección de las células o después del establecimiento de líneas celulares estables tras la selección con respecto a la resistencia a neomicina. En la técnica se conoce la selección de células hospedadoras de mamífero adecuadas y de métodos para la transformación, el cultivo, la amplificación, la selección y la producción y purificación del producto. Véase, por ejemplo, Gething y Sambrook, Nature, 293 :620-625 (1981) o, como alternativa, Kaufman et al, Mol. Cell. Biol., 5 (7):1750-1759 (1985) o Howley et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.419.446. Otra línea celular de mamífero adecuada es la línea celular COS-1 de mono. Una línea celular de mamífero similarmente útil es la línea celular CV-1.

Cuando se desee, pueden utilizarse células de insecto como células hospedadoras en el método de la presente invención. Véase, por ejemplo, Miller et al, Genetic Engineering, 8:277-298 (Plenum Press 1986) y las referencias citadas en este documento. Además, en Summers, M. D. y Smith, G. E. (1987) - A manual of methods for Baculovirus vectors and insect cell culture procedures, Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No. 1555, se describen métodos generales para la expresión de genes extraños en células de insecto usando vectores de baculovirus. Se construye un vector de expresión que comprende un vector de transferencia de Baculovirus, en el que un promotor fuerte de Baculovirus (tal como el promotor de polihedron) dirige la transcripción de una región codificante del péptido de señal de secreción eucariota, que está fusionado traduccionalmente a la región codificante para el polipéptido variante de IL-3. Por ejemplo, puede usarse el plásmido pVL1392 (obtenido en Invitrogen Corp., San Diego, California). Después de la construcción del vector que lleva el gen que codifica el polipéptido de fusión, se contransfectan dos microgramos de este ADN con un microgramo de ADN de Baculovirus (véase Summers & Smith, 1987) en células de insecto, cepa SF9. El Baculovirus recombinante puro que lleva el gen de la variante de IL-3 se usa para infectar células cultivadas, por ejemplo, en medio sin suero Excell 401 (JRH Biosciences, Lenexa, Kansas). La proteína variante de IL-3 secretada en el medio puede recuperarse por procedimientos bioquímicos convencionales. Los sobrenadantes de células de mamífero o de insectos que expresan la proteína variante de IL-3 pueden concentrarse primero usando cualquiera de varias unidades de concentración comerciales.

La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede ser útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una reducción de los niveles de células mieloides, eritroides, linfoides o megacariocitos del sistema hematopoyético, o combinaciones de las mismas. Además, pueden usarse para activar células mieloides y/o linfoides maduras. Entre las afecciones susceptibles de tratamiento con los polipéptidos de la presente invención se encuentra la leucopenia, una reducción del número de leucocitos circulantes (glóbulos blancos) en la sangre periférica. La leucopenia puede inducirse por exposición a ciertos virus o a radiación. A menudo es un efecto secundario de diversas formas de terapia contra el cáncer, por ejemplo, exposición a fármacos quimioterapéuticos o radiación, y de infección o hemorragias. El tratamiento terapéutico de la leucopenia con estas variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede evitar efectos secundarios indeseables causados por el tratamiento con fármacos disponibles actualmente.

La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede ser útil en el tratamiento de neutropenia y, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones tales como anemia aplástica, neutropenia cíclica, neutropenia idiopática, síndrome de Chediak-Higashi, lupus sistémico eritematoso (SLE), leucemia, síndrome mielodisplásico y mielofibrosis.

Las variantes de IL-3 de la presente invención, cuando se coadministran o se usan en un tratamiento secuencial con otros factores estimuladores de colonias, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la trombocitopenia. Actualmente, la única terapia para la trombocitopenia es las transfusiones de plaquetas, que son costosas y llevan los riesgos significativos de infección (VIH, VHB) y aloinmunización. Las variantes de IL-3, cuando se coadministran o se usan en un tratamiento secuencial con otros factores estimuladores de colonias, puede aliviar o disminuir la necesidad de transfusiones de plaquetas. Varias trombocitopenias pueden deberse a efectos genéticos tales como anemia de Fanconi, el síndrome de Wiscott-Aldrich, o el síndrome de May-Hegglin. La trombocitopenia adquirida puede deberse a auto- o a alo-anticuerpos como ocurre en la púrpura trombocitopénica inmune, lupus sistémico eritematoso, anemia hemolítica o incompatibilidad feto-materna. Además, la esplenomegalia, la coagulación intravascular diseminada, la púrpura trombocitopénica trombótica, la infección o las prótesis de válvulas cardíacas pueden producir trombocitopenia. También se puede producir una trombocitopenia grave por quimioterapia y/o radioterapia o por un cáncer. La trombocitopenia también puede deberse a una invasión de la médula por carcinomas, linfomas, leucemia o fibrosis.

Las variantes de IL-3 de la presente invención, cuando se coadministran o se usan en un tratamiento secuencial con otros factores estimuladores de colonias, pueden ser útiles en la movilización de progenitores hematopoyéticos y células madre en la sangre periférica. Se ha demostrado que los progenitores derivados de sangre periférica son eficaces en la reconstitución de pacientes en situación de transplante autólogo de médula. Se ha demostrado que ciertos factores de crecimiento hematopoyéticos, incluyendo G-CSF y GM-CSF, aumentan el número de progenitores circulantes y células madre en la sangre periférica. Esto ha simplificado el procedimiento para la recogida de células madre periféricas y ha reducido notablemente el coste del procedimiento al reducir el número de féresis requeridas. Las variantes de IL-3, cuando se coadministran o se usan en un tratamiento secuencial con otros factores estimuladores de colonias, pueden ser útiles en la movilización de células madre y aumentar adicionalmente la eficacia del trasplante de células madre periféricas.

Otro uso clínico proyectado de los factores de crecimiento ha sido en la activación in vitro de progenitores hematopoyéticos y células madre para la terapia génica. Para tener el gen de interés incorporado en el genoma del progenitor hematopoyético o la célula madre, se necesita estimular la división celular y la replicación del ADN. Las células madre hematopoyéticas se replican a muy baja frecuencia, lo cual significa que los factores de crecimiento pueden ser útiles para promover la transducción génica y, por lo tanto, aumentar las perspectivas clínicas para la terapia génica.

Muchos fármacos pueden producir la supresión de la médula ósea o deficiencias hematopoyéticas. Son ejemplos de tales fármacos AZT, DDI, agentes alquilantes y antimetabolitos usados en quimioterapia, antibióticos tales como cloranfenicol, penicilina, ganciclovir, daunomicina y sulfa-fármacos, fenotiazonas, tranquilizantes tales como meprobamato, analgésicos tales como aminopirina y dipirona, anticonvulsivantes tales como fenitoína o carbamazepina, antitiroides tales como propiltiouracilo y metimazol, y diuréticos. La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede ser útil en la prevención o tratamiento de la supresión de la médula ósea o de deficiencias hematopoyéticas que a menudo se producen en pacientes tratados con estos fármacos.

También pueden producirse deficiencias hematopoyéticas como resultado de infecciones virales, microbianas o parasitarias, y como resultado del tratamiento de una enfermedad renal o insuficiencia renal, por ejemplo, de la diálisis. La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias puede ser útil en el tratamiento de tal deficiencia hematopoyética.

El tratamiento de la deficiencia hematopoyética puede incluir la administración de una composición farmacéutica que contiene las variantes de IL-3 con otros factores estimuladores de colonias a un paciente. La coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias también puede ser útil para la activación y amplificación de células precursoras hematopoyéticas por medio del tratamiento de estas células in vitro con la coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias antes de inyectar las células a un paciente.

Diversas inmunodeficiencias, por ejemplo de linfocitos T y/o B, o trastornos inmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, también pueden verse afectadas beneficiosamente por el tratamiento con la coadministración o el tratamiento secuencial usando variantes de IL-3 de la presente invención con otras moléculas de factores estimuladores de colonias de la presente invención. Las inmunodeficiencias pueden ser el resultado de infecciones virales, por ejemplo por
HTLVI, HTLVII o HTLVIII, de una exposición severa a la radiación, de una terapia contra el cáncer o el resultado de otro tratamiento médico. Las variantes de IL-3 de la presente invención también pueden emplearse, solas o en combinación con otras hematopoyetinas, en el tratamiento de otras deficiencias de células sanguíneas, incluyendo trombocitopenia (deficiencia de plaquetas) o anemia. Otros usos para estos nuevos polipéptidos son en el tratamiento de pacientes que se recuperan de transplantes de médula ósea in vivo y ex vivo, y en el desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales generados por métodos convencionales para uso de diagnóstico o terapéutico.

Otros aspectos de la presente invención son métodos y composiciones terapéuticas para tratar las afecciones mencionadas anteriormente. Tales composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de las variantes de IL-3 de la presente invención con otros factores estimuladores de colonias en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede administrarse por vía parenteral, intravenosa o subcutánea. Cuando se administra, la composición terapéutica para uso en esta invención está preferiblemente en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, sin pirógenos. La preparación de tal solución proteica parenteralmente aceptable, teniendo en cuenta debidamente el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro de la experiencia en la técnica.

El régimen de dosificación implicado en un método para tratar las afecciones descritas anteriormente se determinará por el médico a cargo del caso considerando diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, el estado, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección, el momento de administración y otros factores clínicos. Generalmente, un régimen diario puede estar en el intervalo de 0,2-150 \mug/kg de proteína variante de IL-3 por kilogramo de peso corporal. Este régimen de dosificación hace referencia a un nivel convencional de actividad biológica que reconoce que la IL-3 nativa generalmente posee una EC_{50} (concentración eficaz del 50%) de o aproximadamente de 10 picomolar a 100 picomolar en el ensayo de proliferación de AML descrito en este documento. Por lo tanto, las dosificaciones se ajustarían con respecto a la actividad de una proteína variante de IL-3 dada frente a la actividad de la IL-3 (de referencia) nativa, y sería razonable indicar que los regímenes de dosificación pueden incluir dosis tan bajas como de 0,1 microgramos y tan altas como de 1 miligramo por kilogramo de peso corporal al día. Además, pueden existir circunstancias específicas en las que las dosificaciones de la proteína variante de IL-3 se ajusten por encima o por debajo del intervalo de 10-200 microgramos por kg de peso corporal. Éstas incluyen la coadministración con otro CSF, citoquina, linfoquina, interleuquina, factor de crecimiento hematopoyético o variante de IL-3 o factores de crecimiento; la coadministración con fármacos quimioterapéuticos y/o radiación; el uso de proteínas IL-3 glicosiladas; y diversas cuestiones relacionadas con el paciente mencionadas anteriormente en esta sección. Como se ha indicado anteriormente, el método terapéutico y las composiciones también pueden incluir la coadministración con otros factores humanos. Una lista no exclusiva de otras hematopoyetinas apropiadas, CSF, citoquinas, linfoquinas, factores de crecimiento hematopoyéticos e interleuquinas para la coadministración simultánea o en serie con los polipéptidos de la presente invención incluye GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9,
IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B y factor de diferenciación de eosinófilos, factor de células madre (SCF) también conocido como factor de steel o ligando c-kit, o combinaciones de los mismos. La dosificación mencionada anteriormente debe ajustarse para compensar tales componentes adicionales presentes en la composición terapéutica. El progreso del paciente tratado puede controlarse mediante una evaluación periódica del perfil hematológico, por ejemplo, el recuento diferencial de células y similares.

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La presente invención incluye las siguientes composiciones:

1. Una composición que comprende:

un polipéptido mutante de interleuquina-3 humana de la fórmula:

1

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(SEC ID Nº: 1)

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 18 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 19 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 20 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 21 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 22 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 23 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 24 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 26 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 27 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 28 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 36 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 40 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 41 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met o Pro;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met o Ala;

Xaa en la posición 43 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 44 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 45 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu o His;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 47 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 48 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 49 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His, o Asp;

Xaa en la posición 50 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 52 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 53 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o Met;

Xaa en la posición 54 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 57 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 58 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 59 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 61 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 64 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 65 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 66 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 67 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 70 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 71 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 74 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 75 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 77 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 78 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 81 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, o Met;

Xaa en la posición 84 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 85 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 86 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 88 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 89 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 90 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 91 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 96 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 97 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 100 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln o Pro;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 102 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 103 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 104 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 108 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 110 es Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gln, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 111 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 113 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 114 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 115 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 116 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 117 ese Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 118 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 119 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 120 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa;

un factor estimulador de colonias seleccionado entre el grupo compuesto por GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF); y

al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico.

\newpage

2. Una composición que comprende: un polipéptido mutante de interleuquina-3 humana de la fórmula:

3

\hskip13mm

(SEC ID Nº: 2)

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 19 es Met o Ile;

Xaa en la posición 21 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 24 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 44 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 50 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 54 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 60 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 66 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 67 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 71 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 85 es Leu o Val;

Xaa en la posición 87 e Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 96 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 97 es Ile o Val;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 100 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 104 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 114 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 115 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 116 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu.

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa;

un factor estimulador de colonias seleccionado entre el grupo compuesto por GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF); y

al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico.

\newpage

3. Una composición de 2, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

4

\hskip12mm

(SEC ID Nº: 3)

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 25 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 30 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 50 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 67 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 68 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 87 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 99 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 100 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 122 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

4. Una composición de 3, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Ile, Leu, Met, Tyr o Ala;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met o Asn;

Xaa en la posición 46 es Asp, Ser, Gln, His o Val;

Xaa en la posición 50 es Glu o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 62 es Asn o Pro;

Xaa en la posición 76 es Ser o Pro;

Xaa en la posición 82 es Leu, Trp, Asp, Asn, Glu, His, Phe, Ser o Tyr;

Xaa en la posición 95 es His, Arg, Thr, Asn o Ser;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Leu, Ala, Gln, Lys, Met, Ser, Tyr o Val;

Xaa en la posición 100 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, His, Asn, Ile o Leu;

Xaa en la posición 105 e Asn o Pro;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe o Tyr;

Xaa en la posición 121 es Ala o Ile;

Xaa en la posición 122 es Gln o Ile; y

Xaa en la posición 123 es Ala, Met o Glu;

\newpage

5. Una composición, que comprende:

un polipéptido mutante de interleuquina-3 humana de la fórmula:

6

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 4 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 5 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 6 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 7 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 8 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 9 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 10 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 12 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 13 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 14 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 22 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 26 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 27 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, Pro;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Lys, Asn, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile o Met;

Xaa en la posición 29 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 30 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 31 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu, His o Trp;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 33 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 34 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 35 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp;

Xaa en la posición 36 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 38 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 39 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, Met o;

Xaa en la posición 40 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 43 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 44 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 45 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 46 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 47 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 50 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 51 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 52 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 53 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 56 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 57 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 61 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 63 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 64 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 67 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg o Met;

Xaa en la posición 70 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 71 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 72 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 73 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 74 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 75 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 76 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 77 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 78 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 80 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 81 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 82 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 83 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 86 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln, Pro;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 88 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 89 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 90 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 94 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 96 es Lys, Asn, Thr, Leu, Gln, Arg, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 97 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 99 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 100 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 101 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 102 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 104 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 106 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos nativos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana;

un factor estimulador de colonias seleccionado entre el grupo compuesto por GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF); y

al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico.

\newpage

6. Una composición de 5, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

7

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 5 es Met o Ile;

Xaa en la posición 7 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 10 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 30 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 36 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 40 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 46 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 52 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 53 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 57 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 71 es Leu o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 77 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 82 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 83 es Ile o Val;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 86 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 90 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 100 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 101 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 102 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

que adicionalmente tiene Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la interleuquina-3 humana nativa.

\newpage

7. Una composición de 6, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

8

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 11 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 16 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Ala, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 36 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 41 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 53 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 54 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Arg, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 85 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 86 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ala, His, Phe, Tyr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 108 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 26 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133)

\hbox{interleuquina-3}

humana nativa.

8. La composición de 7, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

Xaa en la posición 17 es Ser, Lys, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 18 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 19 es Met, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 20 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 21 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly o Val;

Xaa en la posición 22 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His o Gly;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Gly, Trp, Lys, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 24 es Ile, Gly, Arg o Ser;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 26 es His, Thr, Phe, Gly, Ala o Trp;

Xaa en la posición 27 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 28 es Lys, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro, Leu, Gln, Thr o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Gly, Ser o Lys;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro o Gln;

Xaa en la posición 36 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser o Pro;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 40 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 41 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, Pro;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys o Ala;

Xaa en la posición 42 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys o Ser;

Xaa en la posición 44 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp o Pro;

Xaa en la posición 45 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys o Trp;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys o Gly;

Xaa en la posición 47 es Ile, Gly, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 48 es Leu, Ser, Cys, Arg, His, Phe o Asn;

Xaa en la posición 49 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp;

Xaa en la posición 50 es Glu, Leu, Thr, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 52 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 53 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o;

Xaa en la posición 54 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln o Leu;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln o Lys;

Xaa en la posición 57 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 58 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 59 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ala, Ser, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 61 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg, Tyr, Trp, Ser, Pro o Val;

Xaa en la posición 64 es Ala, Asn, Ser o Lys;

Xaa en la posición 65 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 66 es Lys, Ile, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 67 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Val, Trp, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 70 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 71 es Ala, Met, Leu, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 74 es Ile, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 75 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 77 es Ile, Ser, Arg o Thr;

Xaa en la posición 78 es Leu, Ala, Ser, Glu, Gly o Arg;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Ile o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu o Arg;

Xaa en la posición 81 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg o Lys;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg o Asp;

Xaa en la posición 83 es Pro, Thr, Trp, Arg o Met;

Xaa en la posición 84 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 85 es Leu, Asn o Gln;

Xaa en la posición 86 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 88 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 89 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His o Asn;

Xaa en la posición 90 es Ala, Ser, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 91 es Ala, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His o Leu;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val o Pro;

Xaa en la posición 95 es His, Gln, Pro, Val, Leu, Thr o Tyr;

Xaa en la posición 96 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 97 es Ile, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Arg, Asp, Pro, Gln, Gly, Phe o His;

Xaa en la posición 100 es Lys, Tyr, Leu, His, Ile, Ser, Gln o Pro;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr o Gln;

Xaa en la posición 102 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 103 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 104 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile o His;

Xaa en la posición 106 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 108 es Arg, Asp, Leu, Thr, Ile o Pro;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

9. Una composición de 8, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

9

900

donde m es 0 ó 1; Xaa en la posición 18 es Asn o Ile; Xaa en la posición 19 es Met, Ala o Ile; Xaa en la posición 20 es Ile, Pro o Ile; Xaa en la posición 23 es Ile, Ala o Leu; Xaa en la posición 25 es Thr o His; Xaa en la posición 29 es Gln, Arg, Val o Ile; Xaa en la posición 32 es Leu, Ala, Asn o Arg; Xaa en la posición 34 es Leu o Ser; Xaa en la posición 37 es Phe, Pro o Ser; Xaa en la posición 38 es Asn o Ala; Xaa en la posición 42 es Gly, Ala, Ser, Asp o Asn; Xaa en la posición 45 es Gln, Val, o Met; Xaa en la posición 46 es Asp o Ser; Xaa en la posición 49 es Met, Ile, Leu o Asp; Xaa en la posición 50 es Glu o Asp; Xaa en la posición 51 es Asn Arg o Ser; Xaa en la posición 55 es Arg, Leu, o Thr; Xaa en la posición 56 es Pro o Ser; Xaa en la posición 59 es Glu o Leu; Xaa en la posición 60 es Ala o Ser; Xaa en la posición 62 es Asn, Val o Pro; Xaa en la posición 63 es Arg o His; Xaa en la posición 65 es Val o Ser; Xaa en la posición 67 es Ser, Asn, His o Gln; Xaa en la posición 69 es Gln o Glu; Xaa en la posición 73 es Ala o Gly; Xaa en la posición 76 es Ser, Ala o Pro; Xaa en la posición 79 es Lys, Arg o Ser; Xaa en la posición 82 es Leu, Glu, Val o Trp; Xaa en la posición 85 es Leu o Val; Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Tyr; Xaa en la posición 88 es Ala o Trp; Xaa en la posición 91 es Ala o Pro; Xaa en la posición 93 es Pro o Ser; Xaa en la posición 95 es His o Thr; Xaa en la posición 98 es His, Ile o Thr; Xaa en la posición 100 es Lys o Arg; Xaa en la posición 101 es Asp, Ala o Met; Xaa en la posición 105 es Asn o Glu, Xaa en la posición 109 es Arg, Glu o Leu; Xaa en la posición 112 es Thr o Gln; Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp o Ser; Xaa en la posición 117 es Thr o Ser, Xaa en la posición 120 es Asn, Gln o His; Xaa en la posición 123 es Ala o Glu; con la condición de que de cuatro a veinticuatro de los aminoácidos designados por Xaa sean diferentes de los aminoácidos correspondientes de la interleuquina-3 humana nativa.

10. La composición de 9, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

10

1000

donde m es 0 o 1; n es 0 o 1; p es 0 o 1; Xaa en la posición 4 es Asn o Ile; Xaa en la posición 5 es Met, Ala o Ile; Xaa en la posición 6 es Ile, Pro o Leu; Xaa en la posición 9 es Ile, Ala o Leu; Xaa en la posición 11 es Thr o His; Xaa en la posición 15 es Gln, Arg, Val o Ile; Xaa en la posición 18 es Leu, Ala, Asn o Arg; Xaa en la posición 20 es Leu o Ser; Xaa en la posición 23 es Phe, Pro o Ser; Xaa en la posición 24 es Asn o Ala; Xaa en la posición 28 es Gly, Ala, Ser, Asp o Asn; Xaa en la posición 31 es Gln, Val o Met; Xaa en la posición 32 es Asp o Ser; Xaa en la posición 35 es Met, Ile o Asp; Xaa en la posición 36 es Glu o Asp; Xaa en la posición 37 es Asn, Arg o Ser; Xaa en la posición 41 es Arg, Leu, o Thr; Xaa en la posición 42 es Pro o Ser; Xaa en la posición 45 es Glu o Leu; Xaa en la posición 46 es Ala o Ser; Xaa en la posición 48 es Asn, Val o Pro; Xaa en la posición 49 es Arg o His; Xaa en la posición 51 es Val o Ser; Xaa en la posición 53 es Ser, Asn, His o Gln; Xaa en la posición 55 es Gln o Glu; Xaa en la posición 59 es Ala o Gly; Xaa en la posición 62 es Ser, Ala o Pro; Xaa en la posición 65 es Lys, Arg o Ser; Xaa en la posición 67 es Leu, Glu o Val; Xaa en la posición 68 es Leu, Glu, Val o Trp; Xaa en la posición 71 es Leu o Val; Xaa en la posición 73 es Leu, Ser o Tyr; Xaa en la posición 74 es Ala o Trp; Xaa en la posición 77 es Ala o Pro; Xaa en la posición 79 es Pro o Ser; Xaa en la posición 81 es His o Thr; Xaa en la posición 84 es His, Ile o Thr; Xaa en la posición 86 es Lys o Arg; Xaa en la posición 87 es Asp, Ala o Met; Xaa en la posición 91 es Asn o Glu; Xaa en la posición 95 es Arg, Glu, Leu; Xaa en la posición 98 Thr o Gln; Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ser; Xaa en la posición 103 es Thr o Ser; Xaa en la posición 106 es Asn, Gln, o His; Xaa en la posición 109 es Ala o Glu; con la condición de que de cuatro a veinticuatro de los aminoácidos designados por Xaa sean diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (15-125) interleuquina-3 humana nativa.

11. La composición de 10, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

11

\vskip1.000000\baselineskip

12

1200

13

1301

1300

\vskip1.000000\baselineskip

14

1400

15

1500

\vskip1.000000\baselineskip

16

1601

\vskip1.000000\baselineskip

1600

\vskip1.000000\baselineskip

17

1700

18

1801

1800

\vskip1.000000\baselineskip

19

1900

\vskip1.000000\baselineskip

190

\vskip1.000000\baselineskip

20

2000

\vskip1.000000\baselineskip

21

2100

\vskip1.000000\baselineskip

22

2200

2202

2201

\vskip1.000000\baselineskip

23

12. La composición de la reivindicación 11, donde dicho polipéptido mutante de interleuquina-3 humana es de la fórmula:

24

En la presente invención también se incluye un método para aumentar la producción de células hematopoyéticas de múltiples linajes en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polipéptido mutante de interleuquina-3 humana como se ha descrito anteriormente con CSF, preferiblemente G-CSF o GM-CSF, más preferiblemente G-CSF simultáneamente como una composición o uno después del otro.

Materiales y métodos para la expresión de la variante de IL-3 en E. coli

A menos que se indique otra cosa, todos los agentes químicos de especialidad se obtienen en Sigma Co., (St. Louis, MO). Las endonucleasas de restricción, la polinucleótido quinasa de T4, el fragmento grande de la ADN polimerasa I de E. coli (Klenow) y la ADN ligasa de T4 se obtuvieron en New England Biolabs (Beverly, Massachusetts).

Cepas de Escherichia coli

Cepa JM101: delta (pro lac), supE, thi, F' (traD36, rpoAB, lacI-Q, lacZdeltaM15) (Messing, 1979). Esta cepa puede obtenerse en la American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, número de acceso 33876. MON105 (W3110 rpoH358) es un derivado de W3110 (Bachmann, 1972) y se le ha asignado el número de acceso ATCC 55204. Cepa GM48: dam-3, dcm-6, gal, ara, lac, thr, leu, tonA, tsx (Marinus, 1973) se usó para obtener un ADN plasmático que no estuviera metilado en la secuencia GATC.

Genes y plásmidos

El gen usado para la producción de hIL-3 en E}. coli} se obtuvo en British Biotechnology Incorporated, Cambridge, Inglaterra, con el número de catálogo BBG14. Este gen se transporta en un plásmido basado en pUC designado pP0518. Pueden obtenerse muchos otros genes CSF humanos en R&D Systems, Inc. (Minn, MN) incluyendo IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, G-CSF, GM-CSF y LIF.

Los plásmidos usados para la producción de hIL-3 en E. coli contienen elementos genéticos cuyo uso se ha descrito (Olins et al., 1988; Olins y Rangwala, 1990). El replicón usado es el de pBR327 (Covarrubias, et al., 1981) que se mantiene en un número de copias de aproximadamente 100 en la célula (Soberon et al., 1980). En los plásmidos está presente un gen que codifica la proteína beta-lactamasa. Esta proteína confiere resistencia a ampicilina a la célula. Esta resistencia sirve como fenotipo seleccionable con respecto a la presencia del plásmido en la célula.

Para los vectores de expresión citoplasmáticos, el promotor de la transcripción procede del gen recA de E. coli (Sancar et al., 1980). Este promotor, designado precA, incluye el sitio de unión a la ARN polimerasa y el sitio de unión al represor de lexA (el operador). Este segmento de ADN proporciona una transcripción de alto nivel que se regula aunque el promotor recA esté en un plásmido con el origen de replicación de pBR327 (Olins et al., 1988) incorporado en este documento como referencia.

El sitio de unión a ribosomas usado es el del gen 10 del fago T7 (Olins et al., 1988). Éste se codifica en un fragmento de 100 pares de bases (pb) localizado de forma adyacente a precA. En los plásmidos usados en esta invención, la secuencia de reconocimiento para la enzima NcoI (CCATGG) sigue al g10-L. Es en este sitio NcoI donde los genes de hIL-3 se unieron al plásmido. Es de esperar que la secuencia de nucleótidos en esta unión se reconozca en el ARNm como un sitio de iniciación funcional para la traducción (Olins et al., 1988). Los genes de hIL-3 usados se modificaron por ingeniería genética para tener un sitio de reconocimiento HindIII (AAGCTT) cadena debajo de la secuencia codificante del gen. En este sitio HindIII hay un fragmento RsaI de 514 pares de bases que contiene el origen de replicación del fago monocatenario f1 (Dente et al., 1983; Olins, et al., 1990) ambos incorporados en este documento como referencia. Un plásmido que contiene estos elementos es pMON2341. Otro plásmido que contiene estos elementos es pMON5847, que se ha depositado en la American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 con el número de acceso ATCC 68912.

En los plásmidos de expresión de secreción, el promotor de la transcripción procede de los genes ara B, A, y D de E. coli (Greenfield et al., 1978). Este promotor se denomina pAraBAD y está contenido en un fragmento de restricción SacII, BglII de 323 pares de bases. La secuencia directora de secreción LamB (Wong et al., 1988, Clement et al., 1981) está unida al extremo N del gen de hIL-3 en la secuencia de reconocimiento para la enzima NcoI (5'CCATGG3'). Los genes de hIL-3 usados se modificaron por ingeniería genética para tener un sitio de reconocimiento HindIII (5'AAGCTT3') después de la secuencia codificante del gen.

Métodos de ADN recombinante Ensamblaje de genes sintéticos

Los genes variantes de hIL-3 y otros genes de CSF pueden construirse por el ensamblaje de oligonucleótidos sintéticos. Se diseñaron oligonucleótidos sintéticos de forma que hibridaran en pares complementarios, con extremos salientes monocatenarios, y cuando los pares se ensamblaron de manera apropiada dieron como resultado una secuencia de ADN que codificaba una porción del gen deseado. Las substituciones de aminoácidos en el gen de
hIL-3 se realizaron diseñando los oligonucleótidos para que codificaran las substituciones deseadas. Los oligonucleótidos complementarios se hibridaron a una concentración de 1 picomol por microlitro en tampón de unión más NaCl 50 mM. Las muestras se calentaron en un vaso de precipitados de 100 ml de agua hirviendo y se dejaron enfriar lentamente a temperatura ambiente. Un picomol de cada uno de los pares de oligonucleótidos hibridados se unió con aproximadamente 0,2 picomoles de ADN plasmídico, digerido con las enzimas de restricción apropiadas, en tampón de unión (Tris 25 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, ditiotreitol 10 mM, ATP 1 mM, espermidina 2 mM) con ADN ligasa de T4 obtenida en New England Biolabs (Beverly, Massachusetts) en un volumen total de 20 \mul a temperatura ambiente durante una noche.

Reacción en cadena de la polimerasa

Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (denominada en lo sucesivo PCR) (Saiki, 1985) usaron el kit de reactivos y el aparato de ciclos térmicos de Perkin-Elmer Cetus (Norwalk, CT.). La PCR se basa en una ADN polimerasa termoestable de Thermus aquaticus. La técnica de PCR es un método de amplificación de ADN que imita el proceso de replicación de ADN natural, ya que el número de moléculas de ADN se duplica después de cada ciclo de una forma similar a la replicación in vivo. La extensión mediada por la ADN polimerasa es en la dirección 5' a 3'. El término "cebador", como se usa en este documento, se refiere a una secuencia de oligonucleótidos que proporciona un extremo en el que la ADN polimerasa puede añadir nucleótidos que sean complementarios a una secuencia de nucleótidos. Esta última secuencia de nucleótidos se denomina "plantilla", con la que hibridaron los cebadores. El producto de PCR amplificado se define como la región comprendida entre los extremos 5' de los cebadores de extensión. Como los cebadores tienen secuencias definidas, el producto tendrá extremos discretos, correspondientes a las secuencias de los cebadores. La reacción de extensión del cebador se realiza usando 20 picomoles (pmoles) de cada uno de los oligonucleótidos y 1 picogramo de ADN plasmídico de plantilla durante 35 ciclos (1 ciclo se define como 94 grados C durante un minuto, 50 grados C durante dos minutos y 72 grados durante tres minutos.). La mezcla de reacción se extrae con un volumen igual de fenol/cloroformo (50% de fenol y 50% de cloroformo, volumen/volumen) para retirar las proteínas. La fase acuosa, que contiene el ADN amplificado, y una fase de disolvente, se separaron por centrifugación durante 5 minutos en una microcentrífuga (Modelo 5414, Eppendorf Inc, Fremont CA.). Para precipitar el ADN amplificado, la fase acuosa se retiró y se transfirió a un tubo limpio al que se añadieron 0,1 volúmenes de NaOAc 3 M (pH 5,2) y 2,5 volúmenes de etanol (al 100%, almacenado a menos 20 grados C). La solución se mezcló y se puso sobre hielo seco durante 20 minutos. El ADN se sedimentó por centrifugación durante 10 minutos en una microcentrífuga y la solución se retiró del sedimento. El sedimento de ADN se lavó con etanol al 70%, y el etanol se retiró y se secó en un concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, Nueva York). El sedimento se resuspendió en 25 microlitros de TE (Tris-HCl 20 mM, pH 7,9, EDTA 1 mM). Como alternativa, el ADN se precipitó añadiendo un volumen igual de NH_{4}OAc 4M y un volumen de isopropanol [Treco et al., (1988)]. La solución se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se centrifugó. Estas condiciones precipitaron selectivamente fragmentos de ADN mayores que \sim20 bases y se usaron para retirar cebadores oligonucleotídicos. Un cuarto de la reacción se digirió con enzimas de restricción [Higuchi, (1989)] y, después de finalizar la digestión, se calentó a 70 grados C para inactivar las enzimas.

Recuperación de plásmidos recombinantes a partir de mezclas de unión

Se hicieron competentes células JM101 de E. coli para captar ADN. Típicamente, se cultivaron de 20 a 100 ml de células en medio LB hasta una densidad de aproximadamente 150 unidades Klett y después se recogieron por centrifugación. Las células se resuspendieron en una mitad del volumen de cultivo de CaCl_{2} 50 mM y se mantuvieron a 4ºC durante una hora. Las células se recogieron de nuevo por centrifugación y se resuspendieron en un décimo del volumen de cultivo de CaCl_{2} 50 mM. Se añadió ADN a un volumen de 150 microlitros de estas células, y las muestras se mantuvieron a 4ºC durante 30 minutos. Las muestras se cambiaron a 42ºC durante un minuto, se añadió
1 mililitro de LB, y las muestras se agitaron a 37ºC durante 1 hora. Se extendieron células de estas muestras sobre placas que contenían ampicilina para seleccionar los transformantes. Las placas se incubaron durante una noche a 37ºC. Se recogieron colonias individuales y se cultivaron en LB suplementado con ampicilina durante una noche a 37ºC con agitación. A partir de estos cultivos, se aisló el ADN para el análisis de restricción.

Medio de cultivo

Para el cultivo de las células para aislar el ADN se usó medio LB (Maniatis et al., 1982). Para los cultivos en los que se produjo la variante de IL-3 recombinante se usó medio mínimo M9 suplementado con casaminoácidos al 1,0%, y caseína hidrolizada con ácidos, Difco (Detroit, Michigan). Los ingredientes en el medio M9 fueron los siguientes:
3 g/litro de KH_{2}PO_{4}, 6 g/l de Na_{2}HPO_{4}, 0,5 g/l de NaCl, 1 g/l de NH_{4}Cl, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2}0,025 mM, glucosa al 0,2% (glicerol al 0,2% con el promotor AraBAD), casaminoácidos al 1%, 0,1 ml/l de oligoelementos (por litro,
108 g de FeCl_{3}\cdot6H_{2}O, 4,0 g de ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O, 7,0 de CoCl_{2}\cdot2H_{2}O, 7,0 g de Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O, 8,0 g de CuSo_{4}\cdot5H_{2}O,
2,0 g de H_{3}BO_{3}, 5,0 g de MnSO_{4}\cdotH_{2}O, y 100 ml de HCl concentrado). Se usó bacto agar para medios sólidos y se añadió ampicilina a medios LB tanto líquidos como sólidos a 200 microgramos por mililitro.

Producción de variantes de IL-3 en E. coli con vectores que emplean el promotor recA

Se cultivaron cepas de E. coli que llevaban los plásmidos de interés a 37ºC en medio M9 más casaminoácidos con agitación en un baño de agua Gyrotory modelo G76 procedente de New Brunswick Scientific (Edison, New Jersey). El cultivo se controló con un medidor Klett Summerson (filtro verde 54), Klett Mfg. Co. (Nueva York, Nueva York). A un valor de Klett de aproximadamente 150, se retiró una alícuota del cultivo (normalmente 1 ml) para un análisis de proteínas. Al cultivo restante se le añadió ácido nalidíxico (10 mg/ml) en NaOH 0,1 N hasta una concentración final de 50 \mug/ml. Los cultivos se agitaron a 37ºC durante 3 a 4 horas después de la adición de ácido nalidíxico. A lo largo de todo el cultivo bacteriano se mantuvo un alto grado de aireación para conseguir una producción máxima del producto génico deseado. Las células se examinaron con un microscopio óptico para comprobar la presencia de cuerpos refringentes (RB). Se retiraron alícuotas de un mililitro del cultivo para el análisis del contenido de proteínas.

Extracción, replegamiento y purificación de proteínas variantes de IL-3 expresadas como cuerpos refractarios en E. coli

Extracción de cuerpos refractarios (RB):

Para cada gramo de RB (y típicamente un gramo se obtiene a partir de 300 ml de cultivo de E. coli), se añadieron 5 ml de una solución que contenía clorhidrato de guanidina 6 M (GnHCl), ácido 2-N-ciclohexilaminoetanosulfónico (CHES) 50 mM, pH 95, y ditiotreitol 20 mM (DTT). Los RB se extrajeron con un Bio-Homogenizer durante 15-30 segundos y se agitaron suavemente durante 2 horas a 5 grados centígrados (5ºC) para permitir que la proteína se redujera completamente y se desnaturalizará.

Replegamiento de las muteínas de IL-3

La solución de proteínas se transfirió a tubos de diálisis (límite de peso molecular 1000) y se dializó frente al menos 100 volúmenes de GnHCl 4 M - CHES 50 mM, pH 8,0. La diálisis se continuó durante una noche a 5ºC mientras se agitaba suavemente. Posteriormente, la diálisis se continuó frente a, al menos, 100 volúmenes de GnHCl 2 M - CHES 50 M pH 8,0 y se dializó durante una noche a 5ºC mientras se agitaba suavemente.

Purificación de las muteínas de IL-3

La solución de proteínas se retiró de los tubos de diálisis y se acidificó por la adición de acetonitrilo al 40% (CH_{3}CN) - ácido trifluoroacético (TFA) al 0,2% hasta una concentración final de CH_{3}CN al 20% - TFA al 0,1%. Se centrifugó (16.000 x g durante 5 minutos) para la clarificación y el sobrenadante se introdujo en una columna de fase inversa Vydac C-18 (10x250 mm) disponible en Vydac (Hesperia, California) previamente equilibrada en CH_{3}CN al 20% - TFA al 0,1%. La columna se eluyó con un gradiente lineal (CH_{3}CN al 0,2%/minuto) entre CH_{3}CN al 40-50% - TFA al 0,1% a un caudal de 3 ml/minuto mientras se recogían fracciones de 1,5 ml. Las fracciones se analizaron por electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) y se reunieron las fracciones apropiadas. El material reunido se secó por liofilización o en un concentrador Speed Vac. El polvo seco se reconstituyó con bicarbonato amónico 10 mM pH 7,5, se centrifugó (16.000 x g durante 5 minutos) para la clarificación y se ensayó con respecto a la concentración de proteínas por el método de Bradford (1976) con albúmina de suero bovino como patrón. Tal proteína puede analizarse adicionalmente por técnicas adiciones tales como SDS-PAGE, espectrometría de masas de electronebulización, HPCL de fase inversa, electroforesis de zona capilar, análisis de la composición de aminoácidos y ELISA (ensayo de inmunoabsorbente ligado a enzima).

Elisa de sandwich DE hIL-3

Las concentraciones de proteínas variantes de IL-3 pueden determinarse usando un ELISA de sándwich basado en un anticuerpo policlonal de cabra anti-rhIL-3 purificado por afinidad. Se recubrieron placas de microtitulación (Dynatech Immulon II) con 150 \mul de anticuerpo de cabra anti-rhIL-3 a una concentración de aproximadamente
1 \mug/ml en NaHCO3 100 mM, pH 8,2. Las placas se incubaron durante una noche a temperatura ambiente en una cámara que mantenía la humedad al 100%. Se vaciaron los pocillos y los sitios reactivos restantes en la placa se bloquearon con 200 \mul de solución que contenía PBS 10 mM, BSA al 3% y Tween 20 al 0,05%, pH 7,4, durante 1 hora a 37ºC y con un 100% de humedad. Se vaciaron los pocillos y se lavaron 4 veces con NaCl 150 mM que contenía Tween 20 al 0,05% (tampón de lavado). Después, cada pocillo recibió 150 \mul de tampón de dilución (PBS
10 mM que contenía BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,01%, pH 7,4), que contenía patrón de rhIL-3, tampón de control, de muestra o de dilución solo. Se preparó una curva patrón con concentraciones que variaban de 0,125 ng/ml a 5 ng/ml usando una solución madre de rhIL-3 (concentración determinada por análisis de la composición de aminoácidos). Las placas se incubaron durante 2,5 horas a 37ºC y con un 100% de humedad. Se vaciaron los pocillos y cada placa se lavó 4 veces con tampón de lavado. Después, cada pocillo recibió 150 \mul de una dilución óptima (determinada en un formato de ensayo de tablero de ajedrez) de anticuerpo de cabra anti-rhIL-3 conjugado con peroxidasa de rábano picante. Las placas se incubaron durante 1,5 horas a 37ºC y con un 100% de humedad. Se vaciaron los pocillos y cada placa se lavó 4 veces con tampón de lavado. Después, cada pocillo recibió 150 \mul de solución de substrato ABTS (Kirkegaard y Perry). Las placas se incubaron a temperatura ambiente hasta que apareció un color en los pocillos patrón que contenían 5 ng/ml de rhIL-3, en una intensidad suficiente como para proporcionar una absorbancia entre 0,5 y 1,0 cuando se leyeron a una longitud de onda de ensayo de 410 nm y a una longitud de onda de referencia de
570 nm en un lector de placas de microtitulación Dynatech. Las concentraciones de rhIL-3 inmunorreactiva en muestras desconocidas se calcularon a partir de la curva patrón usando un software suministrado con el lector de placas.

Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención con más detalle, aunque se entenderá que la invención no se limita a estos ejemplos específicos.

Ejemplo 1 Aislamiento de formas de 1-332 y 1-153 aminoácidos de Meg-CSF

A. Secuencia de Meg-CSF (conocida más recientemente como ligando c-mpl) de reacción de transcriptasa inversa basada en el nº acceso del Genbank L33410). Se obtuvo ARN A+ de hígado fetal humano en Clontech (Palo Alto, CA). Las reacciones de ADNc de la primera cadena se realizaron usando un kit cDNA Cycle™ obtenido en Invitrogen (San Diego, CA).

B. Reacciones en cadena de la polimerasa

Después de la reacción de la transcriptasa inversa (RT), el ligando 1-332 c-mpl se amplificó por PCR usando los cebadores oligonucleotídicos c-mplBglII [SEC ID Nº:50] y c-mplEcoRI [SEC ID Nº:51]. Después de la reacción de RT, el ligando 1-153 c-mpl se amplificó usando los cebadores oligonucleotídicos c-mplNcoI [SEC ID Nº:52] y
c-mplHindIII [SEC ID Nº:53]

Ejemplo 2 Vector de expresión BHK para el ligando c-mpl del longitud completa

El producto de PCR del ligando c-mpl de longitud completa se digiere con las enzimas de restricción BglII y EcoRI para la transferencia a un vector de expresión de mamífero. El vector de expresión, pMON3976, se digiere con BamHI y EcoRI, que permite que acepte los fragmentos de PCR BglII-EcoRI. pMON3976 es un derivado de pMON3359 que es un vector basado en pUC18 que contiene un cassette de expresión de mamíferos. El cassette, que incluye un promotor del virus del herpes simple IE110 (-800 a +120) y una señal de poliadenilación tardía de SV40 (poli-A), se subclonó en el poliengarce de pUC18 [Hippenmeyer et al., (1993)]. Se retiró el sitio EcoRI original en posición 5' con respecto al promotor y se añadió un nuevo sitio EcoRI en posición 3' con respecto al sitio BamHI. Estos sitios de enzimas de restricción únicos están localizados entre el promotor y la señal de poli-A para facilitar la subclonación de fragmentos de ADN como fragmentos BamHI-EcoRI o BglII-EcoRI en una dirección 5' a 3' para la transcripción y la traducción. El plásmido resultante codifica el polipéptido con la siguiente secuencia de aminoácidos:

26

2600

La secuencia de ADN [SEC ID Nº:54] codifica para el polipéptido anterior.

Ejemplo 3 Vector de expresión BHK para el ligando 1-153 c-mpl

El producto génico del ligando 1-153 c-mpl se digirió con enzimas de restricción NcoI y HindIII para la subclonación en pMON3934. pMON3934, un vector de expresión de mamífero, también procede de pMON3359, pero contiene una secuencia de péptido señal de IL-3 humana modificada además del promotor IE110 y la señal de poli A. La secuencia del péptido señal está flanqueada por sitios de enzimas de restricción BamHI y NcoI, lo cual facilita la clonación y expresión de genes como fragmentos NcoI-HindIII. El sitio HindIII está en posición 3' con respecto al sitio NcoI. La secuencia de ADN del péptido señal se muestra a continuación (los sitios de enzimas de restricción están indicados encima). El codón ATG (metionina) dentro del sitio NcoI está en fase con el ATG iniciador del péptido señal (subrayado);

801

El plásmido resultante se denominó pMON26448. El plásmido, pMON26448, codifica la siguiente secuencia de aminoácidos.

27

La secuencia de ADN [SEC ID Nº:54] codifica la secuencia de aminoácidos anterior.

Para el ligando 1-153 c-mpl secretado, la secuencia N-terminal debería ser SerProAla ..., como se describe en otras partes [de Sauvage et al., (1994)]. En cuanto al ligando 1-332 c-mpl, que contiene su propia señal de secreción, ésta también debe escindirse para dejar SerProAla... en el extremo N. Por lo tanto, el sistema de numeración asume que SerProAla... son los tres primeros aminoácidos en cualquiera de las proteínas.

Ensayo de proliferación de AML para la interleuquina-3 humana bioactiva

La línea celular dependiente de factor AML 193 se obtuvo en la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Esta línea celular, establecida a partir de un paciente con leucemia mielógena aguda, era una línea celular dependiente de factor de crecimiento que mostró un mayor crecimiento en medio suplementado con GM/CSF (Lange, B., et al., (1987); Valtieri, M., et al., (1987). También se ha documentado la capacidad de las células AML 193 para proliferar en presencia de IL-3 humana. (Santoli, D., et al., (1987)). Se usó una variante de línea celular, AML 193 1.3, que se adaptó para el crecimiento a largo plazo en IL-3 lavando los factores de crecimiento y privando a las células AML 193 dependientes de citoquina de los factores de crecimiento durante 24 horas. Después, las células se volvieron a cultivar a 1x10^{5} células/pocillo en una placa de 24 pocillos en un medio que contenía 100 U/ml de IL-3. Las células tardaron aproximadamente dos meses en crecer rápidamente en IL-3. Estas células se mantuvieron como AML 193 1.3 posteriormente, suplementando el medio de cultivo de tejidos (véase más adelante) con IL-3 humana.

Las células AML 193 1.3 se lavaron 6 veces en una solución salina equilibrada de Hanks fría (HBSS, Gibco, Grand Island, NY) centrifugando las suspensiones celulares a 250 x g durante 10 minutos seguido de la decantación del sobrenadante. Las células sedimentadas se resuspendieron en HBSS y el procedimiento se repitió hasta que se completaron seis ciclos de lavado. Las células lavadas seis veces mediante este procedimiento se resuspendieron en medio de cultivo de tejidos a una densidad que variaba de 2 x 10^{5} a 5 x 10^{5} células viables/ml. Este medio se preparó suplementando medio de Dulbecco modificado de Iscove (IMDM, Hazleton, Lenexa, KS) con albúmina, transferrina, lípidos y 2-mercaptoetanol. La albúmina bovina (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se añadió a una concentración de 500 \mug/ml; la transferrina humana (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se añadió a una concentración de 100 \mug/ml; el lípido de soja (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se añadió a una concentración de 50 \mug/ml; y el 2-mercaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) se añadió a una concentración de 5 x 10^{-5} M.

Se realizaron diluciones en serie de interleuquina-3 humana o de proteína variante de interleuquina-3 humana (muteína de hIL-3) en series triplicadas en medio de cultivo de tejidos suplementado como se ha indicado anteriormente, en placas de cultivo de tejidos Costar 3596 de 96 pocillos. Cada pocillo contenía 50 \mul de medio que contenía interleuquina-3 o proteína variante de interleuquina-3 una vez terminadas las diluciones en serie. Los pocillos de control contenían medio de cultivo de tejidos solo (control negativo). A cada pocillo se le añadieron suspensiones de células AML 193 1.3 preparadas como se ha indicado anteriormente introduciendo en cada pocillo, con la ayuda de una pipeta, 50 \mul (2,5 x 10^{4} células). Las placas de cultivo de tejidos se incubaron a 37ºC con un 5% de CO_{2} en aire humidificado durante 3 días. En el día 3, se añadieron 0,5 \muCi de ^{3}H-timidina (2 Ci/mM, New England Nuclear, Boston, MA) en 50 \mul de medio de cultivo de tejidos. Los cultivos se incubaron a 37ºC con un 5% de CO_{2} en aire humidificado durante 18-24 horas. El ADN celular se recogió en mallas de filtro de vidrio (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) usando un recolector de células TOMTEC (TOMTEC, Orange, CT) que utilizaba un ciclo de lavado con agua seguido de un ciclo de lavado con etanol al 70%. Las mallas de filtro se dejaron secar al aire y después se pusieron en bolsas de muestra a las que se añadió fluido de centelleo (Scintiverse II, Fisher Scientific, St. Louis, MO o BetaPlate Scintillation Fluid, Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD). Se contaron las emisiones beta de las muestras de los pocillos de cultivo de tejidos individuales en un contador de centelleo LKB Betaplate modelo 1205 (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) y los datos se expresaron como cuentas por minuto de ^{3}H-timidina incorporada en las células de cada pocillo de cultivo de tejidos. La actividad de cada preparación de interleuquina-3 humana o de la preparación de la variante de interleuquina-3 humana se cuantificó midiendo la proliferación celular (incorporación de ^{3}H-timidina) inducida por concentraciones graduadas de interleuquina-3 o de variante de interleuquina-3. Típicamente, en estos ensayos se cuantificaron intervalos de concentraciones de 0,05 pM - 10^{5} pM. La actividad se determinó midiendo la dosis de interleuquina-3 o de variante de interleuquina-3 que proporciona el 50% de la proliferación máxima
[EC_{50} = 0,5 x (cuentas medias máximas por minuto de ^{3}H-timidina incorporada por pocillo entre cultivos por triplicado de todas las concentraciones de interleuquina-3 ensayadas - proliferación de fondo medida mediante la incorporación de ^{3}H-timidina observada en cultivos por triplicado que carecen de interleuquina-3]. Este valor de EC_{50} también es equivalente a 1 unidad de bioactividad. Cada ensayo se realizó con interleuquina-3 nativa como patrón de referencia de forma que pudieran asignarse los niveles de actividad relativa.

Ensayo de metilcelulosa

Este ensayo proporciona una aproximación razonable de la actividad de crecimiento de factores estimuladores de colonias para estimular células de médula ósea normales para que produzcan diferentes tipos de colonias hematopoyéticas in vitro (Bradley et al., 1966, Pluznik et al., 1965).

Métodos

Se obtienen aproximadamente 30 ml de aspirado de médula ósea normal, sana, recién preparado, a partir de individuos. En condiciones estériles, se diluyen muestras a 1:5 con una solución 1X PBS (Nº 14040.059 Life Technologies, Gaithersburg, MD.) en un tubo cónico de 50 ml (Nº 25339-50 Corning, Corning MD). Se deposita Ficoll (Histopaque-1077 Sigma H-8889) debajo de la muestra diluida y se centrifuga a 300 x g durante 30 minutos. La banda de células mononucleares se retira y se lava dos veces en 1X PBS y una vez con BSA PBS al 1% (CellPro Co., Bothel, WA). Se cuentan las células mononucleares y se seleccionan las células CD34+ usando la columna del Kit Ceprate LC (CD34) (CellPro Co., Bothel, WA). Esta fraccionación se realiza porque todas las células madre y progenitoras dentro de la médula ósea presentan el antígeno superficial CD34. Como alternativa, puede usarse médula ósea entera o sangre periférica.

Se establecen cultivos en pocillos por triplicado con un volumen final de 0,1 ml en placas de cultivo de tejidos de 48 pocillos (Nº 3548 Costar, Cambridge, MA). El medio de cultivo se adquiere en Terry Fox Labs. (medio HCC-4330 (Terry Fox Labs, Vancouver, B.C., Canadá)). Se añaden 600-1000 células CD34+ por pocillo. Se añaden IL-3 nativa y variantes de IL-3 para proporcionar concentraciones finales que varían de 0,001 nM a 10 nM. Se añaden G-CSF y GM-CSF y ligando C-Kit a una concentración final de 0,1 nM. La IL-3 nativa y las variantes de IL-3 se suministran internamente. El ligando C-Kit (Nº 255-CS), el G-CSF (Nº 214-CS) y el GM-CSF (Nº 215-GM) se adquieren en R&D Systems (Minneapolis, MN). Los cultivos se resuspenden usando un repetidor Eppendorf y se distribuyen 0,1 ml por pocillo. Los cultivos de control (respuesta basal) no recibieron factores estimuladores de colonias. Los cultivos de control positivo recibieron medio acondicionado (células humanas estimuladas con PHA: Terry Fox Lab. H2400). Los cultivos se incuban a 37ºC con un 5% de CO_{2} en aire humidificado.

Las colonias hematopoyéticas que se consideran mayores de 50 células se cuentan en el día de la respuesta máxima (días 10-11) usando un microscopio de fase inversa Nikon con una combinación de objetivos de 40 aumentos. Los grupos de células que contienen menos de 50 células se denominan agrupamientos. Como alternativa, las colonias pueden identificarse extendiendo las colonias en un portaobjetos y sometiéndolas a una tinción o pueden recogerse, resuspenderse y centrifugarse en portaobjetos cytospin para la tinción.

Ejemplo 4

Se evaluó el efecto sinérgico de la variante de IL-3, pMON13288, con G-CSF en el ensayo de metilcelulosa en comparación con el efecto de la IL-3 nativa con G-CSF. Se añadió G-CSF a cada cultivo a una concentración de
0,1 nM. Se añadieron IL-3 nativa y la variante de IL-3 pMON13288, a concentraciones finales que variaban de
0,001 nM a 10 nM. Se contaron las colonias en el día de la respuesta máxima (días 10-11). pMON13288 activa más células progenitoras que la IL-3 nativa (figura 2). La IL-3 nativa más G-CSF y la variante de IL-3, pMON13288, más
G-CSF produjeron un aumento en el número de colonias mayor que el efecto aditivo de las proteínas individuales solas (figura 2). El efecto sinérgico de la variante de IL-3, pMON13288, con G-CSF fue mayor que el de la IL-3 nativa con
G-CSF. La actividad formadora de colonias hematopoyéticas de la variante de IL-3 pMON13288 fue de múltiples linajes, mientras que el G-CSF sólo activa principalmente células granulocíticas a dosis molares equivalentes. En la figura 2, se representa la concentración de IL-3 frente al número de colonias por 100.000 células CD34+ de partida.

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Ejemplo 5

Se evaluó el efecto sinérgico de la variante de IL-3, pMON13288, con GM-CSF en el ensayo de metilcelulosa en comparación con el efecto de la IL-3 nativa con GM-CSF. Se añadió GM-CSF a cada cultivo a una concentración de 0,1 nM. Se añadieron IL-3 nativa y la variante de IL-3, pMON13288, a concentraciones finales que variaban de
0,001 nM a 10 nM. Las colonias se contaron en el día de la respuesta máxima (días 10-11). pMON13288 activa más células progenitoras que la IL-3 nativa (figura 3). La IL-3 nativa más GM-CSF y la variante de IL-3, pMON13288, más
GM-CSF produjo un aumento en el número de colonias mayor que el efecto de las proteínas individuales solas (figura 3). El efecto sinérgico de la variante de IL-3, pMON13288, con GM-CSF fue mayor que el de la IL-3 nativa con
GM-CSF. En la figura 3 se representa la concentración de IL-3 frente al número de colonias por 100.000 células CD34+ de partida.

Ejemplo 6

Se realizaron ensayos de metilcelulosa para la IL-3 nativa, pMON5873, en metilcelulosa con o sin EPO. Aunque EPO aumentaba el número total de colonias, no parecía aumentar CFU-GM, que tienen más interés. La presencia de colonias eritroides también hizo que la puntuación fuera más subjetiva, porque se tiene que distinguir entre BFU-E multifocal frente a varios CFU-E de un solo foco muy asociados. EPO también proporcionó un amplio efecto de fondo de colonias totales, que tendería a oscurecer la respuesta dependiente de la dosis de CFU-GM a otros CSF.

Se realizaron ensayos de metilcelulosa que comparaban la IL-3 nativa (pMON5873) con la variante de IL-3, pMON13288, en presencia de factor de células madre (SCF) sin EPO. SCF no proporciona ninguna respuesta de fondo en estos ensayos, pero parece aumentar la respuesta dependiente de la dosis de CFU-GM tanto a la IL-3 nativa (PMON5873) como a la variante de IL-3, pMON13288. Este resultado es coherente con los informes de la bibliografía de sinergias in vitro entre IL-3 y SCF (Migliaccio et al., 1992). La variante de IL-3, pMON13288, parece ser más potente en estos ensayos, y proporciona un número máximo mayor de colonias (también más grande) que la IL-3 nativa (PMON5873).

Ensayos de factor de crecimiento hemopoyético de sangre de cordón humano

Tradicionalmente se usan células de médula ósea para realizar ensayos in vitro de la actividad del factor estimulador de colonias (CSF) hematopoyético. Sin embargo, no siempre se dispone de médula ósea humana, y existe una variabilidad considerable entre los donadores. La sangre del cordón umbilical es comparable a la de la médula ósea como fuente de células madre hematopoyéticas y progenitores (Broxmeyer et al., 1992; Mayani et al., 1993). A diferencia de la médula ósea, la sangre de cordón se puede adquirir más fácilmente de una base regular. También se puede reducir la variabilidad del ensayo reuniendo células obtenidas recientemente de varios donadores o crear un banco de células crioconservadas para este fin. Por medio de la modificación de las condiciones de cultivo y/o del análisis de los marcadores específicos de linaje, debe ser posible realizar un ensayo específicamente con respecto a las colonias de granulocitos/macrófagos (CFU-GM), con respecto a la actividad CSF de megacariocitos, o con respecto a la actividad de células formadoras de colonias con un alto potencial proliferativo (HPP-CFC).

Métodos

Se aíslan células mononucleares (MNC) a partir de sangre de cordón en las 24 horas posteriores a su obtención, usando un gradiente de densidad convencional (1,077 g/ml de Histopaque). Se han enriquecido adicionalmente MNC de sangre de cordón con respecto a células madre y progenitoras mediante varios procedimientos, incluyendo la selección inmunomagnética de células CD14-, CD34+; la visualización de la fracción SBA-, CD34+ usando matraces recubiertos de Applied Immune Science (Santa Clara, CA); y la selección de CD34+ usando una columna de avidina CellPro (Bothell, WA). Para el ensayo se usan fracciones enriquecidas en células CD34+ crioconservadas o aisladas recientemente. Se preparan cultivos por duplicado para cada dilución en serie de la muestra (intervalo de concentraciones de 1 pM a 1204 pM) con 1 x 104 células en 1 ml de medio que contiene un 0,9% de metilcelulosa sin factores de crecimiento adicionales (Methocult H4230 de Stem Cell Technologies, Vancouver, BC). En algunos experimentos, se usó Methocult H4330 que contenía eritropoyetina (EPO) en lugar de Methocult H4230 o Factor de Células Madre (SCF), y se añadieron 50 ng/ml (Biosource International, Camarillo, CA). Después del cultivo durante 7-9 días, se cuentan las colonias que contienen >30 células. Para descartar la variación subjetiva en la puntuación, los ensayos se puntúan siguiendo un diseño ciego.

Análisis de la actividad proliferativa del ligando c-mpl Métodos 1. Ensayo de proliferación de médula ósea a. Purificación de células CD34+

Se obtuvieron entre 15-20 ml de aspirados de médula ósea a partir de donantes de médula alogénica normales después de un consentimiento informado. Las células se diluyeron 1:3 en solución salina tamponada con fosfato (PBS, Gibco-BRL), se depositaron 30 ml sobre 15 ml de Histopaque-1077 (Sigma) y se centrifugaron durante 30 minutos a 300 RCF. La capa de interfase mononuclear se recogió y se lavó en PBS. La preparación de células mononucleares se enriqueció en células CD34+ usando una columna de afinidad según las instrucciones de los fabricantes (CellPro, Inc, Bothell WA). Después del enriquecimiento, la pureza de las células CD34+ fue del 70% en promedio como se determina usando un análisis citométrico de flujo usando anticuerpo monoclonal anti-CD34 conjugado con fluoresceína y anti-CD38 conjugado con ficoeritrina (Becton Dickinson, San Jose CA).

Las células se resuspendieron a 40.000 células/ml en medio X-Vivo 10 (Bio-Whittaker, Walkersville, MD) y se aplicó 1 ml en placas de cultivo de tejidos de 12 pocillos (Costar). El factor de crecimiento rhIL-3 se añadió a
100 ng/ml (pMON5873) a algunos pocillos. La variante de hIL-3, pMON13288 se usó a 10 ng/ml o a 100 ng/ml. Los medios acondicionados procedentes de células BHK transfectadas con el plásmido que codificaba el ligando c-mpl se ensayaron por la adición de 100 \mul de sobrenadante añadido a cultivos de 1 ml (aproximadamente una dilución del 10%). Las células se incubaron a 37ºC durante 8-14 días a un 5% de CO_{2} en un incubador humidificado a 37ºC.

b. Recolección de células y análisis

Al final del periodo de cultivo, se obtuvo un recuento total de células para cada situación. Para el análisis de fluorescencia y la determinación de la ploidía, las células se lavaron en tampón de megacariocitos (tampón MK, citrato sódico 13,6 mM, teofilina 1 mM; PGE1 2,2 \muM, Glucosa 11 mM, BSA al 3% p/v, en PBS, pH 7,4) [Véase Tomer et al., Blood 70, 1987, p. 1736-42] se resuspendieron en 500 \mul de tampón MK que contenía anticuerpo FITC anti-CD41a (1:200, AMAC, Westbrook ME) y se lavaron en tampón MK. Para el análisis del ADN, las células se permeabilizaron en tampón MK que contenía un 0,5% de Tween 20 (Fisher, Fair Lawn NJ) durante 20 min. en hielo y después se fijaron en Tween 20 al 0,5% y paraformaldehído al 1% (Fisher Chemical) durante 30 minutos, seguido de incubación en yoduro de propidio (Calbiochem, La Jolla Ca) (50 \mug/ml) con ARN-asa (400 U/ml) en tampón MK al 55% v/v (200 mOsm) durante 1-2 horas en hielo. Las células se analizaron en un citómetro de flujo FACScan o Vantage (Becton Dickinson, San Jose, CA). Se recogió la fluorescencia verde (CD41a-FITC) junto con las señales lineales y logarítmicas con respecto a la fluorescencia roja (PI) para determinar la ploidía del ADN. Todas las células se recogieron para determinar el porcentaje de células que eran CD41+. El análisis de los datos se realizó usando un software de LYSIS (Becton Dickinson, San Jose, CA). El porcentaje de células que expresaban el antígeno CD41 se obtuvo a partir del análisis de citometría de flujo (porcentaje). El número absoluto (Abs) de células CD41+/ml se calculó por (Abs) = (recuento de células) * (porcentaje)/100.

2. Ensayo de coágulos de fibrina de megacariocitos

Se aisló una población enriquecida en CD34+ como se ha descrito anteriormente. Las células se resuspendieron a 25.000 células/ml con/sin citoquina(s) en un medio que constaba de un medio base Iscoves IMDM suplementado con un 0,3% de BSA, 0,4 mg/ml de apo-transferrina, FeCl_{2} 6,67 \muM, 25 \mug/ml de CaCl_{2}, 25 \mug/ml de L-asparagina, 500 \mug/ml de ácido E-amino-n-caproico y penicilina/estreptomicina. Antes del cultivo en placas de 35 mm, se añadió trombina (0,25 unidades/ml) para iniciar la formación de coágulos. Las células se incubaron a 37ºC durante 13 días a un 5% de CO_{2} en un incubador humidificado a 37ºC.

Al final del período de cultivo, las placas se fijaron con metanol:acetona (1:3), se secaron al aire y se almacenaron a -20ºC hasta la tinción. Se usó un procedimiento de tinción de inmunocitoquímica con peroxidasa (Zymed, Histostain-SP. San Francisco, CA) usando un cóctel de anticuerpos monoclonales primarios que constaba de anti-CD41a, CD42 y CD61. Las colonias se contaron después de la tinción y se clasificaron como negativas, CFU-MK (colonias pequeñas, 1-2 focos y menos de aproximadamente 25 células), BFU-MK (colonias grandes de múltiples focos con > 25 células) o colonias mixtas (mezclas de células tanto positivas como negativas).

Ejemplo 7 Coadministración de variante de hIL-3, pMON13288 y ligando c-mpl (Meg-CSF) en cultivo líquido

La coadministración de la variante de hIL-3 pMON13288 y el ligando c-mpl (Meg-CSF) tiene un efecto mayor que un efecto aditivo sobre la expansión de megacariocitos que cualquiera de la citoquinas solas en el ensayo de cultivo líquido.

Se aislaron células CD34+ como se describe en la sección de métodos. El ensayo se realizó como se describe en la sección de métodos con la excepción de que las células se cultivaron a 4000 células/100 \mul en una placa de 96 pocillos. pMON26448 o un transfectante simulado se evaluó añadiendo 10 \mul a cada pocillo (10% final). El sobrenadante de las células BHK transfectadas se ensayó con respecto a la presencia o ausencia de la variante de hIL3 pMON13288
(10 ng/ml). En el día 10, se realizó un análisis fenotípico por citometría de flujo. El sobrenadante de pMON26448 indujo una expansión selectiva de células CD41a+. El número total de células aumentó desde las 4000 células cultivadas a 22.000 al final del ensayo (tabla 1). La adición de la variante de hIL3 pMON13288 sola aumentó el número total de células (19.000 células) al final del ensayo expresando un 17% de las células CD41a. La combinación de pMON26448 con la variante de hIL3 pMON13288 hizo que un 56% de las células expresaran CD41a. La expansión celular total en el ensayo de combinación fue más que aditiva, con 86.000 células/pocillo. Tanto el aumento del número total de células como el aumento del porcentaje de células que expresaban CD41a produjeron un aumento en el número total de células CD41+ que también fue mayor que un efecto aditivo en comparación con cualquiera de las citoquinas solas (48.000 frente a 3.320 y 18.480).

TABLA 1

Tratamiento con citoquina	Células/pocillo	%CD41a positivo	Número de células CD41+/pocillo
pMON13288	19.000	17	3.230
pMON26448	22.000	84	18.480
pMON26448 +	86.000	56	48.160
pMON13288

Ejemplo 8 Coadministración de la variante de hIL-3 pMON13288 y ligando c-mpl (Meg-CSF) en cultivo líquido

La coadministración de la variante de hIL-3 pMON13288 y el ligando c-mpl (Meg-CSF) tiene un efecto mayor que un efecto aditivo sobre la expansión de megacariocitos que cualquiera de las citoquinas solas en el ensayo de cultivo líquido.

En otro experimento, se aislaron células CD34+ a partir de médula ósea humana usando una columna de afinidad de CD34 (Cellpro). Las células CD34+ purificadas se resuspendieron en medio de cultivo de tejidos X-Vivo a 40.000 células/ml. pMON26448 o un transfectante simulado (10%) se evaluó con/sin variante de hIL-3 pMON13288 o IL-3 nativa. En el día 8, se realizó un análisis fenotípico usando citometría de flujo. Como se observó en la tabla mostrada a continuación (tabla 2a-c). La IL-3, las dos concentraciones de la variante de hIL-3 pMON13288 y pMON26448 aumentaron el número total de células sustancialmente. La combinación de citoquinas expandió adicionalmente las poblaciones celulares. pMON26448 aumentó el porcentaje de células CD41+ desde el 2% en el grupo de control al 35%. La IL3 o la variante de hIL-3 pMON13288 aumentó el porcentaje de células CD41+ modestamente (del 2 al 5%). La combinación de pMON26448 con IL-3 o variante de hIL-3 pMON13288 produjo un número más que aditivo de células CD41+ en comparación con la suma de cualquiera de las citoquinas solas (tabla 2c).

TABLA 2(a-c)

a. Células totales/pocillo
Tratamiento con citoquina	Medio	IL-3	pMON13288	pMON13288
		(100 ng/ml)	(10 ng/ml)	(100 ng/ml)
Medio	30.000	112.000	275.000	150.000
Simulado	10.000	153.000	235.000	260.000
pMON26448	135.000	655.000	625.000	500.000
b.%CD41a+
Tratamiento con citoquina	Medio	IL-3	pMON13288	pMON13288
		(100 ng/ml)	(10 ng/ml)	(100 ng/ml)
Medio	2	7	5	5
Simulado	2	14	5	9
pMON26448	35	35	28	29
c. Células totales CD41a+
Tratamiento con citoquina	Medio	IL-3	pMON13288	pMON13288
		(100 ng/ml)	(10 ng/ml)	(100 ng/ml)
Medio	600	7.840	13.750	7.500
Simulado	200	21.420	11.750	23.400
pMON26448	47.250	229.250	175.000	145.000

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Ejemplo 9 Coadministración de la variante de hIL-3 pMON13288 y ligando c-mpl (Meg-CSF) en ensayo de coágulos de fibrina

La coadministración de la variante de hIL-3 pMON13288 y el ligando c-mpl (Meg-CSF) tiene un efecto más que aditivo sobre los megacariocitos que cualquiera de las citoquinas solas.

Los cultivos de coágulos de fibrina se prepararon como se describe en la sección de métodos. pMON26448 es la forma 1-153 del ligando c-mpl (Meg-CSF). La incubación en presencia de la variante de hIL-3 pMON13288 produjo colonias que eran predominantemente negativas para los marcadores de megacariocitos (86/114, (tabla 3)) excepto por el número de colonias CFU-MK pequeñas (23/114). pMON26448 solo produjo principalmente colonias CFU-MK (172/175) con sólo un pequeño número de colonias negativas (3/175). La combinación de la variante de hIL-3, pMON13288 y pMON26448 produjo un gran número de colonias positivas (295/414) que fueron predominantemente de la morfología BFU-MK. También hubo colonias negativas (119/414). El número total de colonias positivas con la coadministración fue más que aditiva en comparación con cualquiera de las citoquinas solas.

TABLA 3

Colonias/pocillo
Tratamiento con citoquina	Negativo	CFU-MK	BFU-MK	Mezcla	Colonias
					totales
pMON13288	86	23	0	5	114
pMON26448	3	73	98	1	175
pMON26448	119	29	244	22	414
+
pMON13288
Colonias/100.000 cultivadas
Tratamiento con citoquina	Negativo	CFU-MK	BFU-MK	Mezcla	Colonias
					totales
pMON13288	344	92	0	20	456
pMON26448	12	292	392	4	700
pMON26448	476	116	976	88	1656
+
pMON13288

Liberación de sulfidoleucotrieno mediada por IL-3 a partir de células mononucleares humanas

El siguiente ensayo se usó para medir la liberación de sulfidoleucotrieno mediada por IL-3 a partir de células mononucleares humanas.

Se recogió sangre humana que contenía heparina y se depositó sobre un volumen igual de medio de Ficoll-Paque (Pharmacia Nº 17-0840-02) listo para el uso (con una densidad de 1,077 g/ml). El Ficoll se calentó a temperatura ambiente antes del uso y se utilizaron tubos de poliestireno transparentes de 50 ml. El gradiente de Ficoll se centrifugó a 300 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente usando un rotor H1000B en una centrífuga refrigerada Sorvall RT6000B. La banda que contenía las células mononucleares se retiró cuidadosamente, el volumen se ajustó a 50 ml con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco Laboratories, Nº de cat. 310-4040 PK), se centrifugó a 400 x g durante 10 minutos a 4ºC y el sobrenadante se retiró cuidadosamente. El sedimento celular se lavó dos veces con tampón HA [Hepes 20 mM (Sigma Nº H-3375), NaCl 125 mM (Fischer Nº S271-500), KCl 5 mM (Sigma Nº P-9541), glucos 0,5 mM (Sigma Nº G-5000), albúmina de suero humano al 0,025% (Calbiochem Nº 126654) y se centrifugó a 300 x g durante 10 minutos a 4ºC. Las células se resuspendieron en tampón HACM (tampón HA suplementado con CaCl2 1 mM (Fisher Nº C79-500) y MgCl2 1 mM (Fisher Nº M-33) a una concentración de 1 x 106 células/ml y se transfirieron 180 \mul a cada pocillo de placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Se dejó que las células se aclimataran a 37ºC durante 15 minutos. Las células se cebaron añadiendo 10 \mul de una solución madre 20 X de diversas concentraciones de citoquina a cada pocillo (típicamente IL3 100000, 20000, 4000, 800, 160, 32, 6,4, 1,28 y 0 fM). Las células se incubaron durante 15 minutos a 37ºC. La liberación de sulfidoleucotrieno se activó por la adición de 10 \mul de 20 X (1000 nM) de fmet-leu-phe (Calbiochem Nº 344252) a una concentración final de FMLP 50 nM e incubando durante 10 minutos a 37ºC. Las placas se centrifugaron a 350 x g a 4ºC durante 20 minutos. Los sobrenadantes se retiraron y se ensayaron con respecto a los sulfidoleucotrienos usando el kit de EIA de Leucotrieno C4 de Cayman (Nº de Cat. 420211) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La hIL-3 nativa se procesó como un control convencional en cada ensayo.

Pueden encontrase otros detalles conocidos para los especialistas en la técnica en T. Maniatis, et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1982) y en las referencias citadas en dicho documento, incorporado en este documento como referencia; y en J. Sambrook, et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbor Laboratory (1989), y en las referencias citadas en dicho documento, incorporado en este documento como referencia.

En este documento, los aminoácidos se muestran por las abreviaturas convencionales de una letra o tres letras como se indica a continuación:

Designación abreviada		Aminoácido
A	Ala	Alanina
C	Cys	Cisteína
D	Asp	Ácido aspártico
E	Glu	Ácido glutámico
F	Phe	Fenilalanina
G	Gly	Glicina
H	His	Histidina
I	Ile	Isoleucina
K	Lys	Lisina
L	Leu	Leucina
M	Met	Metionina
N	Asn	Asparagina
P	Pro	Prolina
Q	Gln	Glutamina
R	Arg	Arginina
S	Ser	Serina
T	Thr	Treonina
V	Val	Valina
W	Trp	Triptófano
Y	Tyr	Tirosina

Pueden encontrarse detalles adicionales en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente, con el Número de Serie PCT/US93/11197 que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad como se estuviera escrita en este documento.

Todas las referencias, patentes o solicitudes citadas en este documento se incorporan como referencia a su totalidad como si estuvieran escritas en este documento.

Para el especialista en la técnica serán evidentes otros ejemplos después de la lectura de la presente descripción, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se entiende que todos tales ejemplos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

TABLA 4 Oligonucleótidos

802

TABLA 5 Secuencias de ADN

ligando 1-153 c-mpl

28

ligando c-mpl de longitud completa

29

290

Referencias

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(1) INFORMACIÓN GENERAL:

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(i)

SOLICITANTE:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE: G.D. Searle & Co.

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

CALLE: P.O. Box 5110

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CIUDAD: Chicago

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

ESTADO: Illinois

\vskip0.333000\baselineskip

(E)

PAÍS: Estados Unidos de América

\vskip0.333000\baselineskip

(F)

CÓDIGO POSTAL(ZIP): 60680

\vskip0.333000\baselineskip

(G)

TÉLEFONO: (708)470-6501

\vskip0.333000\baselineskip

(H)

TELEFAX: (708)470-6881

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE: Monsanto Company

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

CALLE: 800 North Lindbergh Boulevard

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CIUDAD: St. Louis

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(D)

ESTADO: Missouri

\vskip0.333000\baselineskip

(E)

PAÍS: Estados Unidos de América

\vskip0.333000\baselineskip

(F)

CÓDIGO POSTAL(ZIP): 63167

\vskip0.333000\baselineskip

(G)

TÉLEFONO: (314)694-3131

\vskip0.333000\baselineskip

(H)

TELEFAX: (314)694-5435

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Coadministración de Polipéptidos Mutantes de Interleuquina-3 con CSF para la Producción de Células Hematopoyéticas de Múltiples linajes

\vskip0.666000\baselineskip

(iii)

NÚMERO DE SECUENCIAS: 57

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(iv)

FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

TIPO DE MEDIO: Disco flexible

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(B)

ORDENADOR: PC IBM compatible

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(C)

SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS

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(D)

SOFTWARE: PatenIn Release Nº. 1.0, Versión Nº. 1.30 (EPO)

\vskip1.000000\baselineskip

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(v)

DATOS DE LA SOLICITUD PREVIA:

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(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 08/193373

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(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 04-FEB-1994

\vskip1.000000\baselineskip

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(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 1:

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(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

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(A)

LONGITUD: 133 aminoácidos

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(B)

TIPO: aminoácido

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(D)

TOPOLOGÍA: lineal

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\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

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(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 1

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

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(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 17

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 17 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 18

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln"

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 19

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 19 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 21

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 21 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 22

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 22 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Ser o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 24

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu"

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(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 25

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 26

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 26 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 27

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 27 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

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(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 28

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 28 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 29

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 29 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 30

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 30 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 33

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 33 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 34

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 35

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 36

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 36 es Asp, Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 38

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 38 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 40

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 40 es Leu, Trp o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 41

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 41 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 43

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 43 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 44

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 44 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 47

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 47 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 48

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 48 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 49

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 49 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 52

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 52 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 53

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 53 es Leu, Thr, ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 54

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 54 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 56

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 57

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 57 es Asn o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 58

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 58 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 59

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 59 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 60

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 60 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 61

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= " Xaa en la posición 61 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 64

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 64 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 66

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 66 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 70

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 70 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 71

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 71 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 72

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 74

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 74 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 75

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 75 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 76

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 78

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 78 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 80

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 80 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 81

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 81 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 83

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 83 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 84

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 84 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Leu, Asn, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 86

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 86 es Pro, Cys, Arg o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Trp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 88

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 88 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 89

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 89 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 90

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 90 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 92

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 92 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 93

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 94

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 94 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 96

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 96 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 97

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 97 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 99

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 99 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 102

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 102 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 103

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 103 es Asp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 104

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 104 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 105

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 110

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 110 es Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gln, His, Glu, Ser, Ala o Trp"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 111

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 111 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 112

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 112 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 113

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 113 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 114

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 114 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 115

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 115 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 116

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 116 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 117

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 117 es Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 118

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 118 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 119

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 119 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 120

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 120 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 121

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 122

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 123

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº: 1:

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 2:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 133 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

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(B)

LOCALIZACIÓN: 1

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(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 17

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln"

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile"

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 19

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 19 es Met o Ile"

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

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\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 21

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 21 es Asp o Glu"

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\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 24

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Ile, Val o Leu"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 25

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gln o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 26

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 26 es His o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 29

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 29 es Gln, Asn o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 30

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 30 es Pro, Gly o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 33

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 33 es Pro o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 34

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 35

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 38

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 38 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 44

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 44 es Asp o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 54

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 54 es Arg o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 56

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 60

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 60 es Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Asn, Pro, Thr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Arg o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 64

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 64 es Ala o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 66

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 66 es Lys o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Ser, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Ile, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 71

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 71 es Ala, Pro o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 72

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Arg o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 76

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 80

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 83

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 83 es Pro o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 88

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 88 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 93

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 96

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 96 es Pro o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 97

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 97 es Ile o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gln, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 99

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 99 es Ile, Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Asn, Ile, Leu o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 104

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 104 es Trp o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 105

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Glu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 112

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 112 es Thr, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 114

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 114 es Tyr o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 115

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 115 es Leu o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 116

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 116 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 117

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 117 es Thr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 120

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 121

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 122

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 123

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº: 2:

\vskip1.000000\baselineskip

32

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 3:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 133 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 17

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 25

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 25 es Thr, His o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 26

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 26 es His o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 29

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 29 es Gln o Asn"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 30

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 30 es Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 34

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 35

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 38

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 38 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Gln, Glu, His, Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Glu, Asn, Ser o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Pro, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Arg, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 56

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Asn, Pro o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 64

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 64 es Ala o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Ser o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 76

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Lys, Asn, Met, Arg, Ile o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 80

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 88

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 88 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Ala o Pro"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 93

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 93 es Thr, Asp o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 99

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 99 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Lys o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Asn, Ile, Leu o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 105

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 112

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 112 es Thr o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 116

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 117

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 117 es Thr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 120

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 121

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 122

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 122 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 123

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº: 3:

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 4:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- o Met-Ala- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 3

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 3 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 4

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 4 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 5

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 5 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 6

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 6 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 7

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 7 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 8

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 8 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 9

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 9 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 10

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 10 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 11

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 12

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 12 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 13

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 13 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 14

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 14 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 15

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 15 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 16

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 16 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 17

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 19

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 19 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 21

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 22

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 22 es Asp, Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 24

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 26

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 26 es Leu, Trp, Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 27

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 27 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 28

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Lys, Asn, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 29

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 29 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 30

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 30 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu, His o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 33

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 33 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 34

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 34 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 35

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 35 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 36

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 36 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 38

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 38 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 39

\newpage

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 39 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 40

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 40 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 41

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 43

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 43 es Asn o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 44

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 44 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro, Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 47

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 47 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 48

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 48 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 49

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 49 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 52

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 52 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 53

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 53 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 54

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 54 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 56

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 56 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 57

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 57 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 58

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 59

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 59 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 60

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 60 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 61

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 61 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 64

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 64 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 66

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 66 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 70

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 70 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 71

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 71 es Leu, Asn, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 72

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 72 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Leu, Ser, Trp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 74

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 74 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 75

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 75 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 76

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 76 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 78

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 78 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 80

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 80 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 81

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 81 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 83

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 83 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 84

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 86

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 86 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 88

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 88 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 89

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 89 es Asp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 90

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 90 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 92

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 92 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 94

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 94 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 96

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 96 es Lys, Asn, Thr, Leu, Gln, Arg, His, Glu, Ser, Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 97

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 97 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 99

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 99 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 102

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 102 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 103

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 103 es Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 104

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 104 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 105

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 105 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 107

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº: 4:

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 5:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- o Met-Ala- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 3

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 4

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 5

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 5 es Met o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 7

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 7 es Asp o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 9

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 10

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 10 es Ile, Val o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 11

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gln o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 12

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 12 es His o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 15

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 15 es Gln, Asn o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 16

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 16 es Pro, Gly o Gln"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 17

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 19

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 19 es Pro o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 21

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 24

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 28

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 30

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 30 es Asp o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 36

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 36 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 40

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 40 es Arg o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 41

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Ala o Ser"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 48

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 48 es Asn, Pro, Thr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 49

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 49 es Arg o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Ala o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 52

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 52 es Lys o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 53

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 53 es Ser, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 54

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 54 es Leu, Ile, Phe o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 57

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 57 es Ala, Pro o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 58

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Arg o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 59

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 59 es Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 66

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Pro o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 71

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 71 es Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 74

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 74 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 81

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Pro o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 83

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 83 es Ile o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 84

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gln, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Ile, Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 86

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 86 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 90

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 90 es Trp o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 92

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 92 es Glu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 94

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es Thr, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Tyr o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Leu o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 102

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 102 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 103

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 103 es Thr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 107

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº: 5:

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 6:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- o Met-Ala- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 3

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 4

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 9

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 11

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 11 es Thr, His o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 12

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 12 es His o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 15

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 15 es Gln o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 16

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 16 es Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 21

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 24

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 28

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Ala, Gln, Glu, His, Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 36

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 36 es Glu, Asn, Ser o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Pro, Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 41

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 41 es Arg, Leu o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 48

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 48 es Asn, Pro o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Ala o Asn"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Val o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 53

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 53 es Ser o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 54

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 54 es Leu o Phe"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Lys, Asn, Met, Arg, Ile o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 66

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\newpage

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 74

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 74 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Thr, Asp o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 81

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 84

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Ile o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 86

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 86 es Lys o Arg"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 94

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es Thr o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 102

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 103

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 103 es Thr, Ala, His, Phe, Tyr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 107

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 108

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 108 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:6:

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 7:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 133 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Asn o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 19

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 19 es Met, Ala o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Ile, Pro o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Ile, Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 25

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 25 es Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 29

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 29 es Gln, Arg, Val o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Leu, Ala, Asn o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 34

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 34 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Phe, Pro o Ser"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 38

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 38 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Gly, Ala, Ser, Asp o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Gln, Val o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Asp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 49

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 49 es Met, Ile, Leu o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 50

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 50 es Glu o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Asn, Arg o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Arg, Leu o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 56

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 56 es Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 59

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 59 es Glu o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 60

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 60 es Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Asn, Val o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 63

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 63 es Arg o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Val o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Ser, Asn, His o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 69

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 69 es Gln o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Ala o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 76

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 76 es Ser, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Lys, Arg o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 82

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 82 es Leu, Glu, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 85

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 85 es Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Leu, Ser o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 88

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 88 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 93

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 93 es Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es His o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es His, Ile o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 100

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 100 es Lys o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 101

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 101 es Asp, Ala o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 105

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 105 es Asn o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 109 es Arg, Glu o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 112

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 112 es Thr o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 116

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 117

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 117 es Thr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 120

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 120 es Asn, Gln o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 123

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 123 es Ala o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:7:

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº: 8:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 1

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Met- o Met-Ala puede o puede no preceder al aminoácido en la posición 1".

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 4

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 4 es Asn o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 5

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 5 es Met, Ala o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 6

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 6 es Ile, Pro o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 9

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 9 es Ile, Ala o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 11

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 11 es Thr o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 15

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 15 es Gln, Arg, Val o Ile"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 18

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 18 es Leu, Ala, Asn o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 20

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 20 es Leu o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 23

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 23 es Phe, Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 24

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 24 es Asn o Ala"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 28

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 28 es Gly, Ala, Ser, Asp o Asn"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 31

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 31 es Gln, Val o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 32

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 32 es Asp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 35

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 35 es Met, Ile o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 36

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 36 es Glu o Asp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 37

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 37 es Asn, Arg o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 41

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 41 es Arg, Leu o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 42

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 42 es Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 45

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 45 es Glu o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 46

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 46 es Ala o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 48

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 48 es Asn, Val o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 49

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 49 es Arg o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 51

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 51 es Val o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 53

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 53 es Ser, Asn, His o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 55

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 55 es Gln o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 59

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 59 es Ala o Gly"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 62

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 62 es Ser, Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 65

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 65 es Lys, Arg o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 67

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 67 es Leu, Glu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 68

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 68 es Leu, Glu, Val o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 71

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 71 es Leu o Val"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 73

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 73 es Leu, Ser o Tyr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 74

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 74 es Ala o Trp"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 77

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 77 es Ala o Pro"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 79

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 79 es Pro o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 81

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 81 es His o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 84

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 84 es His, Ile o Thr"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 86

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 86 es Lys o Arg"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 87

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 87 es Asp, Ala o Met"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 91

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 91 es Asn o Glu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 95

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 95 es Arg, Glu o Leu"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 98

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 98 es Thr o Gln"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 102

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 103

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 103 es Thr o Ser"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 106

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición 106 es Asn, Gln o His"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICAS:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

LOCALIZACIÓN: 109

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: /nota= "Xaa en la posición es Ala o Glu"

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:8:

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:9:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:9:

\vskip1.000000\baselineskip

39

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:10:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:10:

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:11:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:11:

\vskip1.000000\baselineskip

41

410

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:12:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:12:

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:13:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:13:

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:14:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:14:

\vskip1.000000\baselineskip

44

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:15:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:15:

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:16:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:16:

\vskip1.000000\baselineskip

46

460

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:17:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:17:

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:18:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:18:

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:19:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:19:

\vskip1.000000\baselineskip

49

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:20:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:20:

\vskip1.000000\baselineskip

50

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:21:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:21:

\vskip1.000000\baselineskip

51

510

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:22:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:22:

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:23:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:23:

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:24:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 111 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:24:

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:25:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:25:

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:26:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:26:

\vskip1.000000\baselineskip

56

560

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:27:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:27:

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:28:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:28:

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:29:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:29:

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:30:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:30:

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:31:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:31:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

61

610

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:32:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:32:

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:33:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:33:

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:34:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:34:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

641

640

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:35:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:35:

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:36:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:36:

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:37:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:37:

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:38:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:38:

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:39:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:39:

\vskip1.000000\baselineskip

69

690

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº 40:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:40:

\vskip1.000000\baselineskip

70

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:41:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:41:

\vskip1.000000\baselineskip

71

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:42:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:42:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

72

720

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:43:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:43:

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:44:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:44:

\vskip1.000000\baselineskip

74

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:45:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:45:

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:46:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 125 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:46:

\vskip1.000000\baselineskip

76

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:47:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 125 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:47:

\vskip1.000000\baselineskip

77

770

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:48:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 113 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:48:

\vskip1.000000\baselineskip

78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:49:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 134 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:49:

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:50:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 36 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: sencilla

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: otro ácido nucleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

DESCRIPCIÓN: /desc = "ADN sintético"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:50:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

\dddseqskip

CATGGCAAGA TCTCCGGCCA GAATGGAGCT GACTGA

\hfill

36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:51:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 34 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: sencilla

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: otro ácido nucleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

DESCRIPCIÓN: /desc = "ADN sintético"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:51:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

\dddseqskip

AATAGCTGAA TTCTTACCCT TCCTGAGACA GATT

\hfill

34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:52:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 45 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: sencilla

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: otro ácido nucleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

DESCRIPCIÓN: /desc = "ADN sintético"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:52:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

\dddseqskip

ACGTCCATGG CNTCNCCNGC NCCNCCTGCT TGTGACCTCC GAGTC

\hfill

45

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:53:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 33 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: sencilla

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: otro ácido nucleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

DESCRIPCIÓN: /desc = "ADN sintético"

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:53:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

\dddseqskip

TGACAAGCTT ACCTGACGCA GAGGGTGGAC CCT

\hfill

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:54:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 465 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: doble

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico)

\newpage

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:54:

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:55:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 353 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA:

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:55:

\vskip1.000000\baselineskip

83

830

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:56:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 174 aminoácidos

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: aminoácido

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA:

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:56:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

84

841

840

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID Nº:57:

\vskip0.666000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.333000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 1059 pares de base

\vskip0.333000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.333000\baselineskip

(C)

CADENA: doble

\vskip0.333000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(ii)

TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.666000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID Nº:57:

\vskip1.000000\baselineskip

85

851

850

Claims (26)

1. Una composición que comprende:

una proteína recombinante que es una variante de la interleuquina-3 humana, que tiene afinidad de unión por el receptor de hIL-3, que comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos estando al menos una de ellas en una posición entre los aminoácidos correspondientes a las posiciones 17 y 119 de la hIL-3 (1-133) nativa y opcionalmente una deleción de 1 a 14 aminoácidos en el extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos en el extremo C de dicha variante de interleuquina-3 humana, y que puede tener además Met-, Met-Ala- o Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y

un factor seleccionado entre el grupo compuesto por un factor estimulador de colonias, una linfoquina, una interleuquina, una citoquina y un factor de crecimiento hematopoyético.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el factor se selecciona entre el grupo compuesto por GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF).

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

87

\hskip13mm

(SEC ID Nº: 1)

\newpage

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 18 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 19 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 20 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 21 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 22 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 23 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 24 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 26 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 27 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 28 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 36 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 40 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 41 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met o Pro;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met o Ala;

Xaa en la posición 43 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 44 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 45 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu o His;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 47 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 48 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 49 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His, o Asp;

Xaa en la posición 50 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 52 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 53 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o Met;

Xaa en la posición 54 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 57 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 58 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 59 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 61 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 64 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 65 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 66 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 67 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 70 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 71 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 74 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 75 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 77 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 78 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 81 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, o Met;

Xaa en la posición 84 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 85 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 86 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 88 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 89 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 90 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 91 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 96 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 97 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 100 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln o Pro;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 102 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 103 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 104 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 108 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 110 es Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gln, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 111 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 113 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 114 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 115 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 116 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 117 ese Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 118 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 119 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 120 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

4. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

88

\hskip13mm

(SEC ID Nº: 2)

\newpage

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 19 es Met o Ile;

Xaa en la posición 21 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 24 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 44 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 50 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 54 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 60 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 66 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 67 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 71 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 85 es Leu o Val;

Xaa en la posición 87 e Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 96 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 97 es Ile o Val;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 100 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 104 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 114 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 115 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 116 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

5. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

90

\hskip12mm

(SEC ID Nº: 3)

\newpage

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 25 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 30 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 50 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 67 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 68 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 87 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 99 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 100 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 122 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

6. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

91

910

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 4 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 5 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 6 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 7 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 8 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 9 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 10 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 12 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 13 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 14 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 22 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 26 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 27 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, Pro;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Lys, Asn, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile o Met;

Xaa en la posición 29 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 30 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 31 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu, His o Trp;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 33 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 34 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 35 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp;

Xaa en la posición 36 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 38 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 39 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, Met o;

Xaa en la posición 40 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 43 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 44 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 45 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 46 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 47 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 50 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 51 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 52 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 53 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 56 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 57 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 61 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 63 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 64 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 67 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg o Met;

Xaa en la posición 70 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 71 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 72 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 73 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 74 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 75 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 76 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 77 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 78 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 80 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 81 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 82 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 83 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 86 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln, Pro;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 88 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 89 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 90 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 94 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 96 es Lys, Asn, Thr, Leu, Gln, Arg, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 97 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 99 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 100 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 101 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 102 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 104 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 106 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos nativos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana.

7. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

92

\newpage

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 5 es Met o Ile;

Xaa en la posición 7 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 10 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 30 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 36 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 40 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 46 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 52 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 53 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 57 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 71 es Leu o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 77 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 82 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 83 es Ile o Val;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 86 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 90 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 100 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 101 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 102 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la interleuquina-3 humana nativa.

8. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

93

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 11 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 16 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Ala, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 36 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 41 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 53 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 54 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Arg, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 85 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 86 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ala, His, Phe, Tyr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 108 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 26 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

9. La composición de una de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha proteína recombinante tiene una actividad biológica al menos 3 veces mayor que la hIL-3 nativa.

10. La composición de una de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicha proteína recombinante se selecciona entre el grupo compuesto por

94

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95

950

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96

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9700

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99

990

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100

1001

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101

1011

1010

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102

1020

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103

1030

104

1040

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105

106

11. La composición de la reivindicación 10, donde dicha proteína recombinante es

804

12. La composición de una de las reivindicaciones 10 o 11, donde dicha proteína recombinante carece de la Met N-terminal.

13. La composición de una de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho CSF se selecciona entre el grupo compuesto por G-CSF, Meg-CSF y GM-CSF.

14. Uso de una composición que comprende una proteína recombinante que es una variante de la

\hbox{interleuquina-3}

humana y que tiene afinidad de unión por el receptor de hIL-3, que comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos estando al menos una de ellas en una posición entre los aminoácidos correspondientes a las posiciones 17 y 119 de la hIL-3 (1-133) nativa y opcionalmente una deleción de 1 a 14 aminoácidos en el extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos en el extremo C de dicha variante de interleuquina-3 humana, y que puede tener además Met-,
Met-Ala- o Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y un factor seleccionado entre el grupo compuesto por un factor estimulador de colonias, una linfoquina, una interleuquina, una citoquina y un factor de crecimiento hematopoyético, para preparar un medicamento para aumentar la producción de células hematopoyéticas de múltiples linajes en un mamífero que lo necesite.

15. El uso de la reivindicación 14, donde dicho factor se selecciona entre el grupo compuesto por GM-CSF,
CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (denominado más recientemente ligando c-mpl), M-CSF, eritropoyetina (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento de células B, factor de diferenciación de células B, factor de diferenciación de eosinófilos y factor de células madre (SCF).

16. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

107

\hskip13mm

(SEC ID Nº: 1)

\newpage

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 18 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 19 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 20 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 21 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 22 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 23 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 24 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 26 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 27 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 28 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 36 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 40 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 41 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met o Pro;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met o Ala;

Xaa en la posición 43 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 44 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 45 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu o His;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 47 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 48 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 49 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His, o Asp;

Xaa en la posición 50 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 52 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 53 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser o Met;

Xaa en la posición 54 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 57 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 58 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 59 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 61 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 64 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 65 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 66 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 67 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 70 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 71 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 74 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 75 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 77 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 78 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 81 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, o Met;

Xaa en la posición 84 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 85 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 86 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 87 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 88 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 89 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 90 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 91 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 96 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 97 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 100 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln o Pro;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 102 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 103 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 104 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 108 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 110 es Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gln, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 111 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 113 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 114 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 115 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 116 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 117 ese Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 118 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 119 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 120 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

17. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

108

\hskip7mm

(SEC ID Nº: 2)

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 19 es Met o Ile;

Xaa en la posición 21 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 24 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 25 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 30 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 31 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 33 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 37 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 44 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 50 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 54 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 55 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 60 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 63 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 66 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 67 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 68 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 71 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 72 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 73 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 83 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 85 es Leu o Val;

Xaa en la posición 87 e Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 96 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 97 es Ile o Val;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 99 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 100 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 104 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 106 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 114 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 115 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 116 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 122 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

18. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

109

\hskip20mm

(SEC ID Nº: 3)

donde

Xaa en la posición 17 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 18 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 23 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 25 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 26 es His o Ala;

Xaa en la posición 29 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 30 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 32 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 34 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 35 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 38 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 42 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 45 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 46 es Asp, Phe, Ser, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 50 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 51 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 56 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 62 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 64 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 65 es Val o Thr;

Xaa en la posición 67 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 68 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 69 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 76 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 77 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 80 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 82 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 87 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 88 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 91 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 93 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 95 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 98 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 99 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 100 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 101 es Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 108 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 109 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 112 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 116 es Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 117 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 120 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 121 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 122 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 123 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde pueden delecionarse de 1 a 14 aminoácidos del extremo N y/o de 1 a 15 aminoácidos del extremo C; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana nativa.

19. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

110

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gln o Arg;

Xaa en la posición 4 es Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg o Gln;

Xaa en la posición 5 es Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala o Cys;

Xaa en la posición 6 es Ile, Cys, Gln, Glu, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 7 es Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gln, Asn, Thr, Ser o Val;

Xaa en la posición 8 es Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gln, Leu, Val o Gly;

Xaa en la posición 9 es Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser o Arg;

Xaa en la posición 10 es Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gly, Gln, Arg, Pro o Ala;

Xaa en la posición 12 es His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala o Trp;

Xaa en la posición 13 es Leu, Gly, Arg, Thr, Ser o Ala;

Xaa en la posición 14 es Lys, Arg, Leu, Gln, Gly, Pro, Val o Trp;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn, Leu, Pro, Arg o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gln, Ser, Leu o Lys;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Val, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro, Leu, Gln, Ala, Thr o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 22 es Asp, Leu o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro, Trp o Ile;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 26 es Leu, Trp o Arg;

Xaa en la posición 27 es Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, Pro;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Lys, Asn, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile o Met;

Xaa en la posición 29 es Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gln, Arg, Thr, Gly o Ser;

Xaa en la posición 30 es Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gln, Ala o Pro;

Xaa en la posición 31 es Gln, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu, His o Trp;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gln, Lys, His, His, Ala, Tyr, Ile, Val o Gly;

Xaa en la posición 33 es Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro o His;

Xaa en la posición 34 es Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val o Asn;

Xaa en la posición 35 es Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His o Asp;

Xaa en la posición 36 es Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met o Gln;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 38 es Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser o Thr;

Xaa en la posición 39 es Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, Met o;

Xaa en la posición 40 es Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gln, Asn, Lys, His, Ala o Leu;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Ser, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Cys, Ser, Gln, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val o Lys;

Xaa en la posición 43 es Asn o Gly;

Xaa en la posición 44 es Leu, Ser, Asp, Arg, Gln, Val o Cys;

Xaa en la posición 45 es Glu, Tyr, His, Leu, Pro o Arg;

Xaa en la posición 46 es Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn o Thr;

Xaa en la posición 47 es Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro o Val;

Xaa en la posición 50 es Ala, Asn, Pro, Ser o Lys;

Xaa en la posición 51 es Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe o Ser;

Xaa en la posición 52 es Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu o Ser;

Xaa en la posición 53 es Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly o Leu;

Xaa en la posición 56 es Asn, Leu, Val, Trp, Pro o Ala;

Xaa en la posición 57 es Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gln, Trp o Asn;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr o Arg;

Xaa en la posición 60 es Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa en la posición 61 es Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gln o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly o Asp;

Xaa en la posición 63 es Ile, Ser, Arg, Thr o Leu;

Xaa en la posición 64 es Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly o Arg;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu o Arg;

Xaa en la posición 67 es Leu, Gln, Gly, Ala, Trp, Arg, Val o Lys;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro, Ala, Thr, Trp, Arg o Met;

Xaa en la posición 70 es Cys, Glu, Gly, Arg, Met o Val;

Xaa en la posición 71 es Leu, Asn, Val o Gln;

Xaa en la posición 72 es Pro, Cys, Arg, Ala o Lys;

Xaa en la posición 73 es Leu, Ser, Trp o Gly;

Xaa en la posición 74 es Ala, Lys, Arg, Val o Trp;

Xaa en la posición 75 es Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn o Ser;

Xaa en la posición 76 es Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile o Met;

Xaa en la posición 77 es Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp o His;

Xaa en la posición 78 es Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile o Leu;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 80 es Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gln, Lys, His, Ala o Pro;

Xaa en la posición 81 es His, Gln, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 82 es Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile o Thr;

Xaa en la posición 83 es Ile, Val, Lys, Ala o Asn;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gln, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gln, Gly, Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 86 es Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gln, Pro;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu o Gln;

Xaa en la posición 88 es Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr o Pro;

Xaa en la posición 89 es Asp o Ser;

Xaa en la posición 90 es Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gln, Lys, Ala, Phe o Gly;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly o Pro;

Xaa en la posición 94 es Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gln, His, Ser, Ala o Pro;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser o Gly;

Xaa en la posición 96 es Lys, Asn, Thr, Leu, Gln, Arg, His, Glu, Ser, Ala o Trp;

Xaa en la posición 97 es Leu, Ile, Arg, Asp o Met;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val, Gln, Tyr, Glu, His, Ser o Phe;

Xaa en la posición 99 es Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val o Asn;

Xaa en la posición 100 es Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg o Leu;

Xaa en la posición 101 es Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp o Met;

Xaa en la posición 102 es Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gln o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys o Pro;

Xaa en la posición 104 es Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp o Tyr;

Xaa en la posición 105 es Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 106 es Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 44 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos nativos correspondientes de la (1-133) interleuquina-3 humana.

20. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

111

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp, Met o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 5 es Met o Ile;

Xaa en la posición 7 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 10 es Ile, Val o Leu;

Xaa en la posición 11 es Thr, His, Gln o Ala;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln, Asn o Val;

Xaa en la posición 16 es Pro, Gly o Gln;

Xaa en la posición 17 es Pro, Asp, Gly o Gln;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala o Glu;

Xaa en la posición 19 es Pro o Glu;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn, Pro, Gln o Val;

Xaa en la posición 23 es Phe, Ser, Pro o Trp;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 30 es Asp o Glu;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gln, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val o Cys;

Xaa en la posición 36 es Glu, Ala, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr o His;

Xaa en la posición 40 es Arg o Ala;

Xaa en la posición 41 es Arg, Thr, Val, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Gln, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val o Lys;

Xaa en la posición 46 es Ala o Ser;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro, Thr o Ile;

Xaa en la posición 49 es Arg o Lys;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 52 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 53 es Ser, Phe o His;

Xaa en la posición 54 es Leu, Ile, Phe o His;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg o Gly;

Xaa en la posición 57 es Ala, Pro o Arg;

Xaa en la posición 58 es Ser, Glu, Arg o Asp;

Xaa en la posición 59 es Ala o Leu;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly o Asp;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 69 es Pro o Thr;

Xaa en la posición 71 es Leu o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 77 es Ala o Pro;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu o Arg;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser o Thr;

Xaa en la posición 82 es Pro o Tyr;

Xaa en la posición 83 es Ile o Val;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gln, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Pro;

Xaa en la posición 85 es Ile, Leu o Val;

Xaa en la posición 86 es Lys, Arg, Ile, Gln, Pro o Ser;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 90 es Trp o Leu;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gln, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp o His;

Xaa en la posición 92 es Glu o Gly;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr, Val o Gln;

Xaa en la posición 100 es Tyr o Trp;

Xaa en la posición 101 es Leu o Ala;

Xaa en la posición 102 es Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp o Gly;

Xaa en la posición 108 es Gln, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr o Cys;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 35 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133)

\hbox{interleuquina-3}

humana nativa.

21. El uso de una de las reivindicaciones 13 a 20, donde dicha proteína recombinante tiene una actividad biológica al menos 3 veces mayor que la hIL-3 nativa.

\newpage

22. El uso de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

112

donde

Xaa en la posición 3 es Ser, Gly, Asp o Gln;

Xaa en la posición 4 es Asn, His o Ile;

Xaa en la posición 9 es Ile, Ala, Leu o Gly;

Xaa en la posición 11 es Thr, His o Gln;

Xaa en la posición 12 es His o Ala;

Xaa en la posición 15 es Gln o Asn;

Xaa en la posición 16 es Pro o Gly;

Xaa en la posición 18 es Leu, Arg, Asn o Ala;

Xaa en la posición 20 es Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gln, Glu, Ile, Phe, Thr o Met;

Xaa en la posición 21 es Leu, Ala, Asn o Pro;

Xaa en la posición 24 es Asn o Ala;

Xaa en la posición 28 es Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr o Arg;

Xaa en la posición 31 es Gln, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu o Lys;

Xaa en la posición 32 es Asp, Phe, Ser, Ala, Gln, Glu, His, Val o Thr;

Xaa en la posición 36 es Glu, Asn, Ser o Asp;

Xaa en la posición 37 es Asn, Arg, Pro, Thr o His;

Xaa en la posición 41 es Arg, Leu o Gly;

Xaa en la posición 42 es Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu o Gln;

Xaa en la posición 48 es Asn, Pro o Thr;

Xaa en la posición 50 es Ala o Asn;

Xaa en la posición 51 es Val o Thr;

Xaa en la posición 53 es Ser o Phe;

Xaa en la posición 54 es Leu o Phe;

Xaa en la posición 55 es Gln, Ala, Glu o Arg;

Xaa en la posición 62 es Ser, Val, Asn, Pro o Gly;

Xaa en la posición 63 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 65 es Lys, Asn, Met, Arg, Ile o Gly;

Xaa en la posición 66 es Asn, Gly, Glu o Arg;

Xaa en la posición 68 es Leu, Gln, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr o Val;

Xaa en la posición 73 es Leu o Ser;

Xaa en la posición 74 es Ala o Trp;

Xaa en la posición 79 es Thr, Asp o Ala;

Xaa en la posición 81 es His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser o Thr;

Xaa en la posición 84 es His, Ile, Asn, Ala, Thr, Arg, Gln, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val o Leu;

Xaa en la posición 85 es Ile o Leu;

Xaa en la posición 86 es Lys o Arg;

Xaa en la posición 87 es Asp, Pro, Met, Lys, His, Pro, Asn, Ile, Leu o Tyr;

Xaa en la posición 91 es Asn, Pro, Ser, Ile o Asp;

Xaa en la posición 94 es Arg, Ala o Ser;

Xaa en la posición 95 es Arg, Thr, Glu, Leu o Ser;

Xaa en la posición 98 es Thr o Gln;

Xaa en la posición 102 es Lys, Val, Trp o Ile;

Xaa en la posición 103 es Thr, Ala, His, Phe, Tyr o Ser;

Xaa en la posición 106 es Asn, Pro, Leu, His, Val o Gln;

Xaa en la posición 107 es Ala, Ser, Ile, Pro o Asp;

Xaa en la posición 108 es Gln, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile o Tyr;

Xaa en la posición 109 es Ala, Met, Glu, Ser o Leu;

y que adicionalmente puede tener Met- o Met-Ala- precediendo al aminoácido en posición 1; y donde de 4 a 26 de los aminoácidos designados por Xaa son diferentes de los aminoácidos correspondientes de la (1-133)

\hbox{interleuquina-3}

humana nativa.

23. El uso de una de las reivindicaciones 14 o 15, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

113

\vskip1.000000\baselineskip

114

1140

\vskip1.000000\baselineskip

115

1150

116

1160

117

1170

118

1180

119

1190

120

121

122

1220

123

124

1240

\vskip1.000000\baselineskip

125

1250

24. El uso de una de la reivindicación 23, donde dicha proteína recombinante es de la fórmula:

126

25. El uso de una de las reivindicaciones 23 o 24, donde se ha escindido la Met N-terminal.

26. El uso de una de las reivindicaciones 14 a 25, donde dicho factor se selecciona entre el grupo compuesto por G-CSF, Meg-CSF y GM-CSF.