ES2198463T3 - Sensor de bicarbonato plano. - Google Patents
Sensor de bicarbonato plano.Info
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Abstract
SE HA DESCUBIERTO UN SENSOR DE BICARBONATO PLANO QUE TIENE UNA CAPA CON UN ELECTROLITO INTERNO CON UN RESIDUO SECO QUE COMPRENDE UNA FUENTE DE BICARBONATO Y UNA SAL DE HALOGENURO DE POTASIO, LITIO O SODIO. EL SENSOR A TRAVES DE LA CORRIENTE ES CAPAZ DE PROPORCIONAR UN NIVEL DE BICARBONATO DE UNA MUESTRA DE LIQUIDO, Y CUANDO ESTA UNIDO CON SENSOR DE PH, PUEDE SER UTILIZADO PARA DETERMINAR EL NIVEL PARCIAL DE DIOXIDO DE CARBONO EN LA MUESTRA. EL SENSOR PROPORCIONA MUCHAS CARACTERISTICAS DESEABLES COMERCIALMENTE QUE INCLUYEN UN PERIODO DE VIDA ADECUADO, UN TIEMPO DE RESPUESTA BUENO, Y UNA ESTABILIDAD BUENA EN SU PRIMER USO.
Description
Sensor de bicarbonato plano.
Esta invención se refiere a sensores planos
útiles en la medición de bicarbonato. Los sensores se pueden
emplear también para la medición de dióxido de carbono parcial si
se combinan con un sensor de pH.
Los sensores de formato plano han sido descritos
en general en la bibliografía, estimándose que ofrecen ventajas
sobre los sensores tridimensionales en ciertos casos. Típicamente,
el formato plano comprende capas relativamente finas de materiales
que se aplican a una base de substrato empleando técnicas de
película gruesa o película fina, incluyendo por ejemplo, el
serigrafiado. Típicamente, los sensores planos son más pequeños
que los sensores tridimensionales, lo que permite reducir el
tamaño del instrumento detector. Además, un sensor plano es más
fácil y económico de fabricar, y su uso es más sencillo.
En la preparación de los sensores de formato
plano hay que considerar aspectos de rendimiento que deberán ser
solucionados antes de la comercialización del sensor. Los
problemas asociados a la preparación de un sensor de bicarbonato
comercialmente aceptable incluyen, por ejemplo, un tiempo de vida
inadecuado del sensor, un tiempo de respuesta lento del sensor y un
espacio de tiempo prolongado antes de que el sensor alcance un
potencial estable con su primer uso.
Se requieren sensores de bicarbonato planos que
brinden una adecuada respuesta a al menos uno de los problemas
anteriormente citados.
Los problemas anteriormente descritos han sido
resueltos con el descubrimiento de un sensor de bicarbonato plano
que comprende un substrato eléctricamente no conductor al que se
le ha aplicado, en formato plano, un material eléctricamente
conductor en al menos una región adyacente a dicho substrato; una
capa dieléctrica que recubre al menos una parte de conexión de
dicho material eléctricamente conductor pero que deja expuesta al
menos un área de electrodo de dicho material eléctricamente
conductor y que deja expuesta al menos un área de contacto sobre
dicha región de dicho material eléctricamente conductor; un
transductor de plata/haluro de plata presente adyacente a dicho
material eléctricamente conductor en dicha área de electrodo
expuesta; una capa de electrolito interno presente sobre y
adyacente a dicho transductor; y una membrana de recubrimiento
presente sobre y adyacente a dicha capa de electrolito interno,
preparándose dicho electrolito interno seco a partir de una
solución acuosa que comprende de aproximadamente 0,0002 M a
aproximadamente 0,0003 M de una fuente de bicarbonato, es
decir, una sal haluro de potasio, litio o sodio.
También se ha descubierto un procedimiento de
preparación de un sensor de bicarbonato, comprendiendo dicho
procedimiento la selección de un substrato; la aplicación de una
región eléctricamente conductora sobre al menos una parte de dicho
substrato; el recubrimiento de dicha región eléctricamente
conductora con una capa dieléctrica, aunque dejando expuesta una
región de transducción sobre dicha región eléctricamente
conductora y una región de contacto sobre dicha región
eléctricamente conductora; la formación de una capa de plata/haluro
de plata sobre dicha región de transducción para formar un
transductor; la formación de una capa de residuo de electrolito
interno seco con un espesor en seco de aproximadamente 2,5 \mum
a aproximadamente 4 \mum en al menos dicha parte de transducción
de dicho sensor, siendo dicha capa de electrolito interno seco
preparada a partir de una solución acuosa que comprende una fuente
de bicarbonato de aproximadamente 0,0002 M a aproximadamente
0,0003 M, una sal haluro de potasio, litio o sodio; y la
formación sobre y adyacente a al menos dicha capa de residuo de
electrolito interno seco de una capa de membrana de recubrimiento
con un espesor de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 \mum
mediante la formación de una solución que comprende un disolvente
orgánico, un material polimérico o copolimérico permeable a los
gases, un ionoforo protón-selectivo, un
plastificante y una sal lipófila presente en una cantidad de
aproximadamente 0,1% (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v), siendo
seguidamente secada dicha solución para formar dicha capa de
membrana de recubrimiento.
Se proporciona también un procedimiento de
medición del nivel de bicarbonato de una muestra líquida,
procedimiento que comprende poner en contacto la muestra líquida
con un sensor de bicarbonato plano del tipo anteriormente descrito
y con un electrodo de referencia, ya sea directa o indirectamente;
conectar dicha área de contacto expuesta de dicho sensor a un
instrumento detector; suministrar una corriente eléctrica desde
dicho instrumento detector a través de dicho electrodo de
referencia y dicha área de contacto; y medir la señal eléctrica
proveniente de dicho instrumento sensor de pH.
Se proporciona también un procedimiento de
medición de un nivel parcial de CO_{2} de una muestra biológica,
procedimiento que comprende poner en contacto una muestra líquida
con dicho sensor de bicarbonato plano del tipo anteriormente
descrito con un electrodo de referencia y con un sensor de pH;
conectar las áreas de contacto de dicho sensor de bicarbonato y de
dicho sensor de pH a un instrumento detector; conectar dicho
electrodo de referencia a dicho instrumento detector; suministrar
una corriente eléctrica desde dicho instrumento detector a través
de dicho electrodo de referencia y dichas áreas de contacto de
dichos sensores; medir una señal eléctrica proveniente de dicho
sensor de bicarbonato para proporcionar una lectura de bicarbonato
en dicho instrumento detector; medir una señal eléctrica
proveniente de dicho sensor de pH para proporcionar una lectura de
pH en dicho instrumento detector; y restar dicha lectura de
bicarbonato de dicha lectura de pH para proporcionar una lectura de
pCO_{2} en dicho instrumento.
La invención proporciona un sensor de bicarbonato
plano capaz de realizar mediciones precisas de una concentración
de bicarbonato. El sensor se puede usar igualmente para la
medición de la presión parcial del dióxido de carbono (pCO_{2}),
con una precisión aceptable. Otra ventaja de la presente invención
consiste en que el electrolito interno del sensor es un residuo
seco, de manera que no es necesario mantener el electrolito en
estado hidratado.
Respecto a los dibujos ilustrativos adjuntos:
La figura 1 es una vista superior de un único
substrato plano, según se emplea en los ejemplos
1-6.
La figura 2 es una vista lateral de un único
electrodo, y muestra las diversas capas planas.
La figura 3 es una vista frontal de un único
substrato plano, según se emplea en el ejemplo 7.
La figura 3a es una vista posterior del único
substrato plano mostrado en la figura 3.
La figura 4 es el circuito eléctrico que se puede
usar para obtener valores de bicarbonato, valores de pH y valores
de pCO_{2} por medio del sensor de la invención.
La figura 5 es una representación gráfica de la
información mostrada en la figura 2, donde A es la salida de un
electrodo de pH y de un electrodo de referencia tridimensionales;
B es la salida de un sensor de pCO_{2} Severinghaus
tridimensional; C es la salida del sensor de bicarbonato de la
invención, combinado con un electrodo de referencia; y D es la
salida calculada del sensor de bicarbonato restada de la salida del
sensor de pH.
La figura 6 es una ilustración gráfica de la
información del ejemplo 3.
La invención es apta para determinar la
concentración de bicarbonato (HCO_{3}) y, opcionalmente, la
presión parcial del dióxido de carbono (pCO_{2}) de muestras
líquidas, particularmente de fluidos biológicos. Se pueden preparar
muestras no líquidas partiendo de muestras líquidas para
someterlas a ensayo mediante técnicas conocidas por los expertos en
la materia. La sangre entera se puede ensayar directamente con el
sensor de la invención sin necesidad de manipulaciones adicionales
de la muestra, tales como dilución.
Según la invención, el sensor de bicarbonato 5 se
fabrica sobre un soporte base 10 de un substrato eléctricamente no
conductor. Los materiales que se pueden usar como soporte base son
ampliamente conocidos, e incluyen, por ejemplo, cerámica, vidrio,
materiales refractarios, materiales poliméricos, combinaciones de
los mismos, etcétera. En la actualidad se prefieren los substratos
formados por una combinación de aglomerantes de alúmina y vidrio.
Si se desea, se pueden practicar ranuras y/u orificios en el
substrato no conductor, de manera que las capas se pueden aplicar
sobre secciones específicas del substrato. Además, los substratos
se pueden perforar o dividir para preparar varios electrodos
simultáneamente sobre el substrato durante la fabricación de los
electrodos planos, proporcionándose así un procedimiento de
producción de bajo coste.
La región de transducción 15 constituye la parte
activa del electrodo del sensor. Los materiales que se pueden
emplear para formar la región de transducción preferentemente
comprenden un material de plata/haluro de plata (más
preferentemente, Ag/AgCl) y equivalentes. El transductor se aplica
adyacente a y sobre una parte de una región eléctricamente
conductora 16 empleando cualquier técnica apropiada, incluyendo
metalización electroquímica, tecnología de película gruesa o fina,
etcétera. La región eléctricamente conductora 16, 17, 20 y 25 se
prepara a partir de un material eléctricamente conductor adecuado
que se puede aplicar, adyacente al substrato, de diversas maneras
conocidas. En una realización preferente, la región eléctricamente
conductora se prepara en forma de dos regiones contiguas 16, 17 y
20, 25, elaborándose la primera región 16, 17 con un material que
comprende plata y la segunda región 20, 25 con un material que
comprende oro. Más preferentemente, el transductor 15 se aplica
sobre una parte de la primera región 16, formando Ag/AgCl sobre un
material basado en plata. Salvo una región de transducción 15, 16
expuesta y una región de contacto 25 expuesta de la región
eléctricamente conductora, al menos la parte de contacto del sensor
17, 20 quedará recubierta por un material aislante dieléctrico 26,
aspecto bien conocido por los expertos en la técnica. Para fines
de conveniencia en la fabricación del sensor, es preferible que se
aplique el recubrimiento dieléctrico a la totalidad del sensor,
con la excepción de la región de transducción expuesta y la región
de contacto expuesta.
Un electrolito interno 27 se superpone
directamente al menos sobre la región de transducción 15 y la
parte adyacente de la región eléctricamente conductora 16 del
sensor. Convenientemente, el electrolito interno se puede preparar
en forma de residuo seco que comprende una fuente de bicarbonato y
una sal haluro de potasio, litio o sodio, o mezclas y equivalentes
de la misma. Típicamente, se pueden emplear cantidades
sustancialmente iguales de la fuente de bicarbonato y de la sal
haluro de potasio, litio o sodio, aunque este aspecto se puede
variar a voluntad. Se observa que el nivel de la fuente de
bicarbonato está relacionado con un incremento del tiempo de vida
del sensor. El tiempo de vida máximo del sensor se logra empleando
entre aproximadamente 0,0002 M y aproximadamente 0,0003
M de la fuente de bicarbonato. Aunque la fuente de
bicarbonato se puede emplear fuera de este intervalo, en tal caso
se observa que el sensor resultante se degrada con mayor rapidez
con el paso del tiempo. El tiempo de vida de los sensores varía
considerablemente, dependiendo de numerosas variables, aunque unos
sensores particularmente preferibles proporcionan un tiempo de
vida de al menos 7 días, y más preferentemente un tiempo de vida de
al menos 30 días, apreciable por un deterioro no superior a -2,5
mV/dec, aproximadamente, en la pendiente sensora a través del
período de uso establecido.
Para fabricar el electrodo, el residuo de
electrolito interno preferentemente se prepara a partir de una
solución acuosa que contiene la fuente de bicarbonato y la sal de
potasio, litio o sodio. Preferentemente, la solución acuosa
contendrá unos materiales adecuados para formar una capa de residuo
seco que incluye, por ejemplo, alcohol polivinílico, polihema,
gelatina, dextrano, hidrogeles o sus equivalentes. En una
realización preferente, el bicarbonato y la sal están presentes en
la solución acuosa en cantidades de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 5% (p/v) (más preferentemente, del orden de 0,5%
(p/v)) de alcohol polivinílico, basándose dichos porcentajes en la
relación peso/volumen de la solución total. Más preferentemente,
una solución acuosa de aproximadamente 0,5% (p/v) de alcohol
polivinílico se combina con bicarbonato de sodio (preferentemente,
del orden de 0,0002 M) y cloruro de potasio
(preferentemente, del orden de 0,0002 M) que se aplica sobre
la totalidad del substrato, salvo en la región de contacto
expuesta, para formar el electrolito interno. Una vez aplicada, la
capa de electrolito interno se seca para formar el residuo. El
residuo de electrolito interno se puede hidratar durante el uso
normal con la muestra, o empleando algún otro procedimiento
conocido.
La membrana de recubrimiento 36 del sensor se
aplica directamente sobre el residuo de electrolito interno seco
27. La membrana de recubrimiento se puede preparar
convenientemente a partir de una solución (preferentemente, una
solución no acuosa) de materiales poliméricos permeables al agua y
permeables al gas conocida por los expertos en la técnica de
formación de membranas. Preferentemente, se incluye una sal
lipófila (o combinaciones de la misma) en la solución de la
membrana de recubrimiento, siendo sales lipófilas adecuadas las
incluidas en el ``1991 Fluka Chemika-Selectrophore
Catalog'' (pág. 46, 1991, que se incorpora al presente documento
como referencia). Una solución particularmente útil para la
preparación de la membrana de recubrimiento comprende un
disolvente orgánico (preferentemente, tetrahidrofurano, con una
relación de sólido a disolvente del orden del 10% (p/v)), un
ionoforo protón- selectivo (preferentemente tridodecilamina, en una
cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 1% en peso, más
preferentemente de aproximadamente 2% en peso), un tipo de haluro
de polivinilo de material polimérico o copolimérico
(preferentemente cloruro de polivinilo, presente en una cantidad de
aproximadamente 25 a aproximadamente 35% en peso, y más
preferentemente de aproximadamente 28,6% en peso), un plastificante
(preferentemente un ftalato de dioctilo, en una cantidad de
aproximadamente 65 a 75% en peso, más preferentemente de
aproximadamente 69% en peso) y una sal lipófila, preferentemente
un tetra(p-clorofenil borato) de potasio
(presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 2% en peso), más preferentemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en peso), y
equivalentes de la misma, basándose dichos porcentajes en el
peso/volumen de la totalidad de la solución de membrana de
recubrimiento. Inesperadamente, se ha observado que los sensores
que exhiben una desviación mínima en su primer uso se pueden
preparar cuando la sal liofílica se emplea en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en peso, más
preferentemente en cantidad de aproximadamente 0,4% en peso. La
desviación mínima se define como una desviación inferior o igual a
aproximadamente 0,025 mV/min después de una hora de uso
inicial.
La solución de la membrana de recubrimiento se
puede aplicar sobre el electrolito interno por medio de cualquier
procedimiento apropiado conocido por los expertos en la técnica,
incluyendo el recubrimiento por inmersión y el moldeo con
diluyente. Se deja evaporar la solución, y el residuo seco forma la
membrana de recubrimiento activa. Alternativamente, se puede
aplicar sobre el sensor una membrana de recubrimiento preformada
empleando técnicas conocidos por los expertos.
Según la invención, la presencia del electrolito
interno contribuye a establecer el tiempo de respuesta del sensor,
especialmente cuando la membrana de recubrimiento y el electrolito
interno tienen un espesor determinado. Se ha descubierto que el
espesor del electrolito interno tiene el efecto de reducir las
típicas características negativas (es decir, unos tiempos de
respuesta más lentos) de las membranas de recubrimiento de mayor
espesor. Inesperadamente, el sensor de la invención ofrece una
respuesta rápida y un tiempo de vida satisfactorio, lo cual se
logra manipulando el espesor del residuo seco de las capas de
electrolito interno y de la membrana de recubrimiento.
Preferentemente, el electrolito interno tiene un espesor de
aproximadamente 3 \mum a aproximadamente 4 \mum, y la membrana
de recubrimiento tiene un espesor de aproximadamente 20 \mum a
aproximadamente 60 \mum. Más preferentemente, el electrolito
interno se elabora de manera que tenga un espesor de 2,5 a 4 \mum
(más preferentemente de aproximadamente 3,4 \mum), y la membrana
de recubrimiento un espesor de 20 \mum a 60 \mum (más
preferentemente de 40 \mum a 50 \mum, y aún mas preferentemente
de aproximadamente 48,2 \mum). Sorprendentemente, cuando las
capas de electrolito interno y de membrana de recubrimiento se
preparan dentro de estos márgenes, el tiempo de respuesta de los
sensores puede ser aproximadamente de 95% en 2 segundos (compárese
la respuesta del sensor a los 30 segundos con la respuesta del
sensor a los 2 minutos). Está dentro de la capacidad de los
expertos en la técnica la preparación de capas dentro de estos
márgenes, empleando procedimientos conocidos.
Los componentes descritos en la presente memoria,
y las características adicionales, pueden disponerse en un formato
plano y en diversas configuraciones sobre substratos no
conductores. Por ejemplo, según se muestra en la figura 1, un
sensor de bicarbonato 5 se prepara usando un substrato
eléctricamente no conductor 10 con presencia de un material
eléctricamente conductor dotado de una primera región 16 y 17
(preferentemente un material con base de plata) y de una segunda
región 20, 25 (preferentemente un material con base de oro)
aplicado de forma adherente adyacente al substrato 10. Se aplica un
recubrimiento dieléctrico aislante 26 sobre el substrato y sobre
la parte de contacto conductora 17 y 20, aunque no sobre el área
de transducción expuesta 15 y sobre el área de contacto expuesta
25. Sobre el área de transducción expuesta 15 se aplica el
material de plata/haluro de plata. En el área de contacto expuesta
25 se puede realizar el contacto eléctrico entre el sensor 5 y el
instrumento detector de bicarbonato. Se observa que el sensor es
particularmente útil como electrodo de flujo pasante.
La figura 2 ilustra la forma en que el
electrolito interno 27 puede sobreponerse al transductor 15 y la
membrana de recubrimiento 36 puede sobreponerse a la capa de
electrolito interna 27. Según puede verse, el sensor 5 está
conectado a un electrodo de referencia 50, mientras el instrumento
detector 55 proporciona una medición de bicarbonato.
Las figuras 3 (frontal) y 3a (posterior) muestran
un sensor de bicarbonato 5 provisto de aberturas (orificios) 25a
presentes a través del substrato 10. Las regiones eléctricamente
conductoras expuestas 25 se extienden a través de las aberturas
25a, de manera que se produce un contacto entre las regiones
eléctricamente conductoras expuestas del lado posterior del sensor
25 y el frente y las partes de contacto eléctricamente conductoras
20 cubiertas por la capa dieléctrica aislante 26. Al menos una de
las regiones eléctricamente conductoras expuestas del lado
posterior del sensor 25 se encuentra conectada a la parte de
contacto conductora 17 y 20 y al área de transducción expuesta 16
del frente del sensor.
Típicamente, se puede obtener una lectura
potencial de la muestra a través del electrodo de bicarbonato y de
un electrodo de referencia apropiado (tal como, por ejemplo, un
electrodo de referencia plata/haluro de plata). El sensor de
bicarbonato se puede emplear también en un sistema de sensores que
conforme un mecanismo de respuesta al pH de la muestra,
proporcionando un sistema para medir, a través de diversas
técnicas conocidas, la concentración de la presión parcial del
dióxido de carbono (CO_{2}) presente en la muestra líquida.
Más particularmente, por ejemplo, en un sensor de
bicarbonato en el que el potencial del sistema responde al cambio
del pH de la muestra (H^{+}_{s}) y al cambio del pH del
electrolito interno debido al dióxido de carbono de la muestra
(H^{+}_{i}), las respuestas se pueden modelar en forma de una
función de Nernstian, de manera que: \Delta\Sigma =
(RT/F)log([H^{+}_{s}]/[H^{+}_{i}])\eqnum{[1]}
Debido a que el electrolito interno del electrodo
de bicarbonato tiene una concentración fija de iones de
bicarbonato, esta ecuación se puede convertir en la ecuación
siguiente a través del equilibrio conocido: K =
([H^{+}_{i})(HCO_{3}+]/K_{s}pCO_{2}\eqnum{[2]} en donde:
[HCO_{3}^{+}] = constante = K'\eqnum{[3]} modificándose
entonces la ecuación [2]: KK_{s}pCO_{2}/K' = [H^{+}_{i}]
\o
\K''pCO_{2} = [H+_{i}]\eqnum{[4]} que la sustituye, convirtiéndose la ecuación [1] en:
El sensor responde a la concentración de protones
y a la presión parcial del CO_{2} de la muestra. A continuación,
estos dos parámetros de la muestra en solución se pueden
relacionar con la concentración de bicarbonato según la ecuación
de Henderson-Hasselbach, conocida en la técnica. La
reforma de la ecuación de Henderson-Hasselbach y la
toma de logaritmos proporciona, por lo tanto, lo siguiente:
-log[HCO_{3}] + logKK_{s} =
log([H_{s}^{+}]/pCO_{2})\eqnum{[7]}\belowdisplayskip=.5\baselineskip \Delta\Sigma'' =
-(RT/F)log([HCO_{3}^{-})\eqnum{[8]}
El pH de la muestra se puede medir en términos de
una salida de mV empleando un electrodo de pH separado frente a
una referencia, midiéndose la concentración de bicarbonato en
términos de la salida de mV empleando el electrodo de bicarbonato
de la invención frente a una referencia (ya sea directa o
indirectamente). La resta matemática del mV de pH menos el mV del
HCO_{2} proporciona el mV del pCO_{2}, según se demuestra en
el cálculo siguiente.
Cuando la salida del sensor de pH es:
\Delta\Sigma_{pH} =
(RT/F)log[H_{s}^{+}]\eqnum{[9]}
la ecuación [9] menos la ecuación [6] proporciona
\Delta\Sigma''' = (RT/F)logpCO_{2'}\eqnum{[10]}
La salida relacionada linealmente con el
logaritmo de pCO_{2} la proporciona la ecuación [10], que
presenta una pendiente teórica de 59,16 mV/dec a 25ºC. Se puede
usar cualquier otro procedimiento conocido en la técnica para
obtener una salida restada, y por lo tanto el anterior ejemplo no
es limitante. Dicho procedimiento podría ser, por ejemplo, una
resta analógica empleando un amplificador operativo. Un
instrumento que incorpore el sensor de bicarbonato puede
proporcionar una lectura de bicarbonato, una lectura de pH y una
lectura de pCO_{2} calculadas sobre la base de las lecturas de
bicarbonato y de pH, o, alternativamente, el instrumento puede
mostrar proporcionar solamente la lectura de pCO_{2} ya
calculada a partir de la salida de un electrodo de pH y de un
electrodo de bicarbonato.
Aunque se puede modificar el circuito eléctrico,
un circuito particularmente útil para la medición de pCO_{2} es
capaz de generar una señal de pCO_{2} mediante el siguiente
sistema. En un circuito preferente, un primer medio de señal
diferencial está conectado a la región de contacto expuesta del
sensor de pH y a una señal de referencia, generando una primera
señal diferencial potencial entre el sensor de pH y la señal de
referencia. Un segundo medio de señal diferencial está conectado a
la región de contacto expuesta del sensor de bicarbonato y a una
señal de referencia, generando un segundo diferencial potencial
entre el sensor de bicarbonato y la señal de referencia. La señal
de referencia proviene de un tercer medio de señal diferencial
conectado a un electrodo a tierra y a un electrodo de referencia.
Una resta matemática de la primera señal diferencial menos la
segunda señal diferencial proporciona una señal de pCO_{2}.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
El circuito eléctrico usado en los ejemplos
1-6 se describe en ``Ion-Selective
Electrode Methodology'', vol. 1, ed. Arthur K. Covington, CRC
Press, 1979, págs. 32-33 (incorporado al presente
documento por referencia).
Los chips de substrato sobre los que se fabricó
cada tipo de sensor plano eran unas plaquetas de 5,08 cm x 5,08 cm
perforadas para formar un total de 40 sensores. Las plaquetas,
fabricadas con aproximadamente 96% de alúmina y aproximadamente 4%
de aglomerante de vidrio, se obtuvieron de Coors Ceramic Company,
de Grand Junction, Colorado. Según se muestra en la figura 1, se
aplicó una banda de oro eléctricamente conductora en una primera
región 20, 25, y se aplicó una banda de plata en una segunda
región 16, 17. El oro se obtuvo de E.I. DuPont DeNemours &
Company, de Wilmington, Delaware. Después de depositar las
regiones conductoras sobre los chips del substrato 10, los chips se
calentaron a 850ºC durante 6 minutos. Se aplicó un material
aislante dieléctrico 26 (Cat. Nº 9615, de E.I. DuPont DeNemours
& Co.) sobre el substrato y las regiones conductoras, con la
excepción de las partes expuestas 16 y 25. A continuación, se
volvieron a calentar los chips a 850ºC durante 6 minutos.
Sobre el substrato de la región de transducción
16 se metalizó, por medios electroquímicos, una solución de KCl de
0,1 M, a -1,2 mA y durante 2,5 minutos, para formar el
transductor de Ag/AgCl 15. La solución del electrolito interno se
preparó con 0,5% en peso de una solución acuosa de alcohol
polivinílico hidrolizado al 100%, la cual contenía aproximadamente
0,0002 M de iones de bicarbonato de sodio. El residuo seco
resultante contenía aproximadamente 40 nM de iones de cloruro y
aproximadamente 40 nM de iones de bicarbonato de sodio. Se aplicó
aproximadamente 1,2 ml de la solución de electrolito interno a la
plaqueta, evaporándose el agua para formar un residuo seco del
electrolito interno que tenía un espesor de aproximadamente 3,4
\mum.
La solución de la membrana de recubrimiento se
preparó en forma de una solución de sólidos al 10% en peso en
tetrahidrofurano (THF), seleccionándose los sólidos de la forma
siguiente: aproximadamente 69% en peso de ftalato de dioctilo
(DOP); aproximadamente 28,2% en peso de cloruro de polivinilo
(PVC); aproximadamente 2,1% en peso de tridodecilamina (TDDA); y
aproximadamente 0,7% en peso de
tetra(p-clorofenil borato) de potasio
(KtpClPB), basándose dicho % en peso en el peso total de los
sólidos de la solución. Se aplicó aproximadamente 1,3 ml de esta
solución a la plaqueta, sobre la capa de residuo seco del
electrolito interno. Después de evaporarse el disolvente, se formó
la membrana de recubrimiento. La membrana de recubrimiento formada
tenía un espesor de aproximadamente 48,2 \mum. A continuación,
se cortaron las capas poliméricas y se dividió la plaqueta
siguiendo las perforaciones de la plaqueta de substrato para
proporcionar 40 electrodos de bicarbonato.
El sensor de bicarbonato plano preparado en la
forma descrita en el Ejemplo 1 fue probado junto con un electrodo
de pH Ciba-Corning Serie 200 (tridimensional),
disponible en el comercio, y un sensor de pCO_{2} Ciba- Corning
Serie 200 Severinghaus (tridimensional), igualmente disponible en
el comercio. Todos los sensores fueron sometidos a prueba en el
mismo lote de muestras. El sensor de bicarbonato plano se instaló
en un soporte apropiado para facilitar las mediciones.
Según se muestra en la figura 5, los sensores
fueron expuestos primeramente a unas soluciones tonométricas de
bicarbonato con calibrado de tres puntos en CO_{2}, con la
fuerza iónica regulada a 0,16 M con NaCl, enumerándose los
puntos en la figura 5 como 1, 2 y 3. Después del calibrado de tres
puntos, se realizó una limpieza de los sensores y a continuación se
midió una muestra de sangre humana completa no tratada. Esta
operación se repitió diez veces, y el proceso finalizó con un
calibrado de tres puntos. La figura 5 ilustra las respuestas de
los sensores, en las que A es la salida de la combinación del
electrodo de pH y del electrodo de referencia; B es la salida del
sensor de pCO_{2} Severinghaus; C es la salida del sensor de
bicarbonato plano de la invención, combinado con la referencia; y
D es el resultante (DpCO_{2}) de la salida A menos la salida
C.
Se obtuvieron los siguientes datos de calibrado
para cada salida, empleando los primeros tres puntos.
| Sensor de pH | ||
| pH | mV frente a ref. | Pendiente mV/dec |
| 7,467 | 257,889 | |
| 7,163 | 275,908 | -59,60 |
| 6,860 | 294,068 | |
| Sensor de pCO_{2} | ||
| pCO_{2} mmHg | mV | Pendiente mV/dec |
| 61,746 | 28,745 | 56,28 |
| 38,003 | 16,435 | |
| 18,966 | -0,155 | |
| Sensor de HCO_{3} plano | ||
| HCO_{3} mM | mV frente a ref. | Pendiente mV/dec |
| 43,57 | 67,400 | |
| 13,44 | 97,676 | -59,25 |
| 3,36 | 133,336 | |
| DpCO_{2} calculado | ||
| pCO_{2} mmHg | mV | Pendiente mV/dec |
| 61,746 | 190,489 | |
| 38,003 | 178,232 | 58,04 |
| 18,966 | 160,732 |
La precisión del sensor de bicarbonato plano se
puede comprobar empleando la ecuación
Henderson-Hasselbach y los valores medidos del pH y
del pCO_{2} de la muestra. Esta técnica también se puede emplear
convenientemente en ambientes clínicos para determinar la
concentración deseada del producto de análisis. El pKa usado fue
6,105. Los datos obtenidos para las 10 réplicas de cada calibrado
fueron los siguientes:
| Valores medidos | Valores calculados | ||||
| pH | pCO_{2} | HCO_{3} | DpCO_{2} | HCO_{3}- | |
| mmHg | mM | mmHg | mM | ||
| medio | 7,39 | 36,4 | 21,4 | 36,3 | 21,0 |
| cd | 0,01 | 0,850 | 0,173 | 0,298 | 0,544 |
| %CV | - | 0,96 | 0,81 | 0,82 | 0,99 |
Según se aprecia en la TABLA II, la respuesta del
sensor de bicarbonato y del DpCO_{2} calculado concuerda con la
respuesta teórica, reproducible en las diez repeticiones.
Se construyeron seis (6) sensores de bicarbonato
como los del Ejemplo 1, salvo que la membrana de recubrimiento se
preparó empleando aproximadamente 0,4% (p/v) de sal lipófila, un
tetra(p-clorofenil borato) de potasio. Los
sensores se sometieron a prueba, durante un período de prueba que
abarcó aproximadamente treinta días, acoplados a un electrodo de
referencia de la Serie 200. Durante el período de prueba, cada
sensor fue expuesto a 30 muestras de suero humano durante
aproximadamente un minuto diario, totalizándose unas pruebas sobre
aproximadamente 600 muestras de suero por sensor. Durante este
período de prueba, cada uno de los sensores fue expuesto también a
un total de 81 muestras de sangre humana completa durante 2
minutos, en 9 repeticiones por ciclo, totalizándose unas pruebas
sobre aproximadamente 681 muestras de proteína por sensor. Entre
cada muestra de proteína se realizó una limpieza.
Las pendientes de los sensores fueron vigiladas
periódicamente durante el período de prueba, en el que se
emplearon los mismos calibradores del Ejemplo 2. Según se aprecia
en la figura 6, durante el período de prueba no se produjo ningún
cambio sustancial en la pendiente de los sensores. Los seis
sensores mantuvieron una pendiente casi constante de
aproximadamente 60 mV/dec durante los 30 días. Esta pendiente se
ajusta adecuadamente a la pendiente teórica.
Se realizaron experimentos usando cuatro niveles
de sal de bicarbonato en el electrolito interno. Según la
siguiente TABLA III, se obtuvieron datos correspondientes a ocho
electrodos preparados en la forma descrita para el Ejemplo 1,
salvo que los electrodos contenían cantidades diferentes de
bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en el electrolito interno. El LOTE
# 1 se preparó con 40 nM (0,0002 M) de la solución de
bicarbonato; el LOTE # 2 se preparó con 60 nM (0,0003 M) de
la solución de bicarbonato; el LOTE # 3 se preparó con 80 nM
(0,0004 M) de la solución de bicarbonato; y el LOTE # 4 se
preparó con 100 nM (0,0005 M) de la solución de bicarbonato.
Las mediciones se realizaron en dos ocasiones, en el DÍA 1 y en el
DÍA 7, según se muestra en la siguiente TABLA III.
| Pendiente | Pendiente | Pendiente | Pendiente | |
| mV/dec | mV/dec | mV/dec | mV/dec | |
| LOTE # 1 | LOTE # 2 | LOTE # 3 | LOTE # 4 | |
| DÍA 1: | ||||
| Sensor 1 | -60,5 | -60,5 | -60,1 | -56,8 |
| Sensor 2 | -60,4 | -60,5 | -59,9 | -56,9 |
| DÍA 7: | ||||
| Sensor 1 | -60,2 | -60,5 | -56,6 | -52,4 |
| Sensor 2 | -59,9 | -60,5 | -55,2 | -50,7 |
Según se aprecia en la TABLA III, los lotes 1 y 2
demostraron tener una respuesta de estabilidad aceptable en el DÍA
7.
Se construyeron seis lotes de sensores en la
forma descrita en el Ejemplo 1, salvo que se modificó el espesor
del electrolito interno. El lote de sensores A se preparó con una
membrana de recubrimiento de aproximadamente 48,2 \mum y una
capa de residuo de electrolito interno de aproximadamente 3,4
\mum. El lote de sensores B se preparó con una membrana de
recubrimiento de aproximadamente 31,9 \mum y una capa de residuo
de electrolito interno de aproximadamente 4,4 \mum. El tiempo de
respuesta medido se tomó a los 30 segundos, y se comparó con la
respuesta a los dos minutos de ambos lotes de sensores con el fin
de proporcionar un porcentaje de respuesta a los 30 segundos. Los
resultados se muestran en la siguiente TABLA IV.
| Lote de | Membrana | Electrolito | % respuesta |
| sensores | de recubr. | interno | a los 30 seg |
| A | 48,2 \mum | 3,4 \mum | 95% |
| B | 31,9 \mum | 4,4 \mum | 90% |
Según se aprecia en la TABLA IV, el lote de
sensores A demostró tener un tiempo de respuesta más rápido, según
lo deseable comercialmente.
Este ejemplo demuestra que los sensores de la
invención son capaces de alcanzar un potencial estable en el
primer uso si se emplean sales lipófilas dentro de un margen
específico en la membrana de recubrimiento. La sal lipófila usada
fue tetra(p-clorofenil borato) de potasio.
Se fabricaron tres lotes de sensores como los descritos en el
EJEMPLO 1, salvo que un lote contenía aproximadamente 0,7% en peso
de sal lipófila; el segundo lote contenía aproximadamente 0,4% en
peso de sal lipófila; y el tercero contenía aproximadamente 0,1% en
peso de sal lipófila, basándose dicho % en peso en el peso total
de los sólidos presentes en la membrana de recubrimiento. Los
sensores fueron expuestos a una muestra acuosa y se observó el
potencial frente al tiempo, con los resultados que se resumen en
la siguiente TABLA V.
| Concentración de sal lipófila | Desviación en 1 hora |
| 0,7% (p/v) | -0,050 mV/min |
| 0,4% (p/v) | -0,013 mV/min |
| 0,1% (p/v) | -0,011 mV/min |
Según se aprecia en la TABLA V, los sensores con
0,4% y 0,1% se desviaron a -0,013 mV/min y -0,011 mV/min,
respectivamente, proporcionando así una mayor estabilidad
inicial.
Se fabricaron cien (100) sensores sobre plaqueta
de 5,08 cm x 5,08 cm, según el formato de las figuras 3 (frontal)
y 3a (posterior). La plaqueta se imprimió de manera que
primeramente se completaron los contactos traseros, empleándose Au
25 sin recubrimiento dieléctrico. Dichos contactos presentaban
cuatro orificios 25a en la alúmina, realizándose el recubrimiento
de Au del interior de los orificios de manera que el recubrimiento
de Au de los contactos traseros quedó unido al contacto de Ag 17
del extremo delantero. A continuación, el extremo delantero se
imprimió (ya había sido impreso con el contacto de Ag y el Au de
los orificios) con una capa dieléctrica que presentaba solamente
una región expuesta de Ag 16.
Tres de estos sensores se usaron en el circuito
mostrado en la figura 4. Los sensores (sensores 1, 2 y 3) fueron
sometidos a prueba junto con un electrodo de pH de vidrio de la
serie 200, obteniéndose la siguiente información de calibrado.
| Sensor 1 | Sensor 2 | Sensor 3 | |
| Pendientes de bicarbonato | -58,7 | -58,6 | -59,0 |
| Pendiente de pH de vidrio^{1} | -57,2 | - | - |
| Pendiente de pCO_{2 } | 60,4 | 60,1 | 61,2 |
| ^{1 } por resta matemática, según lo anteriormente descrito |
Claims (8)
1. Un sensor de bicarbonato plano (5),
caracterizado porque comprende: un substrato eléctricamente
no conductor (10) al que se ha aplicado, en formato plano, un
material eléctricamente conductor (16, 17, 20, 25) en al menos una
región adyacente a dicho substrato; un recubrimiento (26)
dieléctrico que cubre al menos una parte de conductor (17, 20) de
dicho material eléctricamente conductor, aunque dejando expuesta
al menos un área de electrodo (16) en dicho material
eléctricamente conductor y dejando expuesta al menos un área de
contacto (25) en dicha región de dicho material eléctricamente
conductor; un transductor de plata/haluro de plata (15) presente
adyacente a dicho material eléctricamente conductor de dicha área
de electrodo expuesta; una capa residual de electrolito interna
(27) presente encima de y adyacente a dicho transductor; y una
membrana de recubrimiento (36) presente encima de y adyacente a
dicha capa de residuo de electrolito interno; siendo dicha capa de
residuo de electrolito interno una solución acuosa que comprende
de 0,0002 a 0,0003 M de una fuente de bicarbonato y una sal
haluro de potasio, litio o sodio, que ha sido secada;
seleccionándose el espesor de dicha capa de residuo de electrolito
interno y el espesor de la capa de membrana de recubrimiento para
obtener 95% de respuesta del sensor en no más de 30 segundos.
2. Un sensor según la reivindicación 1, en el que
dicha capa seca de residuo de electrolito interno (27) tiene un
espesor de 2,5 a 4 \mum y dicha membrana de recubrimiento (36)
tiene un espesor de 20 a 60 \mum.
3. Un sensor según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicha membrana de recubrimiento (36)
tiene un espesor de 40 a 50 \mum y comprende una solución de
material polimérico permeable al agua y permeable al gas, un
ionoforo protón-selectivo, un plastificante y una
sal lipófila presente en una cantidad de 0,1 a 0,5% en peso,
basado en el peso total de la solución de membrana de
recubrimiento.
4. Un sensor según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha membrana de recubrimiento
(36) tiene un espesor de 48,2 \mum y se prepara a partir de una
solución de tetrahidrofurano que comprende de 1 a 3% en peso de
una tridodecilamina; de 25 a 35% en peso de un cloruro de
polivinilo; de 65 a 75% en peso de ftalato de dioctilo; y 0,4% en
peso de un tetra(p- clorofenil borato) de potasio.
5. Un sensor según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el espesor de dicha capa de
residuo de electrolito interno (27) y el espesor de dicha membrana
de recubrimiento (36) se seleccionan para obtener un 95% de
respuesta del sensor en 2 segundos.
6. Un procedimiento de preparación de un sensor
de bicarbonato, caracterizado porque comprende: la selección
de un substrato; la aplicación de una región eléctricamente
conductora sobre al menos una parte de dicho substrato; el
recubrimiento de dicha región eléctricamente conductora con una
capa dieléctrica, aunque dejando expuesta una región de
transducción sobre dicha región eléctricamente conductora y una
región de contacto sobre dicha región eléctricamente conductora;
la formación de una capa de plata/haluro de plata sobre dicha
región de transducción para formar un transductor; la formación de
una capa interna de residuo de electrolito seco con un espesor en
seco de 2,5 \mum a 4 \mum en al menos dicha parte de
transducción de dicho sensor, siendo dicha capa de electrolito
interna preparada a partir de una solución acuosa que comprende
una fuente de bicarbonato en una cantidad de 0,0002 a 0,0003
M, una sal haluro de potasio, litio o sodio; y la formación
sobre y adyacente a al menos dicha capa residual de electrolito
seco interna de una capa de membrana de recubrimiento con un
espesor de 20 a 60 \mum mediante la formación de una solución
que comprende un disolvente orgánico, un material polimérico o
copolimérico permeable a los gases, un ionoforo
protón-selectivo, un plastificante y una sal
lipófila presente en una cantidad de 0,1 a 0,5% en peso, siendo
seguidamente secada dicha solución para formar dicha capa de
membrana de recubrimiento, seleccionándose el espesor de dicha capa
residual de electrolito interna y el espesor de dicha capa de
membrana de recubrimiento para obtener una respuesta de sensor del
95% en no más de 30 segundos.
7. Un procedimiento de medición del nivel de
bicarbonato de una muestra líquida, caracterizado porque
comprende: poner en contacto la muestra líquida con un sensor de
bicarbonato plano, según se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, con un electrodo de referencia ya sea
directa o indirectamente, conectar dicha área de contacto expuesta
de dicho sensor a un instrumento detector, suministrar una
corriente eléctrica desde dicho instrumento detector a través de
dicho electrodo de referencia y dicha área de contacto, y medir la
señal eléctrica proveniente de dicho instrumento sensor de pH.
8. Un procedimiento de medición de un nivel
parcial de CO_{2} de una muestra biológica, caracterizado
porque comprende: poner en contacto una muestra líquida con un
sensor de bicarbonato plano, según se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, con un electrodo de referencia y con un
sensor de pH; conectar las áreas de contacto de dicho sensor de
bicarbonato y de dicho sensor de pH a un instrumento detector;
conectar dicho electrodo de referencia a dicho instrumento
detector; suministrar una corriente eléctrica desde dicho
instrumento detector a través de dicho electrodo de referencia y
dichas áreas de contacto de dichos sensores; medir una señal
eléctrica proveniente de dicho sensor de bicarbonato para
proporcionar una lectura de bicarbonato en dicho instrumento
detector; medir una señal eléctrica proveniente de dicho sensor de
pH para proporcionar una lectura de pH en dicho instrumento
detector; y restar dicha lectura de bicarbonato de dicha lectura de
pH para proporcionar una lectura de pCO_{2} en dicho
instrumento.
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