ES2198136T3 - Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)-butilazoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)-butilazoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
Los derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)-butilazoles (I), donde R1 , R2 y R3 , iguales o diferentes, representan cada uno de ellos hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C4 , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo, o bien dos radicales adyacentes pueden formar un ciclo; A representa un átomo de C y la línea punteada representa un enlace adicional, o A representa un átomo de C unido a un grupo hidroxilo y la línea punteada representa carencia de enlace adicional; Z1 es N o CR4 ; Z2 es N o CR5 ; Z4 es N o CR7 ; y R4 , R5 , R6 y R7 , iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C4 , arilo o arilo substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar parte de otro ciclo, son útiles para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático, o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.
Description
Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o
4-hidroxipiperidinas)-butilazoles
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del
dolor.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de tetrahidropiridinas (o
4-hidroxipiperidinas)butilazoles de fórmula
general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, en
la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica humana y/o
veterinaria para el tratamiento del dolor agudo, del dolor
neuropático y del dolor nociceptivo, bien solos o en combinación
con otros analgésicos, produciendo en este caso una sinergia.
En nuestra solicitud de patente WO 96/04287 se
describen compuestos de fórmula general (I)
que tienen afinidad por los receptores \sigma y
5HT_{1A}, y se reivindican como medicamentos útiles para el
tratamiento de la ansiedad, psicosis, epilepsia, convulsión,
amnesia, enfermedades cerebrovasculares y demencia
senil.
Nosotros hemos descubierto ahora que los
compuestos de fórmula general (I), así como sus sales
fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles para la
elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o
veterinaria para la profilaxis, alivio o curación del dolor agudo,
del dolor neuropático y del dolor nociceptivo, bien solos o en
combinación con otros analgésicos, produciendo en este caso una
sinergia.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de tetrahidropiridinas (o
4-hidroxipiperidinas)butilazoles de fórmula
general (I)
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o
diferentes representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
un radical trifluorometilo, un radical hidroxilo o un radical
alcoxilo, y además, dos radicales adyacentes pueden formar parte de
un ciclo aromático de seis miembros;
A representa un átomo de carbono y la línea
punteada representa un enlace adicional, o bien A representa un
átomo de carbono unido a un grupo hidroxilo (C-OH)
y la línea punteada representa carencia de enlace adicional;
Z_{1} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{4};
Z_{2} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{5};
Z_{4} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{7};
con la condición de que Z_{1}, Z_{2} y
Z_{4} en su conjunto pueden representar, como máximo, dos átomos
de nitrógeno;
y
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o
diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un radical arilo
o arilo substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar
parte de un ciclo aromático de seis miembros;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor
nociceptivo en mamíferos, incuido el
hombre.
El término ``un átomo de halógeno'' representa un
átomo de flúor, cloro o bromo.
El término ``arilo o arilo sustituido''
representa un radical fenilo o fenilo sustituido por un átomo de
halógeno.
El término ``alcoxilo'' representa un radical
metoxilo o etoxilo.
El término ``grupo alquilo
C_{1}-C_{4}'' representa un radical de cadena
lineal o ramificada que deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4
átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (I) se refieren tanto a las sales
formadas con ácidos inorgánicos como con ácidos orgánicos, en
particular a las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
benzoico, fenilacético, cinámico, salicílico y ácidos alquil,
cicloalquil o arilsulfónicos.
El empleo de los derivados de fórmula general (I)
para el tratamiento del dolor se refiere a su utilización como
analgésicos en clínica. El término dolor agudo incluye, pero no
está limitado a, dolor de cabeza, artritis, tensión muscular o
dismenorrea. El término dolor neuropático incluye, pero no está
limitado a, dolores de espalda crónicos, dolor asociado con la
artritis, herpes, dolor asociado con el cáncer, dolor de un miembro
fantasma, dolor durante el parto o dolor neuropático resistente a
los opioides. El término dolor nociceptivo incluye, pero no está
limitado a, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor ocasionado en
cirugía, dolores ocasionados por quemaduras importantes, dolor de
postparto o dolor relacionado con el tracto genitourinario.
Los derivados de fórmula general (I) se pueden
preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en nuestra
solicitud de patente WO 96/04287.
En terapéutica humana, la dosis de administración
de los compuestos de la presente invención es función de la
gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida
entre 1 y 100 mg/día. Los compuestos de la invención se pueden
administrar como único principio activo o bien junto con otro
analgésico en una proporción de una parte de un compuesto de fórmula
general (I) con alrededor de una a diez partes de otro analgésico,
con el objeto de provocar una sinergia. Otros analgésicos incluyen,
pero no están limitados a, compuestos antiinflamatorios no
esteroides tales como aspirina o indometacina, otros analgésicos
tales como paracetamol, analgésicos narcóticos o relacionados tales
como morfina, meperidina o pentazocina. Los compuestos de la
invención, con una formulación farmacéutica adecuada, se
administrarán por diversas vías tales como oral, transdérmica,
parenteral, subcutánea, intranasal, intramuscular o intravenosa.
Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula
general (I) se describen en nuestra solicitud de patente WO
96/04287.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos
en la presente invención incluyen los compuestos que quedan
caracterizados con los datos indicados en las tablas 1 y 2.
Se ha estudiado la actividad analgésica de los
productos objeto de la invención en varias pruebas utilizando como
animal de experimentación el ratón albino Swiss. A continuación se
describen el ensayo de las contorsiones inducidas por
fenilbenzoquinona, el ensayo de la placa caliente y el ensayo del
foco calorífico. Los ejemplos que se indican, dados a simple título
de ilustración, describen unos ensayos farmacológicos y no deben de
ningún modo limitar la extensión de la invención.
El ensayo de las contorsiones inducidas por
fenilbenzoquinona se realizó siguiendo el método descrito por E.
Siegmund y cols. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 :
729-731, 1957). En esta prueba los ratones
recibieron el producto por vía oral o por vía
sub-cutánea (s.c.) y a los 60 minutos (después de la
vía oral) o a los 30 minutos (después de la vía s.c.) recibieron
una inyección intaperitoneal (i.p.) de una solución acuosa al 0,02
% de fenilbenzoquinona, a la dosis de 10 ml/kg. El grado de
analgesia se expresó como un porcentaje de las contorsiones
respecto al grupo control a cada una de las dosis ensayadas. Con
los resultados obtenidos se calculó la dosis
eficaz-50 (ED-50), es decir la
dosis capaz de inhibir un 50% las contorsiones inducidas por la
fenilbenzoquinona.
El ensayo de la placa caliente se realizó
siguiendo el método descrito por M. Ocaña y cols.
(Europ.J.Pharmacol. 186 : 377-378, 1990). El
producto en estudio se administró por vía s.c. o por vía i.p. y 30
minutos después se registró el efecto analgésico. Para ello los
animales se situaban sobre un superficie metálica mantenida a 50ºC
o a 55ºC y se registraba el tiempo transcurrido (latencia) hasta
que se producía el lamido de las patas delanteras y el salto. La
actividad analgésica se calculaba a cada dosis comparando la
potencia del grupo tratado con la del grupo control. Con los
resultados obtenidos se calculó la ED-50.
El ensayo de retirada de la cola de un foco
calorífico (tail flick) se realizó siguiendo el método descrito por
M. Ocaña y cols. (Br. J. Pharmacol. 110 :
1049-1054, 1993). Los ratones se introducían en un
inmovilizador y se situaban en el aparato de
tail-flick (LI7100, Letica, S.A). Un haz de luz se
enfocaba a la cola, a 4 cm de la punta, y se registraba
automáticamente la latencia para la retirada de la cola. Diez
minutos antes de administrar el producto en estudio se registraba
la latencia basal. Después el producto se administraba por vía s.c.
y se registraban las latencias de retirada de la cola a los 10, 20,
30, 45, 60, 90 y 120 min. Para cada animal se calculó el área bajo
la curva de latencia a lo largo del tiempo siguiendo el método
descrito por R.J. Tallarida y R.B. Murray (Manual of pharmacologic
calculations with computer programs,
Springer-Verlag, Berlin, p. 297, 1987). El grado de
analgesia de cada dosis se calculó comparando el área bajo la curva
de latencia del grupo tratado y del grupo control. Con estos datos
se calculó la ED-50.
Los productos objeto de la invención tienen una
notable actividad analgésica en el ensayo de las contorsiones
inducidas por fenilbenzoquinona. Varios productos tienen actividad
del mismo orden que la morfina y claramente superior a la de los
productos inhibidores de la biosíntesis de prostaglandinas, como
aspirina y dipirona (ver tabla 3).
Además se ha demostrado actividad analgésica en
la prueba de la placa caliente, considerada como demostrativa de
acción analgésica a nivel de sistema nervioso central (ver tabla
4).
También se ha demostrado actividad analgésica en
la prueba del foco calorífico aplicado en la cola de ratón,
hallándose buena correspondencia entre los resultados obtenidos en
el ensayo de la placa caliente y en el ensayo del foco calorífico
(ver tabla 5).
Además, se ha demostrado la capacidad de los
productos objeto de la invención de tener una actividad analgésica
sinérgica con la de otros analgésicos, p.e. pentazocina, como se
demuestra con el compuesto del ejemplo 47a (ver tabla 6).
Efectivamente, puede verse que el tiempo de latencia en responder
con lamido de las patas al poner los ratones en la placa caliente a
55ºC, es mucho mayor después del tratamiento conjunto del compuesto
del ejemplo 47a y pentazocina que la suma de las latencias de cada
uno de los tratamientos por separado.
En resumen, los productos objeto de la invención
han demostrado una clara actividad analgésica en distintas pruebas,
como fenilbenzoquinona, placa caliente o foco calorífico aplicado a
la cola de ratón. La actividad de estos productos ha sido
claramente superior a la de los inhibidores de biosíntesis de
prostaglandinas, como aspirina y dipirona, y ha demostrado ser de un
orden similar al de la morfina. Además se ha demostrado la
capacidad de formar combinaciones sinérgicas con otros analgésicos,
como puede verse con el compuesto del ejemplo 47a administrado
junto con pentazocina en el ensayo de la placa caliente en
ratón.
| Producto | ED-50 (mg/kg) | |
| Vía oral | Vía SC | |
| Ejemplo 5 | 20 | 28 |
| Ejemplo 6 | 80 | 34 |
| Ejemplo 33a | 30 | 2 |
| Ejemplo 35a | 37 | 1 |
| Ejemplo 38a | 5 | 1 |
| Ejemplo 41a | 58 | 6 |
| Ejemplo 47a | 19 | 26 |
| Ejemplo 48a | 38 | 1 |
| Ejemplo 49a | 2 | 1 |
| Ejemplo 50a | 10 | 2 |
| Ejemplo 51a | 9 | 3 |
| Ejemplo 59a | 13 | 2 |
| Ejemplo 61a | 22 | 2 |
| Ejemplo 63a | 44 | 33 |
| Morfina | 4 | 1 |
| Dipirona | 223 | 24 |
| Aspirina | 100 | 80 |
| Producto | ED-50 (mg/kg, sc) |
| Ejemplo 38a | 7 |
| Ejemplo 47a | 89 |
| Ejemplo 48a | 5 |
| Ejemplo 49a | 4 |
| Ejemplo 50a | 58 |
| Ejemplo 51a | 2 |
| Ejemplo 59a | 43 |
| Ejemplo 61a | 48 |
| Morfina | 2 |
| Producto | ED-50 (mg/kg, sc) |
| Ejemplo 51a | 5 |
| Ejemplo 59a | 60 |
| Ejemplo 63a | 70 |
| Morfina | 4 |
| Producto | Dosis | \Delta Latencia |
| (mg/kg, ip) | (Segundos) | |
| Ejemplo 47a | 40 | 5 |
| Pentazocina | 10 | 6 |
| Ejemplo 47a | 40 | |
| + | + | 20 |
| Pentazocina | 10 |
Claims (7)
1. Empleo de un derivado de tetrahidropiridina (o
4-hidroxipiperidina)butilazol de fórmula
general (I)
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o
diferentes representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}- C_{4}, un radical
trifluorometilo, un radical hidroxilo o un radical alcoxilo, y
además, dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo
aromático de seis miembros;
A representa un átomo de carbono y la línea
punteada representa un enlace adicional, o bien A representa un
átomo de carbono unido a un grupo hidroxilo (C-OH)
y la línea punteada representa carencia de enlace adicional;
Z_{1} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{4};
Z_{2} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{5};
Z_{4} representa un átomo de nitrógeno o un
átomo de carbono substituido que se puede representar por
C-R_{7};
con la condición de que Z_{1}, Z_{2} y
Z_{4} en su conjunto pueden representar, como máximo, dos átomos
de nitrógeno;
y
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o
diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un radical arilo
o arilo substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar
parte de un ciclo aromático de seis miembros;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor
nociceptivo en mamíferos, incluido el
hombre.
2. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en donde R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un radical
trifluorometilo, un radical hidroxilo, un radical metoxilo, un
radical metilo, un radical etilo, un radical propilo, un radical
isopropilo, un radical sec-butilo y un radical
terc-butilo, o una de sus sales fisiológicamente aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor
agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos,
incluido el hombre.
3. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en donde R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan de modo que dos radicales adyacentes pueden
formar parte de un ciclo aromático de seis miembros, o una de sus
sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor
neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el
hombre.
4. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en donde R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un radical
metilo, un radical etilo, un radical propilo, un radical
isopropilo, un radical butilo, un radical isobutilo,
un radical sec-butilo un radical terc-butilo, un
radical fenilo, un radical fenilo substituido por un átomo de
flúor, cloro o bromo, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento
del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en
mamíferos, incluido el hombre.
5. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en donde R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} se seleccionan de modo que dos radicales
adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis
miembros, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo,
del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos,
incluido el hombre.
\newpage
6. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I) seleccionado entre el grupo
formado por:
[1]
4-cloro-1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-pirazol
[2]
4,5-dicloro-1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-2-metil-1H-
imidazol
[3]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-bencimidazol
[4]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-1,2,4-triazol
[5]
4-cloro-1-{4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-1H-pirazol
[6]
4,5-dicloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]butil}-2-metil-
1H- imidazol
[7]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperidinil]butil}-
1H- pirazol
[8]
4,5-dicloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperidinil]butil}-
2-metil-1H-imidazol
[9]
4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-2-metil-
1H-imidazol
[10]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-indol
[11]
4,5-dicloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-1-piperidinil]butil}-2-metil-
1H-imidazol
[12]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-pirazol
[13]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-indazol
[14]
2-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-2H-indazol
[15]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-1-piperidinil]butil}-1H-
pirazol
[16]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1-piperidinil]butil}-1H-
pirazol
[17]
1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-2-fenil-1H-imidazol
[18]
1-{4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-1-piperidinil]butil}-1H-bencimidazol
[19]
4,5-difenil-1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-imidazol
[20]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(1-naftil)-1-piperidinil]butil}-1H-pirazol
[21]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidinil]butil}-1H-pirazol
[22]
4-cloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirazol
[23]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-bencimidazol
[24]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-1,2,4-triazol
[25]
4-cloro-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}
-1H-pirazol
[26]
4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
2-metil-1H-imidazol
[27]
4-cloro-1-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirazol
[28]
4,5-dicloro-2-metil-1-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-imidazol
[29]
4-cloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-pirazol
[30]
4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
2-metil-1H- imidazol
[31]
4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2-metil-
1H- imidazol
[32] clorhidrato de
4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-2-metil-1H-imidazol
[33] diclorhidrato de
4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-2-metil-1H-imidazol
[34]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-indol
[35]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-indol
[36]
4,5-dicloro-2-metil-1-{4-[4-(4-metilfenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-imidazol
[37]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirazol
[38]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-indazol
[39]
2-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H-indazol
[40]
4-cloro-1-{4-[4-(4-metilfenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-pirazol
[41]
4-cloro-1-{4-[4-(4-metoxifenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-pirazol
[42]
4-cloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]propil}-1H-
pirazol
[43]
4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]propil}-2-metil-
1H-imidazol
[44]
2-fenil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
imidazol
[45]
1-{4-[4-(4-metilfenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
bencimidazol
[46]
4,5-difenil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
imidazol
[47]
4-cloro-1-{4-[4-(1-naftil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirazol
[48]
4-cloro-1-{4-[4-(2-naftil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirazol
[49]
1-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]etil}-1H-
bencimidazol.
[50] Clorhidrato de
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
bencimidazol.
[51]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
bencimidazol.
[52] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-bencimidazol.
[53] Clorhidrato de
4,5-dicloro-2-metil-1-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-
(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-imidazol.
[54] Clorhidrato de
4-cloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H -pirazol.
[55] Clorhidrato de
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
indazol.
[56] Clorhidrato de
4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]-butil}-2-metil-1H-imidazol.
[57] Clorhidrato de
4-(4-clorofenil)-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]-butil}-1H-pirazol.
[58]
4-(4-clorofenil)-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-pirazol.
[59] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-triazol.
[60]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
triazol.
[61]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2-metil-
1H-bencimidazol.
[62]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
indazol.
[63]
2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H-
indazol.
[64] Clorhidrato de
2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-2H-benzotriazol.
[65]
2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H-
benzotriazol.
[66] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-benzotriazol.
[67]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
benzotriazol.
[68] Clorhidrato de
4-cloro-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirazol.
[69] Clorhidrato de
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirazol.
[70] Clorhidrato de
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
triazol.
[71] Clorhidrato de
2-fenil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-imidazol.
[72] Clorhidrato de
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirrol.
[73]
1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirrol.
[74]
4-(4-clorofenil)-1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1H-
pirazol.
[75]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-1H-bencimidazol.
[76]
4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperidinil]butil}-
1H-pirazol.
[77]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-1H-indazol.
[78]
2-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-2H
-indazol.
[79]
2-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-2H-benzotriazol.
[80]
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]butil}-1H-benzotriazol.
[81]
3-cloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
indazol.
[82] Clorhidrato de
3-cloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-indazol.
[83]
1-{4-[4-hidroxi-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinil]butil}-1H-triazol.
[84]
1-{4-[4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]butil}-1H-triazol.
[85] Clorhidrato de
4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-hidroxifenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]-butil}-2-metil-1H-imida-zol.
[86] Clorhidrato de
4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]-
butil}-1H-imidazol.
[87] Citrato de
1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-triazol.
[88]
1-{4-[4-(4-bromofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
triazol.
[89] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-bromofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-triazol.
[90]
1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
triazol.
[91] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-triazol.
[92]
2-fenil-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]-butil}-
1H-imidazol.
[93] Clorhidrato de
2-fenil-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]-butil}-1H-imidazol.
[94]
2,5-dimetil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirrol.
[95] Clorhidrato de
2,5-dimetil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirrol.
[96]
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1H-pirrol.
[97] Clorhidrato de
2,5-dimetil-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirrol.
[98]
1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H-
pirrol.
[99] Clorhidrato de
1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-
tetrahidropiridinil)]butil}-1H-pirrol.
[100] Citrato de
1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-1(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-
1H-triazol.
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor
nociceptivo en mamíferos, incluido el
hombre.
7. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, junto con otro analgésico de los
usados habitualmente para el tratamiento del dolor, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo,
del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos,
incluido el hombre.
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