EP4337442A1

EP4337442A1 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von mikronadelelementen, sowie mikronadelelement

Info

Publication number: EP4337442A1
Application number: EP22728784.4A
Authority: EP
Inventors: Natasha Gannon; Stefan Erlhofer
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2021-05-10
Filing date: 2022-05-10
Publication date: 2024-03-20
Also published as: CA3214557A1; CN117255735A; DE102021112136A1; BR112023021065A2; JP2024517227A; WO2022238414A1; US20240246266A1

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Mikronadelelementen (22, 23), mit den Schritten: Bereitstellen eines Formelements (10) für die herzustellenden Mikronadelelemente (22, 23), Befüllen des Formelements (10) mit einer ersten Formulierung (20), Aushärten der ersten Formulierung (20), und Druckbeaufschlagen der ersten Formulierung (20) während des Aushärtens. Ferner ein Mikronadelelement (22, 23) und eine Vorrichtung (100) zur Herstellung Mikronadelelementen (22, 23).

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadelelementen sowie Mikronadelelement

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von, mindestens eine Mikronadel aufweisenden, Mikronadelelementen, sowie ein Mikronadelelement

Mikronadelelemente wie bspw. Mikroarrays weisen eine Vielzahl von Mikrona deln auf, die üblicherweise in einem Trägerelement, wie in einem Patch, einem Pflaster oder dergleichen angeordnet bzw. mit diesem verbunden sind. Ande rerseits kann es sich z. B. bei einem Mikronadelelement auch um eine einzige Mikronadel oder mehrere einzelne Mikronadeln handeln. Generell weisen Mikro arrays eine hohe Anzahl von Mikronadeln auf, deren Länge so bemessen ist, dass sie beim Eindrücken in die Haut eines Patienten nur so weit in die Haut eindringen, dass Nerven und Gefäße möglichst nicht von den Nadelspitzen be rührt werden. Die Nadeln weisen hierbei einen Wirkstoff, beispielsweise ein Me dikament, auf. Der entsprechende Wirkstoff kann bspw. an einer Oberseite der Nadel aufgebracht sein oder in den Nadeln angeordnet sein. Bei in den Nadeln angeordnetem Wirkstoff sind die Nadeln oder Bestandteile der Nadeln generell aus einem sich in der Patientenhaut auflösenden Material hergestellt. Auflö sende Mikronadeln können insbesondere eine oder mehrere wirkstoffhaltige und/oder wirkstofffreie Formulierungen aufweisen, vorzugsweise daraus beste hen.

Die Herstellung von Mikronadeln und/oder Mikroarrays erfolgt beispielsweise mit Hilfe von Matrizen, die eine Vielzahl von, als Vertiefungen ausgebildete, For möffnungen aufweisen. Diese Formöffnungen dienen als Negativformen für die herzustellenden Mikronadeln und/oder das herzustellende Mikroarray.

Ein herkömmliches Herstellungsverfahren für Mikronadelelemente ist in Figuren la-lf gezeigt. Figur 2 zeigt eine Detailansicht aus Fig. lf (II). Ausgangspunkt ist eine Matrize 10, bspw. eine Silikonmatrize, wie in Fig. la dargestellt. Die Formöffnungen 12 der Matrize 10 werden zunächst mit einer, insbesondere wirkstoffaufweisenden, flüssigen Formulierung 14, auch Tipformulierung ge nannt, befüllt (Fig. lb). Dies führt zu einem Ausfüllen der Spitzen der Formöff nungen 12 (Fig. lc) mit der Formulierung 14. Anschließend erfolgt ein Aushär ten durch Trocknung der Tipformulierung 14, sodass Spitzen (Tips) 16 der her zustellenden Mikronadeln ausgeformt werden. Aufgrund der Trocknung kommt es zu einer Volumenreduktion, insbesondere durch eine Reduktion eines Lö sungsmittels, wie z. B. Wasser und/oder Ethanol, der Formulierung. Durch die Volumenreduktion kann es, wie in Fig. Id dargestellt, zu einer ungleichmäßigen, bspw. konkaven, Oberfläche 18 der Tipformulierung 14 kommen. Nach dem Aushärten der Tipformulierung 14 erfolgt ein weiteres Befüllen der Formöffnun gen 12 mit einer weiteren, insbesondere wirkstofffreien, Formulierung 20, auch Backingformulierung genannt (Fig. le). Anschließend erfolgt ein Aushärten, ins besondere durch Trocknung, der Backingformulierung 20. Es kommt zu einer Verbindung der Backingformulierung 20 und der Tipformulierung 14. Die ver bundenen, ausgehärteten Formulierungen 14, 20 bilden zusammen eine Mikro nadel 22' aus (Fig. lf). Die Mikronadeln 22' können, bspw. mittels einer adhä siven Folie, entformt werden. Beim Befüllen mit der Backingformulierung 20 entstehen häufig Lufteinschlüsse 24' zwischen Backingformulierung 20 und Tipformulierung 14. Die Darstellungen in den Figuren sind schematisch. So sind bspw. die tropfenförmigen Formulierungen 14, 20 beim Befüllen in Figuren lb und le ggf. nicht so groß dargestellt, dass eine entsprechende Befüllung (gemäß Figuren lc und lf) vorläge. Auch ist die Befüllung mittels einzelner Tropfen nur schematisch zu sehen. Es ist bspw. auch eine Befüllung mit mehreren Tropfen und/oder einem Formulierungsstrahl möglich. Auch ist bspw. eine einfließende Befüllung statt oder zusätzlich zu der dargestellten eintropfenden Befüllung möglich.

Diese Lufteinschlüsse 24' (siehe bspw. Fig. 2) können zu mehreren Problemen führen. Einerseits kann es dazu kommen, dass keine oder keine ausreichende Verbindung zwischen Backingformulierung 20 und Tipformulierung 14 vorliegt. Andererseits können Instabilitäten vorliegen, sodass es bspw. beim Entformen, beim Handling oder bei der Anwendung zu einem Brechen kommt.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von, mindestens eine Mikronadel aufweisenden, Mikronadelelementen zu schaf fen, wobei die Beschaffenheit, insbesondere die Stabilität, der herzustellenden Mikronadelelemente verbessert ist. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es ein Mikronadelelement zu schaffen, dessen Beschaffenheit, insbesondere des sen Stabilität, verbessert ist.

Die Lösung der Aufgaben erfolgt erfindungsgemäß durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1, eine Vorrichtung nach Anspruch 13, und ein Mikronadelelement gemäß Anspruch 12.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Mikronadelelementen, wobei ein herzustellendes Mikronadelele ment mindestens eine Mikronadelaufweist. Bevorzugt handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere um ein Verfahren zur Herstellung von Mikroarrays, wobei es sich bei dem herzustellenden Mikronadelelement um ein Mikroarray handelt, das mehrere Mikronadeln, die insbesondere mittels ei nes Trägerelements verbunden sind, aufweist. Möglich ist es andererseits auch, dass es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein Verfahren zur Her stellung von, insbesondere einzelnen, Mikronadeln handelt. Ein erster Schritt des Verfahrens besteht im Bereitstellen eines Formelements für die herzustel lenden Mikronadelelemente. Bei dem Formelement handelt es sich insbesondere um eine, bspw. Silikon aufweisende, Matrize. Das Formelement weist vorzugs weise mindestens eine als Negativform für das herzustellende Mikronadelele ment ausgeführt Formöffnung auf. Ein weiterer Schritt des Verfahrens besteht im Befüllen des Formelements mit einer ersten Formulierung, insbesondere ei ner Backingformulierung. Nachdem das Formelement mit der ersten Formulie rung befüllt wurde, erfolgt ein Aushärten der ersten Formulierung. Zumindest teilweise gleichzeitig zum Aushärten erfolgt ein Druckbeaufschlagen der ersten Formulierung während des Aushärtens. Bevorzugt ist es, dass das Befüllen mit der ersten Formulierung so erfolgt, dass im Wesentlichen die Formöffnung kom plett mit Formulierung befüllt ist. Aufgrund des Druckbeaufschlagens während des Aushärtens ist es insbesondere vorteilhaft möglich, dass Gaseinschlüsse, bspw. Lufteinschlüsse, aus der Formulierung entweichen und/oder keine Ga seinschlüsse eingebracht werden können. Somit kann insbesondere ein stabile res Mikronadelelement hergestellt werde. Es ist bevorzugt, dass die Formöff nungen zylinderförmig oder kegelförmig sind. Insbesondere ist die Grundfläche der zylinderförmigen oder kegelförmigen Formöffnung ein Kreis, oval, ein Recht eck oder ein Quadrat. Weist die Formöffnung eine Kegelform auf, kann es sich hierbei auch um einen Kegelstumpf handeln. Der Querschnitt der Formöffnung verjüngt sich vorzugsweise. Insbesondere sind die Formöffnungen in Längsrich tung symmetrisch, insbesondere drehsymmetrisch. Es ist bevorzugt, dass das Formelement gasundurchlässig oder gaspermeabel ist.

Möglich ist es, dass nur eine einzige Formulierung eingebracht wird, die somit insbesondere das gesamte herzustellende Mikronadelelement ausbildet. Bevor zugt ist es jedoch, dass das herzustellende Mikronadelelement aus mehreren, insbesondere mindestens zwei, Formulierungen hergestellt wird. Somit ist es bevorzugt, dass vor dem Befüllen mit der ersten Formulierung ein Befüllen des Formelements mit einer zweiten Formulierung, insbesondere einer Tipformulie rung, erfolgt. Vorzugsweise ist somit, insbesondere in folgender Reihenfolge, umgesetzt: i. Bereitstellen des Formelements; ii. Befüllen des Formelements mit der zweiten Formulierung; iii. Befüllen des Formelements mit der ersten Formu lierung; iv. Aushärten mit gleichzeitigem Druckbeaufschlagen der ersten und vorzugsweise der zweiten Formulierung. Durch das Aushärten der ersten For mulierung mit gleichzeitigem Druckbeaufschlagen ist kann somit vorteilhaft um gesetzt sein, dass Gaseinschlüsse, bspw. Lufteinschlüsse, zwischen erster und zweiter Formulierung austreten können. Zusätzlich oder alternativ ist insbeson dere vorteilhaft umgesetzt, dass Gaseinschlüsse zwischen erster und zweiter Formulierung komprimiert, vorzugsweise verdichtet, werden. Durch das Kom primieren kommt es insbesondere dazu, dass Gaseinschlüsse, wie bspw. Luft blasen, kleiner sind. Nach dem Aushärten ist generell ein Ausdehnen der Ga seinschlüsse nicht mehr möglich. Hierdurch kommt es zu dem Vorteil, dass eine bessere Verbindung, insbesondere eine größere Verbindungsfläche, zwischen erster und zweiter Formulierung vorliegt. Das Verfahren wird vorzugsweise der art durchgeführt, dass der Druck zwischen den Formulierungen, insbesondere der Druck des mindestens einen Gaseinschlusses, bevorzugt mindestens 2 bar, besonders bevorzugt mindestens 3 bar beträgt.

In bevorzugter Ausführung erfolgt nach dem Befüllen des Formelements mit der zweiten Formulierung und insbesondere vordem Befüllen des Formelements mit der ersten Formulierung ein Aushärten der zweiten Formulierung. Möglich ist es, dass gleichzeitigem zum Aushärten der zweiten Formulierung ein Druckbeauf schlagen erfolgt.

Möglich ist es, dass mehr als zwei Formulierungen für die Herstellung des Mik ronadelelements genutzt werden. Somit wird in bevorzugter Ausführung des Verfahrens vor dem Schritt des Befüllens des Formelements mit der ersten For mulierung und nach dem Schritt des Befüllens des Formelements mit der zwei ten Formulierung mindestens einmal der weitere Schritt durchgeführt: Befüllen des Formelements mit mindestens einer zusätzlichen Formulierung, insbeson dere einer Zwischenformulierung, sowie vorzugsweise Aushärten der mindes- tens einen zusätzlichen Formulierung, bevorzugt mit gleichzeitigem Druckbe aufschlagen.

Es ist bevorzugt, dass die ersten und/oder die zweiten und/oder die mindestens einen zusätzlichen Formulierung ein Lösungsmittel, wie bspw. Wasser, und/oder flüssige organische Stoffe, und/oder Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufweist. Insbesondere weist die zweite Formulierung mindestens einen Wirkstoff auf. Die erste und/oder die mindestens eine zusätzliche Formulierung ist vorzugsweise wirkstofffrei.

In bevorzugter Ausführung erfolgt beim Befüllen des Formelements mit der ers ten Formulierung ein Überfüllen des Formelements, sodass die erste Formulie rung aus dem Formelement heraustritt. Die Überfüllung kann anschließend ab getragen werden oder verbleiben. Verbleibt die Überfüllung ist es möglich hier durch bspw. eine Backingschicht zu erzeugen.

Es ist bevorzugt, dass beim Aushärten der ersten und/oder der zweiten und/o der der mindestens einen zusätzlichen Formulierung über ein Trocknen, insbe sondere Lufttrocknen, erfolgt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Aushärten um ein Trocknen. Möglich ist es, dass das Trocknen mittels Luftstroms und/oder Infrarot erfolgt.

In bevorzugter Ausführung erfolgt beim Aushärten der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung eine Tempe ratureinbringung.

In bevorzugter Ausführung erfolgt während des Aushärtens der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung ein an dauerndes Druckbeaufschlagen der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung. Insbesondere erfolgt das Druck- beaufschlagen solange bis die erste und/oder die zweite und/oder die mindes tens eine zusätzliche Formulierung zumindest teilweise, insbesondere vollstän dig ausgehärtet ist. Bevorzugt erfolgt das Druckbeaufschlagen zumindest wäh rend eines Teils der Dauer des Aushärtens der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung. Insbesondere erfolgt das Druckbeaufschlagen zumindest während eines Viertels, bevorzugt der Hälfte, besonders bevorzugt drei Viertel der Dauer des Aushärtens der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulie rung. Das Druckbeaufschlagen kann vorzugsweise während der gesamten Dauer des Aushärtens der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindes tens einen zusätzlichen Formulierung erfolgen. Das Druckbeaufschlagen und/o der das Aushärten der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung erfolgt vorzugsweise solange bis die erste und/oder die zweite und/oder die mindestens eine zusätzliche Formulierung ma ximal noch 50 %, bevorzugt maximal noch 30 %, besonders bevorzugt maximal noch 10 % des ursprünglichen Flüssigkeitsanteils, insbesondere Lösungsmittel anteils, aufweist. Dieser Flüssigkeitsanteil betrifft insbesondere den Volumen anteil und/oder den Massenanteil. Es ist bevorzugt, dass das Druckbeaufschla gen insbesondere solange erfolgt, dass aufgrund des Aushärtens kein erneutes Ausdehnen der Gaseinschlüsse mehr möglich ist.

Es ist bevorzugt, dass das Druckbeaufschlagen, insbesondere der ersten und/o der der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung, mit tels Überdruck erfolgt. Überdruck meint hierbei vorzugsweise einen Gasdruck über Umgebungsdruck. Es ist bevorzugt, dass der Überdruck mittels einer Über druckkammer erzeugt wird, wobei das Formelement zumindest teilweise, ins besondere komplett, innerhalb der Überdruckkammer angeordnet ist. Insbeson dere beträgt der Überdruck mindestens 1 bar, bevorzugt mindestens 3 bar und besonderes bevorzugt mindestens 3 bar über dem Umgebungsdruck. In bevor zugter Ausführung übersteigt der Überdruck nicht 10 bar, insbesondere nicht 5 bar. Alternativ oder zusätzlich zum Druckbeaufschlagen mittels Überdruck kann das Druckbeaufschlagen mechanisch, insbesondere mittels einer, einen Stempel und/oder eine Walze aufweisenden, Pressvorrichtung erfolgen.

In bevorzugter Ausführung erfolgt das Druckbeaufschlagen und/oder das Aus härten, insbesondere der ersten und/oder der zweiten und/oder der mindestens einen zusätzlichen Formulierung, über einen Zeitraum von mindestens 30 Minu ten, bevorzugt mindestens 60 Minuten, besonders bevorzugt mindestens 90 Mi nuten erfolgt.

Insbesondere weist das Formelement mehrere Mikronadelnegativformen auf. Die mehreren Mikronadelnegativformen bilden insbesondere eine Mikroarrayne- gativform aus.

Es ist bevorzugt, dass das Befüllen des Formelements mit der ersten Formulie rung derart erfolgt, dass die erste Formulierung, die mehreren Mikronadelnega tivformen überdeckt. Derart kann vorteilhafterweise eine Trägerelement, auch Backing genannt, integral mit der ersten Formulierung ausgebildet werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Mikronadelelement handelt es sich insbesondere um eine Mikronadel oder um ein mindestens eine Mikronadel aufweisendes Mikroarray. Das Mikronadelelement ist insbesondere erhältlich durch das oben beschriebenen erfindungsgemäße Verfahren. Alternativ oder zusätzlich zur De finition, dass das Mikronadelelement erhältlich durch das oben beschriebenen Verfahren ist, weist das erfindungsgemäßen Mikronadelelement mindestens zwei, vorzugsweise zumindest teilweise ausgehärtet, Formulierungen auf. Die Formulierungen sind miteinander verbunden. Insbesondere handelt es sich min destens um eine Tipformulierung und eine Backingformulierung. Vorzugsweise ist zwischen den mindestens zwei Formulierungen mindestens ein Gasein schluss, bspw. eine Luftblase, angeordnet. Der Gaseinschluss liegt hierbei über Umgebungsdruck. Vorzugsweise herrscht zwischen den Formulierungen Über druck. Der Druck zwischen den Formulierungen, insbesondere der Druck des mindestens einen Gaseinschlusses, beträgt bevorzugt mindestens 2 bar, beson ders bevorzug mindestens 3 bar. In bevorzugter Ausführung weist das Mikro nadelelement zwischen erster und zweiter Formulierung eine, vorzugsweise im Wesentlichen kugel- oder ellipsoidförmige, Kavität auf. Die Querschnittsfläche der Kavität ist vorzugsweise kleiner als die Verbindungsfläche zwischen erster und zweiter Formulierung, insbesondere um mindestens 30 %. Der Durchmes ser der Kavität ist insbesondere kleiner als der Durchmesser des Mikronadelele ments an der Verbindungsstelle zwischen erster und zweiter Formulierung, ins besondere um mindestens 30 %. Vorteilhaft ist es insbesondere, dass die Kavi tät des erfindungsgemäßen Mikronadelelement kleiner als bei bisherigen Mikro nadelelementen. Ferner ist es insbesondere vorteilhaft umgesetzt, dass das er findungsgemäße Mikronadelelement eine im Wesentlichen kugelförmige Kavität, vorzugsweise mit kreisrundem Querschnitt aufweist, wobei bisherigen Mikrona delelemente einen ellipsoid Kavität aufweisen.

Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung handelt es sich um eine Vorrichtung zur Herstellung eines mindestens eine Mikronadel aufweisenden Mikronadelele ments. Die Vorrichtung weist ein Formelement für die herzustellenden Mikrona delelemente auf. Das Formelement ist insbesondere wie das oben für das erfin dungsgemäße Verfahren beschriebenen Formelement ausgeführt. Ferner weist die Vorrichtung eine Druckbeaufschlagungsvorrichtung auf. Die Druckbeauf schlagungsvorrichtung weist vorzugsweise eine Überdruckkammer und/oder eine Pressvorrichtung auf. Vorzugsweise weist die Druckbeaufschlagungsvor richtung eine Pumpe zur Überdruckerzeugung, insbesondere in der Überdruck kammer, auf. Es ist bevorzugt, dass das Formelement zumindest teilweise, ins besondere vollständig innerhalb der Überdruckkammer angeordnet ist. In be vorzugter Ausführung weist die Vorrichtung eine, insbesondere Wärme und/o der Luftstrom erzeugenden, Trocknungsvorrichtung auf. Die Trocknungsvorrich tung kann mit der Druckbeaufschlagungsvorrichtung verbunden, insbesondere einstückig, sein. Die Druckbeaufschlagungsvorrichtung ist vorzugsweise derart ausgeführt und/oder angeordnet, dass an dem Formelement ein Druck anliegt. Der Druck liegt insbesondere mindestens an Formöffnungen des Formelements an. Die Trocknungsvorrichtung kann eine Pumpe und/oder ein, vorzugsweise Infrarot erzeugendes, Heizelement aufweisen. Es ist bevorzugt, dass die Vor richtung eine, vorzugsweise eine Dosiervorrichtung aufweisende, Befüllvorrich- tung zum Befüllen des Formelements mit mindestens einer Formulierung auf weist.

Die Vorrichtung ist insbesondere zur Ausführung des oben beschriebenen erfin dungsgemäßen Verfahrens ausgeführt. Vorzugsweise weist die Vorrichtung ei nes oder mehrere der oben im Rahmen des Verfahrens beschriebenen Merk male, insbesondere der dortigen Vorrichtungsmerkmale, auf.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand einer bevorzugten Ausführungsform un ter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen:

Fign. la-lf schematisch geschnittene Seitenansichten einer Matrize in verschiedenen Zuständen zur Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikronadelelementen gemäß dem Stand der Technik,

Fig. 2 eine Detailansicht gern. II aus Fig. lf zur Darstellung eines Mikronadelelements in Form einer Mikronadel des Stands der

Technik,

Fig. 3 eine schematisch geschnittene Seitenansicht einer Matrize in einem Zustand zur Darstellung einer Ausführung eines erfin dungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Mikrona delelementen, Fig. 4 eine Detailansicht gern. IV aus Fig. 3 zur Darstellung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Mikronadelele ments in Form einer Mikronadel,

Fign. 5-6 schematisch geschnittenen Seitenansichten einer Matrize in einem Zustand zur Darstellung weiterer Ausführungen eines erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Mikro nadelelementen mit weiteren Ausführungsformen erfin dungsgemäßer Mikronadelelemente, und

Fign. 7-9 schematisch geschnittenen Seitenansichten von Ausfüh rungsformen erfindungsgemäßer Vorrichtungen zur Herstel lung eines Mikronadelelements, mit einer Matrize in einem Zustand zur Darstellung weiterer Ausführungen eines erfin dungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Mikrona delelementen.

Ähnliche oder identische Bauteile oder Elemente werden in den Figuren mit den gleichen Bezugszeichen bzw. Variationen davon (z.B. 22 und 22) identifiziert. Insbesondere zur verbesserten Übersichtlichkeit werden, vorzugsweise bereits identifizierte Elemente nicht in allen Figuren mit Bezugszeihen versehen.

Die Figuren la-lf und 2 sind bereits oben beschrieben.

Die Figur 3 basiert auf den Figuren la-lf. Dargestellt ist hierbei ein auf den in Figur lf dargestellten Zustand folgender Zustand, wobei jedoch (in Fig. lf) die Backingformulierung 20 noch nicht ausgehärtet und/oder getrocknet ist.

Die noch nicht ausgehärtet, insbesondere feuchte, Backingformulierung 20 wird mit Druck beaufschlagt (Fig. 3). Diese Druckbeaufschlagen kann mittels physi schen Druckes, bspw. mittels Stempels (vgl. Fig. 8) oder mittels einer Walz, erfolgen. Bevorzugt ist ein Druckbeaufschlagen mittels Überdrucks, bspw. mit tels Überdruckkammer (vgl. Fig. 7). Der Überdruck beträgt insbesondere ca. 3 bar gegenüber Umgebungsdruck. Das Druckbeaufschlagen erfolgt gleichzeitig zum Aushärten der Backingformulierung 20. Bevorzugt erfolgt das Druckbeauf schlagen mind. 30 Minuten lang. Somit liegt über einen Zeitraum ein Druck an der Backingformulierung 20 an.

Durch den anliegenden Druck kommt es zu einer Komprimierung des Luftein schlusses, wobei es sich in Fig. 3 um eine Luftblase handelt. Die Luftblase bildet eine Kavität 24 zwischen Backingformulierung 20 und Tipformulierung 14 aus. Bei einem Aushärten, insbesondere Trocknen, der Backingformulierung 20 kann sich die Luftblase nicht mehr ausdehnen. Eine Detailansicht hierzu ist in Fig. 4 dargestellt.

Aufgrund der Komprimierung ist die Luftblase und somit die Kavität 24 wesent lich kleiner als Kavitäten 24' bisheriger Herstellungsverfahren (vgl. bspw. Fig. 2). Hierdurch kommt es zu einer größeren Verbindungskontakt zwischen Ba ckingformulierung 20 und Tipformulierung 14 als bei bisherigen Herstellungs verfahren (vgl. bspw. Fig. 2). Die Querschnittsfläche der Kavität 24 ist vorzugs weise kleiner als die Verbindungsfläche zwischen Backingformulierung 20 und Tipformulierung 14, insbesondere um mindestens 30 %. Der Durchmesser der Kavität ist insbesondere kleiner als der Durchmesser der Mikronadel 22 an der Verbindungsstelle zwischen Backingformulierung 20 und Tipformulierung 14, insbesondere um mindestens 30 %. Durch diese minimierte Kavität 24 bzw. den vergrößerten Verbindungskontakt zwischen Backingformulierung 20 und Tipfor mulierung 14 kommt es vorteilhaft zu einer erhöhten Stabilität der Mikronadel 22 verglichen zu bisherigen Mikronadeln 22' (vgl. bspw. Fig. 2).

Der Luftdruck in der Kavität 24 entspricht insbesondere dem angelegten Über druck. Bevorzugt ist der Luftdruck in der Kavität 24 höher als der Umgebungs druck. Der Luftdruck in der Kavität 24 ist insbesondere höher als der Luftdruck in Kavität 24' des Stands der Technik (vgl. bspw. Fig. 2).

Die Mikronadeln 22 der Figuren 3 und 4 entsprechen einer Ausführungsform von erfindungsgemäßen Mikronadelelementen, wobei mehrere, insbesondere alle, Mikronadeln 22 aus Figur 3 vorzugsweise einem erfindungsgemäßen Mikroarray entsprechen.

Figur 5 basiert im Wesentlichen auf Figur 3. Im Unterschied zu der Ausführung aus Figur 3 weist das Mikroarray 23 aus Figur 5 Mikronadeln 22 mit drei Formu lierungen 14, 20, 26 auf. Hierbei sind die Kavitäten 24, 28 jeweils miniaturisiert (im Vergleich zum Stand der Technik).

Diese kleinen Kavitäten 24, 28 können bspw. durch zweimaliges, separates Druckbeaufschlagen mit gleichzeitigem Aushärten, oder durch ein gemeinsames Druckbeaufschlagen und gleichzeitiges Aushärten der Formulierungen 20, 26 umgesetzt werden.

Figur 6 basiert ebenfalls im Wesentlichen auf Figur 3. Im Unterschied zu der Ausführung aus Figur 3 weist handelt es sich bei dem Mikroarray 23 aus Figur 6 um ein einstückiges Mikroarray 23. Dies kann insbesondere dadurch umge setzt werden, dass eine Überfüllung der Formöffnungen 12 mit Backingformu- lierung 20 vorgenommen wird, sodass sich die Backingformulierung 20 für meh rere herzustellende Mikronadeln 22 verbindet. Diese Verbindungsfläche dient hierbei bspw. als Backinglayer 21 für das Mikroarray 23. Ein Druckbeaufschla gen gemäß obenstehender Definition kann auf die gemeinsame Backingformu lierung 20 der mehreren herzustellenden Mikronadeln 22 erfolgen.

Figur 7 basiert ebenfalls im Wesentlichen auf Figur 3. Neben dem befüllten Formelement 10 ist in Figur 6 eine Vorrichtung 100 zur Herstellung eines Mik ronadelelements 23 dargestellt. Die Vorrichtung 100 weist eine Druckbeaufschlagungsvorrichtung 30 auf. Die Druckbeaufschlagungsvorrichtung 30 weist dargestellt eine Kammer 34, insbe sondere eine Überdruckkammer, mit Kammerwand 35 auf. Die Kammer 34 um schließt das Formelement 10 zumindest teilweise, insbesondere vollkommen. Über einen mit der Kammer 34 verbundenen Druckerzeuger 36, insbesondere eine Pumpe, kann ein Überdruck an die Backingformulierung 20 angelegt wer den. Dargestellt erfolgt das Druckanlegen beispielhaft über Leitung 46.

Optional kann die Vorrichtung (wie dargestellt) eine Trocknungsvorrichtung 38 aufweisen. Die dargestellte Trocknungsvorrichtung 38 weist einen Luftstromer zeuger 40 auf. Der Luftstromerzeuger 40 kann insbesondere eine Pumpe und/o der ein Heizelement aufweisen. Dargestellt erfolgt die Verbindung der Trock nungsvorrichtung an die Kammer 34 über Zuleitung 42 und Ableitung 44. Mit der Trocknungsvorrichtung 38 kann bspw. ein, insbesondere warmer, Luftstrom zur Trocknung der Backingformulierung 20 erzeugt werden.

Die Vorrichtung 100 aus Figur 8 entspricht im Wesentlichen der Vorrichtung 100 aus Figur 7, wobei eine andere Ausführung der Trocknungsvorrichtung 38 dar gestellt ist. Bei der dargestellten Trocknungsvorrichtung 38 handelt es sich um ein Heizelement. Hierbei wird die Backingformulierung erwärmt. Dies kann bspw. über eine Infrarotstrahlen 50 erzeugende Heizvorrichtung 48 erfolgen, die bspw. in der Kammer 34 angeordnet ist.

Figur 7 basiert ebenfalls im Wesentlichen auf Figur 3. Dargestellt ist eine weitere Ausführung der Vorrichtung 100 zur Herstellung eines Mikronadelelements 23.

Bei der Druckbeaufschlagungsvorrichtung 30 handelt es sich hier um eine Press vorrichtung. Die Pressvorrichtung weist einen Stempel 32 auf, der einen physi schen Druck auf die Backingformulierung aufbringt.

Claims

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von, mindestens eine Mikronadel aufweisen den, Mikronadelelementen (22, 23), mit den Schritten:

Bereitstellen eines Formelements (10) für die herzustellenden Mik ronadelelemente (22, 23),

Befüllen des Formelements (10) mit einer ersten Formulierung (20), insbesondere einer Backingformulierung,

Aushärten der ersten Formulierung (20), und

Druckbeaufschlagen der ersten Formulierung (20) während des Aushärtens. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfah ren vor dem Schritt des Befüllens des Formelements (10) mit der ersten Formulierung (20) den weiteren Schritt aufweist:

Befüllen des Formelements (10) mit einer zweiten Formulierung (14), insbesondere einer Tipformulierung. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfah ren nach dem Schritt des Befüllens des Formelements (10) mit der zwei ten Formulierung (14) den weiteren Schritt aufweist:

Aushärten der zweiten Formulierung (14), insbesondere mit gleich zeitigem Druckbeaufschlagen. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfah ren vor dem Schritt des Befüllens des Formelements (10) mit der ersten Formulierung (22) und nach dem Schritt des Befüllens des Formele ments mit der zweiten Formulierung (14) den weiteren Schritt aufweist:

Befüllen des Formelements mit mindestens einer zusätzlichen For mulierung (26), insbesondere einer Zwischenformulierung, sowie vorzugsweise

Aushärten der mindestens einen zusätzlichen Formulierung (26), insbesondere mit gleichzeitigem Druckbeaufschlagen. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass beim Befüllen des Formelements (10) mit der ersten Formulierung ein Überfüllen des Formelements (10) erfolgt, sodass die erste Formulierung (20) aus dem Formelement (10) heraustritt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass beim Aushärten ein Trocknen, insbesondere Lufttrocknen, erfolgt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass beim Aushärten eine Temperatureinbringung erfolgt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Druckbeaufschlagen mittels Überdrucks und/oder mittels einer, ins besondere einen Stempel (32) und/oder eine Walze aufweisenden, Pressvorrichtung erfolgt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Druckbeaufschlagen und/oder das Aushärten über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten, bevorzugt mindestens 60 Minuten, beson ders bevorzugt mindestens 90 Minuten erfolgt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass das Formelement (10) mehrere Mikronadelnegativformen aufweist, wo bei die mehreren Mikronadelnegativformen insbesondere eine Mikro- arraynegativform ausbilden. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Befüllen des Formelements (10) mit der ersten Formulierung (20) derart erfolgt, dass die erste Formulierung (20) die mehreren Mik ronadelnegativformen überdeckt. Mikronadelelement (22, 23), insbesondere Mikronadel oder Mikroarray, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11. Vorrichtung (100) zur Herstellung von mindestens eine Mikronadel auf weisenden Mikronadelelementen (22, 23), insbesondere nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Vorrichtung aufweist: ein Formelement für die herzustellenden Mikronadelelemente (22, 23), eine, insbesondere eine Überdruckkammer (34) aufweisenden, Druckbeaufschlagungsvorrichtung (30), und vorzugsweise eine, insbesondere Wärme und/oder Luftstrom er zeugenden, Trocknungsvorrichtung (38), wobei die Druckbeaufschlagungsvorrichtung (30) derart ausgeführt ist, dass an dem Formelement (10) ein Druck anliegt.