EP4072519B1 - Spotdruckverfahren und -vorrichtung zur additiven herstellung wirkstoffhaltiger darreichungsformen - Google Patents

Spotdruckverfahren und -vorrichtung zur additiven herstellung wirkstoffhaltiger darreichungsformen

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EP4072519B1
EP4072519B1 EP20823745.3A EP20823745A EP4072519B1 EP 4072519 B1 EP4072519 B1 EP 4072519B1 EP 20823745 A EP20823745 A EP 20823745A EP 4072519 B1 EP4072519 B1 EP 4072519B1
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EP
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building
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Markus Dachtler
Gerald Huber
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Dihesys Digital Health Systems GmbH
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    • B29C64/182—Processes of additive manufacturing specially adapted for manufacturing multiple 3D objects in parallel batches

Definitions

  • the present invention relates to a method and a device for producing solid, at least semi-solid dosage forms of pharmaceutical active ingredients, nutraceutical active ingredients and/or food supplement active ingredients, in which the dosage form is created in an additive manner by applying a building substance in the form of spots.
  • the object of the present invention is to provide a method and a device for producing active substance-containing objects, in particular active substance-containing dosage forms, which have a particularly light and material-saving structure.
  • a “spot” within the meaning of the invention is a substantially round, essentially three-dimensional structure that results from the impact of a volume unit during the application of the build substance, which is dispensed from a print head of the printing device in liquid, but at least flowable, form, usually in the form of a drop, (approximate) rotational ellipsoid or (approximate) sphere and is deposited on the build platform (in step (ii) according to the invention) or, at least partially, on previously deposited spots (in step (iii) or steps (iii)).
  • the building substance contains at least one active ingredient, which can be selected from pharmaceutical, nutraceutical, and dietary supplement active ingredients. These active ingredients are collectively referred to below as “active component(s)” or “active ingredient(s).”
  • the active components can essentially be selected from all available pharmaceutical, nutraceutical, and food supplement active ingredients that can be administered by means of semi-solid or solid dosage forms, which in turn can also be combined with each other, as long as this is compatible with the desired application.
  • Preferred dosage forms of the invention are produced using building blocks that contain at least one pharmaceutical active ingredient.
  • Preferred embodiments are synergistic combinations of two or more pharmaceutical active ingredients, which can be present in a single building block substance. In another embodiment, different active ingredients can be present in different
  • an active ingredient can be present in a building substance from which a first group of spots is formed, and one (or more) other active ingredients can be contained in another group of spots (i.e., there are at least two building substances which contain the respective active ingredient(s).
  • the different active ingredients are contained in different building substances.
  • the respective building substances, with the exception of the active ingredient(s) can otherwise be the same or different, e.g., in order to provide properties tailored to the respective active ingredient, such as pH value, solubility, consistency, ionic environment, particle size, color, etc.
  • combinations of two or more pharmaceutical active ingredients are provided, in which, for example, a pharmaceutical active ingredient intended for a specific indication is contained in a building substance and a further pharmaceutical active ingredient is present in the same or a different building substance, such that, for example, a side effect potentially caused by the first active ingredient is at least reduced, or at best suppressed, which represents a particularly preferred embodiment of the invention.
  • Examples of pharmaceutical active ingredients that can be combined according to the invention are agonists/antagonists to reduce the addictive potential of painkillers (e.g. tilidine and naloxone), combination preparations for the treatment of e.g. high blood pressure (preferably combinations of ACE inhibitors and/or calcium channel blockers and/or beta-blockers), allergies (e.g. antihistamines and calcium), diarrhea (e.g. minerals and loperamide), stroke/heart attack prophylaxis (blood thinners and/or antihypertensives), Parkinson's disease (levodopa and benserazide), hypercholesterolemia (e.g. statins and/or fish oils), deficiency symptoms (e.g. vitamins with minerals in combination) and analgesics (e.g. an analgesic and caffeine), etc.
  • painkillers e.g. tilidine and naloxone
  • combination preparations for the treatment of e.g. high blood pressure preferably combinations of ACE inhibitor
  • spots with the same active ingredient or the same combination of active ingredients or the same concentration of active ingredients are located in a common section of the dosage form, so that the spots of the same group are at least partially adjacent to one another on at least one side.
  • the spots with the same active ingredient or with the same active ingredient combination or with the same active ingredient concentration each form at least one common section (e.g. at least one common layer or at least one connected part of at least one layer), whereby these can be aligned horizontally or vertically, relative to the longest dimension of the dosage form.
  • Spots with the same active ingredient, the same active ingredient combination or the same active ingredient concentration can, in other embodiments, also be combined in several sections (i.e., e.g., 2 or more layers and/or partial layers). Such sections can also have different active ingredient release properties, such as, for example, different pH conditions, solubility, gastric juice resistance, other solubility behavior (e.g., in which spots of certain sections or a certain section contain a burst release substance), whereby a method for forming a burst release embodiment is preferably designed such that the spots of the burst release sections are applied such that the Burst release sections envelop the spot sections without burst release agent in the build-up substance, i.e. at least one, preferably several layers of spots with burst release substance(s) in the build-up substance(s) in each dimension of the dosage form surround the sections of the dosage form without burst release function).
  • active ingredient release properties such as, for example, different pH conditions, solubility, gastric juice resistance,
  • the printer has at least one print head that is connected to a reservoir containing the build-up substance, so that the at least one print head is capable of withdrawing a quantity of the build-up substance for applying the build-up substance in steps (ii) to (v).
  • the reservoir can be designed in different ways depending on the type and consistency of the build-up substance.
  • the reservoir can be a liquid container that is connected to the print head via a line for the build-up substance, through which the build-up substance is Print head is transported, usually pumped.
  • the build substance in the reservoir can be in solid or semi-solid form, for example as a powder or granulate, with a transport mechanism feeding the solid or semi-solid build substance to the print head.
  • the print head typically has a heating or melting device which converts the build substance into an at least flowable, in preferred embodiments liquid, form, which is then dispensed, i.e. printed, by the print head through a usually present dispensing device onto the build platform as a volume unit forming a spot on the build platform.
  • the build-up substance can also be in the form of a solid or at least semi-solid filament, wherein the filament is present, for example, in a feed channel or feed tube that forms the reservoir.
  • These reservoir shapes can be designed in different ways, although linear designs are usually provided for completely solid filament build-up substances.
  • Preferred filament build-up substances are usually elongated, cylindrical structures that are typically more or less elastic and can therefore also be accommodated in curved, such as spiral-shaped, reservoir spools and fed to the print head, for example, by a pushing or pushing mechanism. If the elasticity is not sufficient to feed the filament spirally into reservoir spools, the filament can also be fed in short, straight filament rods from a reservoir magazine.
  • the print head can comprise piezoelectrically operated devices for dispensing the volume unit, so that the building substance is dispensed as in an inkjet printer.
  • Such an embodiment can also be designed as a 2D printing process, as explained in more detail below.
  • a liquid (examples are mentioned below) is usually applied via known techniques such as piezoelectric dispensing devices, for example, to at least a portion of the surface of a dosage form created by the above steps in 3D printing, for example in an additional step (vi), wherein the liquid is usually dried or is fixed in another way to at least one portion of the surface (e.g., chemically and/or by exposure to light, which is usually achieved by a laser device).
  • the printer has more than one print head, with 2 to 10 print heads being particularly preferred.
  • Embodiments of the invention with multiple print heads can serve different functions: In one embodiment, it is provided that printing takes place on a unit of the dosage form, e.g. in order to print different building substances with the different properties as set out above.
  • 3D and 2D print heads can also be used, whereby it is also possible, as explained below, for print heads that can be used according to the invention to be designed for both 3D printing and 2D printing.
  • the invention also provides for the use of more than one print head in order to print multiple dosage forms simultaneously. It is of course also possible according to the invention to print several different dosage forms simultaneously, i.e.
  • print head sets are formed, so to speak, or at least referred to as sets, which print simultaneously with different building substances on several dosage forms, wherein the simultaneously printed dosage forms can again be of the same or different construction.
  • the number of print heads can therefore also significantly exceed 10 print heads in order to be able to increase the number of printed dosage forms accordingly.
  • each of the print heads is connected to a reservoir with the building substance, so that the respective print head is capable of withdrawing a quantity of the building substance for applying the building substance in steps (ii) to (v).
  • the above reservoir configurations can be the same or different for the print heads, independently of one another.
  • the spots are preferably created by applying a volume unit of the build-up substance, with one volume unit preferably having a volume of 20 pl to 30 ⁇ l. If necessary, several volume units can, of course, also be applied consecutively.
  • the print head or, in the case of multiple print heads, at least one of the print heads is designed for both 2D printing and 3D printing.
  • the device comprises at least one or more 3D print heads and, if necessary, a 2D print head.
  • 3D print heads are designed for applying semi-solid and molten build-up substances
  • 2D print heads are designed for applying build-up substances that are already liquid without heating in the print head, such as inks or active ingredient solutions, active ingredient emulsions, and active ingredient suspensions.
  • the spots are applied in such a way that the spots used in step (ii) and the further steps (ii) (according to step (v) of the method according to the invention) overlap with the spots used in the previous step (step (ii) or each step (ii) of the further assembly steps according to step (v)).
  • This embodiment thus results in a dosage form that can form a particularly stable arrangement in the sense of a brick arrangement of the applied spots if the spots of one layer have a complete overlap with the previous layer.
  • a layer of spots that partially overlap with the previous layer a particularly light arrangement with spaces is provided, whereby the solubility or degradation rate of the dosage form in the surrounding environment, in particular in the digestive tract of the subject ingesting the dosage form, e.g., a human patient, can be controlled by creating a larger surface area exposed to the surrounding environment.
  • the build-up substance is present as a filament and the print head is, in the case of 3D printing, designed to melt a quantity of the filament, preferably by the print head, as described above, Heating device for applying the arrangement of spots of the build substance on the build platform in step (iii) as well as the further arrangement(s) of spots on the previous arrangement of spots in step (iv).
  • the solidification (at least into a semi-solid state of the printed build-up substance) as well as the bonding between the individual applied spots in step (iii) can be achieved in different ways.
  • the bonding between such spots can be achieved by solidification after application to the carrier structure, which can be carried out by various mechanisms such as simple cooling and/or chemically using known substances.
  • a suitable binder can be added to the build-up substance, e.g., a dispersion or a solution, which causes the spot to harden after application.
  • the hardening by the binder can be achieved, for example, by heat, which can be supplied by a suitable heat source in the printing device, such as a light source, preferably a laser device.
  • the hardening by the binder can also be achieved chemically by means of appropriate starter molecules and/or light of a suitable wavelength, the latter preferably being emitted by means of a laser device.
  • the The building substance contains one or more starting compounds, typically monomers, of one or more polymers, and after the application of the spot(s), a polymerization is initiated by suitable means such as light, heat or other polymerization initiators, which cures the respectively applied spot and connects or bonds it to neighboring spots.
  • Suitable carrier materials that flow at the printing temperature and in which the active ingredient(s) are present are, for example, carriers generally suitable for hot melt extrusion (HME), such as low-melting waxes and polymers.
  • HME hot melt extrusion
  • the HME mixture, or generally the building substance mixture may contain, in addition to the low-melting carrier, other processing agents and auxiliaries such as binders, plasticizers, antioxidants, fragrances, sweeteners, or the like.
  • Suitable HME carriers and plasticizers are known to the person skilled in the art and are described, for example, in Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy, 33, 909-926 , (support: pages 917 to 919, in particular Table 1; plasticizer: pages 917 and 920, in particular Table 2), whereby express reference is made to the said passages in the present description.
  • the present additive 3D printing process is preferably carried out with computer support.
  • a calculated two- or three-dimensional image of the object to be printed is created, e.g., using a common CAD program.
  • the computer-generated representation of the object to be printed can also be created by scanning an existing object, e.g., a pharmaceutical dosage form or a medical device.
  • the computer-generated model image is then divided into the desired spots, with the resolution of the real object increasing the smaller the volume units of the build-up substance applied to create the spots.
  • an active ingredient for each individual spot, an active ingredient, a carrier substance or carrier compositions and/or other additives such as coloring substances, pH-dependent soluble substances, temperature-dependent melting substances, and other required materials as well as their quantity (concentration in the volume unit deposited for the application of the spot) can be assigned and finally printed.
  • suitable components for common printing devices for example, US 2017/03,68755 A1 and US 6,070,107 B2 referred to.
  • Active ingredient-containing objects that can be printed using the process include, in particular, semi-solid or solid pharmaceutical dosage forms, such as tablets, capsules, implants, patches, suppositories, pellets, printed granules, or oral or topical thin films.
  • Tablets that can be produced using the process according to the invention are diverse and include, for example, oblong tablets, lozenges, implant tablets, multiple-application tablets, dispersible tablets, sustained-release tablets, vaginal tablets, ophthalmic tablets, coated tablets, matrix tablets, chewable tablets, film-coated tablets, modified-release tablets, coated tablets, and margin-resistant tablets.
  • Other particularly suitable objects are medical devices such as active ingredient-containing topical dosage forms, contact lenses, and plasters, which preferably release the active ingredient(s), preferably for local application.
  • the method according to the invention is carried out under sterile conditions. This embodiment also provides active ingredient-containing implants.
  • Other active ingredient-containing objects provided according to the invention under sterile conditions are injectable.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von festen, mindestens halbfesten Darreichungsformen pharmazeutischer Wirkstoffe, nutrazeutischer Wirkstoffe und/oder von Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, bei der die Darreichungsform in additiver Weise durch Aufbringen einer Aufbausubstanz in Form von Spots erstellt wird.
  • Aus der WO 2016/038356 A1 ist ein additives 3D-Druckverfahren zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen mittels Filament-Fusionsfabrikation (FFF) bekannt. WO 2017/140239 , WO 2017/158172 , WO 2018/151725 and NORMAN JAMES ET AL:, ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, Bd. 108, 18. März 2016 (2016-03-18), Seiten 39-50 beschäftigen sich zudem mit pharmazeutischen Darreichungsformen, die durch verschiedene Techniken eines 3D-Druck-Verfahrens hergestellt werden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die die Bereitstellung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Objekte, insbesondere wirkstoffhaltiger Darreichungsformen, die einen besonders leichten und materialsparenden Aufbau aufweisen.
  • Die vorstehende Aufgabe wird durch die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wie sie in den Ansprüchen und der vorliegenden Beschreibung offenbart werden, gelöst.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer mindestens halbfesten Darreichungsform bereit, das die folgenden Schritte umfasst:
    1. (i) Bereitstellen eines mindestens zum 3D-Druck der festen Darreichungsform befähigten Druckers, der
      • eine Aufbauplattform, auf der die Darreichungsform gedruckt wird,
      • einen zum Auftragen einer Anordnung von Spots einer Aufbausubstanz für die Darreichungsform auf der Aufbauplattform ausgelegten Druckkopf, wobei die Aufbausubstanz im Druckustand, vorzugsweise durch Erwärmung, fließfähig ist und durch Verfestigung, vorzugsweise Abkühlung, mindestens halbfest wird,
    2. (ii) Aufbringen einer Anordnung von Spots der Aufbausubstanz auf der Aufbauplattform, wobei sich die Spots überlappen oder berühren oder nicht berühren können;
    3. (iii) mindestens Halbverfestigen, vorzugsweise Verfestigen, der im Schritt (ii) aufgebrachten Spots der Aufbausubstanz;
    4. (iv) Aufbringen einer weiteren Anordnung von Spots auf die vorherige Anordnung von Spots derart, dass sich die Spots der weiteren Anordnung mit den Spots der vorherigen Anordnung mindestens teilweise überlappen; und
    5. (v) Wiederholgen der Schritte (ii) bis (iv) bis die Darreichungsform gebildet ist,
    wobei die Aufbausubstanz mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen nutrazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen Nahrungsergänzungsmittelwirkstoff enthält;
  • Ein "Spot" im Sinne der Erfindung ist ein im Wesentlichen rundes, an sich dreidimensionales Gebilde, dass aus dem Auftreffen einer Volumeneinheit der beim Aufbringen der Aufbausubstanz entsteht, die aus einem Druckkopf der Druckvorrichtung in flüssiger, mindestens jedoch fließfähiger Form üblicherweise in Form eines Tropfens, (angenäherten) Rotationsellipsoids oder einer (angenäherten) Kugel ausgegeben wird und auf der Aufbauplattform (im erfindungsgemäßen Schritt (ii)) oder, jedenfalls teilweise, auf bereits zuvor abgeschiedenen Spots (im Schritt (iii) bzw. den Schritten (iii)) abgeschieden wird.
  • Erfindungsgemäß enthält die Aufbausubstanzt mindestens einen Wirkstoff, der aus pharmazeutischen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen ausgewählt sein kann. Nachstehend werden diese Wirkstoffe zusammenfassend auch als "aktive Komponente(n)" oder auch als "Wirkstoff(e)" bezeichnet.
  • Die aktiven Komponenten sind im Wesentlichen aus sämtlichen verfügbaren und mittels halbfester oder fester Darreichungsformen verabreichbaren pharmazeutischen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen auswählbar, die wiederum auch untereinander kombinierbar sind, soweit dies für die gewünschte Anwendung verträglich ist. Bevorzugte Darreichungsformen der Erfindung werden mit Hilfe von Aufbausubstanzen hergestellt, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Bevorzugte Ausführungsformen sind synergistisch wirkende Kombinationen von 2 oder mehr pharmazeutischen Wirkstoffen, die in einer einzelnen Aufbausubstanz vorliegen können. In einer anderen Ausführungsform können unterschiedliche Wirkstoffe in unterschiedlichen
  • Aufbausubstanzen vorliegen, welche die aufgebrachten Spots bilden. So kann erfindungsgemäß ein Wirkstoff in einer Aufbausubstanz vorliegen, aus der eine erste Gruppe von Spots gebildet werden und ein (oder mehrere) anderer Wirkstoff(e) in einer anderen Gruppe von Spots enthalten sein (d.h. es liegen mindestens zwei Aufbausubstanzen vor, welche den bzw. die jeweiligen Wirkstoffe enthalten). bevorzugt sind die verschiedenen Wirkstoffe in unterschiedlichen Aufbausubstanzen enthalten. Es ist dabei möglich, dass die jeweiligen Aufbausubstanzen mit Ausnahme des oder der Wirkstoffe ansonsten gleich sein oder unterschiedlich ein können, z.B. um in Abhängigkeit des jeweiligen Wirkstoffs auf diesen zugeschnittene Eigenschaften wie bspw. pH-Wert, Löslichkeit, Konsistenz, lonenmilieu, Partikelgröße, Farbe usw. bereitzustellen. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung werden Kombinationen von 2 oder mehr pharmazeutischen Wirkstoffen bereitgestellt, bei dem z.B. ein für eine bestimmte Indikation vorgesehener pharmazeutischer Wirkstoff in einer Aufbausubstanz enthalten ist und ein weiterer pharmazeutischer Wirkstoff in derselben oder einer anderen Aufbausubstanz vorliegt wie z.B. eine von dem ersten Wirkstoff jedenfalls potentiell hervorgerufene Nebenwirkung mindestens reduziert, bestenfalls unterdrückt, was eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • Beispiele von erfindungsgemäß kombinierbaren pharmazeutischen Wirkstoffen sind Agonisten/Antagonisten zur Reduktion des Suchtpotentials bei Schmerzmitteln (z.B. Tilidin und Naloxon), Kombinationspräparate zur Behandlung von z.B. Bluthochdruck (bevorzugt Kombinationen von ACE-Hemmer und/oder Calciumkanalblocker und/oder Betablocker), Allergien (z.B. Antihistaminika und Calcium), Diarrhöen (z.B. Mineralstoffe und Loperamid), Schlaganfälle/Infarktprophylaxe (Blutverdünner und/oder Blutdrucksenker), Parkinson (Levodopa und Benserazide), Hypercholesterinämie (z.B. Statine und/oder Fischöle), Mangelerscheinungen (z.B. Vitamine mit Mineralstoffen in Kombination) und Analgetika (z.B. ein Analgetikum und Coffein) etc.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung befinden sich Spots mit gleichem Wirkstoff oder gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration in einem gemeinsamen Abschnitt der Darreichungsform, so dass die Spots der gleichen Gruppe an mindestens einer Seite zumindest teilweise aneinander angrenzen. Bevorzugt bilden also die Spots mit gleichem Wirkstoff oder mit gleicher Wirkstoffkombination oder mit gleicher Wirkstoffkonzentration jeweils mindestens einen gemeinsamen Abschnitt wie (z.B. mindestens eine gemeinsamen Schicht oder mindestens einen zusammenhängenden Teil mindestens einer Schicht, wobei diese horizontal oder vertikal, bezogen auf die längste Dimension der Darreichungsform, ausgerichtet sein können. Spots mit jeweils gleichem Wirkstoff, gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration können in anderen Ausführungsformen auch in mehreren Abschnitten (also z.B. 2 oder mehr Schichten und/oder Teilschichten) zusammengefasst sein. Derartige Abschnitte können auch unterschiedliche Wirkstofffreigabeeigenschaften aufweisen wie z.B. unterschiedliche pH-Bedingungen, Löslichkeit, Magensaftresistenz, sonstige Löslichkeitsverhalten (z.B. in dem Spots bestimmter Abschnitte oder eines bestimmten Abschnitts eine Burst-Release-Substanz enthalten, wobei ein Verfahren zur Bildung einer Burst-Release-Ausführungsform bevorzugt derart ausgebildet ist, dass die Spots der Burst-Release-Abschnitte derart aufgebracht werden, dass die Burst-Release-Abschnitte die Spot-Abschnitte ohne Burst-Release-Mittel in der Aufbausubstanz umhüllen, also mindestens eine, vorzugsweise mehrere Schichten von Spots mit Burst-Release-Substanz(en) in der oder den Aufbausubstanzen in jeder Dimension der Darreichungsform die Abschnitte der Darreichungsform ohne Burst-Release-Funktion umgeben).
  • Vorzugsweise weist der Drucker mindestens einen Druckkopf auf, der mit einem Reservoir mit der Aufbausubstanz in Verbindung steht, so dass der mindestens eine Druckkopf zur Entnahme einer Menge der Aufbausubstanz zum Aufbringen der Aufbausubstanz in den Schritten (ii) bis (v) befähigt ist. Das Reservoir kann dabei in unterschiedlicher Weise in Abhängigkeit von der Art und Konsistenz der Aufbausubstanz ausgestaltet sein. So kann das Reservoir im Falle von flüssigen Aufbausubstanzen ein Flüssigkeitsbehälter sein, der mit dem Druckkopf über eine Leitung für die Aufbausubstanz in Verbindung steht, durch welche diese zum Druckkopf transportiert, üblicherweise gepumpt wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Aufbausubstanz in dem Reservoir in fester oder halbfester Form, bspw. als Pulver oder Granulat vorliegen, wobei ein Transportmechanismus die feste oder halbfeste Aufbausubstanz den Druckkopf zuführt. In dieser Ausführungsform weist der Druckkopf typischerweise eine Heiz- oder Schmelzeinrichtung auf, welche die Aufbausubstanz in eine mindestens fließfähige, in bevorzugten Ausführungsformen flüssige Form überführt, welche dann von dem Druckkopf, durch eine üblicherweise vorhandene Ausgabeeinrichtung als eine auf der Aufbauplattform einen Spot bildende Volumeneinheit auf die Aufbauplattform ausgegeben, also gedruckt wird.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Aufbausubstanz auch in Form eines festen oder jedenfalls halbfesten Filaments vorliegen, wobei das Filament bspw. in einem Zuführungsgang oder einer Zuführungsröhre vorliegt, welche das Reservoir bilden. Dabei können diese Reservoirformen unterschiedlich ausgebildet sein, wobei bei vollständig festen Filamentaufbausubstanzen meist lineare Ausführungsformen vorgesehen sind. Bevorzugte Filamentaufbausubstanzen sind meist längliche, zylinderförmige Gebilde, die typischerweise mehr oder weniger elastisch sind und daher auch in gebogenen wie beispielsweise spiralförmigen Reservoirspulen aufgenommen werden können und bspw. durch einen Schiebe- oder Drückmechanismus dem Druckkopf zugeführt werden können. Sollte die Elastizität nicht ausreichen um das Filament spiralförmig in Reservoirspulen zuzuführen, dann kann das Filament auch in kurzen, geraden Filamentstäben aus einem Reservoirmagazin zugeführt werden.
  • Im Falle von flüssigen Aufbausubstanzen kann der Druckkopf piezoelektrisch betriebene Einrichtungen zur Ausgabe der Volumeneinheit umfassen, so dass die Aufbausubstanz wie bei einem Tintenstrahldrucker ausgegeben wird. Eine derartige Ausführungsform kann auch als 2D-Druckvorgnang, wie unten genauer ausgeführt, ausgestaltet sein. Bei einem 2D-Druckvorgang wird eine Flüssigkeit (Beispiele sind unten genannt) üblicherweise über bekannte Techniken wie piezoelektrische Ausgabeeinrichtungen bspw. mindestens auf einem Abschnitt der Oberfläche einer durch die obigen Schritte im 3D-Druck erstellten Darreichungsform bspw. in einem zusätzlichen Schritt (vi) aufgebracht, wobei die Flüssigkeit üblicherweise getrocknet oder in anderer Weise auf dem mindestens einen Abschnitt der Oberfläche fixiert wird (z.B. chemisch und/oder durch Lichteinwirkung, was meist durch eine Lasereinrichtung bewirkt wird). Selbstverständlich ist es auch möglich, eine oder mehrere 2D-gedruckte Schichten innerhalb einer Darreichungsform aufzubringen und nach dem Aufbringen einer 2D-Schicht mit den 3D-Druck-Schritten fortzufahren (wobei selbstverständlich eine abschließende 2D-Druckschicht folgen kann).
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist der Drucker mehr als einen Druckkopf auf, wobei 2 bis 10 Druckköpfe besonders bevorzugt sind. Ausführungsformen der Erfindung mit mehreren Druckköpfen können unterschiedlichen Funktionen dienen: In einer Ausführungsform ist es vorgesehen, dass mit mehr als einem Druckkopf an einer Einheit der Darreichungsform gedruckt wird, z.B um unterschiedliche Aufbausubstanzen mit den wie vorstehend dargelegten unterschiedlichen Eigenschaften zu verdrucken. Es können bei einer Ausführungsform mit mehreren Druckern auch 3-D- und 2D-Druckköpfe vorgehen werden, wobei es auch möglich ist, wie nachstehend erläutert, dass erfindungsgmäß verwendbare Druckköpfe sowohl zum 3-D-Druck als auch zum 2D-Druck ausgelegt sind. Es ist weiterhin erfindungsgemäß vorgesehen, mehr als einen Druckkopf zu verwenden, um mehrere Darreichungsformen gleichzeitig zu drucken. Es ist erfindungsgemäß selbstverständlich auch möglich, mehrere verschiedene Darreichungsformen gleichzeitig zu drucken, d.h. es werden sozusagen Druckkopfsets gebildet oder jedenfalls als Sets angesprochen, die gleichzeitig mit verschiedenen Aufbausubstanzen an mehreren Darreichungsformen drucken, wobei wiederum die gleichzeitig gedruckten Darreichungsformen in ihrem Aufbau gleich oder unterschiedlich sein können. Die Anzahl der Druckköpfe kann daher auch deutlich über 10 Druckkopfe hinausgehen, um die Anzahl der gedruckten Darreichungsformen entsprechend erhöhen zu können. Bei der Ausführungsform des Verfahrens mit mehr als einem Druckkopf ist es weiterhin bevorzugt, dass jeder der Druckköpfe mit einem Reservoir mit der Aufbausubstanz in Verbindung steht, so dass der jeweilige Druckkopf zur Entnahme einer Menge der Aufbausubstanz zum Aufbringen der Aufbausubstanz in den Schritten (ii) bis (v) befähigt ist. Dabei können die vorstehenden Reservoirausbildungen unabhängig voneinander bei den Druckköpfen gleich oder verschieden sein.
  • Das Erzeugen der Spots erfolgt also erfindungsgemäß bevorzugt durch Aufbringen einer Volumeneinheit der Aufbausubstanz, wobei eine Volumeneinheit vorzugsweise ein Volumen von 20 pl bis 30 µl aufweist. Bei Bedarf können natürlich auch mehrere Volumeneinheiten hintereinander aufgebracht werden.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Druckkopf oder, im Falle von mehreren Druckköpfen, mindestens einer der Druckköpfe sowohl zum 2D-Druck als auch zum 3D-Druck ausgelegt ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist die Vorrichtung mindestens einen oder mehrere 3D-Druckkopfe und bei Bedarf einen 2D-Druckkopf auf. 3D-Druckköpfe sind zum Aufbringen von halbfesten und geschmolzenen Aufbausubstanzen ausgelegt, während 2D-Druckköpfe zur Aufbringung von bereits ohne Erhitzung im Druckkopf flüssigen Aufbausubstanzen wie bspw. Tinten oder Wirkstofflösungen, Wirkstoffemulsionen und Wirkstoffsuspensionen ausgelegt sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Spots derart aufgebracht, dass sich die im Schritt (ii) und den weiteren Schritten (ii) (gemäß Schritt (v) des erfindungsgemäßen Verfahrens) mit den im vorherigen Schritt (Schritt (ii) bzw. jeder Schritt (ii) der weiteren Aufbauschritte gem. Schritt (v)) aufgebrauchten Spots überlappt. Diese Ausführungsform ergibt somit eine Darreichungsform, die im Sinne einer Backsteinanordnung der aufgebrachten Spots eine besonders stabile Anordnung bilden kann, falls die Spots einer Schicht eine vollständige Überlappung mit der vorhergehenden Schicht aufweisen. Andererseits wird durch Aufbringen einer Schicht von Spots, die mit der vorhergehenden Schicht teilweise überlappen, eine besonders leichte Anordnung mit Zwischenräumen bereitgestellt, wodurch die durch Erzeugung einer größeren dem umgebenden Milieu ausgesetzten Oberfläche der Darreichungsform deren Löslichkeit oder Degradationsgeschwindigkeit der im umgebenden Milieu, insbesondere im Verdauungstrakt des die Darreichungsform einnehmenden Subjekts, bspw. einen humanen Patienten, gesteuert werden kann,
  • Wie vorstehend beschrieben, liegt die Aufbausubstanz in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung als Filament vor und der Druckkopf ist, im Falle des 3D-Druckes, zum Abschmelzen einer Menge des Filaments ausgelegt, vorzugsweise indem der Druckkopf, wie vorstehend beschrieben, eine Heizeinrichtung umfasst, um die Anordnung von Spots der Aufbausubstanz auf der Aufbauplattform im Schritt (iii) sowie die weitere(n) Anordnung(en) von Spots auf der vorherigen Anordnung von Spots im Schritt (iv) aufzubringen.
  • Die Verfestigung (mindestens in einen halbfesten Zustand der gedruckten Aufbausubstanz sowie die Bindung zwischen den einzelnen aufgebrachten Spots im Schritt (iii) kann auf unterschiedliche Weise erfolgen. In einer Ausführungsform kann bspw. bei Verwendung eines schmelzbaren Materials die Bindung zwischen solchen Spots durch die Verfestigung nach der Aufbringung auf die Trägerstruktur erfolgen, wobei diese durch verschiedene Mechanismen wie simple Abkühlung und/oder chemisch durch bekannte Substanzen durchgeführt werden kann. In einer anderen Ausführungsform kann der Aufbausubstanz z.B. einer Dispersion oder einer Lösung ein geeignetes Bindemittel zugesetzt werden, dass nach dem Aufbringen des Spots dieses zum Aushärten bringt, wobei die Aushärtung durch das Bindemittel bspw. durch Wärme erfolgen kann, die durch eine geeignete Wärmequelle in der Druckvorrichtung zugeführt werden kann wie bspw. einer Lichtquelle, vorzugsweise einer Laser-Einrichtung. Das Aushärten durch das Bindemittel kann auch chemisch durch entsprechende Startermoleküle und/oder Licht einer geeigneten Wellenlänge erfolgen, wobei wiederum letzteres bevorzugt mit Hilfe einer Lasereinrichtung emittiert wird. In einer weiteren Ausführungsform kann die Aufbausubstanz ein oder mehrere Ausgangsverbindungen, typischerweise Monomere, eines oder mehrerer Polymere enthalten, und nach dem Aufbringen des/der Spots wird durch geeignete Mittel wie bspw. wiederum Licht, Wärme oder andere Polymerisationsstarter eine Polymerisation in Gang gesetzt, welche den jeweils aufgebrachten Spot aushärtet und mit benachbarten Spots verbindet bzw. verklebt.
  • Geeignete bei der Drucktemperatur fließfähige Träger-Materialien, in welchen der oder die Wirkstoff(e) vorliegt/vorliegen, sind z.B. im Allgemeinen für eine Schmelzextrusion (engl. hot melt extrusion, HME) verwendbare Träger wie niedrig schmelzende Wachse und Polymere. Das HME-Gemisch bzw. allgemein das Aufbausubstanzgemisch kann neben dem niedrig schmelzenden Träger weitere Prozessmittel und Hilfsstoffe wie Bindemittel, Weichmacher, Antioxidantien, Duftstoffe, Süßstoffe oder ähnliches enthalten. Geeignete HME-Träger und Weichmacher sind dem Fachmann bekannt und z.B. in Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy, 33, 909-926, offenbart (Träger: Seiten 917 bis 919, insbesondere Tabelle 1; Weichmacher: Seiten 917 und 920, insbesondere Tabelle 2), wobei in der vorliegenden Beschreibung expressis verbis auf die genannten Passagen Bezug genommen wird.
  • Das vorliegende additive 3D-Druckverfahren bzw. das vorliegende kombinierte additive 3D- und 2D-Druckverfahren wird bevorzugt computergestützt durchgeführt. So wird typischerweise im einem dem Schritt (i) vorgelagerten Schritt ein berechnetes zwei- oder dreidimensionales Bild des zu druckenden Objekts z.B. mit Hilfe eines gängigen CAD-Programms erstellt. Die computergenerierte Widergabe des zu druckenden Objekts kann auch durch scannen eines bereits existierenden Objekts, z.B. einer pharmazeutischen Darreichungsform oder eines Medizinprodukts, erfolgen. Das computergenerierte Modellbild wird dann bei dem vorliegenden Verfahren in die gewünschten Spots unterteilt, wobei die Auflösung des realen Objekts umso größer wird, je kleiner die zur Erstellung der Spots aufgebrachten Volumeneinheiten der Aufbausubstanz sind. Jedem einzelnen Spot kann bspw. ein Wirkstoff, eine Trägersubstanz bzw. Trägerzusammensetzungen und/oder weitere Hilfsmittel wie Farbsubstanzen, pH-Wert abhängig lösliche Substanzen, Temperaturabhängig schmelzende Substanzen, und andere ggf. benötigte Materialien sowie deren Menge (Konzentration in der zur Aufbringung des Spots abgeschiedenen Volumeneinheit) zugeordnet und schließlich gedruckt werden. Hinsichtlich geeigneter Bestandteile für übliche Druckvorrichtungen wird z.B. auf US 2017/03,68755 A1 und US 6,070,107 B2 verwiesen.
  • Mit dem Verfahren druckbare wirkstoffhaltige Objekte sind insbesondere halbfeste oder feste pharmazeutische Darreichungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Implantate, Pflaster, Zäpfchen, Pellets, gedruckte Granulate oder orale bzw. topische Dünnfilme. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens herstellbare Tabletten sind vielfältig und schließen zum Beispiel Oblongtabletten, Lutschtabletten, Implantattabletten, Multiple-Applikation-Tabletten, Disperstabletten, Retardtabletten, Vaginaltabletten, Augentabletten, Manteltabletten, Matrixtabletten, Kautabletten, Filmtabletten, Modified-Release-Tabletten, Lacktabletten und margensaftresistente Tabletten ein.
  • Weitere besonders geeignete Objekte sind Medizinprodukte wie z.B. wirkstoffhaltige topische Arzneiformen, Kontaktlinsen, Pflaster, welche vorzugsweise den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise zur lokalen Anwendung, freisetzen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer Ausführungsform unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Mit Hilfe dieser Ausführungsform werden erfindungsgemäß auch wirkstoffhaltige Implantate bereitgestellt. Weitere, erfindungsgemäß unter sterilen Bedingungen bereitgestellte wirkstoffhaltige Objekte sind solche, die injizierbar sind.
  • Wie bereits eingangs offenbart, bezieht sich die Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt auf eine Vorrichtung zur Herstellung einer festen Darreichungsform, insbesondere zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, mit
    1. (a) einer Aufbauplattform, auf der die Darreichungsform gedruckt wird;
    2. (b) mindestens einem zum Auftragen einer Anordnung von Spots einer Aufbausubstanz für die Darreichungsform auf der Aufbauplattform ausgelegten Druckkopf, wobei die Aufbausubstanz im Druckzustand fließfähig ist und nach dem Druck mindestens halbfest, vorzugsweise fest wird,
    wobei die Aufbausubstanz mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen nutrazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen Nahrungsergäzungsmittelwirkstoff enthält.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtung wurden bereits im Rahmen der Offenbarung des erfindungsgemäßen Verfahrens dargelegt.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung einer festen Darreichungsform, umfassend die Schritte:
    (i) Bereitstellen eines mindestens zum 3D-Druck der festen Darreichungsform befähigten Druckers, der
    eine Aufbauplattform, auf der die Darreichungsform gedruckt wird;
    einen zum Auftragen einer Anordnung von Spots einer Aufbausubstanz für die Darreichungsform auf der Aufbauplattform ausgelegten Druckkopf, wobei die Aufbausubstanz im Druckzustand, vorzugsweise im erwärmten Zustand, fließfähig ist und durch Verfestigung, vorzugsweise durch Abkühlung, mindestens halbfest wird,
    (ii) Aufbringen einer Anordnung von Spots der Aufbausubstanz auf der Aufbauplattform, wobei sich die Spots überlappen oder berühren oder nicht berühren können;
    (iii) mindestens Halbverfestigen, vorzugsweise Verfestigen, vorzugsweise durch Abkühlen, der im Schritt (ii) aufgebrachten Spots derart, dass sich die Aufbausubstanz mindestens halbverfestigt;
    (iv) Aufbringen einer weiteren Anordnung von Spots auf die vorherige Anordnung von Spots derart, dass sich die Spots der weiteren Anordnung mit den Spots der vorherigen Anordnung überlappen; und
    (v) Wiederholen der Schritte (ii) bis (iv) bis die Darreichungsform gebildet ist,
    wobei die Aufbausubstanz mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen nutrazeutischen Wirkstoff und/oder mindestens einen Nahrungsergäzungsmittelwirkstoff enthält.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Drucker mindestens einen Druckkopf aufweist, der mit einem Reservoir mit der Aufbausubstanz in Verbindung steht, so dass der mindestens eine Druckkopf zur Entnahme einer Menge der Aufbausubstanz zum Aufbringen der Aufbausubstanz in den Schritten (ii) bis (v) befähigt ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Drucker mehr als einen Druckkopf , vorzugsweise 2 bis 10 oder mehr aufweist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei jeder der Druckköpfe mit einem Reservoir mit der Aufbausubstanz in Verbindung steht, so dass der jeweilige Druckkopf zur Entnahme einer Menge der Aufbausubstanz zum Aufbringen der Aufbausubstanz in den Schritten (ii) bis (v) befähigt ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aufbausubstanz als Filament vorliegt und der Druckkopf zum Abschmelzen einer Menge des Filaments ausgelegt ist, um die Anordnung von Spots der Aufbausubstanz auf der Aufbauplattform im Schritt (ii) sowie die weitere Anordnung von Spots auf der vorherigen Anordnung von Spots im Schritt (iv) aufzubringen.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Spots durch Aufbringen eines Volumeninkrements der Aufbausubstanz erzeugt werden und die Volumeninkremente ein Volumen von 20 pl bis 30 µl aufweisen.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei sich die im Schritt (ii) bzw. jedem weiteren Schritt (ii) gemäß Schritt (v) aufgebrachten Spots teilweise überlappen.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei sich die im Schritt (ii) bzw. jedem weiteren Schritt (ii) gemäß Schritt (v) aufgebrachten Spots vollständig überlappen.
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