EP4045502A1 - Photochemisches verfahren zur herstellung von (4r, 4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid - Google Patents

Photochemisches verfahren zur herstellung von (4r, 4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid

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Publication number
EP4045502A1
EP4045502A1 EP20789972.5A EP20789972A EP4045502A1 EP 4045502 A1 EP4045502 A1 EP 4045502A1 EP 20789972 A EP20789972 A EP 20789972A EP 4045502 A1 EP4045502 A1 EP 4045502A1
Authority
EP
European Patent Office
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solvent
formula
ene
irradiation
dimethyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP20789972.5A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Kai Lovis
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4045502A1 publication Critical patent/EP4045502A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxamide of formula (I)
  • the invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of formula (Ia), comprising steps (ii), (iii) and (iv):
  • step (iv) Treating the diastereomer salt (IVa) from step (iii) with a base, whereby the compound of the formula (Ia) is formed.
  • the invention also relates to a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3-carboxamide of formula (I)
  • the objects of the invention thus have in common the irradiation of the compound of the formulas (Ia), (Ib) and / or (II) with light in a suitable solvent, or solvent mixture, in the presence of a base (cf. steps (i), (ii) or (vi)).
  • the compounds of the formulas (Ia), (Ib) and / or (II) are intermediates, by-products or target compounds in the synthesis of finerenones (compound according to formula (Ia)).
  • Finerenone (Ia) acts as a non-steroidal antagonist of the mineral corticoid receptor and can be used as an agent for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular and renal diseases such as heart failure and diabetic nephropathy.
  • the racemic mixture of the amides rac- (I) has to be separated into the antipodes of the formulas (Ia) and (Ib).
  • a specially synthesized chiral phase was used for this purpose (in-house production) which contained N- (dicyclopropylmethyl) -N 2 -methacryloyl-D-leucine amide as the chiral selector.
  • This selector was manufactured in a multistage stage and then polymerized onto special silica gel. Methanol / ethyl acetate served as the mobile phase.
  • the separation yield is> 47% (50% are theoretically possible).
  • the optical purity here is> 93% ee, but preferably> 98.5% ee.
  • the chromatography can be carried out on a commercially available chromatography column, but is preferred with techniques known to the person skilled in the art, such as SMB or Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901). For example, about 500 kg of the racemic amide rac- (I) were separated with an SMB plant, with a yield of 48 The product is applied as a 3-8%, preferably 5-7%, solution in a mixture of methanol / acetonitrile 30:70 and can be used directly in “final processing”.
  • a solvent mixture which for example consists of methanol / acetonitrile 30:70, contains 30 mL methanol and 70 mL acetonitrile. The volume thus relates to the total volume of the solvent.
  • solvent mixture ratios between acetonitrile and methanol are also conceivable (90:10 to 10:90).
  • other solvent mixtures such as acetonitrile / ethanol in mixture ratios of 10:90 to 90:10, can also be used for SMB separation.
  • the respective ratio of solvents depends in part on the technical properties of the SMB system and may have to be adapted (e.g. different flow rates, recycling of the solvents on the thin-film evaporator).
  • the enantiomeric compound (Ib) is also obtained in almost the same yield.
  • the invention relates to:
  • the objects of the invention thus have in common the irradiation of the compound of the formulas (Ia), (Ib) and / or (II) with light in a suitable solvent, or solvent mixture, in the presence of a base (cf. steps (i), (ii) or (vi)).
  • the compounds of the formulas Ia), (Ib) and / or (II) are intermediates, by-products or target compounds in the synthesis of finerenones (compound according to formula (Ia)).
  • the method according to the invention offers, inter alia, the following advantages or technical effects:
  • the missing atom (Ib) can be converted in a simple manner into the target compound finerenone (Ia); this is cost-effective, since the missing enantiomer (Ib) does not have to be destroyed, but allows this undesired by-product to be used in the finerenone synthesis by converting the compound of the formula (Ib) into a racemic mixture of the formula (I) to make it again a Enantiomer separation by means of SMB _ or a racemate resolution, for example as described above with (+) - dibenzoyl-tartaric acid.
  • reaction (cf. steps (i), (ii) or (vi)) can, depending on the batch size, be carried out in a batch mode or as a flow process: this means that the reaction can be easily adapted to the respective industrial conditions.
  • the chemical purities are very high, purities of up to> 95% (HPLC, area) can be obtained.
  • the enantiomeric excess is ⁇ 1 - 2%.
  • a material obtained in this way can be used successfully in a subsequent racemate separation process, be it an SMB or a racemate resolution with dibenzoyltartaric acid, and meets the requirements for the required specifications with regard to purity and enantiomeric excess.
  • the new inventive method is characterized by a high efficiency in terms of yield and chemical purity.
  • the process is environmentally friendly because light is used as the actual “reagent”.
  • the process is scalable up to the industrial scale, since photo reactors in the flow process have been in use in industry for a long time, which means that, in contrast to the electrochemistry described above, no special equipment is required. Therefore, this new inventive method shows enormous economic advantages over the prior art.
  • the present invention relates to a new process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-l, 4-dihydro-l, 6- naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1, 4-dihydro-l, 6-naphthyridine-3-carboxamide der
  • non-5-ene triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine, TBD, 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5 -ene, tetramethylguanidine, N, N, N, N-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine, lutidine, Pyridine, imidazole, N-methylimidazole and phosphazene, 1-20 equivalents of the organic base being used.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,4 6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I), from the enantiomers Ia or Ib, by irradiation with light at a temperature of 30.degree. C. to 70.degree. C.
  • a suitable solvent or solvent mixture selected from the group consisting of acetone and acetonitrile , Dimethylformamide and dimethyl sulfoxide or their mixtures, in the concentration range from 0.05% to 10%, and the presence of a base selected from the group 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo ( 4.3.0) non-5-ene, l, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene and 7-methyl-l, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, 2 to 15 equivalents of the organic base being used.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3- carboxamide of formula (Ia)
  • the compound of the formula (IV) in the previously unpublished process described here is identical to the compound (Va) of this invention.
  • the resolution is preferably carried out in a mixture of spirits and water.
  • the missing enantiomer (Ib) remains in the mother liquor and can be isolated for recycling
  • (IV) (Ia) preferably takes place in a brandy-water mixture using sodium phosphate as the base.
  • the reworking is preferably carried out in a mixture of spirits and water using sodium phosphate as the base.
  • the final crystallization to Finerenone (Ia), pure, preferably takes place in brandy as a solvent
  • Organic bases have been shown to be particularly suitable, here are particularly 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene, triethylamine, diisopropylethylamine, Trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine,
  • 1 to 20 equivalents of an organic base are used, preferably 2 to 15 equivalents, particularly preferably 5 to 12 equivalents.
  • Suitable solvents for the photochemical conversion are dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2-pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, such as acetone / methanol, acetone / methanol, acetone / Tetrahydrofuran. Acetone, acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide are particularly preferred. Acetone and acetonitrile are very particularly preferred.
  • concentration Range from 0.05% to 10%, depending on the solvent. For example, when reference is made here to a concentration range of 0.05%, it is meant that 0.05 g is dissolved in 100 mL.
  • the irradiation is carried out at 0 ° C to 100 ° C, depending on the solvent. However, a temperature range from 30 ° to 70 ° C. is preferred. 40 ° to 60 ° C. are preferred.
  • the duration of the irradiation is from 1 hour to 40 hours and also depends heavily on the solvent and base used.
  • photosensitizers may be advantageous.
  • Anthracene, rose bengal, eosin Y, DMPA, benzoquinone, benzophenone, acetophenone, fluorene, xanthone, benzene, N-bromosuccinimide, Ru (bpy) 3, or Ru-porphine can be used for this purpose.
  • UV filters can be used as the radiation source.
  • Duran filters with cut-off ⁇ 300 nm
  • UV filters of 282 nm have proven particularly useful here.
  • the reaction can be carried out in batch mode or as a flow process, depending on the batch size.
  • the photochemical racemization takes place as a one-pot reaction in which, in the first phase of irradiation, synthetic air is passed into the batch within 0.5 h - 5 h.
  • synthetic air can first be introduced without irradiation; If air is introduced without irradiation, then irradiation is carried out for 0.5 h - 5 h.
  • irradiation is then continued under inert conditions (displacement of traces of oxygen by introducing nitrogen or argon).
  • the conversion can be controlled by taking samples and checking the respective optical purity.
  • racemate (I) is worked up and isolated as follows: First, the solvent is distilled off to a certain volume at normal pressure or under reduced pressure and a certain amount of water is added (for the quantitative ratios, see examples. The amounts - Ratios vary, depending on the solvent or solvent mixture used). Racemate (I) precipitates and is then isolated by filtration through a filter or by means of a centrifuge and then dried. It is preferably dried at temperatures of 40 ° -80 ° C. under reduced pressure. Depending on the quality of the products obtained, further processing can be carried out directly (SMB separation or racemate resolution with dibenzoyl-tartaric acid). However, a final crystallization can also be carried out again for final cleaning.
  • Suitable solvents for this are ethanol, isopropanol, methanol, acetonitrile and tetrahydrofuran, in each case also in combination with water.
  • yields of: 50% -75% of theory are achieved.
  • the chemical purities are very high, purities of up to 99.1% (HPLC, area) can be obtained.
  • the enantiomeric excess is ⁇ 1 - 2%.
  • a racemate (I) obtained in this way can be used successfully in a subsequent racemate separation process, be it an SMB or a racemate resolution with dibenzoyltartaric acid, and meets the requirements for the required specifications with regard to purity and enantiomeric excess.
  • the present invention also relates to a new process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6 -naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,4 6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of racemic (4 R, 4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,4 6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I), from the pyridine of the formula II, by irradiation with spruce at a temperature of 30 ° C. to 70 ° C.
  • a suitable solvent or solvent mixture selected from the group consisting of acetone and acetonitrile , Dimethylformamide and dimethyl sulfoxide or their mixtures, in the concentration range from 0.05% to 10%, and the presence of a base selected from the group 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo ( 4.3.0) non-5-ene, l, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene and 7-methyl-l, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, 2 to 15 equivalents of the organic base being used.
  • Organic bases have proven to be particularly suitable as bases, here in particular 1,8-diazabicyclo [5 4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo (4.3 0) non-5-ene, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, Tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine,
  • 1-20 equivalents of an organic base are used, preferably 2-15 equivalents, particularly preferably 5-12 equivalents.
  • Suitable solvents for the photochemical conversion are dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2-pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, such as acetone / methanol, acetone / methanol, acetone / Tetrahydrofuran.
  • Acetone, acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide are particularly preferred.
  • Acetone and acetonitrile are very particularly preferred. You work in the concentration range from 0.05% to 10%, depending on the solvent.
  • the irradiation is carried out at 0 ° C to 100 ° C, depending on the solvent. However, a temperature range of 30.degree.-70.degree. C. is preferred.
  • the duration of the irradiation is 1 hour to 40 hours and also depends heavily on the solvent and base used, preferably 10 hours to 20 hours. In one embodiment, the irradiation takes place for 6 to 40 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 35 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 20 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 15 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 10 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 9 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 8 to 20 hours. In one embodiment, the duration of the irradiation is 6 to 34 hours.
  • photosensitizers may be advantageous.
  • Anthracene, rose bengal, eosin Y, DMPA, benzoquinone, benzophenone, acetophenone, fluorene, xanthone, benzene, N-bromosuccinimide, Ru (bpy) 3, or Ru-porphine can be used for this purpose.
  • UV filters can be used as the radiation source.
  • the use of UV filters has proven to be advantageous, here in particular Duran filters (with cut-off ⁇ 300 nm) UV filters of 282 nm have proven themselves.
  • the reaction can be carried out in batch mode or as a flow process, depending on the batch size.
  • the desired racemate (I) is worked up and isolated as follows:
  • the solvent is distilled off to a certain volume at normal pressure or under reduced pressure and a certain amount of water is added (for the quantitative ratios, see examples.
  • the amounts - Ratios vary, depending on the solvent or solvent mixture used).
  • the product precipitates out can then be isolated by filtration through a filter or by means of a centrifuge and then dried. It is preferably dried under reduced pressure at temperatures of 30.degree.-80.degree. Preferably at 40 ° - 60 ° C.
  • further processing can be carried out directly (e.g. SMB separation or a racemate resolution with dibenzoyl tartaric acid).
  • a final crystallization can also be carried out again for final cleaning.
  • Suitable solvents for this are ethanol, isopropanol, methanol, acetonitrile and tetrahydrofuran, in each case also in combination with water.
  • the one-pot process starting from (Ib) is particularly preferred.
  • the new inventive method is characterized by a high efficiency in terms of yield and chemical purity.
  • the process is environmentally friendly because light is used as the actual “reagent”.
  • the process can be scaled up to an industrial scale, since photo reactors in the flow process have been in use in industry for a long time, which means that, in contrast to electrochemistry, no special equipment is required. Therefore, this new inventive method shows enormous economic advantages over the prior art.
  • (I) from the enantiomers Ia or Ib by irradiation with light at a temperature of 0 ° C to 100 ° C in a suitable solvent or solvent mixture selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2-pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone,
  • a suitable solvent or solvent mixture selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, and dimethylformamide Dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, in the concentration range from 0.05% to 10%, and the presence of a base selected from the group l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo (4.3.0 ) non-5-ene, 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene and 7-methyl-l, 5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, where 2 to 15 equivalents of the organic base are used.
  • step (i) Irradiation of the enantiomers of the formulas (Ia) and / or (Ib) with light in a suitable solvent or solvent mixture in the presence of a base, the irradiation in step (i) optionally at a temperature from 0 ° C to 100 ° C he follows.
  • step (i) The method according to paragraph (1) or (2), wherein the irradiation with light in step (i) takes place at a temperature of 40 ° C to 60 ° C.
  • the solvent or solvent mixture in step (i) is selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2- pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (i) Process according to one of paragraphs (1) to (4), wherein the solvent or solvent mixture in step (i) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (i) Process according to one of paragraphs (1) to (5), wherein the solvent or solvent mixture in step (i) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and mixtures thereof.
  • step (i) is selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine, TBD, l, 5.7 -Triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, tetramethylguanidine, N, N, N, N-tetramethyl-1,8 - naphthalenediamine, lutidine, pyridine, imidazole, N-methylimidazole, phosphazene and their mixture
  • step (i) Method according to one of paragraphs (1) to (11), wherein the irradiation in step (i) takes place for a duration of 1 hour to 40 hours.
  • step (i) Method according to one of paragraphs (1) to (12), wherein the irradiation in step (i) takes place for a duration of 10 hours to 20 hours.
  • step (i) Process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (Ia)
  • step (iv) Treating the diastereomer salt (IVa) from step (iii) with a base, whereby the compound of the formula (Ia) is formed.
  • step (ii) Method according to one of paragraphs (14) or (15), wherein the irradiation in step (ii) takes place at a temperature of 0 ° C to 100 ° C.
  • step (ii) Method according to one of paragraphs (14) to (16), wherein the irradiation with light in step (ii) takes place at a temperature of 30 ° C to 70 ° C.
  • step (ii) Method according to one of paragraphs (14) to (17), wherein the irradiation with light in step (ii) takes place at a temperature of 40 ° C to 60 ° C.
  • step (ii) The method according to any one of paragraphs (14) to (18), wherein the solvent or solvent mixture in step (ii) is selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2- pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • the solvent or solvent mixture in step (ii) is selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2- pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (ii) The method according to any one of paragraphs (14) to (19), wherein the solvent or solvent mixture in step (ii) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (ii) The method according to any one of paragraphs (14) to (20), wherein the solvent or solvent mixture in step (ii) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and mixtures thereof.
  • step (ii) is selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine, TBD, l, 5.7 -Triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, tetramethylguanidine, N, N, N, N-tetramethyl-1,8 - naphthalenediamine, lutidine, pyridine, imidazole, N-methylimidazole, phosphazene
  • step (ii) Process according to one of paragraphs (14) to (25), wherein 5 to 12 equivalents of the organic base are used in step (ii).
  • step (ii) Method according to one of paragraphs (14) to (26), wherein the irradiation in step (ii) takes place for a duration of 1 hour to 40 hours.
  • step (ii) Method according to one of paragraphs (14) to (27), wherein the irradiation in step (ii) for a duration of
  • step (P) comprising step (vi):
  • step (vi) Method according to one of paragraphs (29) to (30), wherein the irradiation with light in step (vi) takes place at a temperature of 30 ° C to 70 ° C.
  • step (vi) Method according to one of paragraphs (29) to (31), wherein the irradiation with light in step (vi) takes place at a temperature of 40.degree. C. to 60.degree.
  • step (vi) The method according to any one of paragraphs (29) to (32), wherein the solvent or solvent mixture in step (vi) is selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2- pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • the solvent or solvent mixture in step (vi) is selected from the group consisting of dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran, methanol, 4-methyl-2- pentanone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (vi) The method according to any one of paragraphs (29) to (33), wherein the solvent or solvent mixture in step (vi) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • step (vi) The method according to any one of paragraphs (29) to (34), wherein the solvent or solvent mixture in step (vi) is selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and mixtures thereof.
  • step (iv) is selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, l, 5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane, 4- (dimethylamino) pyridine, TBD, l, 5.7 -Triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene, tetramethylguanidine, N, N, N, N-tetramethyl-1,8 - naphthalenediamine, lutidine, pyridine, imidazole, N-methylimidazole, phosphazen
  • Ultra high-performance liquid chromatograph (with a pressure range of up to 1200 bar with thermostated column oven and UV detector
  • Pillar Conditions: 40 ° C; 2.0 mL / min; 5 pL: 234nm / 6nm
  • Ultra high-performance liquid chromatograph (with a pressure range of up to 1200 bar with thermostated column oven and UV detector
  • Length 150 mm, inner diameter: 4.6 mm, grain size: 3.0 mih
  • Eluent A: 20mmol ammonium acetate buffer pH 9.0 (1.54g ammonium acetate in 1L Milli-Q water and adjusted to pH 9.0 with ammonia)
  • Isocratic A (%) 50: B (%) 50) Analytical method for testing the content of impurities and enantiomeric purity at the Finerenone level, crude (Ia).
  • Ultra high-performance liquid chromatograph (with a pressure range of up to 1200 bar with thermostated column oven and UV detector
  • Device / detector High-performance liquid chromatograph with thermostated column oven, UV detector and data analysis system. Measuring wavelength: 252 nm Oven temperature: 40 ° C Column: Chiralpak IC
  • Test solution approx. 0.5 mg / mL of the substance racemate, dissolve with sample solvent.
  • Reference solution A reference solution is prepared analogous to the test solution
  • An oxygen measuring device from the company “pyro Science sensor technology” was used. It was the “Firesting 02” model, which uses a fiber optic fiber and optional logging to measure and store oxygen levels.
  • low-pressure mercury and LED lamps from Peschl Ultraviolett were used. These were TQ 150 (150 W output), TQ 1000 (1000 W) and TQ 2000 (2000 W) as well as UED lamps (40 W output) with the wavelengths 365 nm and 405 nm.
  • the respective UV lamps were fastened in glass holders made of clear quartz or Duran glass.
  • the Duran glass filters below 310 nm.
  • the missing enantiomer (Ib), which is used in the photochemical recycling process, can on the one hand by a racemate resolution via SMB separation on a chiral stationary phase (using a solvent mixture of acetonitrile / methanol, such as 70:30 and, for example, Chiralpak AS-V, 20 pm), see WO 2016/016287 A1, on the other hand by a racemate resolution with (+) - 0,0-dibenzoyl-D- tartaric acid.
  • Modification Mod A (as defined in WO2016 / 016287 Al)
  • Photo loop reactor FT03 Photo loop reactor FT03, UV lamp Ql 023, Watson-Marlow 620s peristaltic pump (with GORE STA-PURE pump tubing installed) at 70 rpm, 2 thermostats at 50 ° C for reactor and receiver, N 2 through receiver and lamp.
  • the reaction solution was concentrated to 150 ml. Then 500 ml of water were added dropwise with stirring over 3 hours. From 200mL a milky precipitate was observed when it was added. After 300 ml the solution became cloudy. The mixture was stirred at room temperature (approx. 20 ° C.) for 24 h. The suspension was filtered and the product washed with 100 ml of water. The product was dried for 72 hours at 45 ° C. and 60 mbar.
  • Photo loop reactor UV lamp TQ 150 (level 1), Duran glass tube, circulation pump, thermostat (50 ° C), layer thickness 5mm.
  • Photo loop reactor UV lamp TQ 150 (level 1), Duran glass tube, circulation pump, thermostat (50 ° C), layer thickness 5mm.
  • Photo loop reactor UV lamp TQ 150 (level 1), Duran glass tube, circulation pump, thermostat (50 ° C), layer thickness 5mm.
  • Photo loop reactor UV lamp TQ 150 (level 1), Duran glass tube, circulation pump, thermostat (50 ° C), layer thickness 5mm.
  • Photo loop reactor FT03 Photo loop reactor FT03, gap width 1.0 mm, UV lamp Q1023, Ismatec MCP-Z gear pump, 2.4 L / m flow rate, 2 thermostats at 50 ° C for reactor and receiver, nitrogen through receiver and lamp.
  • Nitrogen flow template approx.
  • Photo loop reactor FT03 Photo loop reactor FT03, gap width 1.0 mm, UV lamp Q1023, Watson-Marlow peristaltic pump, 4 L / min flow rate, 2 thermostats at 45 ° C for reactor and receiver, nitrogen through receiver and lamp.
  • Nitrogen flow rate approx. 500 mL / min, control of synthetic air to set a defined oxygen content of 18.0%.
  • Photo loop reactor FT03 Photo loop reactor FT03, gap width 1.0 mm, UV lamp Q1023, Watson-Marlow peristaltic pump, 4 L / min flow rate, 2 thermostats at 45 ° C for reactor and receiver, nitrogen through receiver and lamp.
  • Nitrogen flow rate approx. 500 mL / min, control of synthetic air to set a defined oxygen content of 17.0%. Start up to 30 minutes: oxygen content 16.7%. 30 minutes to 8 hours: oxygen content 0%.
  • the reaction mixture was initially gassed constantly with a stream of synthetic air for 30 minutes, the oxygen content being regulated to 18.4%. After 30 minutes, the system switched to pure nitrogen, and the oxygen content fell to 0.4% within about 30 minutes. After 60 minutes the oxygen content was 0.0%. The irradiation was stopped after 8 h, the reaction mixture was stored overnight at 20 ° C. under nitrogen in the receiving vessel. Total exposure time: 8 h.
  • Photo loop reactor Photo loop reactor, UV lamp TQ 150 (level 1), Duran, circulation pump, thermostat (50 ° C), layer thickness 5mm.
  • the collecting vessel was ventilated for 10 minutes. After 7h5min to 8h and from 9h30min to 13h0min reaction time, the nitrogen flow was switched off. Between and after these phases, the reaction was carried out under a constant stream of nitrogen. The total irradiation time was 16 hours 10 minutes.
  • Example 4a In a manner analogous to that described in Example 4a, several batches of different amounts and different solvents (acetone and acetonitrile were used. The concentration is approx. 1%, 6 equivalents of DBU were used in each case.
  • the oil bath was switched off and allowed to cool in itself.
  • the mixture was stirred at an internal temperature of 23 ° C. overnight.
  • the crystals were isolated on a 50 mm P3 frit and washed once with a mixture of 4.0 g of ethanol and 20.4 g of water and then twice with 21 g of water each time.
  • Moist yield 7.6 g. It was dried in a vacuum drying cabinet at 50 ° C under nitrogen air overnight,

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I) aus den Enantiomeren (Ia) oder (Ib); ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4- Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia); ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I) aus dem Pyridin der Formel (II). Die Erfindungsgegenstände haben das Bestrahlen der Verbindung der Formeln (Ia), (Ib) und/oder (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base gemein. Die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) und/oder (II) sind Zwischenprodukte, Nebenprodukte oder Zielverbindungen in der Synthese von Finerenone (Verbindung nach Formel (Ia)).

Description

Photochemisches Verfahren zur Herstellung von 4SI- 4-(4-Cvano-2-methoxynhenyl)-5-ethoxy-2.8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox-amid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib, umfassend den Schritt (i)
(i) Bestrahlen der Enantiomere der Formel (Ia) und/oder (Ib) (Ib), in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), umfassend die Schritte (ii), (iii) und (iv):
(ii) Bestrahlen der Verbindung der Formel (Ib) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base mit Licht, wobei die Verbindung der Formel (Ib) in eine racemische Verbindung der Formel (I)
(I), überführt wird,
(111) Racematspaltung dieser racemischen Verbindung (I) aus Schritt (ii) mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III) in einem Branntwein-Wasser-Gemisch, wobei das Diastereomerensalz (IVa) gebildet wird, und
(iv) Behandeln des Diastereomerensalzes (IVa) aus Schritt (iii) mit einer Base, wobei die Verbindung der Formel (Ia) gebildet wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II) umfassend den Schritt (vi): (vi) Bestrahlen der Verbindung der Formel (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base, wobei die Verbindung nach Formel (I) gebildet wird.
Die Erfmdungsgegenstände haben somit das Bestrahlen der Verbindung der Formeln (Ia), (Ib) und/oder (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base gemein (vgl. Schritte (i), (ii) oder (vi)). Die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) und/oder (II) sind Zwischenprodukte, Nebenprodukte oder Zielverbindungen in der Synthese von Finerenone (Verbindung nach Formel (Ia)).Wenn hier von der Verbindung nach Formel (I) die Rede ist, dann ist das racemische (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid oder die folgend abgebildete racemische Verbindung nach Formel (I) gemeint:
Wenn hier von „Finerenone“, der „Verbindung nach Formel (Ia)“, „Antipode (Ia)“, oder dem „Enantiomer (Ia)“ die Rede ist, dann ist (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carboxamid oder die Verbindung nach Formel (Ia) gemeint. Wenn von „enantiomere Verbindung (Ib)“, Enantiomer (Ib)“, Antipode (Ib), „Fehlenantiomer“ oder „Fehlenantiomer (Ib)“ die Rede ist, dann ist rac-(4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- l,4-dihydro-l,6-naphthyridine-3 -carboxamid oder die folgend abgebildete Verbindung nach Formel (Ib) gemeint.
Wenn von „Antipoden von Verbindung nach Formel (I)“ die Rede ist, dann sind die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) wie oben definiert gemeint.
Wenn von „Branntwein“ die Rede ist, ist damit vergällter Ethanol gemeint.
Die Abkürzung „h“ steht für „Stunde“. Finerenone (Ia) wirkt als nicht steroidaler Antagonist des Mineralcorticoid Rezeptors und kann als Mittel zur Prophylaxe und /oder Behandlung von kardiovaskulären und renalen Erkrankungen wie beispielsweise Herzinsuffizienzen und diabetische Nephropathie eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (Ia) und deren Herstellungsprozess sind in der WO 2008/104306 Al und ChemMedChem 2012, 7, 1385 sowie in WO 2016/016287 Al beschrieben. Um an die Verbindung der Formel (Ia) und (Ib) zu gelangen, muss das racemische Gemisch der Amide (I)
(D (I) in die Antipoden der Formel (Ia) und (Ib) getrennt werden, da nur der Antipode der Formel (Ia) pharmakologisch aktiv ist.
In der publizierten Forschungs-Synthese wurde hierzu eine speziell synthetisierte chirale Phase verwendet (Eigenherstellung), die als chiralen Selektor N-(dicyclopropylmethyl)-N2-methacryloyl-D-leucinamid enthielt. Es wurde gefunden, dass man die Trennung auch auf einer kommerziell leicht zugänglichen Phase vornehmen kann. Hierbei handelt es sich um die Phase Chiralpak AS-V, 20 pm. Als Laufmittel wurde eine Mischung aus Methanol/Acetonitril 60:40 verwendet. Hierbei kann die Chromatographie an einer handelsüblichen Chromatographie-Säule durchgeführt werden, bevorzugt werden aber mit dem Fachmann bekannten Techniken wie SMB oder Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (Ia) und deren Herstellungsprozess sind in WO 2008/104306 Al und ChemMedChem 2012, 7, 1385, sowie in WO 2016/016287 Al beschrieben, wobei in beiden Publikationen eine ausführliche Diskussion der Forschungs-Synthese offenbart ist.
In der Publikation ChemMedChem 2012, 7, 1385, in der die Forschungs-Synthese der Verbindung der Formel (Ia) offenbart ist, wird ausgehend von Vanillin die Verbindung der Formel (Ia) in 10 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 3.76 % der Theorie hergestellt.
Um an die Verbindung der Formel (Ia) zu gelangen, muss das racemische Gemisch der Amide rac-(I) in die Antipoden der Formel (Ia) und (Ib) getrennt werden. In der publizierten Forschungs-Synthese wurde hierzu eine speziell synthetisierte chirale Phase verwendet (Eigenherstellung), die als chiralen Selektor N- (dicyclopropylmethyl)-N2-methacryloyl-D-leucinamid enthielt. Dieser Selektor wurde in einer Mehrstufen- Stufe hergestellt und dann auf spezielles Kieselgel aufpolymerisiert. Als Laufmittel diente Methanol/Essigester. Ein großer Nachteil dieser Methode war die sehr geringe Beladung, 30 mg pro Trennung auf einer 500*63 mm Chromatographie-Säule, sodass ein hoher Bedarf bestand eine möglichst effektive Trennmethode zu finden, die es erlaubt eine Antipoden-Trennung im Multi-Tonnen-Bereich vorzunehmen. In WO 2008/104306 Al wurde beschrieben, dass man die Trennung auch auf einer kommerziell leicht zugänglichen Phase vornehmen kann. Hierbei handelt es sich um die Phase Chiralpak AS-V, 20 pm. Als Laufmittel wurde eine Mischung aus Methanol/Acetonitril 60:40 verwendet. Diese Mischung hat den großen Vorteil, dass es nach destillativer Aufarbeitung als Laufmittel wieder zurückgewonnen werden kann, mit der identischen Zusammensetzung (60:40 entspricht dem Azeotrop. Auf diese Weise erreicht man einen sehr effizienten Prozess, bei der die Ausbeute der Trennung > 47 % der Theorie (d. Th.) beträgt (50% sind theoretisch möglich). Die optische Reinheit beträgt hier > 93 % e.e. bevorzugt aber > 98,5 % e.e. Hierbei kann die Chromatographie an einer handelsüblichen Chromatographie-Säule durchgeführt werden, bevorzugt werden aber mit dem Fachmann bekannten Techniken wie SMB oder Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) eingesetzt. So wurde beispielsweise mit einer SMB Anlage ca. 500 kg des racemischen Amids rac-(I) getrennt, wobei eine Ausbeute von 48% erzielt wurde. Das Produkt bringt man als 3 - 8 %ige, bevorzugt 5 -7 %ige Lösung in einem Gemisch aus Methanol/Acetonitril 30:70 aus und kann es direkt ins „Final Processing“ einsetzen.
Wenn hier von beispielsweise von einer 3 %-igen Lösung die Rede ist, dann ist damit gemeint, dass man 3 g des Verbindung in 100 mL des Lösungsmittels löst.
Bei den Angaben zu den Lösungsmittelverhältnissen ist das Verhältnis Volumen zu Volumen (Vol/Vol) gemeint. Ein Lösungsmittelgemisch, welches beispielsweise aus Methanol / Acetonitril 30:70 besteht, enthält 30 mL Methanol und 70 mL Acetonitril. Das Volumen bezieht sich damit auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittels.
Auch andere Lösungsmittelgemisch-Verhältnisse zwischen Acetonitril und Methanol sind denkbar (90: 10 bis 10:90). Es können aber alternativ auch andere Lösungsmittelgemische, wie Acetonitril/Ethanol in Gemisch- Verhältnissen von 10:90 bis 90: 10 zur SMB Trennung verwendet werden. Das jeweilige Verhältnis der Lösungsmittel hängt teilweise von den technischen Eigenschaften der SMB-Anlage ab und muss gegebenenfalls angepasst werden (z.B. verschiedene Flussrate, Recycling der Lösungsmittel am Dünnschicht- Verdampfer). Neben der Zielverbindung Finerenone (Ia) wird auch die enantiomere Verbindung (Ib) in nahezu gleicher Ausbeute gewonnen.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung:
Ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib, umfassend den Schritt (i)
(i) Bestrahlen der Enantiomeren der Formel (Ia) und/oder (Ib) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base;
(2) Ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), umfassend die Schritte (ii), (iii) und (iv):
(ii) Bestrahlen der Verbindung der Formel (Ib) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base mit Licht, wobei die Verbindung der Formel (Ib) in eine racemische Verbindung der Formel (I) überführt wird,
(iii) Racematspaltung dieser racemischen Verbindung (I) aus Schritt (ii) mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III) in einem Branntwein-Wasser-Gemisch, wobei das Diastereomerensalz (IVa) gebildet wird, und
(iv) Behandeln des Diastereomerensalzes (IVa) aus Schritt (iii) mit einer Base, wobei die Verbindung der Formel (Ia) gebildet wird;
(3) Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I) aus dem Pyridin der Formel (II) umfassend den Schritt (vi): (vi) Bestrahlen der Verbindung der Formel (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base, wobei die Verbindung nach Formel (I) gebildet wird.
Die Erfmdungsgegenstände haben somit das Bestrahlen der Verbindung der Formeln (Ia), (Ib) und/oder (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base gemein (vgl. Schritte (i), (ii) oder (vi)). Die Verbindungen der Formeln Ia), (Ib) und/oder (II) sind Zwischenprodukte, Nebenprodukte oder Zielverbindungen in der Synthese von Finerenone (Verbindung nach Formel (Ia)).
Zusammenfassend bietet das erfmdungsgemäße Verfahren unter anderem die folgenden Vorteile beziehungsweise technischen Effekte:
Das Fehlenatiomer (Ib) kann auf einfache Weise in die Zielverbindung Finerenone (Ia) überführt werden; dies ist kostenökonomisch, da das Fehlenantiomer (Ib) nicht vernichtet werden muss, sondern ermöglicht dieses unerwünschte Nebenprodukt in der Finerenonesynthese zu nutzen, indem man die Verbindung der Formel (Ib) in ein racemisches Gemisch der Formel (I) überführt, um es erneut einer Enantiomeren-Trennung mittels SMB _oder einer Racematspaltung , z.B. wie oben beschrieben mit (+)-Dibenzoyl-Weinsäure, zu unterziehen.
Es ist kein Durchführen mehrerer aufwendiger Stufen mehr notwendig, wie sie im Stand der Technik beschrieben werden: anstelle von 3 Prozess-Schritten (wie bei der Elektrochemie in beispielsweise WO 2017032678 Al beschrieben ) ist man zu einem vereinfachten Verfahren gelangt, das unter milden Bedingungen (Licht) direkt zu einer Racemisierung des Fehlenantiomers (Ib) und damit zum Racemat (I) führt.
Die Reaktion (vgl. Schritte (i), (ii) oder (vi)) kann je nach Ansatzgröße in Batch-Fahrweise oder auch als Flow-Prozess gefahren werden: damit ist die Reaktion problemlos an die jeweiligen industriellen Gegebenheiten auf einfache Weise anpassbar.
Ausgehend vom Fehlenantiomer (Ib) zum Racemat (I) werden Ausbeuten von 50% - 75 % der Theorie erzielt und die chemische Reinheiten sind sehr hoch, es können Reinheiten bis zu 99.1 % (HPLC, Fläche) erhalten werden. Der Enantiomeren-Überschuss liegt bei < 1 - 2%. Ein so erhaltenes Racemat (I) kann erfolgreich in ein anschließendes Racemat-Trennungs-Verfahren, sei es eine SMB oder eine Racemat-Spaltung mit Dibenzoyl-Weinsäure, eingesetzt werden und entspricht den Anforderungen an die erforderlichen Spezifikationen bzgl. Reinheit und Enantiomeren-Überschuss. Ausgehend vom Pyridin-Dervat (II) werden Ausbeuten von 60% - 90 % der Theorie des Racemats (I) erzielt. Die chemische Reinheiten sind sehr hoch, es können Reinheiten bis zu > 95 % (HPLC, Fläche) erhalten werden. Der Enantiomeren-Überschuss liegt bei < 1 - 2%. Ein so erhaltenes Material kann erfolgreich in ein anschließendes Racemat-Trennungs-Verfahren, sei es eine SMB oder eine Racemat- Spaltung mit Dibenzoyl-Weinsäure, eingesetzt werden und entspricht den Anforderungen an die erforderlichen Spezifikationen bzgl. Reinheit und Enantiomeren-Überschuss.
Das neue erfinderische Verfahren zeichnet sich durch eine hohe Effizienz hinsichtlich Ausbeute und chemische Reinheit aus. Das Verfahren ist umweltfreundlich, da Licht als eigentliches „Reagenz“ eingesetzt wird. Das Verfahren ist skalierbar bis in den großtechnischen Maßstab, da Photo-Reaktoren im Flow -Prozess seit langem in der Industrie im Einsatz sind, das heißt, man braucht im Gegensatz zu der oben beschriebenen Elektrochemie kein Spezial-Equipment. Daher zeigt dieses neue erfinderische Verfahren enorme ökonomische Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano- 2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib (Ia), durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro-l ,6-naphthyridin-3 -carboxamid der
Lormel (I)
(i), aus den Enantiomeren Ia oder Ib durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 0°Cbis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,5- Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, 7-Methyl-l,5,7- triazabicyclo [4.4.0]dec-5 -ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N -Tetramethyl- 1 ,8 -naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol und Phosphazen, wobei 1-20 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib, durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2,8-dimethyl-l ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin- 3 -carboxamid der Formel (I),
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C in Aceton oder Acetonitril oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie in der Anwesenheit von 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene oder l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, wobei 5-12 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Ib)
(Ib), in einem geeigneten Fösungsmittel, oder Fösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base durch Bestrahlung mit Ficht in eine racemische Verbindung der Formel (I) (I), überführt, und diese racemische Verbindung durch Racematspaltung mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III)
(III), in einem Branntwein-Wasser-Gemisch zunächst in das Diastereomerensalz (IVa) überführt, und dieses dann mit einer Base behandelt und das Lösungsmittel entfernt. Das Fehlenantiomer (Ib) kann auch über einer Racematspaltung erhalten werden, die wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden kann:
In einem bisher unveröffentlichten Verfahren wird anstelle der erfmdungsgemäß eingesetzten Bestrahlung ein Weinsäureester eingesetzt. Dieses Verfahren wird nun wie folgt beschrieben: Für die großtechnische Durchführung setzt man für die Racematspaltung von (I) (+)-Dibenzoyl-Weinsäure (III) ein, es kann sowohl die wasserfreie Form, als auch das Hydrat eingesetzt werden:
Die Verbindung nach Formel (IV) in dem bisher unveröffentlichten und hier beschriebenen Verfahren ist mit der Verbindung (Va) dieser Erfindung identisch. Die Racematspaltung wird bevorzugt in einem Branntwein- Wasser-Gemisch durchgeführt. Das Fehlenantiomer (Ib) verbleibt dabei in der Mutterlauge und kann zum Recycling isoliert werden
Die anschließende Freisetzung von Finerenone (Ia, roh),
(IV) (Ia) erfolgt bevorzugt in einem Branntwein-Wasser-Gemisch unter Verwendung von Natriumphosphat als Base. In Fällen, in denen eine Umarbeitung nötig ist, wenn der Anteil an (+)-Dibenzoyl -Weinsäure (III) > 0,1 % beträgt erfolgt die Umarbeitung bevorzugt in einem Branntwein-Wasser-Gemisch unter Verwendung von Natriumphosphat als Base. Die finale Kristallisation zu Finerenone (Ia), rein erfolgt bevorzugt in Branntwein als Lösungsmittel
Die Isolierung vom Fehlenantiomer (Ib) aus der Mutterlauge erfolgt dadurch, dass man die vereinigten Mutterlaugen und Waschlösungen bei Raumtemperatur durch Zugabe einer wässrigen Natriumphosphat- Lösung auf pH = 7.5 einstellt. Anschließend wird unter reduziertem Druck (85 bis 65 mbar, 38° bis 20°C Innentemperatur) der Branntwein weitgehend abdestilliert und auf ein definiertes Endvolumen reduziert. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgefallene Suspension bei 20°-22°C gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und 2-mal mit Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wurde bei 50°C über Nacht (ca. 16 h) unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeuten an (Ib) sind in der Regel > 80% der Theorie bezogen auf eingesetztes Racemat (I).
Aufgrund kostenökonomischer Gesichtspunkte bestand der Bedarf dieses Enantiomer der Formel (Ib) nicht zu vernichten, sondern ein Verfahren zu erfinden, das es ermöglicht die Verbindung der Formel (Ib) in ein racemisches Gemisch der Formel (I) zu überführen, um es erneut einer Enantiomeren-Trennung mittels SMB oder einer Racematspaltung , z.B. wie oben beschrieben mit (+)-Dibenzoyl -Weinsäure, zu unterziehen.
Im Gegensatz zu dieser Racemisierung mit einem Weinsäureester, wird bei dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren eine Bestrahlung vorgenommen. Es wurde nun überraschend gefunden, dass dieses gelingt indem man das Fehlenantiomer (Ib) in einem Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base, sowie in Anwesenheit von Sauerstoff mit Licht bestrahlt: (Ib) (I)
Das gleiche gelingt auch durch Umsetzung von Finerenone (Ia):
Der Versuch der direkten Racemisierung von Verbindung der Formel (Ib), indem man z.B. Verbindung (Ib) mit starken Basen oder Säuren behandelt, war erfolglos. Auch die Umsetzung mit Übergangsmetall- Komplexen wie z.B. Palladium und Iridium-Katalysatoren führte nicht zum erwünschten Erfolg.
Im Stand der Technik ist ein elektrochemischer Zwei-Stufen-Prozess beschrieben (WO 2017032678 Al) in dem zuerst eine chemische oder elektrochemische Oxidation zum Pyridin erfolgt (Aromatisierung des Dihydropyridins) und anschließend eine elektrochemische Reduktion. Nachteilig an dem elektrochemischen Prozess ist, dass er in drei Stufen durchgeführt werden muss. So liefert die direkte Oxidation (chemisch oder elektrochemisch) des Fehlenantiomers (Ib) ein optisch angereichertes Pyridin-Derivat (II) (aufgrund von Atropisomerie), das in einem zweiten Schritt durch eine thermische Behandlung zum Racemat equilibriert wird und anschließend in einem dritten Schritt zum Racemat (I) reduziert wird.
Über die Photochemie von Dihydropyridin-Derivaten gibt es reichhaltige Literatur, wie z. B. in H Freytag, W. Neudert, J. Prakt. Chem. 1932, 135, 15; H. Freytag, F. Hlucka, J. Prakt. Chem. 1932, 135, 288; H. Freytag, J. Prakt. Chem. 1934, 139, 44. ; J. Joussot-Dubien, J. Houdard, Tetrahedron Let. 1967, 44, 4389-4391; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1966, 39, 1221; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1967, 40, 2486; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1968, 41, 1056; D. G. Whitten, Y. J. Lee, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 961-966; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; R. Leuschner, J.K. Dohrmann, Journal of Photochemistry 1986, 33, 321-331; D. G. Whitte, Y. J. Lee, J. Am. Chem. Soc 1971, 93, 961-966; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; R. Leuschner, J.K. Dohrmann, Journal of Photochemistry 1986, 33, 321 - 331; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; Jacques Joussot-Dubien, Josette Houdard, Tetrahedron Letters, Volume 8, Issue 44, 1967, S. 4389-4391; Journal of Magnetic Resonance (1969), Volume 27, Issue 3, September 1977, S. 371-384; Tetrahedron, Volume 28, Issue 24, 1972, S 5911- 5921; R. Leuschner, K. Dohrmann, 1 Journal of Photochemistry, Volume 33, Issue 3, June 1986, S. 321-331; Junko Shibuya, Mami Nabeshima, Hajime Nagano and Koko Maeda J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1988, 1607-1612; Zhong-Li Liu Chem. Commun, 1998, 2451-2452; Al-Jalal, Molecules. 2016 Jun 30; 21(7); T. J. Van Bergen and Richard M. Kellogg, Journal of the American Chemical Society 1972 94 (24), 8451-8471; Tetrahedron Letters, Volume 10, Issue 59, 1969, Pages 5211-5214; Molecules 2016, 21, 866; Hindawi Publishing Corporation International Journal of Photochemistry Volume 2014, Article ID 176989, 4 pages , http://dx.doi.org/10T 155/2014/176989; Photochemistry and Photobiology, 2007, 83, 722-729; J. Org. Chem., 2006, 71 (5), pp 2037-2045; Monatshefte für Chemie 2002, 133, 661; International Journal of Photoenergy 2015, Article ID 454895.
Eine direkte Racemisierung durch Bestrahlen mit Licht, wie es in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist neu und ist bisher bei chiralen Dihydropyridin-Derivaten noch nicht bekannt. Es bestand daher ein hoher Bedarf, anstelle von 3 Prozess-Schritten (wie bei der Elektrochemie) zu einem vereinfachten Verfahren zu gelangen, das unter milden Bedingungen (Licht) direkt zu einer Racemisierung des Fehlenantiomers (Ib) und damit zum Racemat (I) führt. Dieses gelingt mit dem vorliegenden neuen, erfinderischen Verfahren.
Es war für den Fachmann überraschend, dass man das Fehlenantiomer (Ib), beziehungsweise Finerenone (Ia) nicht durch Umsetzung mit einer starken Base isomerisieren kann, d.h. es ist keine Racemisierung möglich. Überraschender Weise gelingt dieses erst, wie in dem erfmdungsgemäßen Verfahren gefünden wurde, in der Kombination aus Base, Bestrahlung mit Licht und Wahl eines geeigneten Lösungsmittels in Anwesenheit von Sauerstoff. .
Als Basen haben sich besonders organische Basen als geeignet gezeigt, hier sind besonders 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin,
1.5.7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-l,8-naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Nethylimidazol, Phosphazen zu nennen. Besonders bevorzugt sind l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en und
1.5.7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, ganz besonders bevorzugt l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene und l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en.
Es werden 1 bis 20 Äquivalente einer organischen Base eingesetzt, bevorzugt 2 bis 15 Äquivalente, besonders bevorzugt 5 bis 12 Äquivalente.
Geeignete Lösungsmittel für die photochemische Umsetzung sind Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, wie z.B. Aceton/Methanol, Aceton/Methanol, Aceton/Tetrahydrofüran. Besonders bevorzugt ist Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Ganz besonders bevorzugt ist Aceton und Acetonitril. Man arbeitet im Konzentrations- Bereich von 0.05 % bis 10%, je nach Lösungsmittel. Wenn hier beispielsweise auf einen Konzentrationsbereich von 0.05 % Bezug genommen wird, dann ist gemeint, dass 0.05 g in 100 mL gelöst sind.
Die Bestrahlung wird bei 0°C bis 100 °C durchgeführt, je nach Lösungsmittel. Bevorzugt ist aber ein Temperatur-Bereich von 30° bis 70°C. Bevorzugt sind 40° bis 60°C.
Die Dauer der Bestrahlung beträgt lh bis 40h und hängt auch stark vom verwendeten Lösungsmittel und der Base ab.
In manchen Fällen, in Abhängigkeit des gewählten Lösungsmittels, kann gegebenenfalls der Zusatz von Photosensitizem von Vorteil sein. Hierzu können Anthracen, Bengalrosa, Eosin Y, DMPA, Benzochinon, Benzophenon, Acetophenon, Fluoren, Xanthon, Benzol, N-Bromsuccinimid, Ru(bpy)3, oder Ru-Porphin verwendet werden.
Als Bestrahlungs-Quelle können Hg-Lampen und auch LEDs verwendet werden. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von UV-Filtern erwiesen, hier haben sich besonders Duran-Filter (mit cut-off <300 nm) UV- Filter von 282 nm bewährt.
Die Reaktion kann in Batch-Fahrweise oder auch als Flow-Prozess gefahren werdende nach Ansatzgröße.
Die photochemische Racemisierung läuft als Eintopfreaktion ab, in der in der ersten Phase der Bestrahlung innerhalb von 0.5 h - 5 h synthetische Luft in den Ansatz geleitet wird. Alternativ kann zunächst ohne Bestrahlung synthetische Luft eingeleitet werden; wird ohne Bestrahlung Luft eingeleitet, so wird anschließend 0.5 h - 5 h bestrahlt. Für den zweiten Teilschritt der Eintopf-Reaktion wird anschließend unter Inert-Bedingungen (Verdrängung von Sauerstoff-Spuren durch Einleiten von Stickstoff oder Argon) weiter bestrahlt. Der Umsatz kann durch Probenziehung und Kontrolle der jeweiligen optischen Reinheit kontrolliert werden.
Nach beendeter Reaktion erfolgt die Aufarbeitung und Isolierung des gewünschten Racemats (I) wie folgt: Zunächst wird das Lösungsmittel bei Normaldruck oder unter reduziertem Druck bis auf ein bestimmtes Volumen abdestilliert und eine bestimmte Menge Wasser zugesetzt (zu den Mengen-Verhältnissen siehe Beispiele. Die Mengen-Verhältnisse variieren, je nach verwendetem Lösungsmittel, beziehungsweise Lösungsmittelgemisch). Racemat (I) fällt dabei aus und wird dann durch Filtration über einen Filter oder mittels einer Zentrifuge isoliert und anschließend getrocknet werden. Es wird bevorzugt bei reduziertem Druck bei Temperaturen von 40° - 80°C getrocknet. Je nach Qualität der erhaltenen Produkte kann direkt weiterverarbeitet werden (SMB-Trennung oder Racemat-Spaltung mit Dibenzoyl -Weinsäure durchgeführt werden). Es kann aber auch nochmal eine finale Kristallisation zur Endreinigung durchgeführt werde. Als Lösungsmittel hierfür sind Ethanol, Isopropanol, Methanol, Acetonitril und Tetrahydrofuran geeignet, jeweils auch in Kombination mit Wasser. Ausgehend vom Fehlenantiomer (Ib) zum Racemat (I) werden Ausbeuten von: 50% - 75 % der Theorie erzielt. Die chemische Reinheiten sind sehr hoch, es können Reinheiten bis zu 99.1 % (HPLC, Fläche) erhalten werden. Der Enantiomeren-Überschuss liegt bei < 1 - 2%. Ein so erhaltenes Racemat (I) kann erfolgreich in ein anschließendes Racemat-Trennungs-Verfahren, sei es eine SMB oder eine Racemat-Spaltung mit Dibenzoyl-Weinsäure, eingesetzt werden und entspricht den Anforderungen an die erforderlichen Spezifikationen bzgl. Reinheit und Enantiomeren-Überschuss.
Neben dem oben beschriebenen Verfahren, der direkten Umsetzung von (Ib) zu (I) in einem EintopfVerfahren, wurde überraschenderweise gefunden, dass eine photochemische Reduktion durch Bestrahlung mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base, der entsprechenden Pyridin-Verbindung (II), die man sie z.B. durch chemische oder elektrochemische Oxidation ausgehend von racemischen oder auch von optisch angereicherten Verbindungen erhält (siehe WO 2017032678 Al) , Verbindung (I) in racemischer Form liefert
(P) (I)
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4- Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II) (II), durch Bestrahlung mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel II
(P), durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,5- Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7 -Methyl -1,5,7 -triazabicyclo [4.4.0] dec-5 -ene , T etramethylguanidin, N,N,N,N -Tetramethyl -1,8 -naphthalin- diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol und Phosphazen, wobei 1-20 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I), aus dem Pyridin der Formel II, durch Bestrahlung mit Ficht bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C in einem geeigneten Fösungsmittel, oder Fösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin- 3 -carboxamid der Formel (I),
(I), aus dem Pyridin der Formel (II) (II), durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C in Aceton oder Acetonitril oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie in der Anwesenheit von 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene oder l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, wobei 5-12 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Als Basen haben sich besonders organische Basen als geeignet gezeigt, hier sind besonders 1,8- Diazabicyclo[5 4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3 0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin,
1.5.7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-l,8-naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Nethylimidazol, Phosphazen zu nennen. Besonders bevorzugt sind l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en und
1.5.7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, ganz besonders bevorzugt l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene und l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en.
Es werden 1 - 20 Äquivalente einer organischen Base eingesetzt, bevorzugt 2 - 15 Äquivalente, besonders bevorzugt 5 - 12 Äquivalente.
Geeignete Lösungsmittel für die photochemische Umsetzung sind Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, wie z.B. Aceton/Methanol, Aceton/Methanol, Aceton/Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugt ist Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Ganz besonders bevorzugt ist Aceton und Acetonitril. Man arbeitet im Konzentrations- Bereich von 0.05% bis 10%, je nach Lösungsmittel.
Die Bestrahlung wird bei 0°C bis 100 °C durchgeführt, je nach Lösungsmittel. Bevorzugt ist aber ein Temperatur-Bereich von 30° - 70°C.
Die Dauer der Bestrahlung beträgt 1 Stunde bis - 40 Stunden und hängt auch stark vom verwendeten Lösungsmittel und der Base ab, bevorzugt 10 Stunden- 20 Stunden. In einer Ausführungsform erfolgt die Bestrahlung 6 bis 40 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 35 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 20 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 15 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 10 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 9 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 8 bis 20 Stunden. In einer Ausführungsform beträgt die Dauer der Bestrahlung 6 bis 34 Stunden.
In manchen Fällen, in Abhängigkeit des gewählten Lösungsmittels, kann gegebenenfalls der Zusatz von Photosensitizem von Vorteil sein. Hierzu können Anthracen, Bengalrosa, Eosin Y, DMPA, Benzochinon, Benzophenon, Acetophenon, Fluoren, Xanthon, Benzol, N-Bromsuccinimid, Ru(bpy)3, oder Ru-Porphin verwendet werden.
Als Bestrahlungs-Quelle können Quecksilber-Lampen und auch LEDs verwendet werden. Als vorsteilhaft hat sich die Verwendung von UV -Filtern benutzt, hier haben sich besonders Duran-Filter (mit cut-off < 300 nm) UV-Filter von 282 nm bewährt.
Die Reaktion kann in Batch-Fahrweise oder auch als Flow-Prozess gefahren werdende nach Ansatzgröße.
Nach beendeter Reaktion erfolgt die Aufarbeitung und Isolierung des gewünschten Racemats (I) wie folgt: Es wird das Lösungsmittel bei Normaldruck oder unter reduziertem Druck bis auf ein bestimmtes Volumen abdestilliert und eine bestimmte Menge Wasser zugesetzt (zu den Mengen-Verhältnissen siehe Beispiele. Die Mengen -Verhältnisse variieren, je nach verwendetem Lösungsmittel, beziehungsweise Lösungsmittelgemisch). Das Produkt fällt dabei aus, kann dann durch Filtration über einen Filter oder mittels einer Zentrifuge isoliert und anschließend getrocknet werden. Es wird bevorzugt bei reduziertem Druck bei Temperaturen von 30° - 80°C getrocknet. Bevorzugt bei 40° - 60°C. Je nach Qualität der erhaltenen Produkte kann direkt weiterverarbeitet werden (z.B. SMB-Trennung oder eine Racemat-Spaltung mit Dibenzoyl- Weinsäure durchgeführt werden). Es kann aber auch nochmal eine finale Kristallisation zur Endreinigung durchgeführt werden. Als Lösungsmittel hierfür sind Ethanol, Isopropanol, Methanol, Acetonitril und Tetrahydrofuran geeignet, jeweils auch in Kombination mit Wasser.
Ausgehend vom Pyridin-Dervat (II) werden Ausbeuten von 60% - 90 % der Theorie des Racemats (I) erzielt. Die chemische Reinheiten sind sehr hoch, es können Reinheiten bis zu > 95 % (HPLC, Fläche) erhalten werden. Der Enantiomeren-Überschuss hegt bei < 1 - 2%. Ein so erhaltenes Material kann erfolgreich in ein anschließendes Racemat-Trennungs-Verfahren, sei es eine SMB oder eine Racemat-Spaltung mit Dibenzoyl- Weinsäure, eingesetzt werden und entspricht den Anforderungen an die erforderlichen Spezifikationen bzgl. Reinheit und Enantiomeren-Überschuss.
Neben diesem neuen Verfahren ausgehend vom Pyridin-Derivat (II) ist aber das Eintopf-Verfahren ausgehend von (Ib) besonders bevorzugt. Das neue erfinderische Verfahren zeichnet sich durch eine hohe Effizienz hinsichtlich Ausbeute und chemische Reinheit aus. Das Verfahren ist umweltfreundlich, da Licht als eigentliches „Reagenz“ eingesetzt wird. Das Verfahren ist scalierbar bis in den großtechnischen Maßstab, da Photo -Reaktoren im Flow -Prozess seit langem in der Industrie im Einsatz sind, das heißt, man braucht im Gegensatz zur Elektrochemie kein Spezial- Equipment. Daher zeigt dieses neue erfinderische Verfahren enorme ökonomische Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.
Absätze 1. bis 9.
In den folgenden Absätzen .1 bis 9. sind weitere Ausführungsformen der Erfindung beschrieben:
1. Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib durch Bestrahlung mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base. Verfahren gemäß Absatz 1 zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)- 5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon,
Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin,
Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7-Methyl-l,5,7- triazabicyclo [4.4.0] dec-5 -ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N -Tetramethyl- 1 , 8-naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol und Phosphazen, wobei 1-20 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden. Verfahren gemäß Absatz 1 oder 2 zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3 -carboxamid der Formel (I),aus den Enantiomeren Ia oder Ib, durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, 1,5,7- Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Verfahren gemäß Absatz 1, 2 oder 3 zur Herstellung von racemischen (4 R, 4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I),
(I), aus den Enantiomeren Ia oder Ib durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C in Aceton oder Acetonitril oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie in der Anwesenheit von l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene oder l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, wobei 5-12 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid (Ia)
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Ib)
(Ib), in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C in Anwesenheit einer Base durch Bestrahlung mit Licht in eine racemische Verbindung der Formel (I)
(I), überführt, und diese racemische Verbindung durch Racematspaltung mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III) in einem Branntwein-Wasser-Gemisch zunächst in das Diastereomerensalz (IVa)
(IVa), überführt, und dieses dann mit einer Base behandelt und das Lösungsmittel entfernt.
Verfahren gemäß Absatz 5 zu Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Ib)
(Ib), durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder deren Mischungen, im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie der Anwesenheit einer Base ausgewählt aus der Gruppe 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5- ene und 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden, in eine racemische Verbindung der Formel (I)
(I), überführt, und diese racemische Verbindung durch Racematspaltung mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III) (III), in einem Branntwein-Wasser-Gemisch zunächst in das Diastereomerensalz (IVa) überführt, und dieses dann mit Natriumphosphat behandelt und das Lösungsmittel entfernt. 7. Verfahren gemäß Absatz 5 oder 6 zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-
2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3 -carboxamid (Ia)
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Ib) (Ib), bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C in Aceton oder Acetonitril oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie in der Anwesenheit von 1,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene oder l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, wobei 5-12 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden, durch Bestrahlung mit Licht in eine racemische Verbindung der
Formel (I) überführt, und diese racemische Verbindung durch Racematspaltung mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III)
(III), in einem Branntwein-Wasser-Gemisch zunächst in das Diastereomerensalz (IVa)
(IVa), überführt, und dieses dann mit Natriumphosphat behandelt und das Lösungsmittel entfernt.
Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II)
(P), durch Bestrahlung mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, sowie der Anwesenheit einer Base.
9. Verfahren gemäß Absatz 8 zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)- 5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II)
(II), durch Bestrahlung mit Licht bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C in Aceton oder Acetonitril oder deren Mischungen im Konzentrations-Bereich von 0.05 % bis 10%, sowie in der Anwesenheit von l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene oder l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, wobei 5-12 Äquivalente der organischen Base eingesetzt werden.
Absätze (1) bis (42)
In den folgenden Absätzen (1) bis (28) sind weitere Ausführungsformen der Erfindung beschrieben: (1) Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I) (I), aus den Enantiomeren der Formeln (Ia) und/ oder (Ib) umfassend den Schritt (i):
(i) Bestrahlung der Enantiomere der Formeln (Ia) und/ oder (Ib) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base, wobei die Bestrahlung in Schritt (i) optional bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C erfolgt. (2) Verfahren nach Absatz (1), wobei Verfahren nach Absatz (1), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt
(i) bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C erfolgt.
(3) Verfahren nach Absatz (1) oder (2), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (i) bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C erfolgt. (4) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (3), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(5) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (4), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(6) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (5), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril und deren Mischungen.
(7) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (6), wobei der Konzentrationsbereich des in Schritt (i) eingesetzten Enantiomers im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisches bei 0.05 % bis 10% (m/V) liegt, bezogen auf das Volumen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
(8) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (7), wobei die Base in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, 1,4- Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7- Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-1,8- naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Phosphazen und deren Mischungen.
(9) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (8), wobei 1 bis 20 Äquivalente der organischen Base in Schritt (i) eingesetzt werden.
(10) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (9), wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base in Schritt (i) eingesetzt werden.
(11) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (10), wobei 5 bis 12 Äquivalente der organischen Base in Schritt (i) eingesetzt werden.
(12) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (11), wobei die Bestrahlung in Schritt (i) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt.
(13) Verfahren nach einem der Absätze (1) bis (12), wobei die Bestrahlung in Schritt (i) für eine Dauer von 10 Stunden bis 20 Stunden erfolgt. (14) Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
(Ia), umfassend die Schritte (ii), (iii) und (iv):
(ii) Bestrahlen der Verbindung der Formel (Ib)
(Ib), in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base mit Licht, wobei die Verbindung der Formel (Ib) in eine racemische Verbindung der Formel (I)
(I), überführt wird,
(111) Racematspaltung dieser racemischen Verbindung (I) aus Schritt (ii) mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III)
(III), in einem Branntwein-Wasser-Gemisch, wobei das Diastereomerensalz (IVa) gebildet wird, und
(iv) Behandeln des Diastereomerensalzes (IVa) aus Schritt (iii) mit einer Base, wobei die Verbindung der Formel (Ia) gebildet wird.
(15) Verfahren nach Absatz (14), wobei das Verfahren ferner den Schritt (v) umfasst: (v) Entfernen des Lösungsmittels oder des Lösungmittelgemisches.
(16) Verfahren nach einem der Absätze (14) oder (15), wobei das Bestrahlen in Schritt (ii) bei einer Temperatur von 0°C bis 100 °C erfolgt. (17) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (16), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (ii) bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C erfolgt.
(18) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (17), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (ii) bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C erfolgt.
(19) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (18), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(20) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (19), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(21) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (20), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril und deren Mischungen.
(22) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (21), wobei der Konzentrationsbereich des in Schritt (ii) eingesetzten Enantiomers im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0.05 % bis 10% (m/V) liegt bezogen auf das Volumen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
(23) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (22), wobei die Base in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, 1,4- Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7- Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-1,8- naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Phosphazen und deren Mischungen.
(24) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (23), wobei 1 bis 20 Äquivalente der organischen Base in Schritt (ii) eingesetzt werden.
(25) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (24), wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base in Schritt (ii) eingesetzt werden.
(26) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (25), wobei 5 bis 12 Äquivalente der organischen Base in Schritt (ii) eingesetzt werden. (27) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (26), wobei die Bestrahlung in Schritt (ii) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt. (28) Verfahren nach einem der Absätze (14) bis (27), wobei die Bestrahlung in Schritt (ii) für eine Dauer von
6 Stunden bis 35 Stunden erfolgt.
(29) Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II)
(P), umfassend den Schritt (vi):
(vi) Bestrahlen der Verbindung der Formel (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder
Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base, wobei die Verbindung nach Formel (I) gebildet wird. (30) Verfahren nach Absatz (29), wobei das Bestrahlen in Schritt (vi) bei einer Temperatur von 0°C bis 100 °C erfolgt.
(31) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (30), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (vi) bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C erfolgt.
(32) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (31), wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (vi) bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C erfolgt.
(33) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (32), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (vi) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(34) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (33), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (vi) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
(35) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (34), wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (vi) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril und deren Mischungen.
(36) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (35), wobei der Konzentrationsbereich des in Schritt (vi) eingesetzten Enantiomers im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0.05 % bis 10% (m/V) liegt bezogen auf das Volumen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
(37) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (36), wobei die Base in Schritt (iv) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, 1,4- Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7- Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-1,8- naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Phosphazen und deren Mischungen.
(38) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (37), wobei 1 bis 20 Äquivalente der organischen Base in Schritt (vi) eingesetzt werden. (39) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (38), wobei 2 bis 15 Äquivalente der organischen Base in Schritt (vi) eingesetzt werden.
(40) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (39), wobei 5 bis 12 Äquivalente der organischen Base in Schritt (vi) eingesetzt werden.
(41) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (40), wobei die Bestrahlung in Schritt (vi) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt. (42) Verfahren nach einem der Absätze (29) bis (41), wobei die Bestrahlung in Schritt (vi) für eine Dauer von 10 Stunden bis 20 Stunden erfolgt.
Beispiele
Experimenteller Teil Abkürzungen und Akronyme:
Die nachfolgende Tabelle gibt die Strukturen der in der HPLC wiedergefundenen Verbindungen wieder. Die Zuordnung der Retentionszeiten im HPLC ist unten angegeben. Tabelle ) Analytische Methode zur Prüfung des Gehalts an Verunreinigungen und Enantiomerenreinheit auf der Stufe Di-Benzoyl-Weinsäure
Gehalt und RT(min) RRT organische
Di -Benzoyl -Weinsäure Ca. 11,1 1,00
Verunreinigungen
Mono -Benzoyl -W einsäure Ca. 5,1 0,46 Benzoesäure Ca. 7,6 0,69
Gerät: Ultra-Hochleistungsflüssigkeitschromatograph (mit einem Druckbereich bis 1200 bar mit thermostatisiertem Säulenofen, und UV -Detektor
Säule : YMC Triart C8
Uänge: 100 mm, Innendurchmesser:3,0 mm, Komgrösse: 1,9 pm
Maxdruck: 1000 bar
Bedingungen: 20°C; 0,50 mU/min; l,7pU(10°C); 240nm/6nm
Elutionsmittel: A: 0,1% TFA in Wasser; B: Acetonitril
Gradient: Zeitpunkt (min) A (%) B (%)
0,0 90,0 10,0
15,0 35,0 65,0
16,0 20,0 80,0
20,0 20,0 80,0
RT(min) RRT
(+) -Di -Benzoyl -W einsäure 2,1 1,00
(-)-Di-Benzoyl -Weinsäure 3,9 1,86 Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen und UV -Detektor
Säule : Bedingungen: 40 °C; 2,0 mL/min; 5 pL: 234nm/6nm
Elutionsmittel: A: Heptan; B: 0,1% TFA in Ethanol
Isokratisch: A(%) 80: B (%) 20 ) Analytische Methode zur Prüfung des Gehalts an Verunreinigungen und Enantiomerenreinheit auf der Stufe des Diastereomerensalzes
Gehalt und organische RT (min) RRT
Finerenone (Ia) 6,2 1,00
Verunreinigungen Verunreinigung A 3.3 0,53 Verunreinigung B 3.7 0,60 Verunreinigung C 3,9 0,62 Verunreinigung D 4.4 0,70 Verunreinigung E 5.5 0,89 Verunreinigung G 6.8 1,10 Verunreinigung F 7,2 1,17 Verunreinigung H 7.7 1,25 Verunreinigung I 7.8 1,27 Verunreinigung J 8.4 1,36 Verunreinigung K 10.4 1,69 Verunreinigung N 11,1 1,80
Gerät: Ultra-Hochleistungsflüssigkeitschromatograph (mit einem Druckbereich bis 1200 bar mit thermostatisiertem Säulenofen, und UV -Detektor
Säule : YMC Triart C8
Fänge: 100 mm, Innendurchmesser^, 0 mm, Komgrösse: 1,9 pm
Maxdruck: 1000 bar
Bedingungen: 20°C; 0,50 mF/min; 3,5pF(10°C); 242 nm/6nm
Elutionsmittel: A: 0,1% TFA in Wasser; B: Acetonitril
Gradient: Zeitpunkt A (%) B (%)
0,0 90,0 10,0
15,0 35,0 65,0
16,0 20,0 80,0
20,0 20,0 80,0 Enantiomerenreinheit: RT(min) RRT
Finerenone (Ia) 5,34 1,00
(Ib) 6,14 1,15
Gerät: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen und UV -Detektor
Säule: Lux 3mhi i-Cellulose-5
Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 3,0 mih
Maxdruck: 300 bar
Bedingungen: 40 °C; 1,0 mL/min; 10 pL(20°C); 252nm/6nm
Elutionsmittel: A: 20mmol Ammoniumacetatpuffer pH 9,0 (1,54g Ammoniumacetat in 1L Milli-Q-Wasser und mit Ammoniak auf pH 9,0 eingestellt)
; B: Acetonitril
Isokratisch: A(%) 50: B (%) 50 ) Analytische Methode zur Prüfung des Gehalts an Verunreinigungen und Enantiomerenreinheit auf der Stufe Finerenone, roh (Ia).
Gehalt und organische RT(min) RRT
Verunreinigungen Finerenone (Ia) 6,2 1,00
Verunreinigung A 3,3 0,53 Verunreinigung B 3,7 0,60 Verunreinigung C 3,9 0,62 Verunreinigung D 4.4 0,70 Verunreinigung E 5.5 0,89 Verunreinigung F 5.6 0,91 Verunreinigung G 6,8 1,10 Verunreinigung H 7.6 1,23 Verunreinigung K 10,4 1,68 Verunreinigung N 11,1 1,79
Gerät: Ultra-Hochleistungsflüssigkeitschromatograph (mit einem Druckbereich bis 1200 bar mit thermostatisiertem Säulenofen, und UV -Detektor
Säule : YMC Triart C8
Fänge: 100 mm, Innendurchmesser^, 0 mm, Komgrösse: 1,9 pm
Maxdruck: 1000 bar
Bedingungen: 20°C; 0,50 mF/min; l,7pF(10°C); 252 nm/6nm und 230nm/6nm für die Auswertung von DB-Weinsäure
Elutionsmittel: A: 0,1% TFA in Wasser; B: Acetonitril
Gradient: Zeitpunkt (min) A B (%) 0,0 90, 10,0 15,0 35, 65,0 16,0 20, 80,0 20,0 20, 80,0
Enantiomerenreinheit: RT(min) RRT
Methode A Finerenone (Ia) Ca. 11 1,00 (Ib) Ca. 9 0,82 Gerät: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen und UV -Detektor
Säule : Chiralpak IA
Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5,0 pm Maxdruck: 300 bar
Bedingungen: 40 °C; 0,8 m /min ; 5 pL(20°C); 255nm/6nm
Elutionsmittel: A: Acetonitril; B: Methyl-tert-butyl-ether (MTBE)
Isokratisch: A(%) 90: B (%) 10
Enantiomerenreinheit
Methode B RT(min) RRT
Finerenone (Ia) 5.7 1.00
Enantiomer (Ib) 6.8 1.19
Gerät/Detektor: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UVDetektor und Datenauswerte System Messwellenlänge: 252 nm Ofentemperatur: 40°C Säule: Chiralpak IC
Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 4.6 mm, Korngrösse: 3 pm
Mobile Phase: A: 50% Puffer 20mM NH40Ac pH 9 B: 50% Acetonitril
Fluss: 1 mL/min.
Laufzeit: 8 min.
Equilibrierung: nicht nötig, isokratisch Probenlösungsmittel: Fließmittel
Prüflösung: ca. 0,5 mg/mL der Substanz Racemat, mit Probenlösungsmittel lösen Vergleichslösung: Es wird eine Vergleichslösung analog zur Prüflösung hergestellt
Injektionsvolumen: 10 pL
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Messwerte zur Enantiomeren-Be Stimmung wurden alle nach Methode B bestimmt. Einige Werte, vor allen die in der Technikums-Anlage hergestellten Batche wurden mit Methode A zum Vergleich nachgemessen und lieferten vergleichbare Ergebnisse.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen HPLC-Analysendaten bzgl. Reinheit und Gehalt für das Endprodukt Finerenone, rein (Ia) beziehen sich nur auf Verunreinigungen, die mit > 0,05 % im Produkt vorhanden sind. Das ist im Wesentlichen die Verunreinigung E. Alle anderen Verunreinigungen, die in der oben aufgeführten Tabelle gezeigt sind, sind in der Regel < 0,05 %. Die Struktur derartiger Verunreinigungen wurde durch Isolierung aus angereicherten Mutterlaugen bestimmt.
Folgende Geräte wurden bei den Beispielen benutzt:
Sauerstoffmessgerät
Eingesetzt wurde ein Sauerstoffmessgerät der Firma „pyro Science sensor technology“. Es war das Modell „Firesting 02“, das mit einer fiberoptischen Faser und optionalem Logging Sauerstoffgehalte misst und speichert.
Reaktionsapparaturen
Für Screening -Versuche (bis 1000 ml Reaktionsvolumen) wurde zunächst eine kleine, selbstgebaute Anlage mit Reaktoren und Zubehör von der Fa. Peschl Ultraviolett eingesetzt. Ebenso erfolgten erste Ansätze in größerem Massstab (zwischen 1000 und 2500 ml Reaktionsvolumen) in einer selbstgebauten Anlage mit Teilen verschiedener Hersteller, unter anderem auch der Fa. Peschl Ultraviolett. Später erfolgten Screening- und größere Ansätze in kompakten Reaktionsanlagen der Firma Peschl Ultraviolett. Zur Durchführung der einzelnen Ansätze wurden wahlweise Batch- beziehungsweise Sideloop-Reaktoren sowie Fallfilmreaktoren eingesetzt.
UV -Lampen
Für die einzelnen Ansätze wurden Quecksilber-Niederdruck- und LED-Lampen der Fa. Peschl Ultraviolett eingesetzt. Dies waren im einzelnen TQ 150 (150 W Ueistung), TQ 1000 (1000 W) und TQ 2000 (2000 W) sowie UED-Uampen (40 W Leistung) mit den Wellenlängen 365 nm und 405 nm. Die Quecksilber- Niederdrucklampen (TQ XXX HG) gaben Licht im Spektralbereich 260 bis 600 nm ab.
„Filter“ beziehungsweise Glashalterungen für die Lampen
Die jeweiligen UV -Lampen wurden in Glashalterungen befestigt, die aus klarem Quarz- beziehungsweise Duranglas bestanden. Das Duranglas filtert unterhalb 310 nm.
Svnthethische Luft
Es wurde synthetische Luft mit 20% Sauerstoff / 80% Stickstoff und auch 30% Sauerstoff / 70% Stickstoff verwendet
Bei noch kleineren Sauerstoff-Gehalten, wurde die synthetische Luft mit Stickstoff verdünnt
Das Fehlenantiomer (Ib), das in den photochemischen Recycling-Prozess eingesetzt wird, kann zum Einen durch eine Racematspaltung via SMB-Trennung an chiraler stationärer Phase (unter Verwendung eines Laufmittel-Gemisches Acetonitril/ Methanol, wie z.B. 70:30 und z.B. Phase Chiralpak AS-V, 20 pm) erhalten werden, siehe WO 2016/016287 Al, zum Anderen durch eine Racematspaltung mit (+)-0,0-Dibenzoyl-D- Weinsäure hergestellt werden.
Da sich die Antipoden (Ia) und (Ib) in ihren photochemischen Eigenschaften nicht unterscheiden, wurden teilweise mit beiden Verbindungen gearbeitet, da die Ergebnisse übertragbar sind. Daher wurde das photochemische Recycling mit beiden Antipoden entwickelt, mit dem Ziel aber das entsprechende Fehlenantiomer (Ib) großtechnisch zu racemisieren.
Beispiel 1
Laboransatz unter Verwendung von wasserfreier (+)-0,0-Dibenzoyl-D-Weinsäure (III) Beispiel la
Tartrat-Salz (IVa) Herstellung von (4SI- 4-(4-Cvano-2- 2.8-dimcthyl-l .4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid
250 g (660.616 mmol) Racemat (I) (rac (4S,4R)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox-amid ) wurden in 3500 ml eines Gemisches bestehend aus Ethanol, Toluol vergällt/Wasser = 75:25 (v/v) bei Raum-temperatur (ca. 23°C) vorgelegt. Es wurden 130.2 g (363.339 mmol) (+)-0,0-Dibenzoyl-D-Weinsäure (III) über einen Feststofftrichter zugegeben und dann mit 250 ml eines Gemisches bestehend aus Ethanol, Toluol vergällt/Wasser = 75:25 (v/v) nachgespült. Die so erhaltene Suspension wurde innerhalb 0.75 Stunden auf 75 °C Innentemperatur erwärmt und anschließend 3.0 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde innerhalb von 5.0 Stunden über eine Abkühlrampe ab 23°C abgekühlt und über Nacht (ca. 16 Stunden) bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Suspension wurde über eine Fritte abfiltriert und einmal mit 250 ml eines Gemisches bestehend aus Ethanol, Toluol vergällt/Wasser = 75:25 (v/v) nachgewaschen. Feuchtausbeute: 334.7 g. Das Feuchtprodukt wurde anschließend über Nacht (ca. 16 Stunden) bei 50°C unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 250.2 g (100.08 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers
Analytische Ergebnisse:
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6.60-6.84 (m (breites Signal), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55
(s, 1H), 7,61 (t, 4H), 7.69 (s, 1H), 7,75 (t, 2H), 8,04 (d, 4H), 12,50-15,40 (sehr breites Signal, 2H) und Signal vom Lösungsmittel DMSO und erhöhtes Wasser-Signal: d = 2, 5-2, 6, sowie kleine Peaks bei d = 3,40 - 3,50 (q) und d = 1,05- 1,10 (t), überlagertes Signale aus Restlösungsmittel Ethanol.
Beispiel lb Herstellung Rohprodukt von (4SI- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenvD-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-
1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid
248 g der in Beispiel la hergestellten Verbindung (IVa) wurde bei Raumtemperatur in 2480 ml eines Gemisches bestehend aus Ethanol, Toluol vergällt/Wasser = 20:80 (v/v) suspendiert (es wurde ein pH-Wert von pH = 4 gemessen). Anschließend wurden 819.6 g einer wässrigen Natriumphosphat-Lösung (100 g Natriumphosphat gelöst in 1000 ml Wasser) innerhalb von 60 Minuten zu getropft und der pH-Wert auf pH = 7.2 eingestellt. Es wurde 50 Minuten bei 23°C nachgerührt (pH = 7.1). Anschließend wurden 98.3 g einer wässrigen Natriumphosphat-Lösung (100g Natriumphosphat gelöst in 1000 ml Wasser) innerhalb von 10 Minuten zugetropft und der pH-Wert auf pH = 7,5 eingestellt. Es wurde innerhalb einer Stunde auf 50°C Inntemperatur erwärmt und 3.0 Stunden bei dieser Temperatur nach gerührt. Es wurde innerhalb einer Stunde auf 22°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Kristallisat wird über eine Fritte abfiltriert und einmal mit 200 ml und einmal mit 100 ml eines Gemisches bestehend aus Ethanol, Toluol vergällt/Wasser = 20:80 (v/v) und zweimal mit 200 g Wasser nachgewaschen. Feuchtausbeute: 263.4 g. Das Feuchtprodukt wurde anschließend übers Wochenende (> 48 Stunden) bei 50°C unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 116.9 g (93.52 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers. Analytische Ergebnisse: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]
Tf-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (breites Signal), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) und Signal vom Lösungsmittel DMSO und signifikant erhöhtes Wasser-Signal: d = 2, 5-2, 6, sowie ein sehr kleiner Peak bei d = 3,38 (nicht zuzuordnen).
Beispiel lc
Herstellung Reinprodukt von (4SI- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid
116.0 g des in Beispiel lb hergestellten Rohproduktes (Ia) wurden in 2330 ml Ethanol, Toluol vergällt suspendiert und anschließend wurde zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt ging dabei in Lösung. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Lösung wurde über einen beheizten Druckfilter (T=75°C) abfiltriert, der Druckfilter anschließend mit 30 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgespült. Es wurde anschließend das Lösungsmittel soweit abdestilliert (ca. 1920 ml wurden abdestilliert) bis ein Endvolumen von ca. 4-fach (bzg. auf eingesetzte Substanz: 116 g x 4 ~ 484 ml) erreicht wurde. Anschließend wurde auf 23°C Innentemperatur abgekühlt (Dauer ca. 1.5 bis 2 Stunden). Dann wurde 2 Stunden bei 3°C Innentemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und einmal mit 100 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgewaschen. Feuchtausbeute: 124 g. Das Feuchtprodukt wurde bei 50°C übers Wochenende (> 48 h) unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 112.6 g (97.07 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers (feine Nadelkristalle).
Analytische Ergebnisse:
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]
Tf-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (breites Signal), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) und kleine Signale vom Fösungsmittel DMSO und Wasser bei d = 2, 5-2, 6 sowie ein sehr kleiner Peak bei d = 3,38 (nicht zuortbar)
Modifikation: Mod A (gemäß der Definition in WO2016/016287 Al)
Beispiel ld Isolierung vom Fehlenantiomer üb) aus der Mutterlauge von (4R)- 4-(4-Cvano-2-
2.8-dimethyl-1.4-dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid
Die vereinigte Mutterlauge und Waschlösung aus Beispiel la (ca. 3750 ml gelbliche Lösung, pH = 4,5) wurde bei Raumtemperatur durch Zugabe von 101.1 g einer wässrigen Natriumphosphat-Lösung ( 100 g in 1 L Wasser gelöst) auf pH = 7.5 eingestellt. Anschließend wurde unter reduziertem Druck (85 bis 65 mbar, 38° bis 20°C Innentemperatur) der Branntwein weitgehend abdestilliert und auf ein Endvolumen von ca. 0.85 L reduziert. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgefallene Suspension, übers Wochenende gerührt (> 48 Stunden), anschließend weitere 2 Stunden bei 22°C gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und 2-mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Feuchtausbeute: 139.1 g. Das Feuchtprodukt wurde bei 50°C über Nacht (ca. 16 h) unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 103.1 g (82.48 % d. Th. bezogen auf in Beispiel la eingesetztes Racemat (I).
Beispiel 2
Start-Versuche zur Photochemie:
Einfluss Lösungsmittel (Screening-Versuche zur Auswahl des optimalen Lösungsmittels) S-Finerenone (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carbox-amid (> 99% e.e.) wurde in einem Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch (siehe Tabellen ) mit einer LED 365 nm 10 min. bestrahlt. Es wurden 2 Äquivalente DBU verwendet. Die Konzentration betrug ca. 1.5 %. Die nachfolgenden Tabellen zeigen die Ergebnisse:
Anfangs wurden überraschenderweise grosse Mengen an Pyridin-Verbindung (II) gefunden:
Beispiel 3
Start-Versuche zur Photochemie:
Einfluss Base (Screening-Versuche zur Auswahl der optimalen Base) S-Finerenone (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carbox-amid ( > 99% e.e.) wurde in Aceton mit einer LED 365 nm 10 min. bestrahlt. Es wurden 2 Äquivalente Base verwendet. Die Konzentration betrug ca. 1,5 %. Die nachfolgenden Tabellen zeigen die Ergebnisse:
Beispiel 4
Lösungsmittel: Acetonitril Beispiel 4a
Bestrahlung von Finerenone (4SI- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4-dihvdro-
1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyll-5-ethoxy-
2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (II
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor FT03, UV -Lampe Ql 023, Watson-Marlow 620s Schlauchpumpe (mit GORE STA-PURE Pump Tubing eingebaut) mit 70 rpm, 2 Thermostate bei 50°C für Reaktor und Vorlage, N2 durch Vorlage und Lampe.
21.16 g S-Finerenone (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid > 99% e.e.) wurden in 2.5 L Acetonitril (1949,99 g) gelöst und DBU 51.30 g (6 Äquivalente) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet, anfangs für 30min mit synthetischer Luft (30% Sauerstoff) begast und anschließend unter einem konstanten Stickstoffstrom belassen. Nach 5h wurde für eine weitere Stunde synthetische Luft (30% 02) eingeleitet und anschließend wieder ein konstanter Stickstoffstrom eingestellt. Gesamtbestrahlungsdauer: 16h. Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 12% e.e., Reinheit: 87%, Gehalt: 81%.
Anschließend wurde die Reaktionslösung aufgearbeitet:
Die Reaktionslösung wurde auf 150mL eingeengt. Dann wurden unter Rühren über 3h 500mL Wasser zugetropft. Ab 200mL wurde beim Eintropfen ein milchiger Niederschlag beobachtet. Nach 300mL kam es zur Trübung der Lösung. Das Gemisch wurde für 24h bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Produkt mit lOOmL Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über 72h bei 45°C und 60 mbar getrocknet.
Ausbeute: 16.02 g (76 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers (I rac (4S,4R)- 4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2,8-dimethyl- 1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridin-3 -carbox-amid)
Analytik:
Gehalt der Festsubstanz: 97.3%
Enanantiomeren-Überschuss: 0.9%
Reinheit: 98.30 Fl.% (HPLC)
Beispiel 4b
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyr)henyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2-mctho\vphcnyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (II
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV-Lampe TQ 150 (Stufe 1), Duran-Glasrohr, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm.
2.13 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbox-amid wurden in 250 mL Acetonitril (196.69 g) gelöst und DBU 4.95 g (6 Äquivalente) hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet und für 30 Minuten mit synthetischer Luft geflutet. Danach wurde die Reaktion unter einem konstanten Stickstoffstrom belassen. Gesamtbestrahlungsdauer: 8.5h. Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 9% e.e., Reinheit: 91%, Gehalt: 91% Beispiel 4c
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ibf - 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (I)
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV-Lampe TQ 150 (Stufe 1), Duran-Glasrohr, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm.
2.11g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 250 mL Acetonitril (195 g) gelöst und DBU 2.55 g (3 Äquivalente) hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet und für 30 Minuten mit synthetischer Luft geflutet. Danach wurde die Reaktion unter einem konstanten Stickstoffstrom belassen. Gesamtbestrahlungsdauer: 13h.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 10.7% e.e. , Reinheit: 95.93%, Gehalt: 97%.
Beispiel 4d
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4- dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl')-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (II
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV-Lampe TQ 150 (Stufe 1), Duran-Glasrohr, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm.
2.15g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 250 mL Acetonitril (195 g) gelöst und DBU 5.13 g (6 Äquivalente) hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet und für 30 Minuten mit synthetischer Luft geflutet. Danach wurde die Reaktion unter einem konstanten Stickstoffstrom belassen. Gesamtbestrahlungsdauer: 7 h 45 min.. Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 15 % e.e. , Reinheit: 95.4%, Gehalt: 97%.
Beispiel 4e
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4- dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyB-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (I) bi analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV-Lampe TQ 150 (Stufe 1), Duran-Glasrohr, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm.
2.12 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 250 mL Acetonitril (195 g) gelöst und DBU 5.12 g (6 Äquivalente) hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet und für 15 Minuten mit synthetischer Luft geflutet. Danach wurde die Reaktion unter einem konstanten Stickstoffstrom belassen. Gesamtbestrahlungsdauer: 8 h 7 min..
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 12,6 % e.e. , Reinheit: 95.4%, Gehalt: 97.4%.
Beispiel 4f
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib! (4R)- 4-(4-Cvano-2-metho\vphenyl)-5-etho\v-2.8-dimethyl-l .4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2-metho\vphenyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (II
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor FT03, Spaltbreite 1.0 mm, UV-Lampe Q1023, Ismatec MCP-Z Zahnradpumpe, 2.4 L/m Flussrate, 2 Thermostate bei 50°C für Reaktor und Vorlage, Stickstoff durch Vorlage und Lampe. Stickstoff-Strom Vorlage: ca. 360 mL/min, Zuregelung von synthetischer Luft zur Einstellung eines definierten Sauerstoffgehalts von 0.5% 10.62 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 2.5 L Acetonitril (1946.32 g) gelöst und DBU 25.23 g (6 Äquivalente) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde konstant mit einem Strom aus Stickstoff und Sauerstoff begast, der Sauerstoffgehalt dabei auf 0.5% geregelt. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet. Nach 6 Stunden wurde die Bestrahlung gestoppt und über Nacht unter Stickstoff/Sauerstoff bei RT gelagert. Fortsetzung: Nach 8 Stunden die Bestrahlung gestoppt und über Nacht bei RT unter Stickstoff/Sauerstoff gelagert. Fortsetzung: Nach 2 Stunden Sauerstoffzuregelung ausgeschaltet. Nach 5 Stunden gestoppt und der Ansatz beendet. Gesamtbestrahlungsdauer: 19.5 h.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 8.22% e.e., Reinheit: 91.47%.
Beispiel 4 g
Bestrahlung vom Fehlenantiomer - 4-(4-Cvano-2-methoxynhenyll-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S, 4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-nar)hthyridin-3-carbox-amid (I)
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor FT03, Spaltbreite 1.0 mm, UV-Lampe Q1023, Watson-Marlow Schlauchpumpe, 4 L/min Flussrate, 2 Thermostate bei 45°C für Reaktor und Vorlage, Stickstoff durch Vorlage und Lampe. Stickstoff-Strom Vorlage: ca. 500 mL/min, Zuregelung von synthetischer Luft zur Einstellung eines definierten Sauerstoffgehalts von 18.0%.
7.52 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 2.5 L Acetonitril (1952.7 g) gelöst und DBU 18.1 g (6 Äquivalente) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst für 30 Minuten konstant mit einem Strom aus synthetischer Luft begast, der Sauerstoffgehalt dabei auf 18.6% geregelt.
Nach 30 Minuten wurde auf reinen Stickstoff umgestellt, der Sauerstoffgehalt sank innerhalb etwa 75 Minuten auf 0%. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet. Nach 8.5 Stunden wurde die Bestrahlung gestoppt. Gesamtbestrahlungsdauer: 8.5 h.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 8.41%, e.e, Reinheit: 89.66%. Beispiel 4 h
Bestrahlung vom Fehlenantiomer - 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (II
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor FT03, Spaltbreite 1,0 mm, UV-Lampe Q1023, Watson-Marlow Schlauchpumpe, 4 L/min Flussrate, 2 Thermostate bei 45°C für Reaktor und Vorlage, Stickstoff durch Vorlage und Lampe. Stickstoff-Strom Vorlage: ca. 500 mL/min, Zuregelung von synth. Luft zur Einstellung eines definierten Sauerstoffgehalts von 17.0%. Start bis 30 Minuten: Sauerstoffgehalt 16.7%. 30 Minuten bis 8 Stunden: Sauerstoffgehalt 0%.
7.50 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 2.5 L Acetonitril (1951 g) gelöst und DBU 17.4 g (6 Äquivalente) wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst für 30 Minuten konstant mit einem Strom aus synthetischer Luft begast, der Sauerstoffgehalt dabei auf 16.7% geregelt. Nach 30 Minuten wurde auf reinen Stickstoff umgestellt, der Sauerstoffgehalt sank innerhalb etwa 40 Minuten auf 0%. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet. Nach 8 Stunden wurde die Bestrahlung gestoppt. Gesamtbestrahlungsdauer: 8 h.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 4.08% e.e. Reinheit: 87.55%.
Beispiel 4i
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-l .4- dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyB-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid (I) bi analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Fallfilmreaktor FORAOl, UV -Lampe TLED 100/365nm, Thermostat bei 45°C für Reaktor und Vorlage, Stickstoff und Sauerstoff durch Vorlage und Reaktor. Stickstoff-Strom Vorlage: ca. 300 mL/min, Zuregelung von synthetischer Luft zur Einstellung eines definierten Sauerstoffgehalts von 18.0% beziehungsweise 0%. 3.41 g Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3-carbox-amid wurden in 450 ml ACN (350 g) gelöst und DBU 8.2 g (6 Äquivalente) wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst für 30 Minuten konstant mit einem Strom aus synthetischer Luft begast, der Sauerstoffgehalt dabei auf 18.4% geregelt. Nach 30 Minuten wurde auf reinen Stickstoff umgestellt, der Sauerstoffgehalt sank innerhalb etwa 30 Minuten auf 0.4%. Nach 60 Minuten betrug der Sauerstoffgehalt 0.0%. Die Bestrahlung wurde nach 8 h gestoppt, das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 20°C unter Stickstoff im Vorlagegefäß gelagert. Gesamtbestrahlungsdauer: 8 h.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 9.45 % e.e., Reinheit: 83.02%.
Beispiel 5
Lösungsmittel: DMF Dimethylformamid
Beispiel 5a
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyr)henyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4- dihvdro-1.6-nanhthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2-methoxyr>henyl!-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-nar)hthyridin-3-carbox-amid (I)
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer (Ib) bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: EVO-Fotoreaktor FoRA02 mit Fallfilmreaktor und Lampe TLED365 für 8 Stunden und Lampe TQ2000 für 2 Stunden, jeweils Quarz -Hüllrohr
35.0 g (4R)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox- amid (Ib) (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carbox-amid wurden in 2500 ml DMF (2350 g) gelöst und 84.5g (6 Äquivalente) DBU wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in Reaktor überführt und das Thermostat auf 45 °C eingestellt. Es wurde synthetische Luft eingespeist, der Sauerstoffgehalt im Reaktor betrug danach 18.2%. Die Umwälzpumpe wurde eingeschaltet und die Fluss-Regelung auf ca. 90 g/min geregelt. Die Temperatur der Vorlage wurde auf 45°C und die Temperatur des Reaktors auf 44°C eingestellt. Es wurde eine Probennahme gestartet um den Sauerstoffgehalt zu bestimmen
Bei t= 0 min erfolgte die Zündung der Lampe mit 100% Leistung, der Sauerstoffgehalt betrug 18 %.
Bei t= 30 min wird auf Stickstoffeinspeisung umgestellt.
Bei t= 120 min wird eine Sauerstoff-Probe gemessen, Resultat: Sauerstoff = 0.0 % Bei t= 240 min wird eine Sauerstoff-Probe gemessen, Resultat: Sauerstoff = 0.0 %
Bei t= 420 min wird eine Sauerstoff-Probe gemessen, Resultat: Sauerstoff = 0.0 %
Danach wurde die Lampe und der Thermostat, sowie die Pumpe ausgeschaltet. Die Stickstoffeinspeisung lief dabei über Nacht. Danach erfolgte ein Umbau auf die Lampe TQ2000 zur weiteren Bestrahlung durchgeführt.
Nach Restart wurde erneut eine Sauerstoff-Probe gemessen, Resultat Sauerstoff = 0.0%
Danach wurden die Lampe und die Pumpe ausgeschaltet und der Versuch beendet.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 3,45 % e.e., Reinheit: 94,54%
Beispiel 5b
Bestrahlung vom Fehlenantiomer - 4-(4-Cvano-2-methoxyr)henylI-5-ethoxy-2.8-dimethyl-L4- dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R)- 4-(4-Cvano-2-metho\vphenyl)-5- ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6-nat)hthyridin-3-carbox-amid
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Es wurde die Kinetik der Reaktion untersucht.
Geräte: Großer Foto-Schlaufenreaktor, UV-Fampe Ql 023, 100% Feistung (U=150V, 1=6,8), Quarz -Hüllrohr, Duran-Tauchfinger, 2 Thermostate @ 50°C, Watson-Marlow 620s Schlauchpumpe (mit GORE STA-PURE Pump Tubing eingebaut) mit 70 rpm, Reaktorinnenwand vor Ansatz überprüft und gereinigt. Stickstoff durch Fampe und Vorlage geleitet.
40.54 g (4R)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox- amid wurden (Ib) in 2.0F (1881.52 g) DMF gegeben und anschließend wurden 95.84 mF (6 Äquivalente , 95,91 g) DBU dazugegeben und anschließend wurde 10 min im Ultraschallbad entgast. Dann wurde dieses Reaktionsgemisch in ein Vorratsgefäß (unter Stickstoff) überführt und mit 0.7 F DMF (696.95 g) nachgespült. Danach wurde 15 min unter Stickstoff bei 120 F/h Durchflussrate äquilibriert. Der Start der Reaktion erfolgte durch Einschalten der UV-Fampe. Über das Wochenende wurde die Reaktionslösung abgelassen und mit 400 mF DMF (372.19 g) nachgespült. Die Reaktion wurde danach fortgesetzt. Gesamtbestrahlungsdauer: 34h. Die nachfolgende Tabelle zeigt das Ergebnis der Racemisierung über 34 h:
Beispiel 6
Lösungsmittelgemisch: Acetonitril/Aceton = 19: 1 Bestrahlung vom Fehlenantiomer - 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4- dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2- methoxyphenyll-5-ethoxy-2.8-dimethyl- 1.4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid (II In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV -Lampe TQ 150 (Stufe 1), Duran, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm. 2.12 g (4R)- 4-(4-Cvano-2-metho\vphenyl)-5-etho\v-2.8-dimethyl-l .4-dihvdro-l .6-naphthyridin-3- carbox-amid in 237.5 mL (190.08 g) Acetonitril und 12.5 mL (9.48 g) Aceton gelöst und 4.89 g (6 Äquivalente) DBU hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Anschalten der Lampe gestartet und anfangs unter konstantem Stickstoffstrom belassen. Nach 6h40min Stunden Reaktionszeit wurde das Auffanggefäß für 10 min belüftet. Nach 7hl5min bis 8h und von 9h30min bis 13hl0min Reaktionszeit wurde der Stickstoffstrom abgestellt. Zwischen und nach diesen Phasen wurde die Reaktion unter konstantem Stickstoffstrom durchgeführt. Die Gesamtbestrahlungsdauer betrug 16h 10min.
Es wurde eine Probemessung der Reaktions-Lösung nach beendeter Reaktion gemessen: 9% ee, Reinheit: 90%, Gehalt: 90% Beispiel 7
Lösungsmittel: Aceton
Bestrahlung vom Fehlenantiomer (Ib) (4R- 4-(4-Cvano-2-methoxyr)henyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-
1.4-dihvdro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid zur Herstellung von rac (4S. 4R1- 4-(4-Cvano-2- methoxyphenyll-5-ethoxy-2.8-dimethyl- 1.4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid (II In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben, wurde das Fehlenantiomer bestrahlt und nach beendeter Reaktion bewertet.
Geräte:
Großer Foto-Schlaufenreaktor, UV -Lampe Ql 023, 100% Leistung (U=150V, 1=6,8), Quarz- Hüllrohr, Duran-Tauchfinger, 2 Thermostate @ 50°C, Watson-Marlow 620s Schlauchpumpe (mit GORE STA-PURE Pump Tubing eingebaut) mit 70 rpm, Reaktorinnenwand vor Ansatz überprüft und gereinigt. Stickstoff durch Reaktor und Vorlage geleitet.
20,50g Fehlenantiomer (4R- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3-carbox-amid (Ib)_wurden in 2.0 L (1564.06 g) Aceton gegeben und anschließend wurden 48.28 mL (6 Äquivalente, 47,75 g) DBU dazugegeben. Es wurde 10 min im Ultraschallbad entgast. Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch in ein Vorratsgefäß (unter Stickstoff) überführt und mit 0.6 L Aceton (591.01 g) nachgespült. Dann wurde 15 min unter Stickstoff äquilibriert, bei 120 L/h Durchflussrate. Der Start der Reaktion erfolgte durch Einschalten der UV- Lampe. Die Gesamtbestrahlungsdauer betrug 12 h.
Die nachfolgende Tabelle zeigt das Ergebnis der Racemisierung über 12 h:
5
Beispiel 8
Herstellung von rac (I) (4S.4R)- 4-(4-Cvano-2-methoxyDhenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihvdro-1.6- naphthyridin-3-carbox-amid aus Pyridin-Derivat Geräte: Foto-Schlaufenreaktor, UV-Lampe TQ 150 (neue Lampe), M282-Hüllrohr, Umwälzpumpe, Thermostat (50 °C), Schichtdicke 5mm. Lampe vor Versuch überprüft. Argon über Gasregler auf Minimum. UV/VIS Reaktions-Monitoring: 1 mm Durchflussküvette zwischen Pumpenausgang und Eingang zum Reaktor eingebaut. Ocean Optics FLAME Spektrometer, Deuterium/Halogen Lichtquelle.
3.75 g Pyridin-Derivat (II) wurden in 250 mL Aceton gelöst und 15 Minuten im Ultraschallbad entgast. Reaktionsgemisch ist eine klare, gelbe Lösung. Anschließend in Reaktor im Vorratsgefäß platziert, unter Argon gehalten. (Flussrate 500 mL/min.). Anschließend wurde das Reaktionsgemisches auf 50 °C erhitzt und 30 min unter Argon äquilibriert. Dann erfolgte eine Zugabe von 9 mL (9.18 g, 6 Äquivalente) DBU unter Argon (DBU wurde unter Stickstoff gelagert). Das Reaktionsgemisch ist eine klare, gelbliche Lösung. Dann wurde die Bestrahlung gestartet. Nach 5 h 34 min wurde die Lampe ausgeschaltet nachdem im UV ein Plateau anzeigt wurde. Danach erfolgte die Zugabe von 2 Äquivalenten DBU (3 mL) unter Fortführung der Reaktion. Die Gesamtbestrahlungsdauer betrug 6h
Ergebnis:
Rac-(I) rac-(4S,4R)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carboxamid: Reinheit: 91.4% (HPLC)
Pyridin-Derivat (II): 1.5 %
Beispiel 9
Reproduzierbarkeit der Bestrahlungsansätze Ansätze
In analoger Weise, wie in Beispiel 4a beschrieben wurden mehrere Ansätze unterschiedlicher Einsatzmenge und unterschiedlichen Lösungsmittels (Aceton und Acetonitril eingesetzt. Die Konzentration ist ca. 1%, es wurden jeweils 6 Äquivalente DBU verwendet.
Die nach der Wasserfällung erhaltenen Produkte wurden getrocknet und anschließend aus Branntwein (oder Ethanol) umkristallisert. Die Kristallisation wurde wie folgt durchgeführt: Exemplarisch:
30 g Racemat (I), das nach der Aufarbeitung (Einengen der Reaktionslösung, Wasserfällung, Isolierung und Trocknung) erhalten wurde, wurde in 600 ml Branntwein gegeben, die Suspension anschließend zum schwachen Rückfluss (Tinnen = 75°C) erhitzt; es entstand eine gelbe Lösung ab ca. 57°C Innentemperatur. Es wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde über eine mit Kieselgur belegte (mit Branntwein 50 ml getränkt) P4- Fritte klärfiltriert und mit 50 ml nachgewaschen.
Bei reduziertem Druck wurde der Branntwein abdestilliert, das Volumen auf ca. 5-fach reduziert.Gegen Ende der Destillation setzte die Kristallisation ein, man erhielt gut rührbare, schwach gelb gefärbte Suspension. Mam ließ auf 23°C abkühlen. Es wurde über Nacht bei 23°C Innentemperatur nachgerührt. Anschließend wurde auf 2°C Innentemperatur abgekühlt und zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Kristallisat wurde über eine 45mm- P3- Fritte isoliert und einmal kalt mit 45 ml Branntwein nachgewaschen
Getrocknet wurde im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C unter Stickstoff- Beiluft bei ca. 100 mbar. Nachfolgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen
Beispiel 10
Herstellung von Finerenone aus recyceltem rac-Produkt (I) aus Beispiel 4a (4SI- 4-(4-Cvano-2-methoxythenyl)-5 -ethoxy-2.8-dimethyl- 1.4-dihvdro-l .6-naDhthyridin-3 -carbox-amid
Beispiel 10a
(+)O.Q-Dibenzoyl-Tartrat-Salz Herstellung von (4SI- 4-(4-Cvano-2- 2.8- dimethyl- 1.4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3 -carbox-amid 14.3 g der Titelverbindung aus Beispiel 4a (I) wurden in 127.1 g Branntwein vorgelegt und 53.7 g Wasser zugegeben. Anschließend gab man 7.4 g (+)-0,0-Dibenzoyl-D-Weinsäure zu. Die etwas gelblich gefärbte Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 75 °C Innentemperatur erwärmt (Badtemperatur liegt bei 82- 85°C) und drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Ölbad wurde abgeschaltet und ca. in fünf Stunden auf 22°C Innentemperatur abgekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt (Stellte man den Rührer ab, so sedimentierte das Kristallisat recht zügig). Die Suspension wurde über eine P4-Fritte (50ml) isoliert und einmal mit einer Mischung aus 15.5 g Branntwein und 6.5 g Wasser nachgewaschen: Feuchtausbeute: 23.2 g. Über Nacht wurde im Vakuumtrockenschrank bei 50°C und < 100 mbar unter Stickstoff getrocknet,
Ausbeute : 14.0 g Tartrat-Salz (IVa) von (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox-amid (Ia)
Analytik:
Reinheit > 98% (HPLC)
Enantiomeren-Überschuss: 96.42 % e.e.
Beispiel 10b
(4SI- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1.4-dihydro-1.6-naphthyridin-3-carbox-amid. roh
13.00 g der Titelverbindung aus Beispiel 10a wurden in 104.0 g Wasser suspendiert und dann wurden 20.5 g Ethanol, Toi. verg. (Branntwein) zugegeben, der pH-Wert betrug pH=4.0. Innerhalb von 1 Stunde wurde auf eine Innentemperatur von 50°C und eine Badtemperatur von 60-62°C erwärmt. Innerhalb von ~30 Minuten wurde mit einer Natriumphosphat-Lösung (100 g Na3PÖ4 / 1 L Wasser) auf pH = 7,3 eingestellt. Dann wurde 60 Minuten bei 50°C Innentemperatur nachgerührt und mit einer Natriumphosphat-Lösung (100 g Na3PÖ4 / 1 L Wasser) auf pH = 7.5 nachgestellt. Anschließend wurde 180 Minuten bei 50 °C Innentemperatur gerührt. Das Ölbad wurde abgeschaltet und in sich erkalten lassen. Über Nacht wurde bei 23°C Innentemperatur nachgerührt. Das Kristallisat wurde über eine 50mm- P3- Fritte isoliert und einmal mit einem Gemisch aus 4.0 g Ethanol und 20.4 g Wasser und dann zweimal mit je 21 g Wasser gewaschen.
Feuchtausbeute: 7.6 g. Getrocknet wurde im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C unter Stickstoff- Beiluft über Nacht,
Ausbeute: 6,3 g der Titel-Verbindung. Analytik:
Reinheit > 99,21 % (HPLC)
Enantiomeren-Überschuss: 97.21 % e.e. Beispiel 10c
(4SI- 4-(4-Cvano-2- 2.8-dimcthyl-l .4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3-carbo\-amid. rein (Ial
5.0 g der Titelverbindung aus Beispiel 10b wurde in 100 ml (20-fach) Ethanol, Toluol vergällt (= Branntwein) gegeben. Die Suspension wurde zum schwachen Rückfluss erhitzt, die Innentemperatur lag bei 75°C und die Badtemperatur bei ~ 90-92°C. Ab ca. 70°C Innentemperatur Lösung war alles gelöst. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter leichtem Vakuum (40°C Badtemperatur) abdestilliert und bis auf ca. 5-fach aufkonzentriert (~ 25 ml). Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf eine Innentemperatur von 1-2°C abgekühlt und ca. zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Kristallisat wurde über eine 30mm- P4-Fritte isoliert, zweimal mit je 5 ml kalten Ethanol, Toluol vergällt, nachgewaschen.
Feuchtausbeute: 5.2 g
Getrocknet wurde über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 80°C unter Stickstoff- Beiluft <100mbar
Ausbeute: 4.4 g der Titelverbindung
Analytik: Reinheit > 99.62 % (HPLC)
Enantiomeren-Überschuss: 99.45 % e.e.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus den Enantiomeren der Formeln (Ia) und/ oder (Ib) umfassend den Schritt (i):
(i) Bestrahlung der Enantiomere der Formeln (Ia) und/ oder (Ib) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base, wobei die Bestrahlung in Schritt (i) optional bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Bestrahlung mit Licht in Schritt (i) bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C erfolgt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Konzentrationsbereich des in Schritt (i) eingesetzten Enantiomers im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisches bei 0.05 % bis 10% (m/V) liegt, bezogen auf das Volumen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Base in Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4- (Dimethylamino)pyridin, TBD, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7-Methyl-l,5,7- triazabicyclo [4.4.0] dec-5 -ene , Tetramethylguanidin, N,N,N,N -T etramethyl- 1 , 8 -naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Phosphazen und deren Mischungen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Bestrahlung in Schritt (i) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt.
7. Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Lormel (Ia)
(Ia), umfassend die Schritte (ii), (iii) und (iv):
(ii) Bestrahlen der Verbindung der Lormel (Ib) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base mit Licht, wobei die Verbindung der Formel (Ib) in eine racemische Verbindung der Formel (I)
(I), überführt wird,
(iii) Racematspaltung dieser racemischen Verbindung (I) aus Schritt (ii) mit einem chiralen Weinsäureester der Formel (III)
(III), in einem Branntwein-Wasser-Gemisch, wobei das Diastereomerensalz (IVa) gebildet wird, und
(iv) Behandeln des Diastereomerensalzes (IVa) aus Schritt (iii) mit einer Base, wobei die Verbindung der Formel (Ia) gebildet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Bestrahlen in Schritt (ii) bei einer Temperatur von 0°C bis 100 °C erfolgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der Konzentrationsbereich des in Schritt (ii) eingesetzten Enantiomers im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0.05 % bis 10% (m/V) liegt bezogen auf das Volumen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Base in Schritt (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, l,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, 1,4- Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, l,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7- Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-1,8- naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Phosphazen und deren Mischungen.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei die Bestrahlung in Schritt (ii) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt.
13. Verfahren zur Herstellung von racemischen (4 R,4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
(I), aus dem Pyridin der Formel (II) (II), umfassend den Schritt (vi):
(vi) Bestrahlen der Verbindung der Formel (II) mit Licht in einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, in Anwesenheit einer Base, wobei die Verbindung nach Formel (I) gebildet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Bestrahlen in Schritt (vi) bei einer Temperatur von 0°C bis 100 °C erfolgt und/oder wobei die Bestrahlung in Schritt (vi) für eine Dauer von 1 Stunde bis 40 Stunden erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Schritt (vi) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Aceton, Toluol, Tetrahydrofüran, Methanol, 4-Methyl-2-pentanon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Mischungen und/oder wobei die Base in Schritt (iv) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,5- Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan, 4-(Dimethylamino)pyridin, TBD, 1,5,7- Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene, Tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl-l,8-naphthalin-diamin, Lutidin, Pyridin, Imidazol, N-Methylimidazol,
Phosphazen und deren Mischungen.
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