EP3793526A1 - Poly(meth)acrylsäure-popcornpolymerisate als sprengmittel für tabletten - Google Patents

Poly(meth)acrylsäure-popcornpolymerisate als sprengmittel für tabletten

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EP3793526A1
EP3793526A1 EP19723427.1A EP19723427A EP3793526A1 EP 3793526 A1 EP3793526 A1 EP 3793526A1 EP 19723427 A EP19723427 A EP 19723427A EP 3793526 A1 EP3793526 A1 EP 3793526A1
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EP
European Patent Office
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polyacrylates
use according
popcorn
polymerization
acrylic acid
Prior art date
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EP19723427.1A
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EP3793526B1 (de
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Theo SMIT
Matthias Karl
Felicitas Guth
Maximilian Angel
Karl Kolter
Frank Schmidt
Maximilian BLOCHBERGER-CLAUS
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

Definitions

  • the present invention relates to the use of water-insoluble, non-swelling poly (meth) acrylic acid popcorn polymers as disintegrating agents for pharmaceutical tablets.
  • Acrylic acid popcorn polymers are known per se, see J.W. Schunbach et al., In “Die Makromolekukare Chemie", 175, 2597-2604 (1974) or in J.W. Schunbach, Macromolecular Chemistry, 177, 2787-2792 (1976), without describing any use.
  • EP-A 177 812 describes the preparation of popcorn polymers based on carboxylic acids and derivatives thereof, for example acrylic acid derivatives, by polymerization in a fixed bed using popcorn polymers obtained from N-vinylpyrrolidone-2 as seed.
  • Such polymers should be suitable as adsorbents or as formulation auxiliaries for pesticides, specifically the adsorption of tannins being described.
  • PVPP polyvinylpyrrolidone
  • crospovidone polyvinylpyrrolidone
  • US 6,677,417 These are popcorn polymers.
  • Crospovidone shows excellent disintegrant properties, but is rather expensive.
  • More cost effective commercially available disintegrants include, for example, croscarmellose Na, the sodium salt of a cross-linked carboxymethyl starch, or sodium starch glycolate, although their explosive effect is less than that of crospovidone.
  • crosslinked polyacrylic acid of the cation exchange resin type as disintegrant is known.
  • Such resins are also known from the Pharmacopoeas as Polacrilin Potassium NF.
  • a commercially available product of this type is, for example, Amberlite TM IRP 88, Dow Chemicals, based on methacrylic acid crosslinked with di-vinylbenzene. The explosive effect is attributed to the swelling behavior during hydration.
  • aqueous suspensions of such polacrilin resins have relatively high pH values, making them unsuitable for hydrolysis-sensitive drugs.
  • EP-A 1035 196, EP-A 1314776 and EP-A 972825 crosslinked polyacrylates and their use as disintegrating agents for pellet formulations are known, wherein the crosslinked Polyacrylates should have a gelation time of 30 seconds or less.
  • the crosslinked Polyacrylates should have a gelation time of 30 seconds or less.
  • rapidly gelling crosslinked polyacrylates are disadvantageous in terms of the disintegration time of tablets.
  • polyacrylates in the context of the invention are polymers based on acrylic acid or methacrylic acid or mixtures thereof.
  • Comonomers can be selected from the group consisting of methacrylic acid esters such as methyl acrylate, methyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate and ethyl acrylate, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate.
  • water-insoluble means that less than 1% (m / m) of the polymer is soluble in water at 20 ° C. and normal pressure.
  • Low-swelling in the invention means that the percentage change in the particle size of the polymers in water compared to the change - Particle size in hexadecane is less than 50%. The measurement of the percentage particle size change can be carried out according to ISO 13320: 2009, as described in more detail below.
  • the polyacrylates used according to the invention are popcorn polymers.
  • the polymers used according to the invention are also slow gel-forming.
  • Slow gelation means that the gelation time is at least more than 30 seconds.
  • the gelation time may be performed as known in the art. This determines the time after which the vortex tube caused by the stirring is no longer visible in a test fluid.
  • a test liquid As a test liquid, a 0.9 wt .-% sodium chloride solution is used.
  • aqueous solution of sodium chloride is prepared by dissolving analytical grade sodium chloride in demineralised water to a concentration of 0.9% by weight of the salt in the final solution.
  • This aqueous 0.9% by weight sodium chloride solution is a reference test liquid ("test liquid") which is frequently used in the characterization of water-absorbing polymers.
  • test liquid a reference test liquid
  • the water-absorbing cross-linked polyacrylate polymer (3 g) is introduced into a beaker (100 ml) with an inside diameter of 55 mm. The beaker is placed over an electromagnetic stirrer and a magnetic stir bar (45 mm x 8 mm) is added for stirring.
  • the stirring speed is set to 600 +/- 20 rpm and the beaker is filled quickly with the test liquid (50 g). Once the addition of the test fluid is complete, this time is recorded as time zero, that is, the time from which time is measured. The time measurements are stopped when stirring (vortex vortex) is no longer visible by the formation of a gel by the water-absorbing polymer, that is, when there is no more vortex tube. For polymers which form rapidly gels it may be necessary to reverse the order of addition of polymer and test liquid into the beaker.
  • the poly (meth) acrylates used according to the invention are obtained by proliferating polymerization. Such polymerization is also referred to as popcorn polymerization. Popcorn polymerization leads to a strong physical crosslinking by entanglement of the polymer chains. The resulting polymer particles have a cauliflower-like structure.
  • the polymerization is preferably carried out in the absence of oxygen. "In the absence of oxygen, the oxygen concentration in the gas phase in the polymerization apparatus is so low that spontaneous radical formation can take place without the spontaneously formed free radicals immediately reacting with oxygen ,
  • the absence of oxygen in the polymerization vessel can be achieved by purging with inert gases such as nitrogen or argon.
  • a reducing agent such as sodium sulfite, sodium pyrosulfite
  • a reducing agent such as sodium sulfite, sodium pyrosulfite
  • the free-radical polymerization is therefore preferably not conducted as started polymerization. If a radical-forming initiator is used, then only in small amounts (eg JW Schunbach et al., "The Macro-Molecular Chemistry", 175, 2597-2604 (1974) :).
  • a radical-forming initiator is used, then only in small amounts (eg JW Schunbach et al., "The Macro-Molecular Chemistry", 175, 2597-2604 (1974) :).
  • polyacrylates which have been obtained by a spontaneous free-radical polymerization are preferably used as disintegrants for solid pharmaceutical administration forms.
  • the polymerization takes place in an aqueous medium.
  • the polymerization is carried out as a precipitation polymerization from aqueous solution.
  • the concentration of the monomers in the aqueous solution may be from 5 to 90% by weight, preferably from 10 to 80% by weight, based on the total mixture. According to a preferred embodiment, the monomer concentration is in the range from 10 to less than 40% by weight. According to a particularly preferred embodiment, the Monomerenkonzent- ration is in the range of 10 to 30 wt .-%.
  • the polymers preferably additionally contain a crosslinker.
  • Suitable crosslinkers are compounds which contain at least two ethylenically unsaturated double bonds in the molecule. Particularly suitable are methylenebisacrylamide, N, N'-acryloylethylenediamine, ethylene glycol diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, tetraethylene glycol acrylate, tetraethylene glycol dimethacrylate, diethylene glycol acrylate, diethylene glycol methacrylate, butanediol diacrylate, hexanediol dimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate, divinyl dimethylmalonate, polyallyl ethers of sucrose, pentaerythritol triallyl ether and mixtures of crosslinkers. Preference is given to at least trifunctional crosslinkers.
  • Crosslinkers which are particularly preferred are polyallyl ethers of sucrose and in particular pentaerythritol triallyl
  • the amount of crosslinker may be from 0.1 to 15% by weight, preferably from 0.5 to 10% by weight, more preferably from 1 to 5% by weight, based on the amount of monomer.
  • Metal ions can prevent popcorn formation. It may therefore be advantageous to carry out the polymerization in the presence of complexing agents.
  • suitable complexing agents are the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid and sodium pyrophosphate.
  • the polymerization temperature can be varied within a wide range, for. B. from about 20 to 200, preferably 50 to 150 ° C.
  • the polymerization is carried out by passing an inert gas such as preferably nitrogen.
  • the reaction pressure adjusts accordingly.
  • the mean particle size is in the range of 0.5 to 2 mm determined by dynamic image analysis; with a Camsizer P4 device from Retsch).
  • popcorn polymers of acrylic acid Preference is given to using popcorn polymers of acrylic acid. Particular preference is given to popcorn polymers of acrylic acid with pentaerythritol triallyl ether as crosslinker.
  • the popcorn polymers can also be partially neutralized after the polymerization. Depending on the application, neutralization grades from 0 to 80% can be set. For partial neutralization, aqueous alkali solutions such as sodium hydroxide or potassium hydroxide (eg 1-25% by weight) or aqueous ammonia solutions (for example 1-25% by weight) can be used.
  • the popcorn polymer particles which form can be separated off in a customary manner after completion of the polymerization, for example by filtration or centrifugation.
  • popcorn polymer particles can still be washed with water to remove residual monomers or other impurities.
  • Aqueous polyacrylic acid Popcorn suspensions contain ⁇ 1% residual acrylic acid (determined by HPLC).
  • the popcorn polymers are comminuted, preferably by grinding, for use as tablet disintegrants.
  • conventional grinding devices are suitable for generating powders.
  • the polymer powders obtained by grinding can then be fractionated by sieving.
  • the sieve fractions 100 to 200 pm are used.
  • sieve fractions with particle sizes of ⁇ 100 pm, 100-200 pm and 200-500 pm can also be used as seed for the initiation of popcorn polymer particle formation.
  • Such seed can be used in amounts of up to 0.1-10% by weight, based on the amount of monomer.
  • the auxiliaries for tabletting are composed primarily of fillers, binders, lubricants and disintegrants. When processing very small amounts of active ingredient (eg alkaloids, hormones, vitamins, etc.) fillers are used. These ensure that the tablet receives the necessary size or required mass. Used are strengths such. As corn, potato and wheat starch, lactose, microcrystalline celluloses and z. Eg lozenges: glucose, mannitol, sorbitol. Binders (eg microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, starches etc.) also ensure the cohesion of the powder particles in a granulate and influence the strength of the tablets.
  • active ingredient eg alkaloids, hormones, vitamins, etc.
  • Lubricants eg, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, etc.
  • Lubricants function to facilitate the ejection of the tablet from the die by reducing the friction between the inner wall of the die bore and the tablet side surface.
  • the friction between the die bore and the lower punch is reduced to prevent seizure of the lower punch.
  • disintegrants eg, crospovidone, croscarmellose-Na, Na starch glycolate, etc.
  • Direct tabletting is to be understood as meaning the compression of powdered drug-excipient mixtures without pretreatment, compared to the compression of produced granules. Since this method is characterized by a low workload, the direct tableting was used in this series of experiments.
  • crosslinked poly (meth) acrylic acid products of the popcorn polymer type with a gelation time> 30 seconds show better blasting performance than crosslinked polyacrylates with a gelation time ⁇ 30 seconds, as known from the prior art.
  • the popcorn polymers used according to the invention also have a significantly better blasting agent performance than conventional starch-based or cellulosic-based commercial disintegrating agents.
  • polyacrylate-popcorn polymers used according to the invention exhibit a good explosive effect, without their hydrolysis-sensitive active substances being excessively impaired in their stability.
  • the present invention is particularly characterized by the following embodiments, each embodiment including all features of the embodiments to which it relates.
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • polyacrylates are popcorn polymers.
  • Embodiment 3 Use according to embodiment 1 or 2, wherein less swelling means that the percentage change in the particle size of the polymers in water compared to changing the particle size in hexadecane is less than 50%.
  • Embodiment 4 Use according to one of embodiments 1 to 3, wherein the polyacrylates consist of structural elements of acrylic acid or methacrylic acid or mixtures thereof.
  • Embodiment 5 Use according to one of embodiments 1 to 4, wherein the polyacrylates contain up to 20% by weight of structural elements of comonomers.
  • Embodiment 6 Use according to any one of embodiments 1 to 5, wherein structural elements of comonomers are selected from the group consisting of (meth) acrylic acid esters such as methyl acrylate, methyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate and ethyl acrylate, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate.
  • structural elements of comonomers are selected from the group consisting of (meth) acrylic acid esters such as methyl acrylate, methyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate and ethyl acrylate, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate.
  • Embodiment 7 Use according to one of embodiments 1 to 6, powdery polyacrylates having average particle sizes in the range from 100 to 200 ⁇ m being used.
  • Embodiment 8 Use according to one of embodiments 1 to 7, wherein the polyacrylates additionally contain structural elements of a crosslinker.
  • Embodiment 9 Use according to any one of embodiments 1 to 8, wherein the crosslinker is selected from the group consisting of methylenebisacrylamide, N, N'-acryloylethylenediamine, ethylene glycol diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, tetraethylene glycol acrylate, tetraethyl narrow-glycol dimethacrylate, diethylene glycol acrylate, diethylene glycol methacrylate, butanediol diacrylate , Hexanediol dimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate, divinyl dimethylmalonate, polyalloyl ethers of sucrose, pentaerythritol triallyl ether and mixtures thereof.
  • the crosslinker is selected from the group consisting of methylenebisacrylamide, N, N'-acryloylethylenediamine, ethylene glycol diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, tetraethylene glycol
  • Embodiment 10 Use according to any one of embodiments 1 to 9, wherein the crosslinker is at least tri-functional.
  • Embodiment 1 1 Use according to any of embodiments 1 to 10, wherein the crosslinking agent is pentaerythritol triallyl ether.
  • Embodiment 12 Use according to any of embodiments 1 to 11, wherein the polyacrylates contain from 0.1 to 15% by weight, based on the amount of acrylic acid or methacrylic acid, of a crosslinker
  • Embodiment 13 Use according to any one of embodiments 1 to 12, wherein the poly acrylates contain 0.5 to 10 wt .-%, based on the amount of acrylic acid or methacrylic acid, of a crosslinking agent.
  • Embodiment 14 Use according to any of embodiments 1 to 13, wherein the polyacrylates contain from 1 to 5% by weight, based on the amount of acrylic acid or methacrylic acid, of a crosslinking agent.
  • Embodiment 15 Use according to any of embodiments 1 to 14, wherein the polyacrylates have a gelation time of less than 30 seconds.
  • Embodiment 16 Use according to one of embodiments 1 to 15, wherein the polyacrylates have a gelation time of less than 30 seconds and the gelation time is the time after which the vortex tube caused by the stirring is no longer visible in a test liquid , wherein a 0.9 wt .-% sodium chloride solution is used as the test liquid.
  • Embodiment 17 A pharmaceutical solid dosage form according to the use of any of embodiments 1 to 16, containing as disintegrant powdery water-insoluble, crosslinked polyacrylates.
  • Embodiment 18 Pharmaceutical Solid Dosage Form According to Embodiment 17, Containing the Disintegrating Polyacrylates in amounts of from 0.1 to 50% by weight, preferably from 0.2 to 20% by weight, particularly preferably from 0.5 to 5% by weight, in particular 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the dosage form.
  • Embodiment 19 A process for producing the polyacrylates used according to any one of embodiments 1 to 18 by radical polymerization in an aqueous medium.
  • Embodiment 20 Process according to embodiment 19, by radical polymerization in an aqueous medium, wherein the polymerization takes place without addition of a radical initiator.
  • Embodiment 21 Method according to one of the embodiments 19 or 20, wherein the polymerization takes place in the aqueous medium in the absence of oxygen.
  • Embodiment 22 Method according to one of embodiments 19 to 21, wherein the polymerization takes place in the aqueous medium in the presence of a reducing agent.
  • Embodiment 23 Method according to one of embodiments 19 to 22, wherein the polymerization takes place in the aqueous medium in the presence of a reducing agent and the reducing agent is selected from the group consisting of sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium dithionite, ascorbic acid or mixtures thereof.
  • Embodiment 24 Method according to one of embodiments 19 to 23, wherein the polymerization takes place in an aqueous medium in the presence of 0.05 to 1% by weight of a reducing agent.
  • Embodiment 25 Method according to one of embodiments 19 to 24, wherein the polymerization is carried out in the presence of seed, wherein seed particles of the polyacrylates used according to the invention are used as seed.
  • Embodiment 26 Process according to any one of embodiments 19 to 25, wherein the polymerization is carried out in the presence of complexing agents.
  • Embodiment 27 The process according to any of embodiments 19 to 26, wherein the polymerization is carried out in the presence of complexing agents such as the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid or sodium pyrophosphate.
  • complexing agents such as the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid or sodium pyrophosphate.
  • Embodiment 28 The method according to any of embodiments 19 to 27, wherein the polyacrylates are partially neutralized
  • Embodiment 29 Method according to one of embodiments 19 to 28, wherein the polyacrylates are partially neutralized with aqueous alkali solutions such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or aqueous ammonia solutions
  • Embodiment 30 Method according to one of the embodiments 28 or 29, wherein the polyacrylates are adjusted to degrees of neutralization of up to 80%.
  • Pentaerithrytol triallyl ether is commercially available from Perstorp GmbH. Information from the manufacturers: Diallyl ether content: 4.0-16.0%, triallyl ether content: 75.0-84.0% and tetraallyl ether content: 5.0-12.0%.
  • Demineralised water demineralized water production of popcorn polymer A:
  • the mixture was kept at 50 ° C.
  • the first popcorn polymer particles were formed 60 minutes after the addition of sodium dithioxide, followed by evolution of heat which continued for a further 70 minutes. Meanwhile, the mixture was still stirred.
  • the aqueous suspension was subsequently stirred for a further hour at 50.degree. C. and filtered off.
  • the polymer was washed three times with 2000 ml of water to remove impurities such as soluble polymer and residual monomers.
  • the product was dried at 75 ° C under vacuum for 12 hours.
  • the yield of popcorn polymer was 93%.
  • the popcorn polymer showed a very heterogeneous particle size distribution and contains particles 5-10 cm in size.
  • the product was ground with a Thermomix from Vortechnik for 4 minutes at maximum speed and then sieved. The 100-200 ⁇ m sieve fraction was tested as a disintegrant.
  • the production of popcorn polymer B was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer A, wherein 4.50 g of the 100-200 pm sieve fraction of polymer A were added as seed in the template. The first popcorn polymer particles were visible after only 10 minutes. The yield of popcorn polymer was 91%. The use of seed results in a much finer product with a mean particle size in the range of 1 mm.
  • popcorn polymer C was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer B, the preparation being carried out without the use of 2.25 g of sodium pyrophosphate. The first popcorn polymer particles were visible after 10 minutes. The yield of popcorn polymer was 88%.
  • popcorn polymer D was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer A, with 2.25 g of a 200-500 .mu.m sieve fraction of polymer A being added as seed to the original. The first popcorn polymer particles were visible after 20 minutes. The yield of popcorn polymer was 94%.
  • popcorn polymer E was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer, wherein initially only 90 g of acrylic acid were initially charged. The remaining 360 g of acrylic acid were metered in at a constant metering rate over two hours after the formation of the first popcorn particles, which occurred 10 minutes after addition of sodium dithionite. The yield of popcorn polymer was 95%.
  • the production of popcorn polymer F was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer A, wherein 4.50 g of the sieve fraction ⁇ 100 .mu.m of polymer A were added as seed in the template. The first popcorn polymer particles were detectable after 30 minutes. The yield of popcorn polymer was 92%.
  • the production of popcorn polymer G was analogous to the production of popcorn polymer F, wherein the polymer was partially neutralized.
  • the partial neutralization was carried out by adding 300 g of a 25% strength by weight aqueous sodium hydroxide solution into the aqueous suspension after the polymerization, followed by stirring at room temperature for one hour. The first popcorn polymer particles were visible after 30 minutes. The yield of popcorn polymer was 91%.
  • popcorn polymer H was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer B, wherein 450 g of methacrylic acid were used instead of 450 g of acrylic acid.
  • the first popcorn polymer particles were recognizable after 23 hours.
  • the reaction mixture was subsequently stirred at 80 ° C. for 8 hours. Filtration, drying and milling were carried out analogously to 689.
  • the yield of popcorn polymer was 62%.
  • the production of popcorn polymer I was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer B, the polymer being partially neutralized.
  • the partial neutralization was carried out by adding 420 g of a 25 wt .-% aqueous potassium hydroxide solution in the aqueous suspension after the polymerization, followed by stirring for one hour at room temperature.
  • the first popcorn polymer particles were detectable after 30 minutes.
  • the yield of popcorn polymer was 96%.
  • the preparation of popcorn polymer J was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer F, using the following amounts of starting materials: 1050 g of deionized water, 250 g of acrylic acid, 12.5 g of PETAE, 1, 25 sodium pyrophosphate, 2.50 g of a Sieve fraction of ⁇ 100 pm fraction of polymer A as seed and 0.58 instead of sodium dithionite.
  • the first popcorn polymer particles were visible after 20 minutes.
  • the yield of popcorn polymerizate was 85%.
  • the production of popcorn polymer K was carried out analogously to the production of popcorn polymer J, using as seed 2.50 g of the 100-200 ⁇ m sieve fraction of polymer A. The first popcorn polymer particles were visible after 20 minutes. The yield of popcorn polymer was 76%.
  • the production of popcorn polymer L was analogous to the production of popcorn polymer B using the following amounts of starting materials: 1300 g of deionized Water, 300 g of acrylic acid, 15.0 g of PETAE, 1.50 g of sodium pyrophosphate, 3.00 g of the 100-200 pm sieve fraction of Polymer A as seed and 0.69 g of sodium dithionite. Furthermore, the polymer was partially neutralized.
  • the partial neutralization was carried out by adding 200 g of a 25% by weight aqueous potassium hydroxide solution into the aqueous suspension after the polymerization, followed by stirring at room temperature for one hour.
  • the first popcorn polymer particles were detectable after 35 minutes.
  • the yield of popcorn polymer was 85%.
  • the production of popcorn polymer M was carried out analogously to the preparation of popcorn polymer J, using as seed 2.50 g of the sieve fraction ⁇ 100 pm of polymer A, and that the polymer was partially neutralized.
  • the partial neutralization was carried out by adding 167 g of a 25% by weight aqueous sodium hydroxide solution into the aqueous suspension after the polymerization, followed by stirring at room temperature for one hour.
  • the first popcorn polymer particles were detectable after 30 minutes.
  • the yield of popcorn polymerizate was 90%.
  • Ludipress LCE 96.5% lactose monohydrate, 3.5% polyvinylpyrrolidone (Kollidon® 30)
  • disintegrant popcorn and gel polymers, Amberlite IRP 88, Ac-Di-Sol
  • the disintegration time was measured with the Erweka ZT 74 according to the method described below: Fill a 1000 ml beaker (low mold) with 800 ml of the desired test medium (eg 0.08 N HCl, phosphate buffer, demineralized water) , place in a water bath and temper at 36-38 ° C.
  • the desired test medium eg 0.08 N HCl, phosphate buffer, demineralized water
  • the measuring unit for aqueous samples is the hydro unit MV:
  • the sample (micro spatula) was placed directly in the hydrounit until the optimal laser shading of 2-15% was achieved. After the addition of the sample, it was waited about 30 seconds for the sample to disperse well and then started the measurement.
  • the parameters for analysis and evaluation in the hydro unit MV are the parameters for analysis and evaluation in the hydro unit MV:
  • the measuring unit for Hexadecan is the cuvette unit SV:
  • the sample (1 spatula spatula homogenize the sample in a 10 ml screwcap glass with hexadecane) was added dropwise until the optimum laser shadowing of 2-15% was reached. After introducing the Küvettenmeß CNC in the device, the measurement was started.
  • the polyacrylic acid popcorn polymer M performed better than the currently available low cost disintegration products such as Ac-Di-Sol and Primojel.
  • the polymers were prepared with identical amounts of monomer and crosslinker, but differ significantly.
  • the results in Table 2 show that the gel polymer rapidly swells in water.
  • the popcorn polymer swells little and very slowly, but shows a better disintegrant effect.

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Abstract

Verwendung von pulverförmigen, vernetzten, wasserunlöslichen, wenig quellenden Polyacrylaten als Sprengmittel für pharmazeutische feste Dosierungsformen.

Description

Poly(meth)acrylsäure- Popcornpolymerisate als Sprengmittel für Tabletten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von wasserunlöslichen, nicht quellenden Poly(meth)acrylsäure-Popcornpolymerisaten als Sprengmittel für pharmazeutische Tabletten.
Acrylsäure-Popcornpolymere sind an sich bekannt, siehe J.W. Breitenbach et al., in„Die Makro- molekukare Chemie“, 175, 2597-2604 (1974) oder in J.W. Breitenbach, Makromolekulare Che- mie, 177, 2787-2792 (1976), ohne dass eine Verwendung beschrieben wurde.
In der EP-A 177 812 wird die Herstellung von Popcorn-Polymerisaten auf Basis von Carbonsäu- ren und deren Derivaten, beispielsweise Acrylsäurederivaten, durch Polymerisation in einem Festbett unter Verwendung von aus N-Vinylpyrrolidon-2 erhaltenen Popcornpolymerisaten als Saatgut, beschrieben. Solche Polymerisate sollen sich als Adsorbentien oder als Formulie- rungshilfsmittel für Pflanzenschutzmittel eignen, wobei konkret die Adsorption von Tanninen be- schrieben ist.
Die Verwendung von Sprengmitteln zur Verbesserung des Zerfalls und der Auflösungsge- schwindigkeit von Tabletten ist seit langem allgemein bekannt.
Ein bewährtes Sprengmittel ist dabei vernetztes Polyvinylpyrrolidon, auch als PVPP oder Crospovidon bezeichnet, wie beispielsweise in der US 6,677,417 beschrieben. Dabei handelt es sich um Popcorn-Polymerisate. Crospovidon zeigt hervorragende Sprengmitteleigenschaften, ist aber eher hochpreisig.
Kostengünstigere kommerziell verfügbare Sprengmittel sind beispielsweise Croscarmellose-Na, das Natriumsalz einer quervernetzten Carboxymethylstärke, oder Natrium-Stärkeglycolat, auch wenn deren Sprengwirkung geringer ist als die von Crospovidon.
Weiterhin ist die Verwendung von vernetzter Polyacrylsäure vom Typ eines Kationenaustau- scherharzes als Sprengmittel bekannt. Solche Harze sind aus den Pharmakopoen auch als Po- lacrilin Potassium NF bekannt. Ein kommerziell verfügbares Produkt dieses Typs ist beispiels- weise Amberlite TM IRP 88, Fa. Dow Chemicals, auf Basis von Methacrylsäure vernetzt mit Di- vinylbenzol. Die Sprengmittelwirkung wird dabei dem Quellverhalten bei Hydratation zuge- schrieben. Allerdings weisen wässrige Suspensionen solcher Polacrilin-Harze relativ hohe pH- Werte auf, sodass sie für hydrolyseempfindliche Wirkstoffe wenig geeignet sind.
Zur Verwendung von Stärkederivaten oder Polacrilin-Harzen als Sprengmittel siehe auch K.A. Khan and C.T. Rhodes, J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 64, No. 3, 447-451 (1975).
Aus der EP-A 1035 196, der EP-A 1314776 und der EP-A 972825 sind vernetzte Polyacrylate und deren Verwendung als Sprengmittel für Pelletformulierungen bekannt, wobei die vernetzten Polyacrylate eine Gelbildungszeit von 30 Sekunden oder weniger aufweisen sollen. Allerdings sind solche rasch gelbildenden vernetzten Polyacrylate hinsichtlich der Zerfallszeit von Tablet- ten nachteilig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Tablettensprengmittel zu finden, welches eine mit Crospovidone vergleichbare gute Sprengwirkung zeigt, dabei aber kostengünstiger verfüg- bar ist, eine bessere Sprengwirkung hat als vergleichbar kostengünstige Produkte wie zum Bei- spiel die Stärkederivate und weiterhin auch für hydrolyseempfindliche Arzneistoffe eingesetzt werden kann.
Demgemäß wurde die Verwendung von wasserunlöslichen, wenig quellenden Polyacrylaten als Sprengmittel für pharmazeutische Dosierungsformen, insbesondere Tabletten gefunden.„Poly- acrylate“ bezeichnet im Sinne der Erfindung Polymerisate auf Basis von Acrylsäure oder Me- thacrylsäure oder deren Gemischen.
Weiterhin können in die Polyacrylate auch bis zu 20 Gew.-% Strukturelemente von Comonome- ren enthalten. Comonomere können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methacryl- säureestern wie Methylacrylat, Methylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylac- rylat und Ethylacrylat, Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat.
Besonders bevorzugt sind Polymerisate aus reiner Acrylsäure oder Methacrylsäure.
„Wasserunlöslich“ bedeutet erfindungsgemäß, dass weniger als 1 % (m/m) des Polymers bei 20 °C und Normaldruck in Wasser löslich ist.„Wenig quellend“ bedeutet erfindungsgemäß, dass die prozentuale Änderung der Teilchengröße der Polymere in Wasser im Vergleich zur Ände- rung der Teilchengröße in Hexadecan bei kleiner 50 % liegt. Die Messung der prozentualen Teilchengrößenveränderung kann nach ISO 13320:2009 durchgeführt werden, wie nachste- hend näher ausgeführt.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Polyacrylaten handelt es sich um Popcorn-Polymeri- sate.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate sind weiterhin langsam gelbildend. Langsam gelbildend bedeutet, dass die Gelbildungszeit mindestens mehr als 30 Sekunden beträgt. Die Gelbildungszeit kann wie aus dem Stand der Technik bekannt durchgeführt werden. Dabei wird die Zeit bestimmt, nach der die durch das Rühren verursachte Wirbelröhre in einer Testflüssig- keit nicht mehr sichtbar ist. Als Testflüssigkeit wird eine 0,9 Gew.-%ige Natriumchloridlösung verwendet.
Die Bestimmung der Gelbildungszeit kann wie in der EP-A 1035196, [0028], beschrieben erfol- gen. Eine wässrige Lösung von Natriumchlorid wird durch Lösen von Natriumchlorid mit analyti- schem Reinheitsgrad in demineralisiertem Wasser bis zu einer Konzentration von 0,9 Gew.-% des Salzes in der Endlösung zubereitet. Diese wässrige 0,9 Gew.-% Natriumchlorid- Lösung ist eine Bezugstestflüssigkeit ("Testflüssigkeit"), die häufig in der Charakterisierung von wasserab- sorbierenden Polymeren eingesetzt wird. In einem Raum mit kontrollierter Temperatur (20°C) wird das wasserabsorbierende, quervemetzte Polyacrylatpolymer (3 g) in ein Becherglas (100 ml) mit einem Innendurchmesser von 55 mm eingeführt. Das Becherglas wird über einem Elekt- romagnetrührer platziert und ein Magnetrührstab (45 mm x 8 mm) wird für das Rühren hineinge- geben. Die Geschwindigkeit des Rührens wird auf 600 +/- 20 rpm eingestellt, und das Becher- glas wird rasch mit der Testflüssigkeit (50 g) gefüllt. Sobald die Zugabe der Testflüssigkeit ab- geschlossen ist, wird dieser Zeitpunkt als Zeitpunkt Null festgehalten, also dem Zeitpunkt, von dem an die Zeit gemessen wird. Die Zeitmessungen werden gestoppt, wenn das Rühren (stir- ring vortex) durch die Bildung eines Gels durch das wasserabsorbierende Polymer nicht mehr sichtbar ist, das heißt, wenn es keine Wirbelröhre mehr gibt. Bei schnell gelbildenden Polyme- ren kann es erforderlich sein, die Reihenfolge der Zugabe von Polymer und Testflüssigkeit in das Becherglas umzukehren.
Die erfindungsgemäß verwendeten Poly(meth)acrylate werden durch proliferierende Polymeri- sation erhalten. Eine solche Polymerisation wird auch als Popcorn-Polymerisation bezeichnet. Die Popcorn-Polymerisation führt zu einer starken physikalischen Vernetzung durch Verschlau- fung der Polymerketten. Die entstehenden Polymerpartikel haben eine blumenkohlartige Struk- tur.
Die Polymerisation wird vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt.„In Abwe- senheit von Sauerstoff bedeutet, dass die Sauerstoffkonzentration in der Gasphase in der Po- lymerisationsvorrichtung so niedrig ist, dass spontane Radikalbildung erfolgen kann, ohne dass die spontan entstandenen Radikale gleich mit Sauerstoff reagieren. Die Abwesenheit von Sau- erstoff im Polymerisationsgefäß kann durch Spülen mit inerten Gasen wie Stickstoff oder Argon erreicht werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann es auch vorteilhaft sein, dem Reaktionsge- misch zur völligen Entfernung von gelöstem Sauerstoff - in dem Mengenbereich von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Monomermischung - ein Reduktionsmittel wie Natriumsulfit, Natri- umpyrosulfit, Natriumdithionit, Ascorbinsäure oder Mischungen der Reduktionsmittel, zuzuset- zen.
Bevorzugt ist eine Polymerisation in Abwesenheit eines Initiators. Die radikalische Polymerisa- tion wird also bevorzugt nicht als gestartete Polymerisation geführt. Wenn ein radikalbildender Initiator eingesetzt wird, dann nur in geringer Menge (z.B. J.W. Breitenbach et al.,„Die Makro- molekulare Chemie“, 175, 2597-2604 (1974):). Erfindungsgemäß bevorzugt werden also Poly- acrylate, die durch eine spontane radikalische Polymerisation erhalten worden sind, als Spreng- mittel für feste pharmazeutische Darreichungsformen verwendet. Die Polymerisation erfolgt in wässrigem Medium. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Polymerisation als Fällungspolymerisation aus wässriger Lösung durchgeführt.
Die Konzentration der Monomere in der wässrigen Lösung kann 5 bis 90 Gew.-%, vorzugs- weise 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, betragen. Gemäß einer bevor- zugten Ausführungsform liegt die Monomerenkonzentration im Bereich von 10 bis kleiner 40 Gew.-%. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Monomerenkonzent- ration im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%.
Die Polymerisate enthalten vorzugsweise zusätzlich einen Vernetzer. Als Vernetzer eignen sich Verbindungen, die mindestens zwei ethylenisch ungesättigte Doppelbindungen im Molekül ent- halten. Besonders geeignet sind Methylenbisacrylamid, N,N’-Acryloylethylendiamin, Ethylengly- koldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Tetraethylenglykolacrylat, Tetraethylenglykoldimethac- rylat, Diethylenglykolacrylat, Diethylenglykolmethacrylat, Butandioldiacrylat, Hexandioldimethac- rylat, Trimethylolpropantriacrylat, Dimethylmalonsäuredivinylester, Polyallylether von Saccha- rose, Pentaerythrittriallylether sowie Gemische der Vernetzer. Bevorzugt sind mindestens trifu- nktionelle Vernetzer. Besonders bevorzugt als Vernetzer sind Polyallylether von Saccharose und insbesondere Pentaerithrytoltriallylether.
Die Vernetzermenge kann 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, besonders be- vorzugt 1 bis 5 Gew.-% bezogen auf die Monomermenge betragen.
Metallionen können die Popcornbildung verhindern. Es könnte deswegen von Vorteil sein, die Polymerisation in Gegenwart von Komplexbildnern durchzuführen. Beispiele für geeignete Kom- plexbildner sind das Natrium-Salz von Ethylendiamintetraessigsaure und Natriumpyrophosphat.
Die Polymerisationstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden, z. B. von etwa 20 bis 200, vorzugsweise 50 bis 150°C.
Die Polymerisation erfolgt unter Durchleiten eines inerten Gases wie vorzugsweise Stickstoff. Der Reaktionsdruck stellt sich entsprechend ein.
Wenn Saat eingesetzt wird, liegt die mittlere Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 2 mm be- stimmt durch dynamische Bildanalyse; mit einem Camsizer P4 Gerät der Firma Retsch).
Bevorzugt werden Popcorn-Polymerisate von Acrylsäure verwendet. Besonders bevorzugt sind Popcorn-Polymerisate der Acrylsäure mit Pentaerithrytoltriallylether als Vernetzer. Die Popcorn-Polymerisate können im Anschluss an die Polymerisation auch teilneutralisiert werden. Dabei können je nach Anwendungsgebiet Neutralisationsgrade von 0 bis 80% einge- stellt werden. Zur Teilneutralisation können wässrige Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kali- lauge (z.B. 1-25 Gew.-%-ig) oder wässrige Ammoniak Lösungen (z.B. 1-25 Gew.-%ig) verwen- det werden.
Die sich bildenden Popcorn-Polymerpartikel können nach Beendigung der Polymerisation auf übliche Weise abgetrennt werde, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation.
Anschließend können die Popcorn-Polymerpartikel noch mit Wasser gewaschen werden, um Restmonomere oder sonstige Verunreinigungen zu entfernen. Wässrige Polyacrylsäure Pop- corn-Suspensionen enthalten < 1 % Rest-Acrylsäure (bestimmt mit HPLC).
Zur Anwendung als Tablettensprengmittel werden die Popcorn-Polymerisate zerkleinert, vor- zugsweise durch Mahlen. Dafür eignen sich übliche Mahlvorrichtungen zur Erzeugung von Pul- vern.
Die durch Mahlung erhaltenen Polymerpulver können anschließend durch Siebung fraktioniert werden. Für die Anwendung als Tablettensprengmittel werden vorzugsweise die Siebfraktionen 100 bis 200 pm verwendet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können Siebfraktionen mit Teilchengrößen von < 100 pm, 100-200 pm und 200-500 pm auch als Saatgut zur Initiierung der Popcorn-Polymerpar- tikelbildung eingesetzt werden. Solches Saatgut kann in Mengen von bis 0,1-10 Gew-.% bezo- gen auf die Monomermenge, eingesetzt werden.
Die Hilfsstoffe zur Tablettierung setzen sich vor allem zusammen aus Füllstoffen, Bindemitteln, Schmiermitteln und Sprengmitteln. Bei Verarbeitung sehr geringer Wirkstoffmengen (z.B. Alka- loide, Hormone, Vitamine usw.) werden Füllstoffe verwendet. Diese sorgen dafür, dass die Tab- lette die notwendige Größe bzw. notwendige Masse erhält. Eingesetzt werden Stärken wie z. B. Mais-, Kartoffel- und Weizenstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulosen und für z. B. Lutschtab- letten: Glucose, Mannitol, Sorbitol. Bindemittel (z. B. mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrro- lidon, Stärken usw.) sorgen darüber hinaus für den Zusammenhalt der Pulverpartikel in einem Granulat und beeinflussen die Festigkeit der Tabletten. Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat usw.) haben die Funktion, das Ausstößen der Tablette aus der Matrize dadurch zu erleichtern, dass die Reibung zwischen Innenwand der Matrizenbohrung und Tab- lettenseitenfläche herabgesetzt wird. Zusätzlich wird die Reibung zwischen der Matrizenboh- rung und dem Unter-stempel verringert, um ein Festfressen des Unterstempels zu verhindern. Die Zugabe von Sprengmitteln (z.B. Crospovidone, Croscarmellose-Na, Na-Stärkeglycolat usw.) verbessert das Verpressen zu haltbaren Tabletten (stärkere Partikelhaftung) und das spätere Zerfallen der Tabletten im Magen-Darm-Trakt. Unter der Direkttablettierung ist das Verpressen von pulverförmigen Arzneistoff-Hilfsstoff-Mi- schungen ohne Vorbehandlung, gegenüber der Verpressung von hergestellten Granulaten, zu verstehen. Da diese Methode sich durch einen geringen Arbeitsaufwand auszeichnet, kam die Direkttablettierung in dieser Versuchsreihe zur Anwendung.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass vernetzte Poly(meth)acrylsäure-Produkte vom Typ eines Popcorn-Polymerisats mit einer Gelbildungszeit > 30 Sekunden eine bessere Sprengmit- telleistung zeigen als vernetzte Polyacrylate mit einer Gelbildungszeit < 30 Sekunden wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Popcorn-Polymerisate weisen auch eine deutlich bessere Sprengmittelleistung auf als herkömmliche kommerzielle Sprengmittel auf Basis von Stärke- o- der Cellulosederivaten.
Vorteilhaft ist auch der im Vergleich zu Amberlite IRP 88 niedrigere pH-Wert bei Polymerisaten mit geringerem Neutralisationsgrad. Die erfindungsgemäß verwendeten Polyacrylat- Popcorn- polymerisate zeigen eine gute Sprengwirkung, ohne dass hydrolyseempfindliche Wirkstoffe in ihrer Stabilität zu sehr beeinträchtigt würden.
Ganz besonders vorteilhaft ist aber die Sprengmittelwirkung der erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate dann, wenn keine hydrolyseempfindlichen Wirkstoffe verarbeitet werden sollen. In diesem Falle kann man den Neutralisationsgrad deutlich erhöhen, was überraschenderweise eine signifikant bessere Sprengmittelwirkung nach sich zieht.
Die vorliegende Erfindung ist demnach insbesondere durch die folgenden Ausführungsformen charakterisiert, wobei jede Ausführungsform alle Merkmale der Ausführungsformen, auf die sie sich bezieht, enthält.
Ausführungsform 1 :
Verwendung von pulverförmigen, vernetzten, wasserunlöslichen, wenig quellenden Polyacryla- ten als Sprengmittel für pharmazeutische feste Dosierungsformen.
Ausführungsform 2:
Verwendung nach Ausführungsform 1 , wobei es sich bei den Polyacrylaten um Popcorn-Poly- merisate handelt.
Ausführungsform 3: Verwendung nach Ausführungsform 1 oder 2, wobei wenig quellend bedeu- tet, dass die prozentuale Änderung der Teilchengröße der Polymere in Wasser im Vergleich zur Änderung der Teilchengröße in Hexadecan bei kleiner 50 % liegt.
Ausführungsform 4: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 3, wobei die Polyac- rylate aus Strukturelementen von Acrylsäure oder Methacrylsäure oder Gemischen davon be- stehen. Ausführungsform 5: Verwendung nach einem der Ausführungsformenl bis 4, wobei die Polyac- rylate bis zu 20 Gew.-% an Strukturelementen von Comonomeren enthalten.
Ausführungsform 6: Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1 bis 5, wobei Struktu- relemente von Comonomeren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (Meth)acrylsäu- reestern wie Methylacrylat, Methylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat und Ethylacrylat, Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat.
Ausführungsform 7: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 6, wobei pulverför- mige Polyacrylate mit mittleren Teilchengrößen im Bereich von 100 bis 200 pm eingesetzt wer- den.
Ausführungsform 8: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 7, wobei die Polyac- rylate zusätzlich Strukturelemente aus einem Vernetzer enthalten.
Ausführungsform 9: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 8, wobei der Vernet- zer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylenbisacrylamid, N,N’-Acryloylethylen- diamin, Ethylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Tetraethylenglykolacrylat, Tetraethyl- englykoldimethacrylat, Diethylenglykolacrylat, Diethylenglykolmethacrylat, Butandioldiacrylat, Hexandioldimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Dimethylmalonsäuredivinylester, Polyal- lylether von Saccharose, Pentaerythrittriallylether sowie Gemischen davon.
Ausführungsform 10: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 9, wobei der Ver- netzer mindestens tri-funktionell ist.
Ausführungsform 1 1 : Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 10, wobei der Ver- netzer Pentaerithrytoltriallylether ist.
Ausführungsform 12: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 1 1 , wobei die Poly- acrylate 0,1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Acrylsäure oder Methacrylsäure, eines Vernetzers enthalten
Ausführungsform 13: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12, wobei die Poly- acrylate 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Acrylsäure oder Methacrylsäure, eines Vernetzers enthalten.
Ausführungsform 14: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 13, wobei die Poly- acrylate 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Acrylsäure oder Methacrylsäure, eines Ver- netzers enthalten. Ausführungsform 15: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 14, wobei die Poly- acrylate eine Gelbildungszeit von weniger als 30 Sekunden aufweisen.
Ausführungsform 16: Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 15, wobei die Poly- acrylate eine Gelbildungszeit von weniger als 30 Sekunden aufweisen und als Gelbildungszeit die Zeit bestimmt wird, nach der die durch das Rühren verursachte Wirbelröhre in einer Testflüs- sigkeit nicht mehr sichtbar ist, wobei als Testflüssigkeit eine 0,9 Gew.-%ige Natriumchloridlösung verwendet wird.
Ausführungsform 17: Pharmazeutische feste Dosierungsform gemäß der Verwendung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 16, enthaltend als Sprengmittel pulverförmige wasserunlösliche, vernetzte Polyacrylate.
Ausführungsform 18: Pharmazeutische feste Dosierungsform nach Ausführungsform 17, enthal- tend die als Sprengmittel wirkenden Polyacrylate in Mengen von 0.1 bis 50 Gew.-%, vorzugs- weise 0.2 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0.5 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 2 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform.
Ausführungsform 19: Verfahren zur Herstellung der gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 18 verwendeten Polyacrylate durch radikalische Polymerisation in wässrigem Medium.
Ausführungsform 20: Verfahren nach Ausführungsform 19, durch radikalische Polymerisation in wässrigem Medium, wobei die Polymerisation ohne Zugabe eines Radikalinitiators erfolgt.
Ausführungsform 21 : Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 oder 20, wobei die Poly- merisation im wässrigen Medium in Abwesenheit von Sauerstoff erfolgt.
Ausführungsform 22: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 21 , wobei die Poly- merisation im wässrigen Medium in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt.
Ausführungsform 23: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 22, wobei die Poly- merisation im wässrigen Medium in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt und das Redukti- onsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumsulfit, Natriumpyrosulfit, Natrium- dithionit, Ascorbinsäure oder Mischungen davon.
Ausführungsform 24: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 23, wobei die Poly- merisation im wässrigen Medium in Gegenwart von 0.05 bis 1 Gew.-% eines Reduktionsmittels erfolgt. Ausführungsform 25: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 24, wobei die Poly- merisation in Gegenwart von Saatgut durchgeführt wird, wobei als Saatgut Partikelfraktionen der erfindungsgemäß verwendeten Polyacrylate eingesetzt werden.
Ausführungsform 26: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 25, wobei die Poly- merisation in Gegenwart von Komplexbildnern durchgeführt wird.
Ausführungsform 27: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 26, wobei die Poly- merisation in Gegenwart von Komplexbildnern wie dem Natrium-Salz von Ethylendiamintetraes- sigsäure oder Natriumpyrophosphat durchgeführt wird.
Ausführungsform 28: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 27, wobei die Polyac- rylate teilneutralisiert werden
Ausführungsform 29: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 19 bis 28, wobei die Polyac- rylate mit wässrigen Alkalilaugen wie Natronlauge, Kalilauge oder wässrigen Ammoniaklösungen teilneutralisiert werden
Ausführungsform 30: Verfahren nach einer der Ausführungsformen 28 oder 29, wobei die Poly- acrylate auf Neutralisationsgrade von bis zu 80 % eingestellt werden.
Beispiele
Pentaerithrytoltriallylether (PETAE) ist kommerziell erhältlich von Perstorp GmbH. Angaben der Hersteller: Diallylethergehalt: 4.0-16.0%, Triallylethergehalt: 75.0-84.0% und Tetraallyletherge- halt: 5.0-12.0%.
VE-Wasser: vollentsalztes Wasser Herstellung von Popcorn Polymerisat A:
In einem 3 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und Dosier- einrichtungen wurden 1086 g entionisiertes Wasser, 450 g Acrylsäure, 22,5 g Pentaerithrytoltri- allylether (PETAE) und 2,25 g Natriumpyrophosphat vorgelegt und unter Rühren mit einer Dreh- zahl von 180 UpM auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde schon während der Aufheizperiode bis zum Abschluss der Polymerisation mit Stickstoff durchströmt, der mit Hilfe eines Rohres, das bis zum Boden der Rührapparatur reichte, in die Reaktionsmischung eingeführt wurde. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 20 L/Stunde. Nachdem die Temperatur der Reaktionsmi- schung 50°C erreicht hatte, wurden 1 ,04 g Natriumdithionit zugesetzt. Die Mischung wurde auf 50°C gehalten. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen wurden 60 Minuten nach der Natriumdithio- nit- Zugabe gebildet, worauf eine Wärmeentwicklung auftrat, die weitere 70 Minuten dauerte. Währenddessen wurde die Mischung weiterhin gerührt. Die wässrige Suspension wurde an- schließend noch eine weitere Stunde bei 50 °C gerührt und abfiltriert. Das Polymerisat wurde drei Mal mit 2000 ml Wasser gewaschen, um Verunreinigungen wie lösliches Polymer und rest- liche Monomere zu entfernen. Das Produkt wurde vor 12 Stunden bei 75 °C unter Vakuum ge- trocknet. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 93%. Das Popcornpolymerisat zeigte eine sehr heterogene Teilchengrößen-Verteilung und enthält 5-10 cm große Partikel. Das Pro- dukt wurde mit einem Thermomix der Fa. Vorwerk 4 Minuten bei maximaler Geschwindigkeit gemahlen und anschließend gesiebt. Die 100-200 pm Siebfraktion wurde als Sprengmittel ge- testet.
Herstellung von Popcorn Polymerisat B:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat B erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat A, wobei 4,50 g der 100-200 pm-Siebfraktion von Polymerisat A als Saat in die Vorlage gegeben wurden. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren schon nach 10 Minuten erkenn- bar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 91 %. Die Verwendung von Saat führt zu ei- nem deutlich feineren Produkt mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 1 mm.
Herstellung von Popcorn Polymerisat C:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat C erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat B, wobei die Herstellung ohne die Verwendung von 2,25 g Natriumpyrophosphat er- folgte. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 10 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 88%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat D:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat D erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat A, wobei 2,25 g einer 200-500 pm-Siebfraktion von Polymerisat Aals Saat in die Vor- lage gegeben wurden. Die ersten Popcornpolymerteilchen waren nach 20 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 94%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat E:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat E erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat, wobei zunächst nur 90 g Acrylsäure vorgelegt wurden. Die restlichen 360 g Acrylsäure wurden nach der Bildung der ersten Popcornteilchen, welche 10 Minuten nach Natriumdithionit- Zugabe eintrat, innerhalb von zwei Stunden bei konstanter Dosiergeschwindigkeit zudosiert. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 95%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat F:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat F erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat A, wobei 4,50 g der Siebfraktion < 100 pm von Polymerisat A als Saat in die Vorlage gegeben wurden. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 30 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 92%. Herstellung von Popcorn Polymerisat G:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat G erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat F, wobei das Polymerisat teilneutralisiert wurde. Die Teilneutralisation erfolgte durch Zu- gabe von 300 g einer 25 Gew.- %igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung in die wässrige Sus- pension nach der Polymerisation, gefolgt von einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Die ersten Popcorn Polymerteilchen waren nach 30 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcorn- polymerisat betrug 91 %.
Herstellung von Popcorn Polymerisat H:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat H erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat B, wobei 450 g Methacrylsäure anstelle von 450 g Acrylsäure eingesetzt wurden. Die ersten Popcorn Polymerteilchen waren nach 23 Stunden erkennbar. Die Reaktionsmischung wurde nachträglich 8 Stunden bei 80 °C gerührt. Die Filtration, Trocknung und Mahlung erfolgte analog 689. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 62%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat I:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat I erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat B, wobei das Polymerisat teilneutralisiert wurde. Die Teilneutralisation erfolgte durch Zugabe von 420 g einer 25 Gew.-%igen wässrige Kaliumhydroxid-Lösung in die wässrige Sus- pension nach der Polymerisation, gefolgt von einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 30 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcorn- polymerisat betrug 96%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat J:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat J erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat F, unter Verwendung der folgenden Mengen an Einsatzstoffen: 1050 g entionisiertes Wasser, 250 g Acrylsäure, 12,5 g PETAE, 1 ,25 Natriumpyrophosphat, 2,50 g einer Siebfraktion von < 100 pm Fraktion von Polymerisat A als Saat und 0,58 anstelle Natriumdithionit. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 20 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpoly- merisat betrug 85%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat K:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat K erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat J, wobei als Saat 2,50 g der 100-200 pm-Siebfraktion von Polymerisat A verwendet wurde. Die ersten Popcorn Polymerteilchen waren nach 20 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 76%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat L:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat L erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat B unter Verwendung der folgenden Mengen an Einsatzstoffen: 1300 g entionisiertes Wasser, 300 g Acrylsäure, 15,0 g PETAE, 1 ,50 g Natriumpyrophosphat, 3,00 g der 100-200 pm-Siebfraktion von Polymerisat A als Saat und 0,69 g Natriumdithionit. Weiterhin wurde das Polymerisat teilneutralisiert.
Die Teilneutralisation erfolgte durch Zugabe von 200 g einer 25 Gew.- %igen wässrigen Kalium- hydroxid-Lösung in die wässrige Suspension nach der Polymerisation, gefolgt von eine Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 35 Minuten er- kennbar. Die Ausbeute an Popcornpolymerisat betrug 85%.
Herstellung von Popcorn Polymerisat M:
Die Herstellung von Popcorn Polymerisat M erfolgte analog der Herstellung von Popcorn Poly- merisat J, wobei als Saat 2,50 g der Siebfraktion < 100 pm von Polymerisat A verwendet wurde, und dass das Polymerisat teilneutralisiert wurde. Die Teilneutralisation erfolgte durch Zugabe von 167 g einer 25 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung in die wässerige Suspen- sion nach der Polymerisation, gefolgt von einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Die ersten Popcorn-Polymerteilchen waren nach 30 Minuten erkennbar. Die Ausbeute an Popcornpoly- merisat betrug 90%.
Zum Vergleich: Herstellung von Gel Polymerisat V1 :
In einem 2 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem Rührer und einem Rückflusskühler wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre 605 g entionisiertes Wasser, 400 g Acryl- säure, 20 g PETAE und 5 g einer 5 Gew-%igen wässerigen Wasserstoffperoxid-Lösung bei Raumtemperatur vorgelegt. Die Mischung wurde bei 180 UpM gerührt und auf 30 °C erwärmt. Eine 25 Gew.-%ige wässerige Natriumhydroxid-Lösung (266,6 g) wurde innerhalb 20 Minuten zudosiert. Anschließend wurde 28,2 g von einer wässrigen L(+)-Ascorbinsäure-Lösung zugege- ben (0,2 g L(+)-Ascorbinsäure in 28 g Wasser). Innerhalb weniger Sekunden waren eine sehr starke Wärmeentwicklung und Viskositätsanstieg zu beobachten. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 20 UpM reduziert. Die Viskosität stieg weiter an und es bildete sich ein homogenes klares Gel. Das Gel wurde zwei Stunden gerührt und anschließend aus dem Reaktor entfernt, zerkleinert und gefriertrocknet. Die Ausbeute an Gel-Polymerisat betrug 99 %. Das Produkt wurde mit einem Thermomix der Fa. Vorwerk 4 Minuten bei maximaler Geschwindigkeit gemah- len und anschließend gesiebt. Die 100-200 pm Siebfraktion wurde als Sprengmittel getestet (Tabelle 3).
Herstellung von Placebo-Tabletten
Alle der im Folgenden angegeben Zerfallszeiten wurden an Placebo-Tabletten getestet, die wie folgt erhalten wurden:
Tablettenformulierung (Diekttablettierung):
467,50 mg Ludipress LCE (96,5 % Lactosemonohydrat, 3,5 % Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 30)), 30 mg Sprengmittel (Popcorn und Gel-Polymerisate, Amberlite IRP 88, Ac-Di-Sol,
Primojel, Kollidon CL) und 2,50 mg Magnesiumstearat. Alle Einsatzstoffe wurden über 0,8 mm Maschenweite gesiebt und 10 Minuten in einem Turbula Mischer gemischt. Tabletten wurden bei 18 kN auf einer Exzenterpresse Korsch XP1 , bei einigen dieser Formulierungen bei 6 und 12 kN, gepresst. Zerfallzeiten wurden mit einem Erweka ZT 74 (Zerfallstester) in 0,08N HCl (pH 1 ,1 ), Phosphatpuffer (pH 6,8) und VE- Wasser bestimmt.
Die Messung der Zerfallszeit erfolgte mit dem Erweka ZT 74 gemäß der im Folgenden beschrie- benen Methode: Ein 1000 ml Becherglas (niedrige Form) mit 800 ml des gewünschten Prüfme- diums (z.B. 0,08 N HCl, Phosphatpuffer, VE- Wasser) füllen, im Wasserbad positionieren und auf 36-38°C temperieren. In jedes der nummerierten Röhrchen des Messkorbes wird eine Tab- lette oder Kapsel (sechsfach Bestimmung je Formulierung) und darauf die dazugehörige Disk gelegt. Dieser Messkorb wird über das gefüllte Becherglas in die Halterung gehängt und die Messung gestartet. Der Korb wird so lange hoch und runterfahren, bis in allen Röhrchen die Restdicke der Tablette nur noch max. 0,2 mm beträgt. Der Sensor liefert je nach Abstand des im Disk eingebauten Magneten ein Signal. Ist die Probe zerfallen, so ist der kleinstmögliche Ab- stand erreicht und die Zeit wird aufgezeichnet. Das Ende der Prüfung ist erreicht und die Zer- fallszeit bestimmt, wenn alle Prüflinge zerfallen sind. Der Messkorb schaltet sich dann auto matisch ab.
Bestimmung der Gelbildungszeit
Die Bestimmung der Gelbildungszeit erfolgte wie in der EP-A 1035196, [0028], beschrieben.
Die genaue Methode ist weiter oben in der allgemeinen Beschreibung ausgeführt.
Bestimmung der Partikelgrößenverteilung (TGV) in Hexadecan und Wasser
Die Messungen wurden mit Mastersizer 3000 (Static Light Scattering/Fraunhofer Diffraction) nach ISO 13320:2009 durchgeführt.
Methode 1 : wässrig
Die Messeinheit für wässrige Proben ist die Hydroeinheit MV:
Für die Messung in der Hydroeinheit wurde nach dem Initialisierungsschritt und der Hinter- grundmessung, die Probe (Mikrospatel) direkt in die Hydroeinheit gegeben, bis die optimale La- serabschattung von 2-15% erreicht war. Nach der Zugabe der Probe wurde ca. 30 Sekunden gewartet, bis die Probe sich gut dispergiert hat und dann mit der Messung gestartet. Die Para- meter für Analyse und Auswertung in der Hydroeinheit MV:
Rührgeschwindigkeit: 1500 Upm
Ultraschall: ohne
Auswertemodell: Fraunhofer
Analyse Modell: Universal
Methode 2: in Hexadecan
Die Messeinheit für Hexadecan ist die Küvetteneinheit SV:
Für die Messung in der Küvetteneinheit SV wurde nach der Initialisierung und Hintergrundmes- sung, die Probe (1 Löffelspatel Probe in ein 10 ml Schraubdeckelglas mit Hexadecan homoge- nisieren) tropfenweise zugegeben, bis die optimale Laserabschattung von 2-15% erreicht war. Nach Einbringen der Küvettenmeßeinheit in das Gerät, wurde die Messung gestartet. Die Para- meter für Analyse und Auswertung in der Küvetteneinheit SV:
Rührgeschwindigkeit: 1500 Upm
Ultraschall: ohne
Auswertemodell: Fraunhofer
Analyse Modell: Universal
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen aufgelistet.
Tabelle 1 : Vergleich von Zerfallszeiten der Tablettenformulierung von kommerziellen Sprengmit- teln mit erfindungsgemäßem Polymerisat M
Das Polyacrylsäure Popcorn-Polymerisat M zeigte eine bessere Leistung als die momentan auf dem Markt verfügbaren kostengünstigen Sprengmittel-Produkte wie Ac-Di-Sol und Primojel.
Tabelle 2: Gelbildungszeit, TGV in Hexadecan/Wasser und Zerfallszeit: Popcorn vs Gel Poly- merisation
*Beschrieben in EP1035196 B1 (Seite 5, [0028])
Die Polymerisate wurden mit identischen Mengen an Monomer und Vernetzer hergestellt, unter- scheiden sich jedoch deutlich. Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass das Gelpolymerisat in Wasser schnell und stark quillt. Das Popcorn-Polymerisat quillt nur wenig und sehr langsam, zeigt aber eine bessere Sprengmittelwirkung.
Weiterhin wurde die Sprengmittelwirkung von erfindungsgemäßen Polymerisaten mit der Sprengmittelwirkung des häufig verwendeten kommerziellen Amberlite™ IRP 88 verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Tabelle 3: Neutralisation, pH und Zerfallszeit: Popcorn vs Amberlite
*) berechnet aus Wassergehaltsbestimmung und Elementaranalyse (Kalium und Sauerstoff)
Tabelle 4: Bestimmung der Zerfallszeiten der Tablettenformulierungen bei unterschiedlichen pH-Werten

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von pulverförmigen, vernetzten, wasserunlöslichen, wenig quellenden Poly- acrylaten als Sprengmittel für pharmazeutische feste Dosierungsformen.
2. Verwendung nach Ausführungsform 1 , wobei es sich bei den Polyacrylaten um Popcorn- Polymerisate handelt.
3. Verwendung nach Ausführungsform 1 oder 2, wobei die Polyacrylate aus Strukturele- menten von Acrylsäure oder Methacrylsäure oder Gemischen davon bestehen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüchel bis 3, wobei die Polyacrylate bis zu 20 Gew.- % an Strukturelementen von Comonomeren enthalten.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Strukturelemente von Conome- ren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (Meth)acrylsäureestern wie Methyl- acrylat, Methylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat und Ethylac- rylat, Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei pulverförmige Polyacrylate mit mittleren Teilchengrößen im Bereich von 100 bis 200pm eingesetzt werden.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Polyacrylate zusätzlich Struk- turelemente aus einem Vernetzer enthalten.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Vernetzer mindestens tri- funktionell ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Vernetzer Pentaerithrytoltrial- lylether ist.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Polyacrylate 0,1 bis 15 Gew.- %, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% bezogen auf die Menge an Acrylsäure oder Methacrylsäure, eines trifunkionellen Vernetzers enthal- ten
1 1. Pharmazeutische feste Dosierungsform gemäß der Verwendung nach einem der An- sprüche 1 bis 10, enthallend als Sprengmittel pulverförmige wasserunlösliche, vernetzte Polyacrylate
12. Verfahren zur Herstellung der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendeten Poly- acrylate durch radikalische Polymerisation in wässrigem Medium.
13. Verfahren nach Anspruch 12, durch radikalische Polymerisation in wässrigem Medium, wobei die Polymerisation ohne Zugabe eines Radikalinitiators erfolgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei die Polymerisation im wässri- gen Medium in Abwesenheit von Sauerstoff erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Polymerisation im wässrigen
Medium in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt.
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