EP3349741A1 - Composition having antiviral effect - Google Patents

Composition having antiviral effect

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EP3349741A1
EP3349741A1 EP16767247.6A EP16767247A EP3349741A1 EP 3349741 A1 EP3349741 A1 EP 3349741A1 EP 16767247 A EP16767247 A EP 16767247A EP 3349741 A1 EP3349741 A1 EP 3349741A1
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EP
European Patent Office
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pharmaceutical composition
viral infection
benzocaine
benzalkonium chloride
tyrothricin
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Withdrawn
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EP16767247.6A
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Richard Ammer
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Medice Arzneimittel Puetter & Co KG GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising rothricin, benzalkonium chloride, and / or benzocaine for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection.
  • Viruses and bacteria are the causative agents of very common acute pharyngitis.
  • Dorithricin ® throat tablets Classic These are usually used with the antiseptic and antibacterial agents contained therein for clinically effective relief of the typical pharyngitis symptoms swallowing pain and pharyngeal redness.
  • Tyrothricin is a mixture of various antibacterial linear and cyclic polypeptides from the groups of gramicidines and tyrocidines. They are endotoxin-like formed by the anaerobic spore-forming Bacillus aneurinolyticus (Syn. Bacillus brevis). The range of action includes predominantly Gram-positive bacteria, but also some Gram-negative bacteria and various types of fungi, such as Candida albicans. Tyrothricin contains 50 to 70% tyrocidines and 25 to 50% gramicidines, which together make up at least 85% of the active substance. In addition, other structurally related polypeptides are present in small quantities.
  • Benzalkonium chloride is a mixture of alkylbenzyldimethylammonium chlorides whose alkyl moiety consists of C8 to C18 chains. It generally has disinfecting and preserving effect and is effective against bacteria, fungi, yeasts and algae (to a lesser extent also antiviral).
  • Benzocaine (4-Aminobenzoeklathylester) is a local anesthetic and is mainly for local pain therapy of the skin and mucous membranes, such as in the mouth and throat area, as well as medicines for colds, antitussive preparations, painkillers such as solutions or lozenges in cervical, gastric and Teething problems, astringents, application.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising rothricin, benzalkonium chloride, and / or benzocaine for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection.
  • the composition comprises all three active ingredients in combination.
  • Figure 1. - 4 Percent inhibition of the viral activity of viruses HR14, H1N1 and RSV by variously diluted solutions of Dorithricin®.
  • Fig.l synergistic, antiviral effect of all 3 active ingredients tyrothricin, benzalkonium chloride and benzocaine in combination in increasing dilution. Synergistic effect is demonstrated in comparison to Fig. 2-4.
  • Fig.2 weak antiviral effect of tyrothricin alone in increasing dilution.
  • Fig.3 very weak antiviral effect of benzalkonium chloride alone in increasing dilution.
  • Tyrothricin as an antibiotic is classified as active against bacteria, benzalkonium chloride and benzocaine are classified as analgesics for pain acting (1-4).
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising
  • composition of the present invention may comprise, consist of, or consist essentially of the above-mentioned active ingredients.
  • the phrase "consists essentially of” means that the pharmaceutical composition contains these ingredients as effective ingredients. However, it may further contain one or more solvents, adjuvants, etc., which, while necessary for the preparation of a pharmaceutical composition, do not or do not significantly contribute to the pharmacological activity.
  • pharmaceutical composition as used herein includes in particular peroral dosage forms, for example solid, semi-liquid or liquid compositions for oral administration In a preferred embodiment, the composition is in the form of a tablet, in particular a lozenge.
  • solid oral dosage forms such as powder or capsules.
  • limited additions of magnesium stearate or calcium behenate can be used as lubricant and of starch as disintegrant.
  • aqueous lactose solution, ethanol and suitable concentrations of starch pastes may be used.
  • Common excipients for preparing a throat tablet include, for example, sorbitol (E 420), talc, sucrose fatty acid esters, saccharin sodium dihydrate, mint oil, povidone 25, and carmellose sodium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain parenteralia, i. liquid dilutions for injection, as well as liquid liniments and ointments, suppositories, eye drops, nose drops.
  • the composition is used to treat an infection caused by rhinoviruses, influenza viruses, and / or pneumoviruses.
  • the pharmaceutical composition finds use in a method of treating a viral infection, wherein the viral infection is by HRV14 (human rhinovirus type 14), RSV (human respiratory syncytial virus), and / or H1N1 (influenza A virus H1N1) is caused.
  • HRV14 human rhinovirus type 14
  • RSV human respiratory syncytial virus
  • H1N1 influenza A virus H1N1
  • a single dose of the pharmaceutical composition contains about 0.5 mg of tyrothricin, about 1.0 mg of benzalkonium chloride and / or about 1.5 mg of benzocaine, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the term "approximately” in this context means a range of ⁇ 50%, preferably ⁇ 20%, most preferably ⁇ 10%, based on the active substance indicated above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a daily dose of about 2-4 mg of tyrothricin, 4-8 mg of benzalkonium chloride and 6-12 mg of benzocaine.
  • Viruses and bacteria are the causative agents of very common acute pharyngitis.
  • This disease also known as pharyngeal catarrh, is an inflammation of the pharyngeal mucosa and underlying pharyngeal structures, accompanied by the typical symptoms of sore throat, scratching, burning, dryness in the throat and redness of the pharyngeal mucosa (1).
  • acute pharyngitis requires symptomatic treatment to alleviate the pain.
  • Antibiotic therapy is less frequently indicated and should only be used in 10-15% of patients with streptococcal pharyngitis (1-3), or in cases where long-term effects such as haemorrhagic fever are to be prevented.
  • Throat painkillers such as Dorithricin ® have repeatedly proven clinically useful in symptomatic treatment (4).
  • the combination of the antibacterial and analgesic active ingredients tyrothricin, benzalkonium chloride and benzocaine effectively reduces typical pharyngitis symptoms (4).
  • Soluble Dorithricin ® tablets were tested in various dilution stages for viruses that cause respiratory infections in humans.
  • One tablet contains tyrothricin 0.5 mg, benzalkonium chloride 1.0 mg, and benzocaine 1.5 mg.
  • a tablet of Dorithricin ® was first pulverized, then mixed with 1 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) dissolved with distilled water, diluted to 1: 100, and sterile filtered (0.45 ⁇ filter). From the filtrate adjusted to pH 7.4 dilution series were prepared by means of complete nutrient medium in log2 or log10 stages.
  • the solvent (DMSO) prepared according to the procedure described was used as the solvent control.
  • test solutions were subjected to a vitality test in the cell culture in a first step.
  • test solutions were added in all dilution stages and the solvent control to growing virus-sensitive HeLa, MDCK and HEp-2 cells and for a total of
  • MTT 4,5-dimethylthiazol-2-y
  • the optical density of the cell culture supernatants was determined photometrically at a wavelength of 570 nm. A higher optical density indicates a higher number of vital cells.
  • a possible change in cell morphology was assessed microscopically on day 3 (HeLa, MDCK) and day 6 (HEp-2) after substance addition.
  • OD values of the test sample batches were normalized to the OD values of the untreated controls defined as 100% vitality and reported as percentages.
  • IC 50 mean inhibitory concentration across several parallel samples in dose response curves of the test samples could be determined, up to the concentration, which had no test substance-related impairment of cell vitality and thus suitable for use in the antiviral tests.
  • the antiviral activity was tested against HRV14, FluA and RSV.
  • the virus-sensitive cells were infected with the corresponding viruses in a mean infection dose (MOI) between 0.0004 and 0.0008 (HeLa with HRV14, MDCK with FluA, HEp-2 with RSV).
  • MOI mean infection dose
  • the virus-infected cells were treated 1 h after infection with the test solutions in physiological substance concentrations in the semipermeable agarose supernatant.
  • test solutions were used with drug concentrations corresponding to the dilution of 1: 400 and higher of a Dorithricin ® tablet (Table 1). At these concentrations of active substance, no vitality-reducing effects on the HeLa, MDCK and HEp2 cells used could be detected in the vitality test.
  • the 1: 100 and 1: 400 diluted Dorithricin ® drug combination exhibited significant antiviral activity and markedly reduced the plaques of RNA viruses HRV14, HlNl and RSV by 97% and 68%, 53% and 74, respectively %.
  • This effect on PIa formation decreased with increasing dilution. Only at high dilutions was an effect no longer detectable: with HRV14 from 1: 3200, with RSV from 1: 6400 and with HlNl from 1: 64000.
  • the relative inhibitory effect depending on the Dorithricin ® -Verkowsgrad is shown in Figure 1.
  • the ribavirin (RIBA) used for the control produced a 5.3% viruspiaque reduction for HRV14 (RIBA 10 ⁇ g / ml), 96% for FluA (RIBA 3 ⁇ g / ml) and 97% for RSV (RIBA 1 ⁇ g) / ml).
  • the pharmaceutical composition of the present invention additionally exhibits pronounced, dose-dependent and synergistic antiviral properties against the viruses RSV, HRV14 and H1N1.

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition which comprises tyrothricine, benzalkonium chloride, and/or benzocaine for use in antiviral therapy or in the treatment of a viral infection.

Description

Zusammensetzung mit antiviralem Effekt  Composition with antiviral effect
Gebiet der Erfindung Field of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Ty- rothricin, Benzalkoniumchlorid, und/oder Benzocain zur Verwendung in der anti-viralen Therapie bzw. in der Behandlung einer Virus-Infektion. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising rothricin, benzalkonium chloride, and / or benzocaine for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection.
Hintergrund der Erfindung Background of the invention
Viren und Bakterien sind die Erreger der sehr häufig auftretenden akuten Pharyngitis. Zur Behandlung derselben sind bereits seit Jahrzehnten Medikamente auf dem Markt verfügbar, beispielsweise Dorithricin® Halstabletten Classic. Diese werden üblicherweise mit den darin enthaltenen antiseptischen und antibakteriellen Wirkstoffen zur klinisch effektiven Linderung der typischen Pharyngitis-Symptome Schluckschmerzen und Rachenschleimhautrötung eingesetzt. Viruses and bacteria are the causative agents of very common acute pharyngitis. For the treatment of the same drugs have been available on the market for decades, for example Dorithricin ® throat tablets Classic. These are usually used with the antiseptic and antibacterial agents contained therein for clinically effective relief of the typical pharyngitis symptoms swallowing pain and pharyngeal redness.
Tyrothricin ist ein Gemisch verschiedener antibakteriell wirksamer linearer und cyclischer Polypeptide aus den Gruppen der Gramicidine und Tyrocidine. Sie werden endotoxinartig durch den anaeroben sporenbildenden Bacillus aneurinolyticus (Syn. Bacillus brevis) gebildet. Der Wirkungsbereich umfasst vorwiegend grampositive Bakterien, aber auch einige gramnegative Bakterien und verschiedene Pilzarten, wie beispielsweise Candida albicans. Tyrothricin enthält 50 bis 70 % Tyrocidine und 25 bis 50 % Gramicidine, die insgesamt mindestens 85 % des Wirkstoffs ausmachen. Daneben kommen in kleinen Mengen weitere strukturverwandte Polypeptide vor. Tyrothricin is a mixture of various antibacterial linear and cyclic polypeptides from the groups of gramicidines and tyrocidines. They are endotoxin-like formed by the anaerobic spore-forming Bacillus aneurinolyticus (Syn. Bacillus brevis). The range of action includes predominantly Gram-positive bacteria, but also some Gram-negative bacteria and various types of fungi, such as Candida albicans. Tyrothricin contains 50 to 70% tyrocidines and 25 to 50% gramicidines, which together make up at least 85% of the active substance. In addition, other structurally related polypeptides are present in small quantities.
Benzalkoniumchlorid ist ein Gemisch von Alkylbenzyldimethylammoniumchloriden, deren Alkylteil aus C8- bis C18-Ketten besteht. Es besitzt allgemein desinfizierende und konservie- rende Wirkung und wirkt gegen Bakterien, Pilze, Hefen und Algen (in geringem Maße auch antiviral). Benzalkonium chloride is a mixture of alkylbenzyldimethylammonium chlorides whose alkyl moiety consists of C8 to C18 chains. It generally has disinfecting and preserving effect and is effective against bacteria, fungi, yeasts and algae (to a lesser extent also antiviral).
Benzocain (4-Aminobenzoesäureethylester) ist ein Lokalanästhetikum und findet hauptsächlich zur lokalen Schmerztherapie der Haut und Schleimhaut, wie beispielsweise im Mund- und Rachenbereich, ebenso in Arzneimitteln gegen Erkältungskrankheiten, hustenstillende Zubereitungen, schmerzstillende Mittel wie Lösungen oder Lutschtabletten bei Hals-, Magen- und Zahnungsbeschwerden, Adstringenzien, Anwendung. Benzocaine (4-Aminobenzoesäureethylester) is a local anesthetic and is mainly for local pain therapy of the skin and mucous membranes, such as in the mouth and throat area, as well as medicines for colds, antitussive preparations, painkillers such as solutions or lozenges in cervical, gastric and Teething problems, astringents, application.
Zusammenfassung der Erfindung Summary of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Ty- rothricin, Benzalkoniumchlorid, und/oder Benzocain zur Verwendung in der anti-viralen Therapie bzw. in der Behandlung einer Virus-Infektion. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung alle drei genannten Wirkstoffe in Kombination. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising rothricin, benzalkonium chloride, and / or benzocaine for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection. In a preferred embodiment, the composition comprises all three active ingredients in combination.
Kurze Beschreibung der Figuren Brief description of the figures
Abbildung 1. - 4.: Prozentuale Hemmung der viralen Aktivität der Viren HR14, H1N1 und RSV durch verschieden verdünnte Lösungen von Dorithricin®. Figure 1. - 4 .: Percent inhibition of the viral activity of viruses HR14, H1N1 and RSV by variously diluted solutions of Dorithricin®.
Abb.l.: synergistische, antivirale Wirkung von allen 3 Wirkstoffen Tyrothricin, Benzalkoniumchlorid und Benzocain in Kombination in aufsteigender Verdünnung. Synergistische Wirkung belegt im Vergleich zu Abb. 2-4. Fig.l .: synergistic, antiviral effect of all 3 active ingredients tyrothricin, benzalkonium chloride and benzocaine in combination in increasing dilution. Synergistic effect is demonstrated in comparison to Fig. 2-4.
Abb.2.: schwache antivirale Wirkung von Tyrothricin alleine in aufsteigender Verdünnung. Fig.2 .: weak antiviral effect of tyrothricin alone in increasing dilution.
Abb.3.: sehr schwache antivirale Wirkung von Benzalkoniumchlorid alleine in aufsteigender Verdünnung. Fig.3 .: very weak antiviral effect of benzalkonium chloride alone in increasing dilution.
Abb.4.: sehr schwache antivirale Wirkung von Benzocain alleine in aufsteigender Verdünnung. Ausführliche Beschreibung der Erfind Fig.4 .: very weak antiviral effect of benzocaine alone in increasing dilution. Detailed description of the invention
In einer ln-vitro- Studie wurde die dosisabhängige antivirale Wirkung der oben genannten Wirkstoffe gegen die humanpathogenen Viren RSV, HRV14 und HlNl untersucht. Die Daten dieser Studie demonstrieren, dass eine aus den Wirkstoffen hergestellte und auf eine hohe physiologische Wirkstoffkonzentration eingestellte Lösung die virale Aktivität um 68,4% (HRV14), 52,7% (HlNl) bzw. 74,3% (RSV) reduziert. Erst bei sehr hoher Wirkstoffverdünnung war der antivirale Effekt nicht mehr nachweisbar. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Tyrothricin, Benzalkoniumchlorid und Benzocain zeichnet sich somit durch ausgeprägte, dosisabhängige und synergistische antivirale Eigenschaften gegen die Viren RSV, HRV14 und HlNl aus. In an in vitro study, the dose-dependent antiviral activity of the above-mentioned active substances against the human pathogenic viruses RSV, HRV14 and HlNl was investigated. The data from this study demonstrate that a solution prepared from the active ingredients and adjusted to a high physiological drug concentration reduces viral activity by 68.4% (HRV14), 52.7% (HlNl) and 74.3% (RSV), respectively. Only at very high drug dilution of the antiviral effect was no longer detectable. A pharmaceutical composition comprising tyrothricin, benzalkonium chloride and benzocaine is thus distinguished by pronounced, dose-dependent and synergistic antiviral properties against the viruses RSV, HRV14 and HlNl.
Diese Beobachtung ist neu und unerwartet, weil die aktiven Wirkstoffe This observation is new and unexpected because the active ingredients
Tyrothricin als Antibiotikum als aktiv gegen Bakterien wirkend eingestuft wird, Benzalkoniumchlorid und Benzocain als Analgetika gegen Schmerzen wirkend klassifiziert sind (1-4).  Tyrothricin as an antibiotic is classified as active against bacteria, benzalkonium chloride and benzocaine are classified as analgesics for pain acting (1-4).
Die vorliegende Erfindung betrifft also eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend The present invention thus relates to a pharmaceutical composition comprising
Tyrothricin,  tyrothricin,
Benzalkoniumchlorid, und/oder  Benzalkonium chloride, and / or
Benzocain  benzocaine
zur Verwendung in der anti-viralen Therapie bzw. in der Behandlung einer Virus-Infektion. for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die oben genannten Wirkstoffe umfassen, aus diesen bestehen oder im Wesentlichen aus diesen bestehen. Die Formulierung "besteht im Wesentlichen aus" bedeutet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung diese Bestandteile als wirksame Bestandteile enthält. Sie kann jedoch weiterhin ein oder mehrere Lösungsmittel, Hilfsstoffe etc. enthalten, die zwar zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung notwendig sind, jedoch nicht oder nicht wesentlich zur pharmakologischen Wirksamkeit beitragen. Der Begriff„pharmazeutische Zusammensetzung" wie hierin verwendet, umfasst insbesondere perorale Darreichungsformen, beispielsweise feste, halbflüssige oder flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette, insbesondere einer Lutschtablette bzw. Halstablette vor. The composition of the present invention may comprise, consist of, or consist essentially of the above-mentioned active ingredients. The phrase "consists essentially of" means that the pharmaceutical composition contains these ingredients as effective ingredients. However, it may further contain one or more solvents, adjuvants, etc., which, while necessary for the preparation of a pharmaceutical composition, do not or do not significantly contribute to the pharmacological activity. The term "pharmaceutical composition" as used herein includes in particular peroral dosage forms, for example solid, semi-liquid or liquid compositions for oral administration In a preferred embodiment, the composition is in the form of a tablet, in particular a lozenge.
Alternativ sind jedoch auch andere Darreichungsformen möglich, beispielsweise feste perorale Darreichungsformen wie Pulver oder Kapseln. Hierbei können begrenzte Zusätze von Mag- nesiumstearat oder Calciumbehenat als Gleitmittel und von Stärke als Zerfallsbeschleuniger verwendet werden. Im Falle der Granulation können wässrige Lactose- Lösung, Ethanol und geeignete Konzentrationen von Stärkekleistern eingesetzt werden. Alternatively, however, other forms of administration are possible, for example, solid oral dosage forms such as powder or capsules. In this case, limited additions of magnesium stearate or calcium behenate can be used as lubricant and of starch as disintegrant. In the case of granulation, aqueous lactose solution, ethanol and suitable concentrations of starch pastes may be used.
Übliche Hilfsstoffe zur Herstellung einer Halstablette umfassen beispielsweise Sorbitol (E 420), Talkum, Saccharose- Fettsäureester, Saccharin-Natrium-Dihydrat, Minzöl, Povidon 25, und Carmellose-Natrium. Common excipients for preparing a throat tablet include, for example, sorbitol (E 420), talc, sucrose fatty acid esters, saccharin sodium dihydrate, mint oil, povidone 25, and carmellose sodium.
Neben peroralen Arzneiformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Parenteralia, d.h. flüssige Verdünnungen zur Injektion sowie flüssige Einreibungen sowie Salben, Suppositorien, Augentropfen, Nasentropfen umfassen. In addition to peroral dosage forms, the pharmaceutical composition of the present invention may contain parenteralia, i. liquid dilutions for injection, as well as liquid liniments and ointments, suppositories, eye drops, nose drops.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zusammensetzung zur Behandlung einer durch Rhinoviren, Influenzaviren, und/oder Pneumoviren hervorgerufenen Infektion verwendet. In a preferred embodiment, the composition is used to treat an infection caused by rhinoviruses, influenza viruses, and / or pneumoviruses.
In einer Ausführungsform findet die pharmazeutische Zusammensetzung Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion, wobei die virale Infektion durch HRV14 (humanes Rhinovirus Typ 14), RSV (humanes Respiratory-Syncytial-Virus), und/oder H1N1 (Influenza-A-Virus H1N1) hervorgerufen wird. In one embodiment, the pharmaceutical composition finds use in a method of treating a viral infection, wherein the viral infection is by HRV14 (human rhinovirus type 14), RSV (human respiratory syncytial virus), and / or H1N1 (influenza A virus H1N1) is caused.
Bevorzugt enthält eine Einzeldosis der pharmazeutischen Zusammensetzung ungefähr 0,5 mg Tyrothricin, ungefähr 1,0 mg Benzalkoniumchlorid und/oder ungefähr 1,5 mg Benzocain sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe. Der Begriff "ungefähr" be- deutet in diesem Zusammenhang eine Variationsbreite von ± 50%, bevorzugt ± 20%, am meisten bevorzugt ± 10% bezogen auf die oben angegebene Wirkstoff masse. Preferably, a single dose of the pharmaceutical composition contains about 0.5 mg of tyrothricin, about 1.0 mg of benzalkonium chloride and / or about 1.5 mg of benzocaine, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "approximately" in this context means a range of ± 50%, preferably ± 20%, most preferably ± 10%, based on the active substance indicated above.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird in einer täglichen Dosis von ungefähr 2-4 mg Tyrothricin, 4-8 mg Benzalkoniumchlorid und 6-12 mg Benzocain verabreicht. The pharmaceutical composition of the present invention is administered in a daily dose of about 2-4 mg of tyrothricin, 4-8 mg of benzalkonium chloride and 6-12 mg of benzocaine.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutert, in denen die Effekte der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dargelegt werden. The present invention will now be explained with reference to the following embodiments, in which the effects of the composition according to the invention are set forth.
Ausführungsbeispiele embodiments
1 Einleitung 1 Introduction
Viren und Bakterien sind die Erreger der sehr häufig auftretenden akuten Pharyngitis. Bei dieser auch als Rachenkatarrh bekannten Erkrankung handelt es sich um eine Entzündung der Rachenschleimhaut und der darunterliegenden pharyngealen Strukturen, die mit den typischen Symptomen Schluckschmerzen, Kratzen, Brennen, Trockenheitsgefühl im Hals und Rötung der Rachenschleimhaut einhergeht (1). Viruses and bacteria are the causative agents of very common acute pharyngitis. This disease, also known as pharyngeal catarrh, is an inflammation of the pharyngeal mucosa and underlying pharyngeal structures, accompanied by the typical symptoms of sore throat, scratching, burning, dryness in the throat and redness of the pharyngeal mucosa (1).
Vorrangig erfordert die akute Pharyngitis eine symptomatische Behandlung zur Linderung der Schmerzen. Die antibiotische Therapie ist seltener indiziert und sollte nur bei den 10-15% der Patienten angewendet werden, die von einer Streptokokken-Pharyngitis betroffen sind (1-3), bzw. in den Fällen, in denen Spätfolgen wie hämorrhagisches Fieber verhindert werden sollen. Halsschmerztabletten wie Dorithricin® haben sich bei der symptomatischen Behandlung wiederholt klinisch bewährt (4). Die darin enthaltene Kombination aus den antibakteriellen und analgetischen Wirkstoffen Tyrothricin, Benzalkoniumchlorid und Benzocain lindert effektiv die typischen Pharyngitis-Beschwerden (4). Primarily, acute pharyngitis requires symptomatic treatment to alleviate the pain. Antibiotic therapy is less frequently indicated and should only be used in 10-15% of patients with streptococcal pharyngitis (1-3), or in cases where long-term effects such as haemorrhagic fever are to be prevented. Throat painkillers such as Dorithricin ® have repeatedly proven clinically useful in symptomatic treatment (4). The combination of the antibacterial and analgesic active ingredients tyrothricin, benzalkonium chloride and benzocaine effectively reduces typical pharyngitis symptoms (4).
Interessanterweise wirken einzelne Bestandteile dieser Kombination nicht nur antibakteriell, sondern wie wir hier beschreiben auch antiviral. Fraglich, ob von der in Dorithricin® enthalte- nen Wirkstoffkombination als Ganze eine antivirale Wirkung ausgeht. Vor diesem Hintergrund wurde die im Folgenden vorgestellte Untersuchung durchgeführt mit dem Ziel, die dosisabhängige antivirale Wirkung von Dorithricin® Halstabletten Classic gegen humanpathogene Viren in vitro zu untersuchen. Interestingly, individual components of this combination not only antibacterial, but as we describe here also antiviral. Questionable, whether from the Dorithricin ® NEN combination of active ingredients as a whole antiviral effect. Against this background, the following study was carried out with the aim of investigating the dose-dependent antiviral effect of Dorithricin ® Crescent Tablets Classic against human-pathogenic viruses in vitro.
2 Material und Methoden 2 material and methods
Getestet wurden in Lösung gebrachte Dorithricin®-Tabletten (MEDICE, Iserlohn, Deutschland) in verschiedenen Verdünnungsstufen auf Viren, die beim Menschen Infektionen der Atemwege hervorrufen. Eine Tablette enthält Tyrothricin 0,5 mg, Benzalkoniumchlorid 1,0 mg, und Benzocain 1,5 mg. Es handelte sich hierbei um folgende Viren: humanes Rhinovirus Typ 14 (HRV14, unbehülltes RNA-Virus), das Respiratory Syncytial Virus (RSV, Paramyxovirus, behüll- tes RNA-Virus) und das Influenza-A-Virus H1N1 (FluA, H1N1, Orthomyxovirus, behülltes RNA- Virus). Soluble Dorithricin ® tablets (MEDICE, Iserlohn, Germany) were tested in various dilution stages for viruses that cause respiratory infections in humans. One tablet contains tyrothricin 0.5 mg, benzalkonium chloride 1.0 mg, and benzocaine 1.5 mg. These were the following viruses: human rhinovirus type 14 (HRV14, unbacked RNA virus), respiratory syncytial virus (RSV, paramyxovirus, enveloped RNA virus) and influenza A virus H1N1 (FluA, H1N1, Orthomyxovirus, enveloped RNA virus).
Zur Herstellung einer Prüflösung wurde eine Dorithricin®-Tablette zunächst pulverisiert, dann mit 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) angelöst, mit destilliertem Wasser auf 1:100 verdünnt und sterilfiltriert (0,45 μηΊ-Filter). Von dem auf pH 7,4 eingestellten Filtrat wurden mittels Komplettnährmedium in log2- bzw. loglO-Stufen Verdünnungsreihen hergestellt. Das gemäß der beschriebenen Prozedur aufbereitete Lösungsmittel (DMSO) wurde als Lösungsmittelkontrolle verwendet. To produce a test solution, a tablet of Dorithricin ® was first pulverized, then mixed with 1 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) dissolved with distilled water, diluted to 1: 100, and sterile filtered (0.45 μηΊ filter). From the filtrate adjusted to pH 7.4 dilution series were prepared by means of complete nutrient medium in log2 or log10 stages. The solvent (DMSO) prepared according to the procedure described was used as the solvent control.
Um Artefakte aufgrund von vitalitäts- bzw. stoffwechselreduzierenden Effekten der Prüflösungen auf die Zellen für die antivirale Testung auszuschließen, wurden in einem ersten Schritt die Prüflösungen einem Vitalitätstest in der Zellkultur unterzogen. In Parallelansätzen wurden die Prüflösungen in sämtlichen Verdünnungsstufen sowie die Lösungsmittelkontrolle zu wachsenden virussensitiven HeLa-, MDCK- und HEp-2-Zellen gegeben und für insgesamtIn order to exclude artifacts due to vitalitäts- or metabolism-reducing effects of the test solutions on the cells for antiviral testing, the test solutions were subjected to a vitality test in the cell culture in a first step. In parallel mixtures, the test solutions were added in all dilution stages and the solvent control to growing virus-sensitive HeLa, MDCK and HEp-2 cells and for a total of
3 Tage (HeLa, MDCK) bzw. 6 Tage (HEp-2) bei 37°C und 5% C02 kultiviert. Als weitere Kontrolle wurden nur mit dem Zellkulturmedium kultivierte Zellen in der Zellkultur mitgeführt. Die Beurteilung möglicher vitalitätsreduzierender Effekte erfolgte an den Tagen 1, 2, 3 und 6 nach Substanzgabe mittels des MTT-Tests. Dazu wurden die behandelten Zellen für 45 Minuten (HEp-2, HeLa) bzw. für 60 Minuten mit der MTT-Lösung inkubiert. Die Reduktion des da- rin enthaltenen gelben Farbstoffs 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-y)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) in blau-violettes Formazan kann nur von intakten, vitalen Zellen durchgeführt werden und ist ein Nachweis für Zellvitalität. Nach Solubilisierung der Formazankristalle in 1% DMSO wurde die optische Dichte der Zellkulturüberstände photometrisch bei einer Wellenlänge von 570 nm bestimmt. Eine höhere optische Dichte deutet auf eine höhere Anzahl von vitalen Zellen hin. Des Weiteren wurde eine eventuelle Veränderung der Zellmorphologie am Tag 3 (HeLa, MDCK) und Tag 6 (HEp-2) nach Substanzzugabe mikroskopisch beurteilt. Die OD- Werte der Prüfmusteransätze wurden auf die als 100% Vitalität definierten OD-Werte der unbehandelten Kontrollen normiert und entsprechend als Prozentwerte angegeben. Somit konnte die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) über mehrere Parallelproben in Dosiswirkungskurven der Prüfmuster bestimmt werden, bis hin zu der Konzentration, die keinerlei testsubstanzbedingte Beeinträchtigung der Zellvitalität aufwies und sich somit für den Einsatz in den antiviralen Prüfungen eignete. 3 days (HeLa, MDCK) or 6 days (HEp-2) at 37 ° C and 5% C0 2 cultured. As a further control, cells cultured only with the cell culture medium were carried in the cell culture. The assessment of possible vitality-reducing effects took place on days 1, 2, 3 and 6 after substance administration by means of the MTT test. For this purpose, the treated cells were incubated for 45 minutes (HEp-2, HeLa) or for 60 minutes with the MTT solution. The reduction of the The yellow dye 3- (4,5-dimethylthiazol-2-y) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) in blue-violet formazan, which is contained in blue-violet formazan, can only be carried out by intact, vital cells and is evidence of cell vitality. After solubilization of the formazan crystals in 1% DMSO, the optical density of the cell culture supernatants was determined photometrically at a wavelength of 570 nm. A higher optical density indicates a higher number of vital cells. Furthermore, a possible change in cell morphology was assessed microscopically on day 3 (HeLa, MDCK) and day 6 (HEp-2) after substance addition. The OD values of the test sample batches were normalized to the OD values of the untreated controls defined as 100% vitality and reported as percentages. Thus, the mean inhibitory concentration (IC 50 ) across several parallel samples in dose response curves of the test samples could be determined, up to the concentration, which had no test substance-related impairment of cell vitality and thus suitable for use in the antiviral tests.
Im Anschluss an die Vitalitätsprüfungen erfolgte die Testung der antiviralen Aktivität gegen HRV14, FluA und RSV. Dazu wurden die virussensitiven Zellen mit den entsprechenden Viren in einer mittleren Infektionsdosis (MOI) zwischen 0,0004 und 0,0008 infiziert (HeLa mit HRV14; MDCK mit FluA; HEp-2 mit RSV). Die virusinfizierten Zellen wurden 1 h post infectio- nem mit den Prüflösungen in physiologischen Substanzkonzentrationen im semipermeablen Aga roseüberstand behandelt. An Tag 2 (FluA), Tag 3 (HRV14) und Tag 5 (RSV) nach Testansatz wurden im Plaquereduktionsassay (plaque forming units/ml; PFU/ml) die im Zellrasen gebildeten Virusplaques mittels eines AID EliSpot Reader Systems (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Deutschland) ausgezählt und als prozentuale Hemmung gegenüber der als vollständige Virusinfektion definierten Plaquezahl im keinen Wirkstoff enthaltenden Kontrollansatz ausgewertet. Following the vitality tests, the antiviral activity was tested against HRV14, FluA and RSV. For this purpose, the virus-sensitive cells were infected with the corresponding viruses in a mean infection dose (MOI) between 0.0004 and 0.0008 (HeLa with HRV14, MDCK with FluA, HEp-2 with RSV). The virus-infected cells were treated 1 h after infection with the test solutions in physiological substance concentrations in the semipermeable agarose supernatant. On day 2 (FluA), day 3 (HRV14) and day 5 (RSV) according to the test batch, the plaques formed in the cell lawn were examined in the plaque reduction assay (PLA / ml) using an AID EliSpot Reader System (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germany) and evaluated as a percentage inhibition against the plaque count defined as complete viral infection in the non-drug-containing control batch.
Zur Verifizierung des beschriebenen Testverfahrens wurde neben den Virus- und Negativkontrollen der antivirale Wirkstoff Ribavirin Virazole® gegen RNA-Viren als laborinterne Kontrollen mitgeführt. Die Effektivität der Referenzsubstanzen konnte im Testsystem bestätigt werden. Alle Kontrollen waren sämtlichen Kultivierungsbedingungen der antiviralen Assays unterworfen. 3 Ergebnisse In order to verify the test method described the antiviral drug Virazole Ribavirin ® was carried against RNA viruses as a laboratory internal controls in addition to the virus and negative controls. The effectiveness of the reference substances could be confirmed in the test system. All controls were subject to all culture conditions of the antiviral assays. 3 results
Für den antiviralen Test wurden die Prüflösungen mit Wirkstoffkonzentrationen verwendet, die der Verdünnung von 1:400 und höher einer Dorithricin®-Tablette entspricht (Tabelle 1). Bei diesen Wirkstoffkonzentrationen konnten im Vitalitätstest keine Vitalitätsreduzierenden Effekte auf die verwendeten HeLa-, MDCK- und HEp2-Zellen nachgewiesen werden. For the antiviral test, the test solutions were used with drug concentrations corresponding to the dilution of 1: 400 and higher of a Dorithricin ® tablet (Table 1). At these concentrations of active substance, no vitality-reducing effects on the HeLa, MDCK and HEp2 cells used could be detected in the vitality test.
Im Ergebnis wies die 1:100 und die 1:400 verdünnte Dorithricin®-Wirkstoffkombination eine beachtliche antivirale Wirkung auf und reduzierte deutlich die Plaques der RNA-Viren HRV14, HlNl und RSV um 97% bzw. um 68%, 53% bzw. 74%. Dieser Effekt auf die PIaquebildung nahm mit zunehmender Verdünnung ab. Erst bei hohen Verdünnungen war eine Wirkung nicht mehr nachweisbar: bei HRV14 ab 1:3200, bei RSV ab 1:6400 und bei HlNl ab 1:64000. Die relative Hemmwirkung in Abhängigkeit von dem Dorithricin®-Verdünnungsgrad ist in Abbildung 1 dargestellt. As a result, the 1: 100 and 1: 400 diluted Dorithricin ® drug combination exhibited significant antiviral activity and markedly reduced the plaques of RNA viruses HRV14, HlNl and RSV by 97% and 68%, 53% and 74, respectively %. This effect on PIa formation decreased with increasing dilution. Only at high dilutions was an effect no longer detectable: with HRV14 from 1: 3200, with RSV from 1: 6400 and with HlNl from 1: 64000. The relative inhibitory effect depending on the Dorithricin ® -Verdünnungsgrad is shown in Figure 1.
Die synergistische Wirkung der 3 aktiven Substanzen wird belegt durch die selbige Versuchsreihe mit jeweils der Einzelsubstanz, die jeweils nur sehr schwache antivirale Aktivität bei Verdünnung 1:100 zeigen (Abbildung 2, 3, 4). The synergistic effect of the 3 active substances is evidenced by the same series of experiments with the single substance, each of which shows very weak antiviral activity at a dilution of 1: 100 (Figures 2, 3, 4).
Das zur Kontrolle eingesetzte Ribavirin (RIBA) erbrachte eine Viruspiaque-Reduktion von 53% bei HRV14 (RIBA 10 μg/m\), von 96% bei FluA (RIBA 3 μg/m\) und von 97% bei RSV (RIBA 1 μg/ml). The ribavirin (RIBA) used for the control produced a 5.3% viruspiaque reduction for HRV14 (RIBA 10 μg / ml), 96% for FluA (RIBA 3 μg / ml) and 97% for RSV (RIBA 1 μg) / ml).
Der zugrundeliegende Wirkmechanismus wurde durch weitere Versuche aufzuklären versucht. Dabei wurde geprüft, ob diesem ein synergistischer Effekt zugrunde liegt und welche der drei Komponenten gegen welche Viren die Hauptwirkung besitzt. Tabelle 1: Die in der antiviralen Prüfung eingesetzten Wirkstoffkonzentrationen in Mg/ml, gegliedert nach den Dorithricin ^-Bestandteilen The underlying mechanism of action was attempted to elucidate by further experiments. It was examined whether this is based on a synergistic effect and which of the three components against which virus has the main effect. Table 1: The active substance concentrations in mg / ml used in the antiviral test, broken down into dorithricin components
Wirkstoffkonzentrationen [pg/ml] Active substance concentrations [pg / ml]
Dorithricin -Verdünnungen  Dorithricin dilutions
1:400 1:800 1:1600 1:3200 1:6400 1:64000 1: 400 1: 800 1: 1600 1: 3200 1: 6400 1: 64000
Dorithricin®-Dorithricin ® -
Bestandteile ingredients
Tyrothricin 1,25 0,62 0,31 0,16 0,08 0,008  Tyrothricin 1.25 0.62 0.31 0.16 0.08 0.008
Benzalkoniumchlorid 2,5 1,25 0,62 0,31 0,16 0,016  Benzalkonium chloride 2.5 1.25 0.62 0.31 0.16 0.016
Benzocain 3,8 1,9 0,95 0,48 0,24 0,024  Benzocaine 3.8 1.9 0.95 0.48 0.24 0.024
4 Fazit 4 conclusion
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeichnet sich neben den bereits bekannten antibakteriellen und analgetischen Wirkungen zusätzlich durch ausgeprägte, dosisabhängige und synergistische antivirale Eigenschaften gegen die Viren RSV, HRV14 und H1N1 aus. In addition to the already known antibacterial and analgesic effects, the pharmaceutical composition of the present invention additionally exhibits pronounced, dose-dependent and synergistic antiviral properties against the viruses RSV, HRV14 and H1N1.
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Claims

Patentansprüche: claims:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend 1. Pharmaceutical composition comprising
Tyrothricin,  tyrothricin,
Benzalkoniumchlorid, und/oder  Benzalkonium chloride, and / or
Benzocain  benzocaine
zur Verwendung in der anti-viralen Therapie oder in der Behandlung einer Virus-Infektion. for use in anti-viral therapy or in the treatment of a viral infection.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion nach Anspruch 1, wobei die virale Infektion durch Rhinoviren, Influenzaviren, und/oder Pneumoviren hervorgerufen wird. A pharmaceutical composition for use in a method of treating a viral infection according to claim 1, wherein the viral infection is caused by rhinoviruses, influenza viruses, and / or pneumoviruses.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion nach Anspruch 1 oder 2, wobei die virale Infektion durch HRV14 (humanes Rhinovirus Typ 14), RSV (humanes Respiratory-Syncytial-Virus), und/oder HlNl (Influenza-A-Virus HlNl) hervorgerufen wird. A pharmaceutical composition for use in a method of treating a viral infection according to claim 1 or 2, wherein the viral infection is by HRV14 (human rhinovirus type 14), RSV (human respiratory syncytial virus), and / or HlNl (influenza virus). A virus HlNl) is caused.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, umfassend A pharmaceutical composition for use in a method of treating a viral infection according to one or more of the preceding claims, comprising
ungefähr 0,5 mg Tyrothricin, about 0.5 mg tyrothricin,
ungefähr 1,0 mg Benzalkoniumchlorid, about 1.0 mg of benzalkonium chloride,
ungefähr 1,5 mg Benzocain about 1.5 mg benzocaine
als Einzeldosis und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe. as a single dose and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um eine Halstablette handelt. A pharmaceutical composition for use in a method of treating a viral infection according to one or more of the preceding claims, which is a throat tablet.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wo- bei die Zusammensetzung in einer täglichen Dosis von ungefähr 2-4 mg Tyrothricin, 4-8 mg Benzalkoniumchlorid und 6-12 mg Benzocain verabreicht wird. 6. A pharmaceutical composition for use in a method of treating a viral infection according to one or more of the preceding claims, wherein when the composition is administered in a daily dose of approximately 2-4 mg tyrothricin, 4-8 mg benzalkonium chloride and 6-12 mg benzocaine.
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