DE102004008375B4

DE102004008375B4 - Use of physiologically acceptable ascorbate compounds in combination with a sympathomimetic as a local therapeutic agent for mucous membranes of the respiratory tract

Info

Publication number: DE102004008375B4
Application number: DE102004008375A
Authority: DE
Inventors: Bärbel Jaehring; Michael Krug
Original assignee: JAEWAK GmbH
Current assignee: JAEWAK GmbH
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2024-02-21
Also published as: DE102004008375A1

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch verträgliche Ascorbatverbindung und ein Sympathomimetikum zur topischen Behandlung von Schleimhautentzündungen der Atemwege, dadurch gekennzeichnet, dass für die Behandlung Erwachsener die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 200 mg/ml und das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0,01 bis 0,075 % (w/v) vorliegt, und beide Konzentrationen für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern altersgemäß reduziert werden.pharmaceutical Composition containing a physiologically acceptable ascorbate compound and a sympathomimetic for the topical treatment of mucosal inflammation the respiratory tract, characterized in that for the treatment of adults the ascorbate compound in a concentration of 30 to 200 mg / ml and the sympathomimetic at a concentration of 0.01 to 0.075 % (w / v), and both concentrations for the treatment of children and infants reduced by age become.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Symphathomimetikum zur topischen Behandlung von Schleimhauterkrankungen der Atemwege sowie die Bereitstellung von dafür geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von viral bedingten Schleimhauterkrankungen wie Rhinitis sicca, Rhinosinusitis und Sinusitis.The The present invention relates to the use of physiological acceptable Ascorbate compounds in combination with a sympathomimetic for the topical treatment of mucous membrane diseases of the respiratory tract as well as the provision of it suitable pharmaceutical compositions. Preferably, the Use for the treatment of viral mucosal disorders like rhinitis sicca, rhinosinusitis and sinusitis.

Akute Infekte der oberen Atemwege werden zumeist durch Tröpfcheninfektionen mit Rhino- oder Adenoviren ausgelöst. Solche Virusinfektionen beeinträchtigen die Physiologie der Nasenschleimhaut erheblich. Die infektbedingte Hyperämie der Schleimhäute führt zu einer Hyperplasie und Hypersekretion der Nasenschleimhäute und zur Obstruktion der Nase. Zusätzliche Symptome dieser etwa sieben Tage dauernden Erkrankung sind Kopf- und Gliederschmerzen, Halsschmerzen und Heiserkeit sowie Husten.acute Infections of the upper respiratory tract are mostly due to droplet infections with rhino or adenoviruses. Such viral infections impair the physiology of the nasal mucosa considerably. The infectious hyperemia mucous membranes leads to hyperplasia and hypersecretion of the nasal mucosa and for the obstruction of the nose. additional Symptoms of this seven-day illness are headaches. and body aches, sore throat and hoarseness, as well as coughing.

Eine kausale, antivirale Therapie steht derzeit nicht zur Verfügung.A Causal, antiviral therapy is currently unavailable.

Die antivirale Wirkung von Ascorbinsäure (Vitamin C) ist bekannt. Eine lokale Applikation von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute führt zu einer Beschleunigung der Abheilung des Virusinfektes.The antiviral effect of ascorbic acid (Vitamin C) is known. A local application of ascorbate the nasal mucous membranes leads to an acceleration of the healing of the virus infection.

Darüberhinaus kann Vitamin C Zellschäden in minderperfundierten Schleimhautbezirken reduzieren. Wie z. B. Molyneux und Glyn 2002 zeigen konnten, führt die Reperfusion ischämischer Endothelgewebe mit Ascorbinsäurezusatz zu deutlich geringeren Gewebeschäden als ohne Ascorbatzusatz (Microvasc. Res. 2002 Sep, 64(2):265-77).Furthermore Vitamin C can damage cells reduce in underperfused mucosal areas. Such as B. Molyneux and Glyn 2002 could show ischemic reperfusion Endothelial tissue with added ascorbic acid to significantly lower tissue damage as without ascorbate additive (Microvasc. Res. 2002 Sep, 64 (2): 265-77).

Neben der oralen, meist generell für Erkältungskrankheiten präventiven Verabreichung von Vitamin C ist auch die topische Anwendung von Ascorbinsäure-Verbindungen bekannt. PCT/US86/01019 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Nasen- bzw. Rachenerkrankungen sowie allergischer Rhinitis, in welchem Natriumascorbat in einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 4-30 mg/ml (0.4 bis 3.0 Gew.-% (w/v)) direkt auf die Nasenschleimhaut verabreicht wird. Die Behandlung mit Ascorbinsäure-Verbindungen wird im Gegensatz zu herkömmlichen rezeptpflichtigen Arzneien als billige und nebenwirkungsfreie Alternative beschrieben.Next the oral, mostly general for colds preventive Vitamin C administration is also the topical application of Ascorbic acid compounds known. PCT / US86 / 01019 discloses a method for the treatment of inflammatory Nasopharyngeal diseases and allergic rhinitis, in which Sodium ascorbate in an aqueous solution at a concentration of 4-30 mg / ml (0.4 to 3.0% by weight (w / v)) administered directly to the nasal mucosa. The treatment with ascorbic acid compounds is unlike traditional ones Prescription medicines as a cheap and side effect-free alternative described.

Vitamin C enthaltende Kombinationspräparate sind ebenfalls bekannt. DE 199 53 829 offenbart einen Nasenspray bzw. Nasentropfen zur Behandlung von Fieber und Erkältungen enthaltend eine Flüssigkeit, die durch wässrige Extraktion von Bupleurum chinese DC., Radix isatidis indigotica und Folium isatidis und anschließendes Vermischen mit Vitamin C gewonnen wird. Die topische Anwendung direkt durch die Nasenschleimhaut wird gewählt, um den Abbau des Präparats in Leber oder Magen zu verhindern. Die Wirkung des Präparats wird als symptomatisch und antipyrhetisch beschrieben. US Patent Nr. 5,508,282 offenbart eine Kombination von Ascorbinsäure und Koffein zur topischen Behandlung der Rhinitis oder Rhinosinusitis. Diese Wirkstoffkombination soll sowohl eine die Krankheitssymptome lindernde als auch die Dauer der Krankheit verkürzende Wirkung haben.Vitamin C-containing combination preparations are also known. DE 199 53 829 discloses a nasal spray for the treatment of fever and colds containing a liquid obtained by aqueous extraction of Bupleurum chinese DC., Radix isatidis indigotica and Folium isatidis and subsequent mixing with Vitamin C. Topical application directly through the nasal mucosa is chosen to prevent degradation of the preparation in the liver or stomach. The effect of the preparation is described as symptomatic and antipyretic. US Pat. No. 5,508,282 discloses a combination of ascorbic acid and caffeine for the topical treatment of rhinitis or rhinosinusitis. This combination of active ingredients is said to have both an action-reducing and a duration-reducing effect on the symptoms of the disease.

Meist beschränkt sich die Behandlung akuter Infektionserkrankungen, die mit einer Obstruktion der Nase einhergehen, auf eine symptomatische Therapie mit dem Ziel, die Nasenschleimhäute abzuschwellen und die Hypersekretion zu reduzieren.Most of time limited the treatment of acute infectious diseases that with a Nasal obstruction is associated with symptomatic therapy with the goal, the nasal mucous membranes to diminish and reduce hypersecretion.

Als wirksamste Präparate haben sich dabei Sympathomimetika, wie z. B. Xylometazolin, Tetrazolin, Tramazolin, Indanazolin, Oxymetazolin, Naphazolin und Phenylephrin, erwiesen. Über eine Stimulierung des alpha-adrenergen Systems führen diese Substanzen zu einer Vasokonstriktion der Nasenschleimhaut und über die Minderperfusion zu einer Abschwellung und Verminderung der Sekretion. Damit kann die Häufigkeit von Komplikationen deutlich verringert und die Obstruktion der Nase und Sekretion der Nasenschleimhäute signifikant gemindert werden.When most effective preparations have sympathomimetics, such as. B. xylometazoline, tetrazoline, tramazoline, Indanazoline, oxymetazoline, naphazoline and phenylephrine. Over a Stimulation of the alpha-adrenergic system leads to these substances Vasoconstriction of the nasal mucosa and on the underperfusion too a swelling and reduction of secretion. This can be the Frequency of Significantly reduced complications and obstruction of the nose and secretion of nasal mucosa significantly be mitigated.

Diese Behandlung hat jedoch gravierende Nachteile. Neben der erwünschten Abschwellung führt die Minderperfusion der Nasenschleimhäute zu einer Störung der physiologischen Funktionen der Nase über die Symptome der Viruserkrankung hinaus.These However, treatment has serious disadvantages. In addition to the desired Swelling leads the underperfusion of the nasal mucous membranes leads to a disturbance of the physiological features of the nose over the symptoms of the viral disease out.

Die Funktion der Nase besteht in der Reinigung, Anfeuchtung und Erwärmung der Atemluft. Selbst bei Temperaturen weit unter dem Gefrierpunkt und geringer Luftfeuchtigkeit ist die Atemluft nach Passage durch die Nase bereits im Nasenrachenraum auf 37 Grad Celsius angewärmt, von Staubpartikeln und Schwebstoffen gereinigt und auf fast 100 % (w/v) Luftfeuchtigkeit gebracht.The function of the nose is to clean, humidify and warm the breathing air. Even at temperatures well below freezing and low humidity, the breath is warmed after passage through the nose already in the nasopharynx to 37 degrees Celsius, of dust particles and suspended matter cleaned and brought to almost 100% (w / v) humidity.

Um diese Leistung auf Dauer erbringen zu können, braucht die Schleimhaut Regenerationsphasen. Dies wird durch einen etwa stündlich wechselnden Arbeits- und Regenerationszyklus zwischen der rechten und linken Nasenseite gewährleistet. Wird in der einen Stunde die rechte Nasenseite gut belüftet und trägt die Hauptarbeit, so wird in der nächsten Stunde die linke Nasenseite besser belüftet, so dass die rechte Nasenseite sich regenerieren kann.Around To be able to perform this service in the long run requires the mucous membrane Regeneration phases. This is changed by an hourly changing Work and regeneration cycle between the right and left Nose side guaranteed. Is in the one hour the right nose side well ventilated and does the main work, so will be in the next Hour the left nostril better ventilated, leaving the right nasal side can regenerate.

Der Einsatz von Sympathomimetika hebt diesen natürlichen Zyklus der Nasenschleimhaut vollständig auf. Die Folge sind unzureichende Erholungsphasen der Nasenschleimhaut und damit einhergehend eine beeinträchtigte Erwärmung, Anfeuchtung und Reinigung der Atemluft. Neben einem Trockenheitsgefühl in der Nase führt dies zu einer verstärkten Symptombildung in Oropharynx, Larynx und Bronchialsystem und zu einer Verminderung der Infektabwehr der Nasenschleimhäute.Of the Use of sympathomimetics elevates this natural cycle of the nasal mucosa completely on. The result is insufficient recovery of the nasal mucosa and concomitantly impaired heating, moistening and cleaning the breathing air. Besides a feeling of dryness in the nose this leads to a reinforced Symptom formation in oropharynx, larynx and bronchial system and too a reduction of the infection defense of the nasal mucous membranes.

Nach Absetzen der Sympathomimetika kommt es oft zu einer Vasodilatation (Rebound-Phänomen) mit der Folge einer erneuten Schwellung der Nasenschleimhäute. Dies kann zu einer Abhängigkeit von sympathomimetischen Nasentropfen führen (Privinismus).To Discontinuation of the sympathomimetics often leads to vasodilation (Rebound phenomenon) with the consequence of a renewed swelling of the nasal mucous membranes. This can become a dependency of sympathomimetic nose drops (privinism).

Als Ergänzung zu den Sympathomimetika werden in der symptomatischen Therapie auch Anticholinergika als Wirkstoffe eingesetzt. PCT/IB02/03828 offenbart die Kombination von Xylometazolin mit dem Anticholinergikum Ipratropium zur Behandlung von viralen Infekten der oberen Atemwege. Als ein möglicher Stabilisator dieser Kombination wird EDTA und/oder Ascorbinsäure in einer bevorzugten Konzentration von 0,4 bis 0,8 mg/ml mit einem Maximalbereich von 0,05 mg/ml bis 30 mg/ml gewählt.When complement Sympathomimetics are also used in symptomatic therapy Anticholinergics used as active ingredients. PCT / IB02 / 03828 the combination of xylometazoline with the anticholinergic ipratropium for the treatment of viral infections of the upper respiratory tract. As a potential Stabilizer of this combination is EDTA and / or ascorbic acid in one preferred concentration of 0.4 to 0.8 mg / ml with a maximum range from 0.05 mg / ml to 30 mg / ml.

Ipratropium kann jedoch, wenn es bei Verabreichung als Spray durch direkten Kontakt, sonst über den Ductus nasolacrimalis in das Auge gelangt, zu einem Anstieg des Augeninnendrucks führen.ipratropium However, when administered as a spray by direct Contact, otherwise over the nasolacrimal duct enters the eye, leading to an increase of the intraocular pressure.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Mittel und Wege zur Behandlung akuter Infektionserkrankungen, mit welchen eine Obstruktion der Nase einhergeht, zu finden, die die Nachteile der im Stand der Technik bekannten Mittel mindern bzw. ihre Effektivität verbessern.task The invention was therefore, means and ways to treat acute Infectious diseases associated with nasal obstruction, to find the disadvantages of the known in the art Reduce funds or improve their effectiveness.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung einer physiologisch verträglichen Ascorbatverbindung und eines Sympathomimetikums zur topischen Behandlung von Schleimhautentzündungen der Atemwege gelöst, wobei für die Behandlung Erwachsener die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 30 bis 200 mg/ml, bezogen auf Natriumascorbat, und das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0.01 bis 0.075 % (w/v) vorliegt, und beide Konzentrationen für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern altersgemäß reduziert werden. Erfindungsgemäß wird auf die Verwendung von Ipratropium dabei vollständig verzichtet.These Task is achieved by the use of a physiologically acceptable ascorbate compound and a sympathomimetic for the topical treatment of mucosal inflammation the respiratory tract, being for treating adults the ascorbate compound in one concentration from 30 to 200 mg / ml, based on sodium ascorbate, and the sympathomimetic is present in a concentration of 0.01 to 0.075% (w / v), and both concentrations for the treatment of children and infants reduced according to age become. According to the invention completely dispensed with the use of ipratropium.

Die erfindungsgemäße Kombination eines Sympathomimetikums und einer Ascorbatverbindung führt zu einer synergistischen Wirkung bezüglich ihrer abschwellenden Wirkung. Die Konzentration des Sympathomimetikums kann bei gleichem Effekt auf die Nasenschleimhäute wesentlich, z. B. auf ein Viertel der normalen therapeutischen Konzentration, reduziert werden, wodurch die unerwünschten Wirkungen entsprechend vermindert werden.The inventive combination of a sympathomimetic and an ascorbate compound leads to a synergistic effect their decongestant effect. The concentration of the sympathomimetic can with the same effect on the nasal mucosa essential, z. B. on a Quarter of the normal therapeutic concentration, be reduced causing the unwanted Effects are reduced accordingly.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Verwendung eines Sympathomimetikums, das aus der Xylometazolin, Tetrazolin, Tramazolin, Indanazolin, Oxymetazolin, Naphazolin und Phenylephrin umfassenden Gruppe ausgewählt ist, bevorzugt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Sympathomimetikum Xylometazolin.at the use according to the invention is the use of a sympathomimetic derived from xylometazoline, Tetrazoline, tramazoline, indanazoline, oxymetazoline, naphazoline and Phenylephrine comprising group is selected, preferred. In a particularly preferred embodiment is the sympathomimetic xylometazoline.

Aufgrund der synergistischen Wirkung der Ascorbatverbindungen und der Sympathomimetika bezüglich der abschwellenden Wirkung kann die Konzentration des Sympathomimetikums von 0,1 % (w/v), bezogen auf Xylometazolin, in herkömmlichen abschwellenden Nasentropfen erfindungsgemäß auf 0,025 % (w/v) bis 0,05 % (w/v) reduziert werden. Für Kinder werden Präparate mit dementsprechend reduzierten Konzentrationen zur Verfügung gestellt. Die hier und im folgenden angegebenen Gewichtsprozentangaben (w/v) beziehen sich auf Xylometazolin; bei Verwendung anderer Sympathomimetika muss dieser Wert entsprechend umgerechnet werden, um Lösungen gleicher Molarität zu erhalten. Generell gilt, dass im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten nur 25 % – 50 % des Sympathomimetikums benötigt werden. Daher reduzieren sich z. B. die Xylometazolin-Konzentrationen von abschwellenden Mitteln für Kinder von 6 bis 14 Jahren auf 0,005 bis 0,04 % (w/v), bevorzugt 0,005 bis 0,03 % (w/v), für Kleinkinder von 2 bis 6 Jahren von früher 0,05 % (w/v) auf 0,0025 % (w/v) bis 0,020 % (w/v), bevorzugt 0,0025 % (w/v) bis 0,01 % (w/v), für Säuglinge und Kleinkinder unter 2 Jahren von früher 0,025 % (w/v) auf nunmehr 0,001 % (w/v) bis 0,01 % (w/v), bevorzugt 0,001 % (w/v) bis 0,005 % (w/v).Due to the synergistic effect of the ascorbate compounds and the sympathomimetics on decongestant activity, the concentration of the sympathomimetic of 0.1% (w / v) based on xylometazoline in conventional decongestant nasal drops may, according to the invention, be between 0.025% (w / v) and 0.05 % (w / v) can be reduced. For children, preparations with correspondingly reduced concentrations are provided. The percentages by weight (w / v) given here and below refer to xylometazoline; When using other sympathomimetics, this value must be converted accordingly to obtain solutions of the same molarity. In general, only 25% -50% of the sympathomimetic is required compared to conventional preparations. Therefore, z. For example, the xylometazoline concentrations of children's decongestants from 6 to 14 years of age are from 0.005 to 0.04% (w / v), preferably from 0.005 to 0.03% (w / v), for infants from 2 to 6 years of age earlier 0.05% (w / v) to 0.0025 % (w / v) to 0.020% (w / v), preferably 0.0025% (w / v) to 0.01% (w / v), for infants and toddlers under 2 years old from 0.025% previously (w / o) v) to now 0.001% (w / v) to 0.01% (w / v), preferably 0.001% (w / v) to 0.005% (w / v).

Überraschenderweise können Ascorbatverbindungen die unerwünschten Wirkungen der sympathomimetischen Nasentropfen, die auf einer Minderperfusion der Nasenschleimhaut beruhen, fast vollständig aufheben. Die schleimhautprotektive Wirkung von Ascorbatverbindungen modifiziert die abschwellende Wirkung der Sympathomimetika dahingehend, dass die normale Schleimhautphysiologie trotz viraler oder bakterieller Erkrankung erhalten bleibt, was sich vor allem in einer Erhaltung des normalen Atemrhythmus der Nasenmuscheln zeigt. Bei Erwachsenen wird die Ascorbatverbindung bevorzugt in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/ml, besonders bevorzugt von mehr als 30 bis 50 mg/ml vorgelegt (alle Angaben beziehen sich auf Natriumascorbat). Für Kinder reduzieren sich die Konzentrationen entsprechend. Man rechnet für die Altersgruppe von 6 und 14 Jahren mit einer Halbierung bis Drittelung der Ascorbatkonzentration für Erwachsene, so dass sich für die Ascorbatverbindung eine Konzentration von 10 bis 50 mg/ml, ausgehend von der bevorzugten Konzentration von 30 bis 100 mg/ml, ergibt. Bei Kindern zwischen 2 und 6 bzw. bei Kleinkindern unter 2 Jahren halbieren sich die Konzentrationen jeweils nochmals auf 5 bis 25 mg/ml Ascorbatverbindung für 2 bis 6-jährige bzw. auf 2.5 bis 10 mg/ml Ascorbatverbindung für Kinder unter 2 Jahren. Die Konzentrationen anderer Ausführungsformen können entsprechend für die genannten Altersgruppen ermittelt werden. Die Angaben beziehen sich jeweils auf Natriumascorbat und müssen bei Verwendung einer erfindungsgemäß verwendeten alternativen Ascorbatverbindung entsprechend umgerechnet werden.Surprisingly can Ascorbate compounds the undesirable Effects of sympathomimetic nose drops resulting from reduced perfusion the nasal mucosa are based, almost completely cancel. The mucosal protective Effect of ascorbate compounds modifies the decongestant effect of Sympathomimetics to the effect that normal mucosal physiology despite viral or bacterial disease remains what especially in a preservation of the normal breathing rhythm of the Nasal Mussels shows. In adults, the ascorbate compound preferably in a concentration of 30 to 100 mg / ml, especially preferably from more than 30 to 50 mg / ml submitted (all data relate on sodium ascorbate). For Children reduce their concentrations accordingly. You expect for the Age group of 6 and 14 years with a halving to a third the ascorbate concentration for Adults, so for themselves the ascorbate compound has a concentration of 10 to 50 mg / ml, starting from the preferred concentration of 30 to 100 mg / ml. Halve in children between 2 and 6 or in infants under 2 years old the concentrations each again to 5 to 25 mg / ml ascorbate compound for 2 to 6 year old or to 2.5 to 10 mg / ml ascorbate compound for children under 2 years. The Concentrations of other embodiments can accordingly for the mentioned age groups are determined. The information relates each on sodium ascorbate and must when using an inventively used alternative ascorbate compound are converted accordingly.

In bevorzugten Ausführungsformen wird bei der Behandlung von Kindern von 6 bis 14 Jahren die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,005 bis 0,04 % (w/v) eingesetzt. Eine entsprechende Zusammensetzung für Kinder von 2 bis 6 Jahren sieht eine Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 5 bis 20 mg/ml und Xylometazolin in einer Konzentration von 0,0025 bis 0,020 % (w/v), bevorzugt bis 0,01 % (w/v), vor. Für Kinder unter 2 Jahren schließlich sollte für die Behandlung eine Lösung mit 2,5 bis 10 mg/ml Ascorbatverbindung in Kombination mit 0,001 % (w/v) Xylometazolin, bevorzugt 0,001 % (w/v) bis 0,01 % (w/v) Xylometazolin, bevorzugt bis 0,005 % (w/v), verwendet werden.In preferred embodiments is used in the treatment of children from 6 to 14 years the ascorbate compound in a concentration of 10 to 50 mg / ml and xylometazoline in a concentration of 0.005 to 0.04% (w / v) used. A appropriate composition for Children from 2 to 6 years sees an ascorbate compound in one Concentration of 5 to 20 mg / ml and xylometazoline in a concentration of 0.0025 to 0.020% (w / v), preferably to 0.01% (w / v), before. For children under 2 years finally should be for the Treatment a solution with 2.5 to 10 mg / ml ascorbate compound in combination with 0.001 % (w / v) xylometazoline, preferably 0.001% (w / v) to 0.01% (w / v) Xylometazoline, preferably to 0.005% (w / v), may be used.

Aufgrund der schleimhautprotektiven Wirkung der Ascorbatverbindungen kann das Ausmaß der unerwünschten Wirkungen des Sympathomimetikums, wie Austrocknung der Nasenschleimhäute und/oder Rebound Effekt, bei Absetzen der Medikation signifikant verringert werden.by virtue of the mucosal protective effect of Ascorbatverbindungen can the extent of undesirable Effects of the sympathomimetic, such as dehydration of the nasal mucous membranes and / or Rebound effect, significantly reduced on discontinuation of medication become.

Insbesondere ist zu beobachten, dass die Ascorbatverbindung in Kombination mit Xylometazolin zwar eine hinreichende und für Stunden anhaltende Abschwellung der Schleimhäute im Naseninneren bewirkt, jedoch den physiologischen Wechsel in der Schwellung der Nasenschleimhäute nicht beeinträchtigt.Especially It can be observed that the ascorbate compound in combination with Although xylometazoline a sufficient and persistent for hours swelling mucous membranes inside the nose causes, however, the physiological change in the Swelling of the nasal mucous membranes not impaired.

Der Heilungsverlauf wird dadurch erheblich beschleunigt. In der Regel heilen die viralen Infekte der oberen Atemwege unter Behandlung mit der Wirkstoffkombination Xylometazolin und Ascorbat bereits nach vier Tagen ab.Of the Healing process is considerably accelerated. Usually cure the viral infections of the upper respiratory tract under treatment with the drug combination xylometazoline and ascorbate already after four days off.

Die erfindungsgemäße physiologisch verträgliche Lösung ist bevorzugt eine wässrige Lösung. Sie wird vorzugsweise als Tropfen, Spray oder Inhalat verabreicht. Ein Einbringen in eine Trägermatrix bzw. die Verabreichung als Salbe ist jedoch ebenso möglich.The Physiological according to the invention compatible solution is preferably an aqueous Solution. It is preferably administered as a drop, spray or inhalant. An introduction into a carrier matrix or the administration as an ointment, however, is also possible.

Die Ascorbatverbindung kann aus Ascorbinsäure oder einem Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Mangan-, Zink-, Chrom-, Kupfer- oder Molybdänsalz von Ascorbinsäure, Cysteinascorbat oder L-Ascorbyl-6-Palmitat oder Mischungen davon ausgewählt sein. Besonders bevorzugt ist Natriumascorbat.The Ascorbate compound may be ascorbic acid or a sodium, potassium, Magnesium, calcium, manganese, zinc, chromium, copper or molybdenum salt of ascorbic acid, Cysteine ascorbate or L-ascorbyl-6-palmitate or mixtures thereof selected be. Particularly preferred is sodium ascorbate.

Neben den aktiven Wirkstoffen, Ascorbatverbindung und Sympathomimetikum, enthält eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, Verdünnungsmittel, Salze, etc..Next the active ingredients, ascorbate compound and sympathomimetic, contains a pharmaceutical according to the invention Composition also usual physiologically compatible Auxiliaries such as preservatives, stabilizers, buffers, diluents, Salts, etc.

Die erfindungsgemäße Verwendung ist insbesondere für die Behandlung einer viral bedingten Schleimhautentzündung geeignet. Beispiele für Schleimhautentzündungen, bei denen sich die erfindungsgemäße Verwendung den herkömmlichen weitaus überlegen gezeigt hat, sind Rhinitis acuta, Rhinosinusitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis, Tracheitis oder Bronchitis.The use according to the invention is especially for the treatment of a virally induced mucosal inflammation suitable. examples for Mucosal inflammation, in which the inventive use the conventional one far superior rhinitis acuta, rhinosinusitis, sinusitis, pharyngitis, Laryngitis, tracheitis or bronchitis.

Aber auch nicht viral bedingte Schleimhautentzündungen reagieren sehr gut auf die erfindungsgemäße Verwendung. So ist eine Wirksamkeit der Behandlung mit einer Kombination von Ascorbatverbindung und Sympathomimetikum auch für bakteriell bedingte Erkrankungen sowie für Rhinitis sicca, Rhinitis vasomotorica und Rhinitis allergika gezeigt worden.But even non-virally induced mucosal inflammation respond very well to the invention Usage. Thus, efficacy of the treatment with a combination of ascorbate compound and sympathomimetic has also been demonstrated for bacterial diseases as well as rhinitis sicca, rhinitis vasomotorica and allergic rhinitis.

Erfindungsgemäß werden weiter pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung an Erwachsene, an Kinder von 6 bis 14 Jahren, von 2 bis 6 Jahren oder an Kleinkinder und Säuglingen, beansprucht. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind eine physiologisch verträgliche Ascorbatverbindung und ein Sympathomimetikum in einer Lösung vorgesehen, wobei die jeweils bevorzugten Konzentrationen den oben angegebenen Konzentrationen entsprechen. Insbesondere sind pharmazeutische Zusammensetzungen bevorzugt, in denen die Ascorbatverbindungen in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/ml und besonders bevorzugt 30 bis 50 mg/ml vorliegt, wenn das Präparat für die Behandlung Erwachsener vorgesehen ist. Bei pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Kinder von 6 bis 14 Jahren würde die Ascorbatverbindung in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml vorliegen, in Zusammensetzungen für Kinder von 2 bis 6 Jahren in einer Konzentration von 5 bis 20 mg/ml und in Zusammensetzungen für die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren in einer Konzentration von 2,5 bis 10 mg/ml. Das Sympathomimetikum liegt in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung an Erwachsene, bevorzugt in einer Konzentration von 0,01 bis 0,075 % (w/v), vorzugsweise 0,025 bis 0,05 % (w/v) vor. Für Kinder von 6 bis 14 Jahren beträgt die Sympathomimetikumkonzentration bevorzugt 0,005 bis 0,04 % (w/v). Für Kinder von 2 bis 6 Jahren sollte das Sympathomimetikum in einer Konzentration von 0,025 bis 0,02 % (w/v) und für Kleinkinder bzw. Säuglinge in einer Konzentration von 0,001 bis 0,01 % (w/v) enthalten sein. Wie bereits erwähnt, ist das Sympathomimetikum in all den erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise Xylometazolin.According to the invention further pharmaceutical compositions for administration to adults, to children from 6 to 14 years, from 2 to 6 years or to infants and infants, claimed. In these pharmaceutical compositions are a physiologically compatible Ascorbate compound and a sympathomimetic in solution, the preferred concentrations being those given above Concentrations correspond. In particular, pharmaceutical compositions preferred in which the ascorbate compounds in a concentration from 30 to 100 mg / ml, and more preferably from 30 to 50 mg / ml, if the drug for the Treatment adult is provided. For pharmaceutical compositions for the Treatment of children 6 to 14 years would the ascorbate compound in a concentration of 10 to 50 mg / ml, in compositions for children from 2 to 6 years at a concentration of 5 to 20 mg / ml and in compositions for the treatment of infants and infants under 2 years in a concentration of 2.5 to 10 mg / ml. The sympathomimetic is in pharmaceutical compositions for the Administered to adults, preferably in a concentration of 0.01 to 0.075% (w / v), preferably 0.025 to 0.05% (w / v). For children from 6 to 14 years old the sympathomimetic concentration is preferably 0.005 to 0.04% (w / v). For children From 2 to 6 years, the sympathomimetic should be in a concentration from 0.025 to 0.02% (w / v) and for Infants or infants in a concentration of 0.001 to 0.01% (w / v). As already mentioned, is the sympathomimetic in all the mentioned pharmaceutical compositions preferably xylometazoline.

Die Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt durch den Zusatz von Natrium EDTA und Benzoesäure. Die Stabilisatoren werden üblicherweise in Konzentrationen von 10 mg/ml bis 20 mg/ml im Fall von Benzoesäure und 0,1 bis 0,5 mg/ml, bevorzugt 0,25 mg/ml, im Fall von NaEDTA eingesetzt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Zusatz üblicher pharmazeutisch verträglicher Puffer gepuffert sein.The Stabilization of the pharmaceutical according to the invention Compositions are preferably carried out by the addition of sodium EDTA and benzoic acid. The stabilizers are usually in concentrations of 10 mg / ml to 20 mg / ml in the case of benzoic acid and 0.1 to 0.5 mg / ml, preferably 0.25 mg / ml, used in the case of NaEDTA. The pharmaceutical compositions can by conventional addition pharmaceutically acceptable Buffer be buffered.

Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltene Ascorbatverbindung kann Ascorbinsäure oder ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Mangan-, Zink-, Chrom-, Kupfer- oder Molybdänsalz von Ascorbinsäure, Cysteinascorbat oder L-Ascorbyl-6-Palmitat oder eine Mischung davon sein. Bevorzugt ist die Verwendung von Natriumascorbat.The ascorbate compound contained in the pharmaceutical compositions can ascorbic acid or a sodium, potassium, magnesium, calcium, manganese, zinc, Chromium, copper or molybdenum salt of ascorbic acid, Cysteine ascorbate or L-ascorbyl-6-palmitate or a mixture thereof be. Preferred is the use of sodium ascorbate.

Da viele Ascorbinsäuresalze, z. B. Calcium- und Magnesiumascorbat, in wässriger Lösung relativ instabil sind und z. B. im Verlauf von wenigen Stunden teilweise wieder zu Ascorbinsäure und dem Ausgangssalz des Gegenions zurückreagieren, werden erfindungsgemäß vorzugsweise verschiedene Methoden der Stabilisierung oder in-situ-Herstellung einer physiologisch verträglichen wässrigen Ascorbatlösung angewandt.There many ascorbic acid salts, z. As calcium and magnesium ascorbate, are relatively unstable in aqueous solution and Z. B. in the course of a few hours partially back to ascorbic acid and react back the starting salt of the counterion, according to the invention preferably various methods of stabilization or in-situ production of a physiologically compatible aqueous ascorbate applied.

Bei einem solchen Verfahren wird das Ascorbatsalz als Pulver kurz vor der Applikation mit Wasser oder einer geeigneten wässrigen Flüssigkeit gemischt. Dies kann beispielsweise so erfolgen, dass das Ascorbatsalz in einem luftdicht verschlossenen und/oder lichtgeschützen Behälter, z. B. einem handelsüblichen Einmalfläschchen, bereitgestellt wird und vor der Applikation bis zu einer vorgegebenen Markierung mit beispielsweise dest. Wasser oder einer geeigneten wässrigen Flüssigkeit aufgefüllt wird. Nach kurzem Schütteln kann die resultierende Lösung z. B. mit einer Nasenpipette oder als Spray verabreicht werden. Alternative Realisierungen der kurzfristigen Herstellung der fertigen Lösung sind denkbar. So kann z. B. eine kleine Menge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung, etwa zur einmaligen Anwendung, erst kurzfristig in einem von einer Trennschicht abgeteilten Behälter durch Beseitigen oder Zerstören der Schicht generiert werden.at In such a process, the ascorbate salt becomes short as a powder the application with water or a suitable aqueous liquid mixed. This can for example be done so that the ascorbate salt in an airtight and / or light-protected container, eg. B. a commercial Once vials is provided and before the application up to a predetermined Marking with, for example, dist. Water or a suitable one aqueous liquid filled becomes. After a short shake can the resulting solution z. B. be administered with a nose pipette or as a spray. Alternative realizations of the short-term production of the finished solution are conceivable. So z. B. a small amount of the pharmaceutical according to the invention Formulation, for example, for single use, only in the short term in a container separated by a separating layer by removing or To destroy the layer will be generated.

Eine Kombination der verwendeten Behälter mit einem Aufsatz oder einer integrierte Form, der bzw. die zur Tropfen- oder Spraybildung oder Vernebelung des vermischten Inhalts geeignet ist, ist ebenfalls denkbar.A Combination of used containers with an attachment or an integrated form, the one or the Dripping or misting or misting of the mixed contents is suitable, is also conceivable.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist darüberhinaus eine wässrige Zusammensetzung, in der ein Salz der Ascorbinsäure und ein Sympathomimetikum, bevorzugt Xylometazolin, gelöst sind, welche durch Natrium-EDTA und Benzoesäure stabilisiert werden. Die Lösung ist längere Zeit haltbar und kann beispielsweise in Form von Nasentropfen oder eines Sprays verwendet werden.According to the invention preferred is beyond that an aqueous one Composition in which a salt of ascorbic acid and a sympathomimetic, preferably xylometazoline, dissolved which are stabilized by sodium EDTA and benzoic acid. The solution is longer Durable and can, for example, in the form of nose drops or of a spray.

Weitere Variationen der beschriebenen Verwendungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Stabilisierung bzw. in-situ Herstellung der wässrigen Wirkstofflösungen, werden einem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt und unschwer ersichtlich sein.Other variations of the described uses, pharmaceutical compositions and Methods for the stabilization or in-situ preparation of the aqueous active substance solutions will be known to a person skilled in the art of pharmaceutical formulation technology and be readily apparent.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Ascorbatverbindungen und Sympathomimetika zur topischen Behandlung von Schleimhauterkrankungen der Atemwege sollte die Behandlung mehrmals täglich erfolgen. Im wesentlichen kann sich die Art und Dauer der Behandlung an den zur Abschwellung der Nasenschleimhaut mit Hilfe von Xylometazolin üblichen Anwendungsdosierungen orientieren, wobei erfindungsgemäß die Reduzierung des Xylometazolins in Folge des synergistischen Effekts durch die Kombination mit der Ascorbatverbindung zu berücksichtigen ist.at the use according to the invention of ascorbate compounds and sympathomimetics for topical treatment of respiratory mucosal diseases should be treated several times Every day respectively. In essence, the nature and duration of the treatment may vary at the usual for the swelling of the nasal mucosa with the help of xylometazoline Orientate application dosages, according to the invention, the reduction of xylometazoline due to the synergistic effect of Combination with the ascorbate compound is to be considered.

Vorzugsweise reduziert sich die verabreichte Xylometazolin-Menge auf ein Viertel bis die Hälfte der üblichen Dosierungsmenge, was beispielsweise durch eine entsprechende Reduzierung der Konzentration erreicht wird. Werden die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen mit erfindungsgemäß relevanten Wirkstoffkonzentrationen in der Behandlung eingesetzt, kann das Volumen und die Häufigkeit der Verabreichung der Lösung im Vergleich zu herkömmlichen 0,1 %igen Xylometazolin-Präparaten beibehalten werden.Preferably reduces the amount of xylometazoline administered to a quarter to half the usual Dosage amount, which, for example, by a corresponding reduction the concentration is achieved. Be the preferred pharmaceutical Compositions according to the invention relevant drug concentrations Used in the treatment, the volume and the frequency can be the administration of the solution compared to conventional 0.1% xylometazoline preparations to be kept.

Vorzugsweise kann die Applikation am ersten Behandlungstag mindestens alle 2 Stunden, an den folgenden Tagen mindestens alle 4 Stunden vorgenommen werden. Die Art und Dauer der Behandlung kann natürlich von der speziell zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der allgemeinen Verfassung des Patienten und eventuell vorliegenden anderen gesundheitlichen Störungen abhängen und gegebenenfalls, in besonders schweren Fällen, nach ärztlicher Maßgabe erfolgen.Preferably the application may be administered at least every 2 days on the first day of treatment Hours, on the following days at least every 4 hours become. The type and duration of the treatment can of course the disease to be treated specifically, age and general Constitution of the patient and possibly other health disorders depend and if necessary, in particularly severe cases, according to the physician's instructions.

Beschreibung der Abbildungendescription of the pictures

1 zeigt den Mittelwert des Luftdurchgängigkeitsindexes der Nase von 5 Probanden in Abhängigkeit der Ascorbatkonzentration. Jedem der erwachsenen Probanden wurde dazu an vier aufeinanderfolgenden Tagen ascorbathaltige Nasentropfen in unterschiedlichen Konzentrationen appliziert. 1 shows the average of the air permeability index of the nose of 5 subjects depending on the ascorbate concentration. Each of the adult volunteers was given ascorbate-containing nasal drops in different concentrations on four consecutive days.

2 zeigt den Mittelwert des Luftdurchgängigkeitsindexes der Nase von 12 gesunden Probanden nach Applikation verschiedener Lösungen. Den Probanden wurde an aufeinanderfolgenden Tagen 0,9 %ige (w/v) NaCl Lösung, Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v), Natrumascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml, Xylometazolin in einer Konzentration von 0,1 % (w/v) (Kontrolle) und Natriumascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml, gemischt mit Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v), in beide Nasenhöhlen appliziert. 2 shows the average of the nasal airway index of 12 healthy volunteers after applying different solutions. Subjects were given 0.9% (w / v) NaCl solution on consecutive days, xylometazoline at 0.025% (w / v), sodium ascorbate at 50 mg / ml, xylometazoline at 0.1 % (w / v) (control) and sodium ascorbate at a concentration of 50 mg / ml, mixed with xylometazoline at a concentration of 0.025% (w / v), applied to both nasal cavities.

3a-d zeigen den Tagesverlauf des Luftdurchlässigkeitsindexes bei Therapie mit 0,1 % (w/v) Xylometazolin (3a und 3b) bzw. 0,025 % (w/v) Xylometazolin und 50 mg/ml Ascorbat (3c und 3d) bei jeweils zwei ausgewählten Patienten. Bei Serie 1 ist jeweils der Luftdurchlässigkeitsindex der rechten Nasenseite dargestellt, bei Serie 2 der Index der jeweilig linken Nasenseite. Die Applikation der Nasentropfen in beide Nasenhöhlen erfolgte jeweils 15 Minuten vor der ersten Messung, d. h. um ca. 8.45 Uhr. 3a -d show the daily course of the air permeability index when treated with 0.1% (w / v) xylometazoline (3a and 3b) and 0.025% (w / v) xylometazoline and 50 mg / ml ascorbate (3c and 3d), respectively, for two selected ones patients. For series 1, the air permeability index of the right nose side is shown, for series 2 the index of the respective left nose side. The application of the nasal drops in both nasal cavities took place 15 minutes before the first measurement, ie at about 8.45 o'clock.

BeispieleExamples

In einer Pilotstudie wurde die Kombination von Xylometazolin und Ascorbat untersucht. Alle verwendeten Nasentropfen wurden von der Schloss Apotheke, Berlinerstrasse 6, 13507 Berlin, auf ärztliche Rezeptur hergestellt. Grundlage der Nasentropfen war jeweils Natriumascorbat in Konzentrationen von 10 mg/ml bis 100 mg/ml. Stabilisiert wurde die Lösung durch Benzoesäure in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 20 mg/ml und NaEDTA 0,25 mg/ml. Der erwünschte pH Wert von 5,5 bis 6,0 wurde durch Titration mit 20 % (w/v)-iger NaOH erreicht.In A pilot study was the combination of xylometazoline and ascorbate examined. All nasal drops used were from the lock Pharmacy, Berlinerstrasse 6, 13507 Berlin, manufactured on a medical prescription. The basis of the nasal drops was in each case sodium ascorbate in concentrations from 10 mg / ml to 100 mg / ml. The solution was stabilized by benzoic acid at a concentration of 10 mg / ml to 20 mg / ml and NaEDTA 0.25 mg / ml. The desired pH of 5.5 to 6.0 was determined by titration with 20% (w / v) NaOH reached.

Als Kriterium für die biologische Wirkung von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute wurde die Fähigkeit des Ascorbats definiert, eine Abschwellung der Nasenschleimhäute hervorzurufen.When Criterion for the biological effect of ascorbate on the nasal mucosa became the ability of Ascorbats defined to cause a swelling of the nasal mucous membranes.

Als Meßmethoden dienten die Rhinomanometrie, die objektive Beurteilung der Nasenschleimhäute durch Rhinoskopie und die subjektive Bewertung der Abschwellung durch die Probanden. Aus diesen drei Kriterien wurde ein Index der Luftdurchlässigkeit der Nase gebildet, wobei jede Nasenseite einzeln bewertet wurde. Die für den Index relevante relative Punkteskala kann Tabelle 1 entnommen werden.When measurement methods served rhinomanometry, the objective assessment of the nasal mucous membranes Rhinoscopy and the subjective evaluation of the swelling by the subjects. From these three criteria became an index of air permeability formed nose, each nose side was evaluated individually. The for The relative index scale relevant to the index is taken from Table 1 become.

Tabelle 1

Table 1

Die Beurteilung erfolgte jeweils seitengetrennt für jedes einzelne Nasenloch. Der Index wird gebildet aus der Addition der jeweiligen Punktzahlen. Hieraus ergeben sich drei Bereiche: eingeschränkte Nasenatmung: 0-6 Punkte, physiologische Nasenatmung: 7-12 Punkte, unphysiologisch weite Nase: 13-15 Punkte.The Assessment was done separately for each nostril. The index is formed from the addition of the respective scores. This results in three areas: limited nasal breathing: 0-6 points, physiological nasal breathing: 7-12 points, unphysiologically wide nose: 13-15 points.

Beispiel 1:Example 1:

Zunächst sollte geprüft werden, bei welcher Konzentration von Ascorbat in den Nasentropfen eine signifikante Abschwellung der Nasenschleimhäute erreicht werden kann. Der Versuch wurde weder randomisiert noch doppelt blind durchgeführt. An der Studie nahmen fünf Probanden teil.First of all should checked at which concentration of ascorbate in the nasal drops a significant swelling of the nasal mucous membranes can be achieved. Of the The trial was neither randomized nor doubly blinded. At the study took five Subjects participated.

An vier aufeinanderfolgenden Tagen wurden den Probanden ascorbathaltige Nasentropfen in unterschiedlichen Konzentrationen appliziert. Die Konzentrationen betrugen 10 mg/ml Ascorbat, 25 mg/ml Ascorbat, 50 mg/ml Ascorbat und 100 mg/ml Ascorbat. Höhere Konzentrationen von Ascorbat, insbesondere über 200 mg/ml, führten zur Auskristallisation von Ascorbat und wurden darüber hinaus von den Probanden wegen eines unangenehmen Brennens in der Nase nicht toleriert.On four consecutive days the subjects were given ascorbate-containing nasal drops in different concentrations. The concentrations were 10 mg / ml ascorbate, 25 mg / ml ascorbate, 50 mg / ml ascorbate and 100 mg / ml ascorbate. Higher concentrations of ascorbate, especially over 200 mg / ml, led to the crystallization of ascorbate and, moreover, were not tolerated by the subjects because of an unpleasant burning sensation in the nose.

In 1 ist der Mittelwert der Luftdurchgängigkeitsindex der Nase in Abhängigkeit von der Ascorbatkonzentration dargestellt. Daraus wird deutlich, dass erst bei Konzentrationen von 30 mg/ml ein signifikant abschwellender Effekt von Ascorbat auf die Nasenschleimhäute festgestellt werden kann. Bei einer Konzentration von 50 mg/ml stieg der Luftdurchlässigkeitsindex der Nase im Mittel um 3 Punkte. Eine weitere Erhöhung der Konzentration von Ascorbat hatte zwar auch eine höhere Wirkung zur Folge, wurde aber durch Lösungsprobleme des Ascorbats in der wässrigen Lösung und durch Brennen auf der Nasenschleimhaut erkauft.In 1 is the mean of the nasal airway index as a function of the ascorbate concentration. It is clear that only at concentrations of 30 mg / ml can a significant decongesting effect of ascorbate on the nasal mucous membranes be determined. At a concentration of 50 mg / ml, the air permeability index of the nose increased on average by 3 points. Although a further increase in the concentration of ascorbate also had a higher effect, it was bought by solution problems of the ascorbate in the aqueous solution and by burning on the nasal mucosa.

Insofern ist die therapeutische Konzentration von Ascorbat auf 30 mg/ml bis 200 mg/ml, bevorzugt auf 30 mg/ml bis 100 mg/ml, besonders bevorzugt auf 30 mg/ml bis 50 mg/ml festgesetzt.insofar is the therapeutic concentration of ascorbate at 30 mg / ml to 200 mg / ml, preferably to 30 mg / ml to 100 mg / ml, more preferably fixed at 30 mg / ml to 50 mg / ml.

Beispiel 2:Example 2:

In Studie 2 wurde untersucht, ob synergistische Effekte zwischen Ascorbatverbindung und Xylometazolin in bezug auf ihre abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhäute bestehen.In Study 2 examined whether synergistic effects between ascorbate compound and xylometazoline in terms of its decongestant effect on the nasal membranes consist.

12 gesunden Probanden wurde an aufeinanderfolgenden Tagen 0,9 % (w/v)-ige NaCl Lösung, Xylometazolin 0,025 % (w/v), Natriumascorbat 50 mg/ml, Xylometazo lin 0,1 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml gemischt mit Xylometazolin 0,025 % (w/v) in beide Nasenhöhlen appliziert.12 healthy subjects had 0.9% (w / v) on consecutive days NaCl solution, Xylometazoline 0.025% (w / v), sodium ascorbate 50 mg / ml, xylometazo lin 0.1% (w / v) and ascorbate 50 mg / ml mixed with xylometazoline 0.025 % (w / v) in both nasal cavities applied.

Das Mittel der Luftdurchgängigkeitsindizes der 12 Probanden nach Applikation der jeweiligen Lösungen zeigt 2.The mean of the air permeability indices of the 12 subjects after application of the respective solutions shows 2 ,

Bei Applikation von NaCl Lösung konnte keine signifikante Veränderung der Nasenatmung gemessen werden. Bei Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml zeigte sich eine Verbesserung des Luftdurchlässigkeitsindex im Mittel um einen Punkt. Nach Applikation von Xylometazolin 0,1 % (w/v) verbesserte sich der Index um 4,7 Punkte. Eine Mischung aus Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml und Xylometazolin 0,025 % (w/v) konnte ein ähnlich hoher Anstieg gemessen werden. Er lag bei 3,9 Punkten.at Application of NaCl solution could not change significantly the nasal breathing are measured. For xylometazoline in one concentration of 0.025% (w / v) and ascorbate 50 mg / ml showed improvement the air permeability index on average by one point. After application of xylometazoline 0.1% (w / v) the index improved by 4.7 points. A mix of Ascorbate at a concentration of 50 mg / ml and xylometazoline 0.025 % (w / v) could be a similar high rise can be measured. He was 3.9 points.

Dieser hohe Anstieg des Luftdurchlässigkeitsindexes bei der Mischung Xylometazolin 0,025 % (w/v) und Ascorbat 50 mg/ml kann nur durch einen synergistischen Effekt zwischen den beiden Substanzen erklärt werden, da die beiden Substanzen in den entsprechenden Konzentrationen keine signifikante Verbesserung der Nasenatmung hervorrufen konnten.This high increase in the air permeability index when mixing xylometazoline 0.025% (w / v) and ascorbate 50 mg / ml can only by a synergistic effect between the two Substances are explained because the two substances in the appropriate concentrations no significant improvement in nasal breathing.

Beispiel 3:Example 3:

Die therapeutische Wirkung von Xylometazolin, Ascorbat und eine Mischung beider Substanzen als Nasentropfen sollte in ihrer therapeutischen Wirkung bei Rhinitis und Rhinosinusitis untersucht werden. Wichtiger Bestandteil der Untersuchung war es, die Veränderung des physiologischen Atemrhythmus der Nasenschleimhäute und die Normalisierung der Nasenatmung nach Absetzen der Medikation aufzuzeichnen.The therapeutic effect of xylometazoline, ascorbate and a mixture Both substances should be considered as nose drops in their therapeutic Effect on rhinitis and rhinosinusitis are investigated. More important Part of the study was to change the physiological Respiratory rhythm of the nasal mucous membranes and the normalization of nasal breathing after discontinuation of medication record.

Insgesamt nahmen 9 Probanden an der Studie teil. Die Studie wurde doppelt blind und randomisiert durchgeführt.All in all 9 subjects participated in the study. The study was doubled blind and randomized.

Die Patienten wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Gruppe 1 erhielt Xylometazolinhaltige Nasentropfen (Xylometazolin 0,1 % (w/v)), Gruppe 2 ascorbathaltige Nasentropfen in einer Konzentration von 50 mg/ml. Gruppe 3 wurde mit einer Kombination von Xylometazolin 0,025 % (w/v) und Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml behandelt.The Patients were divided into three groups. Group 1 received xylometazoline-containing Nose drops (xylometazoline 0.1% (w / v)), group 2 ascorbate-containing Nasal drops at a concentration of 50 mg / ml. Group 3 was with a combination of xylometazoline 0.025% (w / v) and ascorbate treated at a concentration of 50 mg / ml.

Zunächst wurden die Auswirkungen der verschiedenen Nasentropfen auf den physiologischen Atemrhythmus der Nase untersucht. Bei allen Patienten wurde am ersten Tag der Behandlung für 7 Stunden stündlich der Luftdurchlässigkeitsindex bestimmt. Es zeigte sich, dass die Patienten der Gruppe 1 lediglich in bezug auf die Abschwellung profitierten. Ein gegenläufiges Schwanken des Indexes im Vergleich der beiden Nasenseiten konnte nicht festgestellt werden. D. h. die durch Xylometazolin bedingte Vasokonstriktion in der Nasenschleimhaut ließ eine physiologische Schwankung der Durchblutung nicht zu.At first were the effects of different nose drops on the physiological Breathing rhythm of the nose examined. In all patients was the first Day of treatment for 7 hours every hour the air permeability index certainly. It turned out that the patients of group 1 only benefited from the downswing. A contrary wavering of the index in the comparison of the two sides of the nose could not be determined become. Ie. xylometazoline-related vasoconstriction in the nasal mucosa left one physiological fluctuation of circulation too.

Dies war bei Patienten der Gruppe 2 und 3 anders. Hier wechselte die Nasenatmung annähernd in ihrem physiologischen stündlichen Rhythmus zwischen rechter und linker Nasenseite, was von den Patienten als angenehm empfunden wurde.This was different in group 2 and 3 patients. Here the changed Nasal breathing approximate in their physiological hourly Rhythm between right and left nasal side, what the patients as was pleasantly felt.

Über den gesamten Behandlungszeitraum profitierten die Patienten in Gruppe 1 und 3 signifikant von der abschwellenden Wirkung der Nasentropfen, worin sich in bezug auf die Patienten der Gruppe 3 die synergistische Wirkung von Xylometazolin und Ascorbat zeigt. Der Luftdurchlässigkeitsindex lag in beiden Gruppen über den gesamten Behandlungszeitraum deutlich höher als in der Gruppe 2. Diese Patienten erfuhren nur eine geringfügige Verbesserung der Nasenatmung.On the throughout the treatment period, the patients benefited in group 1 and 3 significantly from the decongestant effect of the nose drops, wherein in relation to the patients of group 3 the synergistic Effect of xylometazoline and ascorbate shows. The air permeability index was over in both groups the total treatment period significantly higher than in group 2. This Patients experienced only a slight improvement in nasal breathing.

Von der schleimhautprotektiven Wirkung von Ascorbat profitierten die Patienten der Gruppe 3 auch nach Absetzen der Nasentropfen. 24 Stunden nach Beendigung der Therapie hatte sich ihre Schleimhaut im rhinoskopischen Bild vollständig normalisiert. Subjektiv empfanden die Patienten zu diesem Zeitpunkt ihre Nasenatmung normal.From the mucosal protective effect of ascorbate benefited the Group 3 patients also after discontinuing the nose drops. 24 hours After completion of therapy, her mucosa had undergone rhinoscopic Picture completely normalized. Subjectively, the patients felt at this time her nasal breathing normal.

Die Patienten der Gruppe 1 litten zum gleichen Zeitpunkt an einer Hyperämie der Schleimhäute begleitet von einer vorübergehenden subjektiven Verschlechterung der Nasenatmung; was als Ausdruck des Rebound-Phänomens gedeutet wurde.The Patients in group 1 suffered from hyperaemia at the same time mucous accompanied by a temporary subjective deterioration of nasal breathing; what as an expression of the Rebound phenomenon was interpreted.

3 zeigt den Tagesverlauf des Luftdurchlässigkeitsindexes bei Therapie mit Xylometazolin in einer Konzentration von 0,025 % (w/v) und Ascorbat in einer Konzentration von 50 mg/ml bzw. Xylometazolin in einer Konzentration von 0,1 % (w/v) bei jeweils zwei ausgewählten Patienten:
Bei Serie 1 ist jeweils der Luftdurchlässigkeitsindex der rechten Nasenseite dargestellt, bei Serie 2 der Index der jeweilig linken Nasenseite. Die Applikation der Nasentropfen erfolgte jeweils 15 Minuten vor der ersten Messung, d. h. um ca. 8.45 Uhr. 3 shows the daily course of the air permeability index when treated with xylometazoline in a concentration of 0.025% (w / v) and ascorbate at a concentration of 50 mg / ml and xylometazoline at a concentration of 0.1% (w / v) for two each patients:
For series 1, the air permeability index of the right nose side is shown, for series 2 the index of the respective left nose side. The nasal drops were administered 15 minutes before the first measurement, ie at approx. 8.45 o'clock.

Wie aus den 3a-d ersichtlich wird, wechselte unter den Patienten unter Xylometazolin 0,1 % (w/v) nur ein einziges Mal die besser belüftete Nasenhaupthöhle von der einen auf die andere Seite.Like from the 3a -d becomes apparent, among the patients under xylometazoline 0.1% (w / v) changed only once the better ventilated nasal cavity from one to the other side.

Bei den beiden Patienten, die eine Kombination aus Ascorbat und Xylometazolin erhielten, wechselte die besser belüftete Nasenhaupthöhle von der einen auf die andere Seite insgesamt sieben Mal.at the two patients taking a combination of ascorbate and xylometazoline changed the better ventilated nasal cavity of one to the other side a total of seven times.

Bei den anderen Patienten dieser Versuchsreihe ergaben sich ähnliche Ergebnisse. Zusammenfassend ergab sich bei den Patienten der Gruppe 3 der günstigste Heilungsverlauf. Der abschwellende Effekt der Kombination Ascorbat/Xylometazolin war hinreichend, um Komplikationen zu vermeiden und subjektiv den Patienten Erleichterung zu verschaffen. Da die normale Schleimhautphysiologie zum großen Teil erhalten blieb, waren die unerwünschten Wirkungen von Xylometazolin deutlich geringer als in der Gruppe 1.at the other patients in this series of experiments showed similar results Results. In summary, the patients in the group showed 3 the cheapest Healing process. The decongestant effect of the combination ascorbate / xylometazoline was sufficient to avoid complications and subjective To provide relief to patients. Because the normal mucosal physiology to the big one Part remained were the adverse effects of xylometazoline significantly lower than in group 1.

Claims

A pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable ascorbate compound and a sympathomimetic for the topical treatment of mucosal inflammation of the respiratory tract, characterized in that for the treatment of adults the ascorbate compound in a concentration of 30 to 200 mg / ml and the sympathomimetic in a concentration of 0.01 to 0.075 % (w / v), and both levels are reduced according to age for the treatment of infants and toddlers.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the sympathomimetic is selected from the group comprising xylometazoline, tetrazoline, tramazoline, indanazoline, Oxymetazoline, naphazoline and phenylephrine.

A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the sympathomimetic xylometazoline is.

Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the xylometazoline in a concentration from 0.025 to 0.065, preferably to 0.05% (w / v) is present and at Children age-related reduced becomes.

Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the ascorbate compound in a Concentration of 30 to 100 mg / ml, preferably from 30 to 50 mg / ml present and is reduced age-related in children.

Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that for children from 6 to 14 years the ascorbate compound in a concentration of 10 to 50 mg / ml and xylometazoline in a concentration of 0.005 to 0.04% (w / v), preferably from 0.005 to 0.03% (w / v) is present.

Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that for Children from 2 to 6 years the ascorbate compound in a concentration from 5 to 20 mg / ml and xylometazoline in a concentration of 0.0025 to 0.020 (w / v), preferably from 0.0025 to 0.01% (w / v).

Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that for Infants the ascorbate compound in a concentration of 2.5 to 10 mg / ml and xylometazoline at a concentration of 0.001 to 0.01% (w / v), preferably from 0.001 to 0.005% (w / v).

Pharmaceutical composition according to one the claims 1 to 8, characterized in that the ascorbate compound ascorbic acid, a sodium, potassium, magnesium, calcium, manganese, zinc, chromium, Copper or molybdenum salt of ascorbic acid, Cysteine ascorbate or L-ascorbyl-6-palmitate or mixtures thereof selected is.

Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that the ascorbate compound and the sympathomimetic comprehensive solution an aqueous one solution is.

Pharmaceutical use according to one of claims 1 to 10, characterized in that the ascorbate compound and xylometazoline be used as a drug in drop form, as a spray or content.

Pharmaceutical composition according to one the claims 1 to 11, characterized in that it stabilized with NaEDTA and benzoic acid is.

Use of the composition according to one the claims 1 to 12, characterized in that the mucous membrane inflammation viral mucosal inflammation is.

Use of the composition according to one the claims 1 to 13, characterized in that the mucous membrane inflammation Acute rhinitis, rhinosinusitis, sinusitis, pharyngitis, laryngitis, Tracheitis or bronchitis is.

Use of the composition according to one the claims 1 to 12, characterized in that the mucous membrane inflammation non-viral mucosal inflammation.

Use of the composition according to claim 15, characterized in that the mucous membrane inflammation Rhinitis sicca, rhinitis vasomotorica or rhinitis allergica.

Kit comprising at least two containers, wherein at least one container an ascorbate compound as a solid and the other container one physiologically compatible solution comprising a sympathomimetic, characterized in that by mixing the contents of said containers one Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 9 can be produced.

Kit comprising a container in spatial Separation of an ascorbate compound as a solid and a physiological compatible solution comprising a sympathomimetic, characterized in that Solid and liquid are separated by a separating layer, which for mixing the both components removed or mechanically damaged, whereby a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9 can be produced.

Kit according to one the claims 17 or 18, characterized in that one or the container an essay or has an integrated form, the / for the formation of droplets or spray or nebulization of the mixed contents.

Kit according to one the claims 17 to 19, characterized in that the sympathomimetic xylometazoline is.