EP3324981A1 - Neue verwendung von hyaluronsäure - Google Patents

Neue verwendung von hyaluronsäure

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EP3324981A1
EP3324981A1 EP16750610.4A EP16750610A EP3324981A1 EP 3324981 A1 EP3324981 A1 EP 3324981A1 EP 16750610 A EP16750610 A EP 16750610A EP 3324981 A1 EP3324981 A1 EP 3324981A1
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hyaluronic acid
crosslinked
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periosteum
bone
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Withdrawn
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EP16750610.4A
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Tracey Lennemann
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    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]

Definitions

  • the invention relates to a novel use of a hyaluronic acid in gels crosslinked or in a mixture of crosslinked and uncrosslinked form.
  • Hyaluronic acid or hyaluronan a glucosaminoglycan
  • ECM extracellular matrix
  • CNS central nervous system
  • HA is a polymer consisting of monomeric structural units of the disaccharide of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine which are polymerized in the body of vertebrates of HA synthases.
  • the chain length of the polymer typically comprises 250 to 50,000 disaccharide units, which corresponds to a molecular weight of about 95 kD to about 19,000 kD.
  • HA has an exceptionally high water binding capacity (up to 6 1 water per 1 g HA) and viscoelasticity, which forms the basis for its importance as a structural component.
  • HA Because of its complex interactions with matrix components and cells because of their physicochemical and biological properties, HA also plays a very diverse role in physiological events, which has not yet been fully elucidated.
  • Some important properties besides the structural properties of HA are a fibroblast activating property in the skin, a significant bacteriostatic effect of high and medium molecular weight HA, an angiogenic effect of low molecular weight HA, and surprisingly an anti-angiogenic effect of high molecular weight HA osteogenic effect.
  • non-animal biotechnological recombinant HA is currently used in uncrosslinked or partially crosslinked form, especially for injection into the joint space of arthritic joints, in dentistry for injection into the periodontal ligament, in hydrogels for wound care Nasal sprays and eye drops, used for wrinkle injection, modeling of lips and other body shaping.
  • Cosmetics mainly use degradation fragments of HA with a relatively low molecular weight (eg 50 to 130 kD).
  • the object of the invention was to improve the efficacy of hyaluronic acid in bone-near tissues and possibly in the bone itself by a suitable supply of hyaluronic acid.
  • the invention relates to the use of a hyaluronic acid-containing gel for healing and / or regenerating bone and bone surrounding tissue in humans or a vertebrate by injecting the hyaluronic acid in crosslinked form or in a mixture of crosslinked and uncrosslinked gels into the periosteum of a bone ,
  • FIG. 1 shows schematically the injection of hyaluronic acid into the periosteum of a
  • Figure 2 shows schematically the injection of hyaluronic acid into the periodontal ligament.
  • hyaluronic acid (HA) used in this invention may be either in crosslinked form or in a mixture of uncrosslinked and crosslinked form.
  • the uncrosslinked form of HA preferably used herein has a molecular weight in the range of about 730 kD to about 1,500 kD.
  • Crosslinked forms of FIA are commercially available in large numbers. They are generally injected in aqueous solution as a gel. Basically, a distinction is made between particulate cross-linked HA and large particles, for example in the range from a few ⁇ m to about 1000 ⁇ m, and homogeneous, nonparticular crosslinked monophasic HA, although this difference may not be as important in practice as often assumed. Numerous cross-linked HA products have been developed, especially for use as dermal fillers. Chain lengths and crosslinking agents can vary widely.
  • Chain length distribution (relatively short chains and long chains), the latter being able to form an interpenetrating network after crosslinking.
  • the chain length is generally 1,000 to 3,000 kD, but in some cases may be lower or higher.
  • Common crosslinking agents are e.g. Glutaraldehyde, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminoproyl) carbodiimide (EDC), poly (ethylene glycol) diglycidyl ether (EX 801), divinylsulfone (DVS), 1, 4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) and 1, 2, 7, 8 -Diepoxyoctan.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminoproyl) carbodiimide
  • EX 801 poly (ethylene glycol) diglycidyl ether
  • DVD divinylsulfone
  • BDDE 4-butanediol diglycidyl ether
  • 1, 2, 7, 8 -Diepoxyoctan 1, 2, 7, 8 -Diepoxyoctan.
  • Crosslinked HA is used in an aqueous medium in gel form.
  • concentration of crosslinked HA in the aqueous medium will generally vary in commercially available products from about 18 to about 26 mg of crosslinked HA / ml aqueous medium, e.g. a phosphate buffer.
  • the ratio (w / v) of hyaluronic acid to aqueous medium, e.g. Phosphate buffer ranging from 1:35 to 1:45.
  • the gel used according to the invention may contain further drugs or adjuvants, such as preservatives or other auxiliaries customary in pharmacy.
  • Some common commercial cross-linked HA products for use as dermal fillers include Restylane ® (Fa. Galderma), Juvederm ® (Fa. Allergan), Belotero ® (Fa. Merz), Hyal ® (Fa. Merz).
  • Fa. Galderma Stylage ® (Fa. Laboraitres Vivacy) Puragen ® (Fa. Menotr Corporation), Emervel ® and Teosyal ® (Fa. Laboratoires Teoxane).
  • Periosyal ® (Laboratoires Teoxane) is used especially in dentistry.
  • the periosteum is a highly vascular connective tissue that surrounds all but the articular and muscular attachments. Its thickness is generally about 0.070 to 0.150 mm. It comprises at least two layers, an inner cambium layer and an outer fiber layer.
  • the inner layer contains numerous osteoblasts and osteogenic progenitor cells, the outer layer is composed of dense collagen fiber, fibroblasts and their progenitor cells.
  • a monophasic gel preparation with crosslinked HA or a gel preparation of crosslinked PIA with very small particles in the range up to the highest 20 ⁇ m is preferred, which may optionally also contain uncrosslinked HA.
  • a preferred product is, for example, with 5.0 to 10.0 wt .-% 1, 4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) crosslinked HA shorter chain length with a concentration of 25 mg HA in phosphate buffer pH 7.3 ad 1 ml (commercially available as Periosyal ® Fill the company Laboratoires Teoxane) or with 1.9 to 4.0 wt .-% 1, 4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) crosslinked HA long
  • Injection of the HA preparation into the periosteum is performed with a thin pointed needle preferably having an outside diameter of 0.30 - 0.50 mm (EN ISO 9626) or an electronic pen needle of similar diameter.
  • the needle is slowly introduced to the bone, until a resistance of Kompakta is no longer surmountable.
  • the preparation is slowly added e.g. in the course of 10 seconds to 2 minutes, preferably 20 seconds to 60 seconds, pushed through the needle into the periosteum. It is possible that only part of the injected HA preparation remains in the periosteum and excess drug swells into surrounding structures.
  • the same or another HA preparation may also be injected into soft tissue surrounding the periosteum of the bone. This too is described in more detail in the following example by means of an injection into the periodontal ligament of teeth.
  • the effect of the injection into the periosteum is to heal inflammation in the soft tissue surrounding the concha and in the cooking itself as well as to regenerate these structures, as further described below with reference to an example from the dental field. If necessary, the injection can be done every 1 to 2 weeks, e.g. be repeated once or twice.
  • Possible side effects of the injection may be e.g. Swelling, redness, pain, itching and sensitivity at the injection site.
  • Hyaluronic acid but there appear to be other factors, as treating the periodontal ligament alone without injection into the periosteum of the alveolar bone did not or only to a lesser extent observe these treatment successes.

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Abstract

Ein Hyaluronsäure in vernetzter Form oder in einer Mischung von vernetzter und unvemetzter Form enthaltendes Gel wird zur Heilung und/oder Regenerierung von Knochen und Knochen umgebendem Gewebe beim Menschen oder einem Wirbeltier mittels Injektion des Hyaluronsäure enthaltenden Gels in das Periost eines Knochens injiziert.

Description

Neue Verwendung von Hyaluronsäure
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Hyaluronsäure in vernetzter oder in einer Mischung von vernetzter und unvernetzter Form enthaltenden Gels.
Hyaluronsäure oder Hyaluronan (HA), ein Glucosaminoglykan, ist ein natürlicher Bestandteil des menschlichen und tierischen Körpers und findet sich insbesondere im Bindegewebe, einschließlich der extrazellulären Matrix (ECM) in peripheren Geweben und im Zentralen Nervensystems (ZNS), im Nucleus pulposus der Bandscheiben, im Glaskörper des
menschlichen Auges und in der Synovia (Gelenkflüssigkeit). HA ist ein Polymer, welches aus monomeren Struktureinheiten des Disaccharids von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D- glucosamin besteht, die im Körper von Wirbeltieren von HA-Synthasen polymerisiert werden. Die Kettenlänge des Polymers umfasst typischerweise 250 bis 50.000 Disaccharid-Einheiten, was einem Molekulargewicht von etwa 95 kD bis etwa 19.000 kD entspricht.
HA hat eine außergewöhnlich hohe Wasserbindungsfähigkeit (bis zu 6 1 Wasser pro 1 g HA) und Viskoelastizität, was die Grundlage für ihre Bedeutung als strukturelle Komponente bildet.
Wegen ihrer komplexen Wechselwirkungen mit Matrix-Komponenten und Zellen aufgrund ihrer physikochemischen und biologischen Eigenschaften spielt HA auch eine äußerst vielfältige Rolle im physiologischen Geschehen, die noch nicht vollständig aufgeklärt ist.
Einige wichtige Eigenschaften neben den strukturellen Eigenschaften von HA sind eine Fibroblasten-aktivierende Eigenschaft in der Haut, ein bedeutender bakteriostatischer Effekt von HA mittleren und hohen Molekulargewichts, eine angiogenetische Wirkung von HA niedrigen Molekulargewichts und überraschenderweise eine anti-angiogenetische Wirkung von HA hohen Molekulargewichts sowie eine osteogene Wirkung.
In der Humanmedizin einschließlich der ästhetischen Medizin wird nicht-tierisches biotechnologisch gewonnenes rekombinantes HA derzeit in unvernetzter oder teilweise auch vernetzter Form vor allem zur Injektion in den Gelenkspalt arthrotischer Gelenke, in der Zahnmedizin zur Injektion in parodontales Ligament, in Hydrogelen zur Wundversorgung, in Nasensprays und Augentropen, zur Faltenunterspritzung, zur Modellierung von Lippen und sonstigen Körperformung verwendet. In Kosmetika werden im Wesentlichen Abbaufragmente von HA mit relativ geringem Molekulargewicht (z.B. 50 bis 130 kD) eingesetzt.
Aufgabe der Erfindung war, die Wirksamkeit von Hyaluronsäure in knochennahen Geweben und möglichst im Knochen selbst durch eine geeignete Zufuhr der Hyaluronsäure zu verbessern.
Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung eines Hyaluronsäure enthaltenden Gels zur Heilung und/oder Regenerierung von Knochen und Knochen umgebendem Gewebe beim Menschen oder einem Wirbeltier mittels Injektion des Hyaluronsäure in vernetzter Form oder in einer Mischung von vernetzter und unvernetzter Form enthaltenden Gels in das Periost eines Knochens.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
Figur 1 zeigt schematisch die Injektion von Hyaluronsäure in das Periost eines
Alveolarknochens.
Figur 2 zeigt schematisch die Injektion von Hyaluronsäure in das parodontale Ligament.
Die in dieser Erfindung verwendete Hyaluronsäure (HA) kann entweder in vernetzter Form oder in einer Mischung von unvernetzter und vernetzter Form vorliegen.
Die hierin bevorzugt verwendete unvernetzte Form von HA besitzt ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 730 kD bis etwa 1.500 kD.
Vernetzte Formen von FIA sind in großer Zahl kommerziell erhältlich. Sie werden allgemein in wässriger Lösung als Gel injiziert. Grundsätzlich wird zwischen partikulärer vernetzter HA mit Partikel großen z.B. im Bereich von wenigen μιτι bis etwa 1000 μ ι und homogener, nichtpartikulärer vernetzter monophasischer HA unterschieden, obwohl diese Unterschied in der Praxis möglicherweise nicht von so großer Bedeutung sind wie oft angenommen. Es wurden zahlreiche vernetzte HA-Produkte insbesondere für die Verwendung als dermale Füller entwickelt. Kettenlängen und Vernetzungsmittel können dabei in großem Maße variieren.
Es gibt vernetzte HA mit monomodaler Kettenlängenverteilung und mit bimodaler
Kettenlängenverteilung (relativ kurze Ketten und lange Ketten), wobei die Letztgenannten nach der Vernetzung ein interpenetrierendens Netzwerk bilden können. Die Kettenlänge liegt im Allgemeinen bei 1.000 bis 3.000 kD, kann aber in einzelnen Fällen auch darunter oder darüber liegen.
Gängige Vernetzungsmittel sind z.B. Glutaraldehyd, l -Ethyl-3-(3- dimethylaminoproyl)carbodiimid (EDC), Poly(ethylenglycol)diglycidy lether (EX 801), Divinylsulfon (DVS), 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) und 1 ,2,7,8-Diepoxyoctan.
Vernetze HA wird in einem wässriger Medium in Gelform verwendet. Die Konzentration der vernetzen HA in dem wässrigen Medium variiert in kommerziell erhältlichen Produkten im Allgemeinen von etwa 1 8 bis etwa 26 mg vernetzte HA/ml wässriges Medium, z.B. einem Phosphatpuffer. Alternativ kann das Verhältnis (Gew./Vol.) von Hyaluronsäure zu wässrigem Medium, z.B. Phosphatpuffer, im Bereich von 1 : 35 bis 1 : 45 liegen.
Das erfindungsgemäße verwendete Gel kann weitere Arzneistoffe oder Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel oder sonstige in der Pharmazie übliche Hilfsstoffe, enthalten.
Einige gängige kommerzielle vernetzte HA-Produkte für die Verwendung als dermaler Füller sind z.B. Restylane® (Fa. Galderma) , Juvederm® (Fa. Allergan), Belotero® (Fa. Merz), Hyal® (Fa. Merz). Stylage® (Fa. Laboraitres Vivacy), Puragen® (Fa. Menotr Corporation), Emervel® (Fa. Galderma) und Teosyal® (Fa. Laboratoires Teoxane).
Periosyal® (Fa. Laboratoires Teoxane) wird speziell in der Zahnmedizin eingesetzt.
Überraschend wurde nunmehr gefunden, dass die Injektion der oben beschriebenen HA- Präparate oder ähnlicher Präparate in das Periost von Knochen zu einer unerwartet guten Heilung und/oder Regenerierung von z.B. durch Entzündung angegriffenem Knochen und Knochen umgebendem Gewebe führt. Das Periost ist ein hoch vaskuläres Bindegewebe, das alle Knochen außer an den Gelenkstellen und den Muskelansätzen umgibt. Sein Dicke beträgt im Allgemeinen etwa 0,070 bis 0,150 mm. Es umfasst mindestens zwei Schichten, eine innere Kambiumschicht und eine äußere Faserschicht. Die innere Schicht enthält zahlreiche Osteoblasten und osteogene Vorläufer-Zellen, die äußere Schicht ist aus dichter Kollagen-Faser, Fibroblasten und deren Vorläuferzellen zusammengesetzt.
Bei der der Injektion in das Periost wird ein monophasisches Gelpräparat mit vernetzter HA oder eine Gelpräparat von vernetzter PIA mit sehr kleinen Partikeln im Bereich bis höchsten 20 μιη bevorzugt, das gegebenenfalls auch unvernetzte HA enthalten kann. Beispielsweise wird vorteilhaft pro Injektion eine Menge von 0,01 bis 0,03 ml HA-Präparat injiziert. Ein bevorzugtes Produkt ist z.B. mit 5,0 bis 10,0 Gew.-% 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) vernetze HA kürzerer Kettenlänge mit einer Konzentration von 25 mg HA in Phosphatpuffer pH 7,3 ad 1 ml (im Handel erhältlich als Periosyal® Fill der Firma Laboratoires Teoxane) oder mit 1,9 bis 4,0 Gew.-% 1 ,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) vernetze HA langer
Kettenlänge mit einer Konzentration von 25 mg HA in Phosphatpuffer pH 7,3 ad 1 ml (im Handel erhältlich als Periosyal® Shape der Firma Laboratoires Teoxane).
Die Injektion des HA-Präparats in das Periost erfolgt mit einer dünnen spitzen Nadel bevorzugt mit einem Außendurchmesser von 0,30 - 0,50 mm (EN ISO 9626) oder einer elektronischen Pen-Nadel ähnlichen Durchmessers. In der Praxis wird dabei die Nadel langsam auf den Knochen zu eingeführt, bis ein nicht mehr überwindbarer Widerstand der Kompakta zu spüren ist. Dann wird das Präparat langsam z.B. im Verlauf von 10 s bis 2 min, bevorzugt 20 s bis 60 s, durch die Nadel in das Periost gedrückt. Es ist möglich, dass nur ein Teil des injizierten HA-Präparats im Periost verbleibt und überschüssiges Präparat in umgebende Strukturen hinein quillt.
Diese Technik wird anhand einer Injektion in das Periost eines Alveolarknochens im nachstehenden Beispiel näher beschrieben.
Zusätzlich zur Injektion in das Periost kann dasselbe oder ein anderes HA-Präparat auch noch in weiches Gewebe, welches das Periost des Knochens umgibt, injiziert werden. Auch dies wird im nachfolgenden Beispiel anhand einer Injektion in das parodontale Ligament von Zähnen näher beschrieben.
Die Wirkung der Injektion in das Periost besteht in einer Abheilung von Entzündung im den Konchen umgebenden Weichgewebe und im Kochen selbst sowie in einer Regeneration dieser Strukturen, wie ebenfalls nachstehend anhand eines Beispiels aus dem zahnärztlichen Bereich näher beschrieben. Falls erforderlich, kann die Injektion im Abstand von 1 bis 2 Wochen z.B. ein- oder zweimal wiederholt werden.
Mögliche Nebenwirkungen der Injektion können z.B. Schwellung, Rötung, Schmerzen, Jucken und Empfindlichkeit an der Injektionsstelle sein.
Beispiel
10 Patienten mit Parodontitis, bei denen die interdentale Papille geschwollen und entzündet war, tiefe Taschen mit 3 und häufiger 7 bis 9 mm Tiefe vorhanden waren und laut
Röntgenbild auch der Alveolarknochen bereits in Mitleidenschaft gezogen, d.h.
zurückgegangen war, wurde durch das mesiale parodontale Ligament hindurch etwa 3 bis 4 mm von der Spitze der Papille entfernt (1 in Fig. 1) mit einer Nadel 2 (Fig. 1) mit einem Außendurchmesser von 0,30 mm (gemäß EN ISO 9626) durch Einführen der Spritzennadel in einem Winkel von etwa 20° bezüglich des Zahnes bis zu dem Punkt, an dem der Widerstand der Kompakta 3 ein weiteres Eindringen der Nadel verhinderte, 0,02 bis 0,03 ml Periosyal® Fill (Fa. Laboratoires Texane) langsam im Verlauf von 20 - 40 s in das Periost 4 (Fig. 1) injiziert.
Zusätzlich wurde die gleiche Menge Periosyal® Fill (Fa. Laboratoires Texane) durch
Einführen der Spritzennadel 2 (Fig. 2) in den linken und rechten Sulcus gingivae 5 (Fig. 2) bis zum Grund 6 (Fig. 2) des Sulcus gingivae und dann weiter durch sanftes Hineindrücken der Nadel in das parodontale Ligament 7 (Fig. 2) und langsame Injektion über 20 - 60 s so lange injiziert, bis das Gel anfing aus dem parodontalen Ligament 7 und dem Sulcus gingivae 5 auszutreten.
Nach dem Abheilen verringerten sich die anfänglich tiefen Taschen des Sulcus gingivae auf wenige mm (z.B. von 7-9 mm auf 1 -2 mm), das Diastema schloss sich weitgehend, es wurde eine Verringerung des Blutens bei Taschenmessung oder Sondierung sowie eine
Gewebestraffung festgestellt und ferner zeigten die Röntgenbilder eine weitgehende
Regenration vom durch die Entzündung in Mitleidenschaft gezogene Alveoloarknöchen.
Der zugrunde liegende physiologische Mechanismus für die überraschend gute Ausheilung und Regenration von parodontalem Ligament und Alveolarknochen wird nicht vollständig verstanden. Eine große Rolle spielt sicherlich die bakteriostatische Wirkung der
Hyaluronsäure, aber es scheint noch andere Faktoren zu geben, da bei einer alleinigen Behandlung des parodontalen Ligaments ohne Injektion in das Periost des Alveolarknochens diese Behandlungserfolge nicht oder nur in weit geringerem Maße zu beobachten waren.
Es ist hier zu bemerken, dass bei einer herkömmlichen Parodontose-Behandlung die Papille schrumpfen würde und schwarze Ecken (d.h. Ecken ohne Zahnfleisch) zwischen den Zähnen auftreten würden. Auch eine Regeneration des Knochens wäre nicht zu erwarten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Hyaluronsäure in vernetzter Form oder in einer Mischung von vernetzter und unvemetzter Form enthaltenden Gels zur Heilung und/oder Regenerierung von Knochen und Knochen umgebendem Gewebe beim Menschen oder einem Wirbeltier mittels Injektion des Hyaluronsäure enthaltenden Gels in das Periost eines Knochens.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Periost ein Periost eines Alveolarknochens ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hyaluronsäure in unvemetzter Form eine nicht-tierische Hyaluronsäure mit einem
Molekulargewicht etwa 730 kD bis etwa 1.500 kD ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die vernetzte Hyaluronsäure eine mit 5 bis 10 Gew.-% Butandioldiglycidylether vernetzte nichttierische Hyaluronsäure ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die vernetzte Hyaluronsäure eine mit 1,9 bis 4 Gew.-% Butandioldiglycidylether vernetzte nichttierische Hyaluronsäure ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Gel die Hyaluronsäure in Phosphatpuffer mit pH 7,3 vorliegt.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis
(Gew./Vol.) von Hyaluronsäure zu Phosphatpuffer im Bereich von 1 : 35 bis 1 : 45 liegt.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hyaluronsäure-Gel bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 0,03 ml mit einer Spritzennadel oder einer mit einem Außendurchmesser von 0,30 - 0,50 mm (EN ISO 9626) oder einer elektronischen Pen-Nadel mit gleichem Durchmesser injiziert wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Hyaluronsäure-Gel über eine Zeitdauer von 10 s bis 2 min in das Periost injiziert wird.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das gleiche oder ein anderes Hyaluronsäure-Gel zusätzlich in das parodontale Ligament injiziert wird.
EP16750610.4A 2015-07-19 2016-07-18 Neue verwendung von hyaluronsäure Withdrawn EP3324981A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015009271.5A DE102015009271A1 (de) 2015-07-19 2015-07-19 Neue Verwendung von Hyaluronsäure
PCT/EP2016/001253 WO2017012711A1 (de) 2015-07-19 2016-07-18 Neue verwendung von hyaluronsäure

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EP3324981A1 true EP3324981A1 (de) 2018-05-30

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EP16750610.4A Withdrawn EP3324981A1 (de) 2015-07-19 2016-07-18 Neue verwendung von hyaluronsäure

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Country Link
US (1) US10449214B2 (de)
EP (1) EP3324981A1 (de)
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WO (1) WO2017012711A1 (de)

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