EP3233815A2 - Dimères polyaromatiques, leur procédé de préparation et utilisation - Google Patents

Dimères polyaromatiques, leur procédé de préparation et utilisation

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EP3233815A2
EP3233815A2 EP15823691.9A EP15823691A EP3233815A2 EP 3233815 A2 EP3233815 A2 EP 3233815A2 EP 15823691 A EP15823691 A EP 15823691A EP 3233815 A2 EP3233815 A2 EP 3233815A2
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EP
European Patent Office
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compound
formula
group
ether
groups
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15823691.9A
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German (de)
English (en)
Inventor
Chahinez AOUF
Erika ZAGO
Jérôme LECOMTE
Pierre Villeneuve
Hélène FULCRAND
Frédéric FINE
Jean-François ROUS
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Terres Inovia
Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Centre de Cooperation Internationalel en Recherche Agronomique pour le Development CIRAD
Avril SARL
Original Assignee
Terres Inovia
Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Centre de Cooperation Internationalel en Recherche Agronomique pour le Development CIRAD
Avril SARL
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Filing date
Publication date
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Publication of EP3233815A2 publication Critical patent/EP3233815A2/fr
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    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
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    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
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    • C08G59/32—Epoxy compounds containing three or more epoxy groups
    • C08G59/3218—Carbocyclic compounds

Definitions

  • the present invention relates to the field of polyaromatic ethers of glycidyl, as well as their applications in particular as precursors of polymers such as resins.
  • the invention also relates to a process for the improved preparation of phenolic dimeric compounds from renewable resources and compositions containing such compounds.
  • Bisphenol A is a chemical compound widely used for its thermal, optical or electrical properties, and in the synthesis of polymeric derivatives, such as epoxy resins or polycarbonates. It thus enters the composition of many consumer products.
  • the invention relates to compounds of formula (A)
  • Y represents a saturated or unsaturated carbon chain comprising from 1 to 30 carbon atoms
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, chosen independently of each other, may represent each
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, or R10 is O-methyl oxirane.
  • n and m are integers ranging from 0 to 6, chosen independently of one another, - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, chosen independently of each other, may each represent:
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, or R 10 represents an O-methyl oxirane, with at least one of R 1 to R 5 being an O-methyl oxirane group and at least one of the groups R6 to R10 representing an O-methyloxirane radical.
  • At least one of R2, R4, R7 and R9 is O-methyl.
  • the invention also relates to a process for preparing compounds of formula (I) from molecules present in raw materials of plant origin.
  • the method thus implements the one-step preparation of a glycidyl derivative which may, during a further step, be subjected to a metathesis reaction to give a dimer. homo and / or heterodimer - of formula (I).
  • the invention also relates to compositions containing compounds of formula (I), optionally in polymerized form, and the applications of the compounds or compositions.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are dimers whose two aromatic units may be identical or different, and linked by an unsaturated or saturated hydrocarbon chain whose length may vary.
  • n and m, identical or different may be 0, 1, 2, 3 or 4.
  • at least n or m is 0.
  • n and m identical or different are worth 0, 1 or 2, especially 0 or 1
  • R1 to R10 may represent a hydrogen atom.
  • R1 to R10 identical or different may also each denote a hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, optionally interrupted by a heteroatom such as O, Si or N and may have up to 6 atoms of O, Si or N, preferably 1 or 2 atoms of O or N.
  • These chains generally comprise from 1 to 6 carbon atoms, in particular they are chains C1-C4, advantageously C1-C2.
  • R1 to R10 may also represent sugars comprising one or more C5-C6 subunits, in particular monosaccharides or disaccharides.
  • Such sugars are in particular sugars resulting from the metabolism of carbohydrates, such as for example glucose, fructose, xylose or arabinose.
  • R1 to R10 may also represent various protective groups such as esters comprising a linear, branched or cyclic C1-C6 carbon chain, optionally interrupted by a heteroatom, in particular O, Si or N, which may comprise up to 6 carbon atoms. O, Si or N, preferably 1 or 2 O or N.
  • R1 to R10 may also represent various protective groups, such as ether-oxides, comprising a linear, branched or cyclic C1-C12 carbon chain, optionally interrupted by a heteroatom, in particular O, Si or N, and may contain up to 6 O, Si or N atoms, preferably 1 or 2 atoms of O or N.
  • ether-oxides comprising a linear, branched or cyclic C1-C12 carbon chain, optionally interrupted by a heteroatom, in particular O, Si or N, and may contain up to 6 O, Si or N atoms, preferably 1 or 2 atoms of O or N.
  • -OSiR ' with R' in C1-C6, it is then a silyl ether.
  • Mention may in particular be made of trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl or dimethylterbutyl silyl ethers.
  • the compounds of formula (I) can also comprise several -OH groups, among the groups R1 to R10 or as a substitute for hydrocarbon chains as defined above.
  • the compounds of formula (I) comprise a single free -OH group per aromatic ring, or no free -OH group.
  • the compounds of interest of formula (I) can comprise at least one O-methyl oxirane group among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10; advantageously, the compounds comprise at least one O-methyl oxirane group on each aromatic ring, preferably in the meta or para position with respect to the intercycle chain.
  • R3 and R8 each represent an O-methyloxirane radical.
  • the compound of formula (I) has only two O-methyl oxirane radicals, in particular in the para position.
  • Compounds of formula (I) particularly meeting the objectives of the invention have at least one O-methyl group in the meta or para position on each aromatic ring.
  • Such compounds preferably have at least one of R2, R4, R7 and R9 representing O-methyl.
  • R 1, R 5, R 6 and R 10 denote in particular methyl, methoxy groups or a hydrogen atom, preferably a methyl or a hydrogen atom.
  • R 1, R 5, R 6 and R 10 each represent a hydrogen atom and at least one of the radicals R 2, R 4, R 7 and R 9 represents an O-methyl.
  • Compounds have in particular at least one of the radicals R1 or R2 which represents an O-methyl, and at least one of the radicals R7 or R9 which represents an O-methyl.
  • Compounds of interest according to the invention thus have 2, 3 or 4 O-methyl groups.
  • the compound of formula (I) does not correspond to a resveratrol molecule comprising -OH groups in R2, R4 and R8 or R3, R7 and R9 and with n and m each being 0.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may have an unsaturated carbon chain connecting two aromatic rings, having an unsaturation in a cis or trans configuration. It is possible to obtain via the same process molecules having a Trans configuration, Cis or a mixture of molecules in Trans and Cis configuration, in variable proportions.
  • Each of these compounds can be obtained in a cis or trans configuration, or in the form of a mixture of cis and trans configuration.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are particularly those obtained by functionalization of natural phenolic compounds, obtained from plant extracts, in particular from eugenol, canolol (4-vinyl syringol) and from -vinyl guaiacol; these molecules can be obtained respectively from clove, rapeseed and agricultural co-products such as wheat straw.
  • the invention also relates to precursor compounds in the preparation of compounds of formula (I). These precursor compounds have in particular the following formula (VIII):
  • the precursors may have the following formula (IX)
  • R3 represents a C2-C6 alkenyl radical and R1 represents a hydrogen atom or an O-methyl radical.
  • R3 represents a hydrocarbon chain having at least one unsaturated, linear or branched, C2-C4.
  • the unsaturation is between the last and the penultimate free carbon.
  • the compounds of formula (I) are particularly interesting because it has been found in the context of the present invention that it is possible to prepare them from biosourced compounds, by simple reactions to be carried out. work and showing a good performance. They are generally easily biodegradable, thus meeting the standards of sustainable development.
  • the invention therefore also relates to a method for preparing a compound of formula (I) below:
  • n and m are integers ranging from 0 to 6, chosen independently of one another,
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 chosen independently of each other, each represent a hydrogen atom, a group -OH, a group selected from C1 alkyl radicals; -C6, linear, branched or cyclic, linear, branched or cyclic C 2 -C 6 alkenyl radicals, optionally interrupted by one or more heteroatoms such as O or N and / or substituted by one or more -OH groups, and ether radicals; an oxide having 1 to 6 carbon atoms, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, optionally interrupted by one or more heteroatoms such as O, Si or N and / or substituted with one or more -OH groups, and
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 represents an ether ether, a silyl ether or an ester
  • R ' represents H or a radical - [CH2] m -CH3 n and m, are integers ranging from 0 to 6, chosen independently of one another
  • n and m are integers ranging from 0 to 6, chosen independently of one another,
  • R1, R2, R3, R4, and R5 chosen independently of each other, each represent a hydrogen atom, a group -OH, a group selected from linear, branched or cyclic C 1 -C 6 alkyl radicals, linear, branched or cyclic C2-C6 alkenyl radicals, optionally interrupted by one or more heteroatoms such as O or N and / or substituted with one or more -OH groups, and ether ether radicals having from 1 to 6 carbon atoms, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, optionally interrupted by one or more heteroatoms such as O, Si or N and / or substituted with one or more -OH groups, and
  • At least one of the groups R1 to R5 represents an ether ether oxide, silyl ether or ester radical; and b) a metathesis reaction of at least two compounds of formula (X), which are identical or different, in the presence of a catalyst to obtain at least one compound of formula (I).
  • the compound of formula (X) may in particular correspond to the following formula
  • the process makes it possible to prepare the compounds of formula I as defined in all of the above, in all their variants.
  • the compounds are obtained with a yield greater than 50%, especially greater than 90%.
  • the implementation of the process leads to compounds of formula I, single or in mixture, in particular to mixtures of homo or hetero dimers, without significant presence of compounds not corresponding to formula I, or without any presence of compound not corresponding to formula I among the reaction products.
  • esterification reaction is an acetylation reaction in which the phenolic compound reacts with excess acetic anhydride in the presence of pyridine at room temperature.
  • the at least partial protection of the free -OH groups of the phenolic compound by protective groups such as ether-oxide, silyl ether or ester radicals makes it possible to inactivate the free -OH groups and thus to improve the reactivity of the reaction of metathesis taking place in step b).
  • step a) the phenolic compound is reacted with epichlorohydrin in order to obtain a compound of formula (X) in which at least one of the groups R 1 to R 5 represents an O-methyl oxirane radical.
  • This O-glycidylation reaction of the starting phenolic compounds makes it possible to obtain compounds (X) with improved reactivity.
  • this makes it possible to avoid carrying out two additional protection steps before the implementation of step b) and then deprotection after step b).
  • step a) makes it possible both to introduce the methyloxirane group and to inactivate the phenolic hydroxyl responsible for the deactivation of the catalyst during the metathesis step.
  • the phenolic compound has the following formula ( ⁇ '):
  • R ' represents H or a radical - [CH2] m -CH3,
  • n and m are integers ranging from 0 to 6, chosen independently of one another,
  • the phenolic compound is eugenol, 4-vinyl guaiacol or canolol.
  • step a) is carried out by the action of a phase transfer catalyst in an alkaline medium.
  • radicals R 1 to R 10 may be as defined in all of the above.
  • the compound of formula (X) obtained at the end of step a) may be a glycidyl derivative of eugenol, 4-vinyl guaiacol or canolol.
  • the catalyst used in step b) is a Grubbs catalyst.
  • Grubbs catalyst complex transition metal-carbene, in particular ruthenium complex; it can be Grubbs catalyst of first or second generation, in particular of second generation.
  • benzylidene [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene] dichloro (tricyclohexylphosphine) ruthenium is used.
  • This a) etherification, silylation or esterification step, preferably glycidylation, of the phenolic compound may be partial, in which case all the -OH groups of the phenolic compound will not react during this reaction, or on the contrary total, in which case all the -OH groups of the phenolic compound will react during this reaction.
  • the -OH groups of the phenolic compound will be found either partially substituted with an ether ether, silyl ether or ester radical, preferably with an O-methyl oxirane group, or totally substituted by an ether ether, silyl ether or ester radical. preferably by an O-methyl oxirane group.
  • the free hydroxyl compounds of formula (I) among R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 may result from a partial reaction of etherification, silylation or esterification, preferably glycidylation, in which all the free - OH groups of the phenolic compound do not react in step a) of the process. They can also be regenerated by a subsequent deprotection step of at least one ether ether oxide, silyl ether or ester, preferably an O-methyl oxirane group of the compound of formula (I). Such a deprotection of at least one O-methyl oxirane group of the compound of formula (I) may for example be carried out by hydrogenation in the presence of palladium on carbon (Pd / C).
  • step b) the dimerization reaction can be carried out in the presence of several types of compounds of formula (X), in which the radicals R1 to R5 have different meanings.
  • a compound of formula (I) or a mixture of compounds of formula (I) will be obtained, in variable proportions, by varying the reaction conditions.
  • a mixture of 2, 3 or 4 compounds of formula (I) will be obtained. It will generally be a mixture of homodimers and heterodimers.
  • step b) of the process will be followed by a step of hydrogenation of the double bond of the compound of formula (I) in order to obtain a compound of formula (A) wherein Y represents a saturated carbon chain comprising from 1 to 30 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) and (A) according to the invention may be useful for example as anti-oxidants, or as precursors of substitute polymers of bisphenol A and its derivatives.
  • the invention therefore also relates to a composition for cosmetic, pharmaceutical use, comprising at least one compound of general formula (I) and a physiologically acceptable excipient.
  • thermosetting or thermoplastic polymer which comprises subunits of formula (I) or (A) as defined above or derived from such subunits, and a process for preparing a polymer from said compounds of formula (I) to (VII ).
  • the polymers are capable of being obtained by polymerization of compounds corresponding to formula I according to one of the preceding definitions. It can be homopolymer prepared from a single type of compound of formula I, or heteropolymers or copolymers prepared from a mixture of at least two types of compounds of formula I for which at least one of the substituents has a different meaning.
  • the copolymer can be obtained solely by polymerization of compounds corresponding to formula I as defined above. It may also be a copolymer obtained by polymerizing at least one compound of formula I with one or more compounds not corresponding to formula I.
  • the compounds of formula I according to the invention or the polymers obtained from subunits of formula I are particularly interesting because it has been found that the compounds of formula (I) do not exhibit endocrine receptor agonist activity as the alpha receptor for human estrogen.
  • the O-glycidylation reaction of compounds 1, 2 and 3 is conducted in the presence of epichlorohydrin in an alkaline medium.
  • the epichlorohydrin used is marketed by Sigma-Aldrich (product reference: 45340-1 L). It is a racemic mixture of the two enantiomeric forms.
  • phase transfer catalyst (BnEt 3 NCI).
  • the crude product is purified by silica gel chromatography using a mixture of petroleum ether / ethyl acetate (70:30, v / v) to obtain products 7, 8 and 9.
  • the epichlorohydrin is therefore placed in an alkaline excess in the presence of a catalytic amount of BnEt 3 NCI in order to react with the compounds 1, 2 and 3 to give the glycidyl compounds 7, 8 and 9, respectively, according to scheme 1 above.
  • the proton of the hydroxy phenol is substituted by the methyl oxirane group.
  • the proton and carbon NMR spectra below of the glycidyl compounds 7, 8 and 9 make it possible to demonstrate this substitution.
  • the dimerization of two glycidyl compounds makes it possible to obtain a mixture of homodimer and heterodimer, as well as other dimeric compounds and / or monomeric.
  • the catalyst used in the examples is of the following chemical formula:
  • Example 3 Preparation of an Epoxy Resin from a Compound of Formula (I) According to the Invention
  • 1 mmol of compound of formula (V) is mechanically mixed at room temperature with 1 mmol of isophorone diamine (IPD).
  • the mixture is then placed in a silicone mold and cross-linked at 100 ° C. for 12 hours, followed by 2 hours at 250 ° C.
  • the ligand structure has been converted to 3D with Marvin Sketch software 15.4.6.0 [ChemAxon (2015).
  • the agonist activity of the compounds was estimated from the affinity constants, expressed in ⁇ , calculated by docking.
  • the affinity constant expresses the concentration at which the ligand occupies 50% of the active site of the receptor.
  • the affinities of structures hydrolysed with the alpha receptor have also been estimated. These structures are likely to be generated by metabolizing the compounds in the body, which will cause the epoxy rings to break down.
  • the glycidyl dimers according to the invention and their hydrolysed derivatives have, for the most part, no agonist activity. Only the compound II (EG-EG II) has a slight activity, which remains negligible compared to that of the reference compound, BPA.
  • This compound II loses its initial agonist activity after hydrolysis.

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Abstract

L'invention concerne un composé de formule (I) suivante dans laquelle, - n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre, - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement –OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1-C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements –OH, et les radicaux éther oxyde ayant de à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements –OH, et dans laquelle au moins un groupement R1 à R5 représente un O-méthyl oxirane et au moins un groupement R6 à R10 représente un O-méthyl oxirane, et au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représente un O-méthyl. Elle concerne également un procédé de préparation ainsi que les utilisations du composé de formule (I).

Description

Dimères polvaromatiques, leur procédé de préparation et utilisation
La présente invention concerne le domaine des éthers polyaromatiques de glycidyle, ainsi que leurs applications notamment comme précurseurs de polymères tels que des résines. L'invention concerne également un procédé de préparation amélioré de composés dimères phénoliques, à partir de ressources renouvelables et les compositions contenant de tels composés.
Le développement de composés issus de ressources renouvelables répond à des préoccupations réglementaires, sociales et environnementales, en permettant de protéger la santé publique pendant toute leur durée de vie. Cependant, le coût de tels composés est parfois un obstacle à leur mise en œuvre.
Le Bisphénol A est un composé chimique largement utilisé pour ses propriétés thermiques, optiques ou électriques, et dans la synthèse de dérivés polymériques, comme les résines époxy ou polycarbonates. Il entre ainsi dans la composition de nombreux produits de grande consommation.
Toutefois, le bisphénol A a été reconnu comme perturbateur endocrinien, pouvant générer des troubles graves de la santé, tels que des cancers et des malformations fœtales, et son utilisation doit donc être restreinte, voire abandonnée. Il s'agit en outre d'un produit d'origine fossile qui ne répond pas aux exigences d'un développement durable. II existe donc un besoin de nouveaux composés, présentant des propriétés similaires à celles du bisphénol A, mais issus de produits biologiques et dépourvus des effets secondaires néfastes de ce produit. Il existe aussi un besoin en composés biodégradables, pouvant être préparés par un procédé simple avec un bon rendement. Ces buts et d'autres sont atteints par des composés obtenus par transformation de molécules issues de matières premières végétales, qui présentent des qualités remarquables et peuvent servir de produits de départ pour des réactions de polymérisation conduisant à des matériaux biodégradables.
A cet effet, l'invention se rapporte à des composés de formule (A)
dans laquelle,
- Y représente une chaîne carbonée saturée ou insaturée comprenant de 1 à 30 atomes de carbone,
- R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, peuvent représenter chacun
un atome d'hydrogène,
un groupement -OH, ou
un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH,
dans laquelle au moins un groupement R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, ou R10 représente un O-méthyl oxirane.
L'invention a ainsi pour objet, un composé de formule (I) suivante :
dans laquelle,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre, - R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, peuvent représenter chacun :
un atome d'hydrogène,
un groupement -OH, ou
un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH,
dans laquelle au moins un groupement R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, ou R10 représente un O-méthyl oxirane, avec au moins un des groupements R1 à R5 représentant un radical O-méthyl oxirane et au moins un des groupements R6 à R10 représentant un radical O-méthyl oxirane..
De préférence au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représente un O-méthyl.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule (I) à partir de molécules présentes dans des matières premières d'origine végétale.
Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, le procédé met ainsi en œuvre la préparation en une seule étape d'un dérivé glycidylé qui pourra lors d'une étape supplémentaire être soumis à une réaction de métathèse pour donner un dimère - homo et/ou hétérodimère - de formule (I).
L'invention concerne enfin des compositions contenant des composés de formule (I), éventuellement sous forme polymérisée, et les applications des composés ou des compositions. Les composés de formule (I) selon l'invention sont des dimères dont les deux unités aromatiques peuvent être identiques ou différentes, et reliées par une chaîne hydrocarbonée insaturée ou saturée dont la longueur peut varier. Ainsi n et m, identiques ou différents, peuvent valoir 0, 1 , 2, 3 ou 4. Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention, au moins n ou m vaut 0. Avantageusement, n et m identiques ou différents, valent 0, 1 ou 2, notamment 0 ou 1
Les radicaux R1 à R10 peuvent représenter un atome d'hydrogène. R1 à R10 identiques ou différents, peuvent aussi désigner chacun une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par un hétéroatome tel que O, Si ou N et pouvant comporter jusqu'à 6 atomes d'O, Si ou N, de préférence 1 ou 2 atomes d'O ou N. Ces chaînes comportent généralement de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier il s'agit de chaînes en C1 -C4, avantageusement en C1 -C2.
R1 à R10 peuvent aussi représenter des sucres, comportant une ou plusieurs sous- unités en C5-C6, en particulier des monosaccharides ou des disaccharides. De tels sucres sont notamment des sucres issus du métabolisme des glucides, comme par exemple le glucose, le fructose, le xylose ou l'arabinose.
R1 à R10 peuvent également représenter divers groupements protecteurs tels que des esters comprenant une chaîne carboné en C1 -C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par un hétéroatome, en particulier O, Si ou N et pouvant comporter jusqu'à 6 atomes d'O, Si ou N, de préférence 1 ou 2 atomes d'O ou N.
R1 à R10 peuvent également représenter divers groupements protecteurs tels que les éther-oxydes comprenant une chaîne carboné en C1 -C12, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par un hétéroatome, en particulier O, Si ou N et pouvant comporter jusqu'à 6 atomes d'O, Si ou N, de préférence 1 ou 2 atomes d'O ou N. Par exemple -OSiR', avec R' en C1 -C6, il s'agit alors d'un éther de silyle. On peut notamment citer les éthers de triméthylsilyl, triéthylsilyl, tributylsilyl ou dimethylterbutyl silyl.
Les composés de formule (I) peuvent comporter également plusieurs groupements - OH, parmi les groupements R1 à R10 ou en tant que substituant de chaînes hydrocarbonées tels que définis ci-avant.
De préférence, les composés de formule (I) comportent un seul groupement -OH libre par cycle aromatique, ou pas de groupement -OH libre.
Les composés d'intérêt de formule (I) peuvent comporter au moins un groupement O-méthyl oxirane parmi R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ; avantageusement, les composés comportent au moins un groupement O-méthyl oxirane sur chaque cycle aromatique, de préférence en position méta ou para par rapport à la chaîne intercycle.
Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, R3 et R8 représentent chacun un radical O-méthyl oxirane.
Avantageusement, le composé de formule (I) ne comporte que deux radicaux O- méthyl oxirane, en particulier en position para. Des composés de formule (I) répondant particulièrement aux objectifs de l'invention présentent au moins un groupement O-méthyl en position méta ou para sur chaque cycle aromatique. De tels composés ont de préférence au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représentant un O-méthyl.
R1 , R5, R6 et R10 désigneront en particulier des groupements méthyl, méthoxy ou un atome d'hydrogène, de préférence un méthyl ou un atome d'hydrogène.
En particulier, dans la formule (I), R1 , R5, R6 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène et au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représente un O-méthyl. Des composés ont notamment au moins un des radicaux R1 ou R2 qui représente un O-méthyl, et au moins un des radicaux R7 ou R9 qui représente un O-méthyl. Des composés d'intérêt selon l'invention ont ainsi 2, 3 ou 4 groupements O-méthyl.
Il est entendu que le composé de formule (I) ne correspond pas à une molécule de resvératrol comprenant des groupements -OH en R2, R4 et R8 ou R3, R7 et R9 et avec n et m valant chacun 0.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent présenter une chaîne carbonée insaturée reliant deux cycles aromatiques, présentant une insaturation dans une configuration Cis ou Trans. Il est possible d'obtenir via un même procédé des molécules présentant une configuration Trans, Cis ou un mélange de molécules en configuration Trans et Cis, en proportions variables.
L'invention a ainsi pour objet des composés répondant à la formule générale (I) et présentant l'une des formules spécifiques ci-dessous :
Chacun de ces composés peut être obtenu en une configuration cis ou trans, ou sous forme d'un mélange de configuration cis et trans.
Les composés de formule (I) selon l'invention sont particulièrement ceux obtenus par fonctionnalisation de composés phénoliques naturels, obtenus à partir d'extraits végétaux, en particulier à partir de l'eugénol, du canolol (4-vinyl syringol) et de 4-vinyl guaiacol ; ces molécules peuvent être obtenues respectivement à partir du clou de girofle, du colza et de co-produits agricoles comme la paille de blé.
L'invention concerne aussi des composés précurseurs dans la préparation des composés de formule (I). Ces composés précurseurs présentent en particulier la formule (VIII) suivante :
dans laquelle
R1 , R2, R3, R4, R5, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un radical alkyle C1 -C6 ou alcényle en C2-C6 linéaire, un atome d'hydrogène ou un radical éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements - OH.
Les précurseurs peuvent avoir la formule (IX) suivante
dans laquelle
R3 représente un radical alcényle en C2-C6 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical O-méthyle.
En particulier, R3 représente une chaîne hydrocarbonée présentant au moins une insaturation, linéaire ou ramifiée, en C2-C4. Avantageusement, l'insaturation se situe entre le dernier et l'avant-dernier carbone libre.
Comme indiqué dans ce qui précède, les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants car il a été trouvé dans le cadre de la présente invention qu'il est possible de les préparer à partir de composés biosourcés, par des réactions simples à mettre en œuvre et présentant un bon rendement. Ils sont en général facilement biodégradables, répondant ainsi aux normes de développement durable. L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante :
dans laquelle,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et
dans laquelle au moins un groupement R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 représente un éther oxyde, un éther de silyle ou un ester,
comprenant les étapes suivantes :
a) réaction d'éthérification, de silylation ou d'estérification d'un composé comprenant un groupement phénolique pour obtenir un composé de formule (X) :
dans laquelle,
R' représente H ou un radical -[CH2]m-CH3 - n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre
dans laquelle,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R1 , R2, R3, R4, et R5 choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements - OH, et
- au moins un des groupements R1 à R5 représente un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester, b) réaction de métathèse d'au moins deux composés de formule (X), identiques ou différents, en présence d'un catalyseur pour obtenir au moins un composé de formule (I).
Le composé de formule (X) peut notamment répondre à la formule suivante
dans laquelle l'ensemble des substituants ont les significations précédemment données.
Le procédé permet de préparer les composés de formule I tels que définis dans l'ensemble de ce qui précède, dans toutes leurs variantes. Les composés sont obtenus avec un rendement supérieur à 50%, notamment supérieur à 90%. En effet, la mise en œuvre du procédé conduit à des composés de formule I, unique ou en mélange, notamment à des mélanges d'homo ou d'hétéro dimères, sans présence significative de composés ne répondant pas à la formule I, voire sans aucune présence de composé ne répondant pas à la formule I parmi les produits de réaction.
Par exemple, la réaction d'estérification est une réaction d'acétylation dans laquelle le composé phénolique réagit avec de l'anhydride acétique en excès en présence de pyridine à température ambiante.
La protection au moins partielle des groupements -OH libres du composé phénolique par des groupements protecteurs tels que des radicaux éther-oxydes, éther de silyles ou esters permet d'inactiver les groupements -OH libres et d'améliorer ainsi la réactivité de la réaction de métathèse ayant lieu à l'étape b).
Avantageusement, au cours de l'étape a), le composé phénolique réagit avec de l'épichlorhydrine afin d'obtenir un composé de formule (X) dans lequel au moins un des groupements R1 à R5 représente un radical O-méthyl oxirane. Cette réaction d'O- glycidylation des composés phénoliques de départ permet d'obtenir des composés (X) avec une réactivité améliorée. Avantageusement, cela permet d'éviter d'effectuer deux étapes supplémentaires de protection avant la mise en œuvre de l'étape b), puis de déprotection après l'étape b). En effet, l'étape a) permet à la fois d'introduire le groupement méthyloxirane et d'inactiver l'hydroxyle phénolique responsable de la désactivation du catalyseur lors de l'étape de métathèse.
De façon avantageuse, le composé phénolique est de formule (Χ') suivante :
dans laquelle,
- R' représente H ou un radical -[CH2]m-CH3,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R'1 , R'2, R'3, R'4, R'5, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements - OH, et dans laquelle au moins un des groupements R'1 à R'5 représente un groupement -OH.
De façon particulièrement avantageuse, le composé phénolique est l'eugénol, le 4-vinyl guaiacol ou le canolol.
De préférence, l'étape a) est effectuée par action d'un catalyseur de transfert de phase en milieu alcalin. II est entendu que la signification de radicaux R1 à R 10 pourra être telle que définie dans l'ensemble de ce qui précède.
En particulier, le composé de formule (X) obtenu à l'issue de l'étape a) peut être un dérivé glycidylé de l'eugénol, du 4-vinyl guaiacol ou du canolol.
Avantageusement, le catalyseur utilisé lors de l'étape b) est un catalyseur de Grubbs.
Par catalyseur de Grubbs on entend complexe métal de transition-carbène, en particulier complexe de ruthénium ; il peut s'agir de catalyseur de Grubbs de première ou de deuxième génération, en particulier de deuxième génération. On utilise notamment le benzylidene [1 ,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2- imidazolidinylidene] dichloro(tricyclohexyl-phosphine) ruthénium.
Cette étape a) d'éthérification, de silylation ou d'estérification, de préférence la glycidylation, du composé phénolique peut être partielle, auquel cas tous les groupements -OH du composé phénolique ne réagiront pas lors de cette réaction, ou au contraire totale, auquel cas tous les groupements -OH du composé phénolique réagiront au cours de cette réaction. Les groupements -OH du composé phénolique se retrouveront soit partiellement substitués par un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester, de préférence par un groupement O-méthyl oxirane, soit totalement substitués par un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester, de préférence par un groupement O-méthyl oxirane. Les hydroxyles libres des composés de formule (I) parmi R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 peuvent résulter d'une réaction partielle d'éthérification, de silylation ou d'estérification, de préférence de glycidylation, dans laquelle tous les groupements - OH libres du composé phénolique ne réagissent pas lors de l'étape a) du procédé. Ils peuvent par ailleurs être régénérés par une étape ultérieure de déprotection d'au moins un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester, de préférence d'un groupement O- méthyl oxirane du composé de formule (I). Une telle déprotection d'au moins un groupement O-méthyl oxirane du composé de formule (I) peut par exemple être mise en œuvre par hydrogénation en présence de palladium sur charbon (Pd/C).
A l'étape b), la réaction de dimérisation peut être effectuée en présence de plusieurs types de composés de formule (X), dans lesquels les radicaux R1 à R5 ont des significations différentes.
On obtiendra ainsi un composé de formule (I) ou un mélange de composés de formule (I), en des proportions variables, en faisant varier les conditions réactionnelles. De façon avantageuse, on obtiendra un mélange de 2, 3 ou 4 composés de formule (I). Il s'agira généralement d'un mélange d'homodimères et d'hétérodimères.
Selon les modes de réalisation de l'invention, on obtient les composés de formules (II) à (VII) tels que définis dans ce qui précède.
On peut obtenir ces composés (II) à (VII) en configurations trans ou c/'s, ou un mélange de composés dans ces deux configurations.
On obtient en particulier les composés suivants :
Selon l'un des modes de mise en œuvre de l'invention, l'étape b) du procédé sera suivie d'une étape d'hydrogénation de la double liaison du composé de formule (I) afin d'obtenir un composé de formule (A) dans laquelle Y représente une chaîne carbonée saturée comprenant de 1 à 30 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) et (A) selon l'invention pourront être utiles par exemple comme anti-oxydants, ou comme précurseurs de polymères substituts du bisphénol A et de ses dérivés.
L'invention a donc également pour objet une composition à usage cosmétique, pharmaceutique, comprenant au moins un composé de formule générale (I) et un excipient physiologiquement acceptable.
Elle concerne aussi l'utilisation de composés de formule (I) à (VIII) tels que définis dans ce qui précède, en tant que médicament, précurseur d'un polymère ou agent antioxydant. Un autre objet de l'invention est un polymère thermodurcissable ou thermoplastique qui comprend des sous-unités de formule (I) ou (A) telle que définie plus haut ou dérivées de telles sous-unités, et un procédé de préparation d'un polymère à partir des dits composés de formule (I) à (VII). Les polymères sont susceptibles d'être obtenus par polymérisation de composés répondant à la formule I selon l'une des définitions qui précèdent. Il peut s'agir d'homopolymère préparé à partir d'un seul type de composé de formule I, ou d'hétéropolymères ou copolymères préparés à partir d'un mélange d'au moins deux types de composés de formule I pour lesquels au moins un des substituants a une signification différente.
Le copolymère peut être obtenu uniquement par polymérisation de composés répondant à la formule I telle que définie dans ce qui précède. Il peut aussi s'agir de copolymère obtenu par polymérisation d'au moins un composé de formule I avec un ou plusieurs composés ne répondant pas à la formule I.
Les composés de formule I selon l'invention ou les polymères obtenus à partir de sous-unités de formule I sont particulièrement intéressants car il a été trouvé que les composés de formule (I) ne présentent pas d'activité agoniste des récepteurs endocrinien comme le récepteur alpha des œstrogènes humain.
Cette absence d'interaction avec les récepteurs endocriniens est observée aussi pour la forme obtenue après hydrolyse de la fonction O-méthyl oxirane pour donner un composé présentant deux fonctions alcool; cette réaction est susceptible de se produire après absorption par l'organisme d'un mammifère, en particulier humain.
Il s'agit en particulier des composés suivants
Les produits selon l'invention seront donc très utiles comme produits de remplacement dans toutes les applications du bisphénol A.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaitront à la lecture des exemples illustratifs qui suivent.
Exemple 1 : préparation de monomères aromatiques glycidylés
R1 — H2C-C=CH R2 = H 7, 84%
H
R — C=CH2 R2 = H 8 80% H
R1 — C=CH2 R2 = OCH3 9, 90% H Schéma : Synthèse des monomères aromatiques glycidylés (7), (8) et (9) dérivés respectivement de l'euqénol (1), du 4-vinyl quaiacol (2) et du canolol (3).
La réaction d'O-glycidylation des composés 1 , 2 et 3 est menée en présence d'épichlorhydrine en milieu alcalin.
L'épichlorhydrine utilisée est commercialisée par l'entreprise Sigma-AIdrich (référence produit : 45340-1 L). Il s'agit d'un mélange racémique des deux formes énantiomères.
Dans un ballon de 250 ml à deux cols équipé d'un condenseur, d'un bouchon à septum et d'un barreau d'agitation magnétique, on a ajouté 1 g des composés 1 , 2 ou 3, dans 4 équivalent molaire d'épichlorhydrine. La suspension est chauffée à 100 °C et 0,05 équivalent molaire de chlorure de benzyltriéthylammonium (BnEtaNCI) sont ajoutés.
Après 90 min, la solution résultante est refroidie à 30 °C et on ajoute 2 équivalents molaires d'une solution aqueuse de NaOH à 20% en poids avec une quantité identique de catalyseur de transfert de phase (BnEt3NCI).
Le mélange est agité vigoureusement pendant 90 min. La phase organique est séparée, séchée sur MgS04 et concentrée sous vide.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (70:30, v/v) pour obtenir les produits 7, 8 et 9.
L'épichlorhydrine est donc mise en excès en milieu alcalin, en présence d'une quantité catalytique de BnEt3NCI, afin de réagir avec les composés 1 , 2 et 3 pour donner respectivement les composés glycidylés 7, 8 et 9 selon le schéma 1 ci-avant. Lors de cette réaction le proton de l'hydroxy phénol se trouve substitué par le groupement méthyl oxirane. Les spectres RMN du proton et du carbone ci-après des composés glycidylés 7, 8 et 9 permettent de mettre en évidence cette substitution.
Spectre du RMN H1 du dérivé glycidylé de l'eugénol
2-((4-allyl-2-méthoxyphénoxy)méthyl)oxirane 7 : Huile incolore, 84% de rendement (5,12 mmol).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2,67 (dd, J= 5,1 , 2,7 Hz, 1 H, Ηγ1), 2,82 (m, 1 H, Ηγ ), 3,29-3,30 (m, 2H, H7 and Ηβ), 3,75 (s, 3H, Me), 3,77 (m, 1 H, Hoc'), 4,24 (dd, J= 11 ,3, 2,7 Hz, 1 H, Ha), 5,04 (dd, J= 12,5, 8,0 Hz, 2H, H9), 5,93 (tdd, J= 16,8, 10,0, 6,8 Hz, 1 H, H8), 6,68 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, H5), 6,80 (s, 1 H, H3), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1 H, H6) ppm, 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 39,3(C7), 44,0 (C-γ), 50,0 (Οβ), 55,6 (Me), 70,2 (Ca), 112,7 (C3), 113,9 (C6), 115,7 (C9), 120,3 (C5), 133,1 (C4), 138,0 (C8), 146,2 (C1 ), 149,1 (C2) ppm. C13H1603 calcd. C 70,89, H 7,32; found. C 70,57, H 7,21 .
Spectres du RMN H1 et 3C du dérivé glycidylé du 4-vinyl guaiacol
2-((2-méthoxy-4-vinylphénoxy)méthyl)oxirane 8 : solide jaune clair, 80% de rendement (5.32 mmol).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.68 (dd, J= 5.0, 2.6 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.83 (m, 1 H, Ηγ ), 3.32 (qd, J= 6.8, 3.1 Hz, 1 Η,Ηβ), 3.78-3.82 (m, 1 H, Hoc'), 3.71 (s, 3H, Me), 4.27 (dd, J= 11 .3, 2.7 Hz, 1 H, Ha), 5.13 (d, J= 11 .0 Hz, 1 H, H8), 5.74 (d, J= 17.6 Hz, 1 H, H8), 6.65 (dd, J= 17.6, 11 .0 Hz, 1 H, H7), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, H5), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H, H6), 7.11 (s, 1 H, H3) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 43.8 (Ογ), 49.7 (Οβ), 55.4 (Me), 69.8 (Ca), 109.3 (C3), 112.2 (C8), 113.1 (C6), 119.1 (C5), 130.7 (C4), 136.4 (C7), 147.7 (C1 ), 149.0 (C2) ppm. C12H1403 calcd. C 69.88, H 6.84; found. C 69.98, H 6.96.
Spectre du RMN H1 du dérivé glycidylé du canolol
2-((2,6-diméthoxy-4-vinylphénoxy)méthyl)oxirane 9 : solide vert clair, 90% de rendement (5.0 mmol).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.56 (dd, J= 5.1 , 2.7 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.73 (m, 1 H, Ηγ ), 3.24 (dt, J= 6.8, 2.9 Hz, 1 Η,Ηβ), 3.74 (dd, J= 11 .5, 6.5 Hz, 1 H, Hoc'), 3.80 (s, 6H, Me), 4.07 (dd, J= 11 .5, 3.0 Hz, 1 H, Ha), 5.21 (d, J= 11 .0 Hz, 1 H, H8), 5.80 (d, J= 17.6 Hz, 1 H, H8), 6.66 (dd, J= 17.6, 11 .0 Hz, 1 H, H7), 6.79 (s, 2H, H5 and H3) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-ds) δ = 43.3 (Ογ), 50.3 (Οβ), 56.0 (Me), 63.9 (Ca), 103.5 (2C, C3 and C5), 113.7 (C8), 133.0 (C4), 136.3 (C7), 136.7 (C1 ), 153.0 (2C, C2 and C6) ppm. C13H1604 calcd. C 66.09, H 6.83; found. C 65.88, H 6.62.
Exemple 2 : Préparation de composés par métathèse a) Métathèse croisée en présence de plusieurs monomères
On réalise une dimérisation des composés glycidylés obtenus dans l'exemple 1 par métathèse croisée, en faisant réagir deux composés choisis parmi 7, 8 et 9.
La dimérisation de deux composés glycidylés permet d'obtenir un mélange d'homo- dimère et d'hétéro-dimère, ainsi que d'autres composés dimériques et/ou monomériques. Le catalyseur utilisé dans les exemples est de formule chimique suivante :
Il s'agit du catalyseur de Grubbs 2ème génération.
Les réactions de métathèse des composés 7-8, 8-9 et 7-9 sont réalisées dans des conditions de réactions identiques détaillées ci-après.
On mélange dans un ballon :
- 0,5 mmol du composé 7 avec 0,5 mmol du composé 8 ; ou
- 0,5 mmol du composé 8 avec 0,5 mmol du composé 9 ; ou - 0,5 mmol du composé 7 avec 0,5 mmol du composé 9 ; avec 0,025 mmol de catalyseur de Grubbs 2ème génération (formule XII) à 5 mol%, dans 1 ml de dichlorométhane (CH2CI2).
On chauffe ce mélange à 42 °C, sous une atmosphère d'argon, pendant 48 h. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (50:50, v/v) pour donner les produits suivants :
Par la métathèse des composés 7 et 8, on obtient le mélange des composés suivants :
- un composé IV, en quantité de 0,09 mmol, soit un rendement de 36%, correspondant au 2,2'-(4,4'-(prop-1 -ène-1 ,3-diyl)bis(2-méthoxy-4,1 -phénylène)) bis(oxy)bis(méthylène) dioxirane de spectre RMN H :
HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.67 (m, 2H, Ηγ1), 2.83 (m, 1 H, Ηγ ), 3.32 (m, 2Η,Ηβ), 3.43 (d, J= 6.4 Hz, 2H, H9), 3.75 (m, 2H, Hoc' ), 3.77 (s, 3H, Me),3.78 (s, 3H, Me), 4.26 (dd, J= 11 .0, 2.7 Hz, 1 H, Ha), 6.31 (m, 1 H, H8), 6.37 (d, J= 15.8 Hz, 1 H, H7), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1 H, H5B), 6.87-6.91 (m, 4H, H5A, H6A, H6B and H3B), 7.05 (s, 1 H, H3A) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 38.0 (C9), 43.5 (2C, Cy), 49.5 (2C, Οβ), 55.2 (2C, Me), 69.5 (2C, Ca), 108.9 (C3A), 112.2 (C3B), 113.0 (C6A), 113.4 (C6B), 118.6 (C5A), 120.0 (C5B), 127.5 (C8), 129.5 (C7), 133.2 (2C, C4A and C4B), 145.8 (C1 B), 146.8 (C1 A), 148.7 (C2B), 148.8 (C2A) ppm. C23H26O6 calculé. C 69.33, H 6.58; déterminé. C 69.08, H 6.13.
- un composé II, en quantité de 0,025 mmol, soit un rendement de 10%, correspondant au 4,4'-(but-2-ène-1 ,4-diyl)bis(2-méthoxyphénol), de spectre RMN H : H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.67 (dd, J= 5.1 , 2.7 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.82 (m, 1 H, Ηγ ), 3.26 (d, J= 4.8 Hz, 2H,H7), 3.30 (td, J= 9.4, 4.8 Hz, 1 H, Ηβ), 3.73 (s, 3H, Me), 3.76 (dd, J= 1 1 .0, 6.4 Hz, 1 H, Ha'),4.23 (dd, J= 1 1 .4, 2.7 Hz, 1 H, Ha), 5.63 (t, J= 3.8 Hz, 1 H, H8), 6.66 (d, J= 8.2 Hz, 1 H, H5), 6.79 (s, 1 H, H3), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1 H, H6) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 37.8 (C7), 43.9 (Cy), 50.0 (Οβ), 55.5 (Me), 70.2 (Ca), 1 12.6 (C3), 1 14.0 (C6), 120.2 (C5), 130.4 (C8), 133.9 (C4), 146.1 (C1 ), 149.1 (C2) ppm. C24H28O6 calculé. C 69.88, H 6.84; déterminé. C 69.12, H 6.32. et
- un composé III, en quantité de 0,1 1 mmol, soit un rendement de 44%, correspondant au 4,4'-(éthène-1 ,2-diyl)bis(2-méthoxyphénol), solide jaune clair de spectre RMN Ή :
HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.70 (dd, J= 5.0, 2.6 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.85 (m, 1 H, Ηγ ), 3.34 (m, 1 Η,Ηβ), 3.82 (dd, J= 10.0, 5.1 Hz, 1 H, Ηα'), 3.84 (s, 3H, Me), 4.30 (dd, J= 1 1 .4, 2.7 Hz, 1 H, Ha), 6.95 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, H6), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, H5), 7.08 (s, 1 H, H7), 7.23 (s, 1 H, H3) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 43.0 (Cy), 49.3 (Οβ), 54.9 (Me), 69.3 (Ca), 109.0 (C3), 1 12.7 (C6), 1 18.8 (C5), 125.8 (C7), 130.3 (C4), 146.7 (C1 ), 148.6 (C2) ppm. C22H24O6 calculé. C 68.74, H 6.29; déterminé. C 67.98, H 5.88.
Par la métathèse des composés 8 et 9, on obtient le mélange des composés suivants :
- un composé VII, en quantité de 0,075 mmol, soit un rendement de 30%,
- un composé V, en quantité de 0,082 mmol, soit un rendement de 33%, correspondant au 4,4'-(éthène-1 ,2-diyl)bis(2,6-diméthoxyphénol), solide jaune clair de spectre RMN H :
HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.58 (dd, J= 5.0, 2.7 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.75 (m, 1 H, Ηγ ), 3.25 (dt, J= 6.8, 2.9 Hz, 1 Η,Ηβ), 3.76 (dd, J= 1 1 .5, 6.5 Hz, 1 H, Ηα'), 3.84 (s, 6H, Me), 4.10 (dd, J= 1 1 .5, 2.9 Hz, 1 H, Ηα), 6.92 (s, 2H, H3 and H5), 7.18 (s, 1 H, H7) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 43.3 (C-γ), 50.3 (Οβ), 55.9 (Me), 74.0 (Coc), 103.6 (2C, C3 and C5), 127.9 (C7), 133.0 (C4), 136.0 (C1 ), 153.0 (C2) ppm. C24H2808 calculé. C 64.85, H 6.35; déterminé. C 65.06, H 6.19.
et
- un composé III, en quantité de 0,06 mmol, soir un rendement de 24%.
Par la métathèse des composés 7 et 9, on obtient un mélange des composés suivants :
- un composé II : en quantité de 0,04 mmol, soit un rendement de 16%,
- un composé V : en quantité de 0,04 mmol, soit un rendement de 16%,
- un composé IV : en quantité de 0,12 mmol, soit un rendement de 48%, solide jaune clair correspondant au ((2,6-diméthoxy-4-(3-(3-méthoxy-4-(oxiran-2- ylméthoxy)phényl)prop-1 -ényl)phénoxy)méthyl)oxirane, de spectre RMN H :
HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.55 (dd, J= 5.2, 2.7 Hz, 1 H, Ηγ1), 2.67 (dd, J= 5.0, 2.6 Hz, 1 H, Ηγ'), 2.72 (m, 1 Η,Ηγ), 2.82 (m, 1 H, Ηγ), 3.23 (m, 1 H, Ηβ), 3.30 (m, 1 H, Ηβ), 3.44 (d, J= 5.1 Hz, 2H, H9), 3.71 (dd, 2H, Hoc' ), 3.76 (s, 3H, Me), 3.77 (s, 6H, Me), 4.05 (dd, J= 1 1 .4, 3.0 Hz, 1 H, Ha), 4.24 (dd, J= 1 1 .3, 2.5 Hz, 1 H, Ha), 6.38 (s, 2H, H7 and H8), 6.71 (s, 2H, H3A and H 5A), 6.73 (d, J= 8.2 Hz, 1 H, H5B), 6.86 (s, 1 H, H3B), 6.90 (d, J= 8.2 Hz, 1 H, H6B) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ = 37.8 (C9), 42.8 (CyA), 43.2 (CyB), 49.4 (ΟβΑ), 49.7 (ΟβΒ), 55.3 (MeB), 69.5 (CaB), 73.4 (CaA), 55.3 (2C, MeA), 103.0 (2C, C3A and C5A), 1 12.4 (C3B), 1 13.2 (C6B), 120.0 (C5B), 128.7 (C8), 129.8 (C7), 132.7 (C4A), 132.8 (C4B), 145.2 (C1 A), 145.7 (C1 B), 148.5 ( C2B), 152.4 (2C, C2A and C6A)ppm. C24H28O7 calculé. C 67.28, H 6.59; déterminé. C 66.90, H 6.28. et,
- un composé VII : en quantité de 0,012 mmol, soit un rendement de 5%, solide jaune clair, correspondant au 2-((2,6-diméthoxy-4-(3-méthoxy-4-(oxiran-2- ylméthoxy)styryl)phénoxy)méthyl)oxirane, de spectre RMN H :
HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.57 (dd, J= 5.0, 2.6 Hz, 1 H, ΗγΆ), 2.70 (dd, J= 5.0, 2.6 Hz, 1 H, Ηγ' B ), 2.74 (m, 1 Η,ΗγΑ), 2.84 (m, 1 H, ΗγΒ), 3.25 (m, 1 H, ΗβΑ), 3.34 (m, 1 H, ΗβΒ), 3.75 (dd, J= 1 1 .5, 6.5 Hz, 1 H, Ha' A),3.82 (m, 1 H, Ha' B), 3.83 (s, 6H, MeA), 3.85 (s, 3H, MeB), 4.10 (dd, J= 1 1 .6, 3.0 Hz, 1 H, HaA), 4.30 (dd, J= 1 1 .4, 2.7 Hz, 1 H, HaB), 6.90 (s, 2H, H5A and H3A), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, H6B), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 1 H, H5B), 7.10 (d, J= 16.3Hz, 2H, H7 and H8), 7.24 (s, 1 H, H3A) ppm. 3C NMR (125 MHz, DMSO-ds) δ = 43.0 (ΟγΑ), 43.5 (ΟγΒ), 49.3 (ΟβΒ), 50.0 (ΟβΑ), 55.1 (MeB), 55.5 (2C, ΜΘΑ), 69.6 (CaB), 73.6 (CaB), 103.1 (2C, C3A and C5A), 108.9 (C3B), 1 12.9 (C6B), 1 19.2 (C5B), 126.1 (C7), 127.5 (C8), 130.3 (C4B), 132.8 (C4A), 135.4 (C1 A), 147.1 (C1 B), 148.3 (C2B), 152.6 (2C, C2A and C6A) ppm. C23H26O7 calculé. C 66.65, H 6.32; déterminé. C 67.02, H 6.63. Produits
Entrée Monomères u .. . ^ , , . , ,. , Rendement a (%)
Homodimeres Heterodimeres
III 44 iv 7+8 II 10
IV 36
II 16
V 16 v 7+9
IV 48
VII 5
V 33 vi 8+9 III 24
VII 30 a Rendement isolé
Tableau 1 : Métathèse croisée des dérivés 7, 8 and 9.
De façon générale, la métathèse croisée de deux composés différents conduit à l'obtention de trois produits, deux homo-dimères et un hétéro-dimère.
Dans le cas des composés 7-8 et 8-9, on obtient les trois produits de réaction attendus, respectivement ll-lll-IV et lll-V-VII avec un rendement global de l'ordre de 90%.
La métathèse du mélange 7-9 conduit quant à elle à quatre produits ll-V-VI-VII avec un rendement global de 85%.
On remarque toutefois qu'en présence de métaux de transition, le groupement allylique (propényl-2,3) s'isomérise en groupement propenyl-1 ,2. L'existence des deux isomères du composé 7, dans le milieu réactionnel conduit à la formation de trois composés : homo-dimère du premier isomère de 7, homo-dimère du second isomère de 7 et l'hétéro-dimère des deux isomères de 7. b) Métathèse croisée en présence d'un seul monomère Lors de cette réaction, on mélange dans un ballon "I mmol de 7, 8 ou 9 et 0,05mmol de catalyseur de Grubbs II (5 mol%, de formule XII) dans 1 ml de CH2CI2, que l'on chauffe à 42 0 C, sous atmosphère d'argon, pendant48 h.
Le mélange est concentré sous vide. Le résidu est ensuite purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (50:50, v/v) pour donner les produits suivants :
A partir de 7 :
- on obtient 0,28 mmol d'un composé II, soit un rendement de 56%,
- on obtient 0,05 mmol d'un composé III, soit un rendement de 10%, et
- on obtient 0,07 mmol d'un composé IV, soit un rendement de 14%. A partir de 8 :
- on obtient 0,38 mmol d'un composé III, soit un rendement de 76%.
A partir de 9 :
- on obtient 0,39 mmol d'un composé V, soit un rendement de 78%.
L'identification des composés II, III, IV et V est telle qu'énumérée ci-avant dans l'exemple.
Dans le cas des substrats non glycidylés, c'est-à-dire comprenant leurs groupements -OH libres, aucun produit de réaction n'est observé sauf dans le cas de l'eugénol où l'on obtient un rendement maximal de 15% en produit de dimérisation.
Produits
Entrée Monomères Rendement a (%)
Homodimères Hétérodimères
II 56 i 7 III 10
IV 14 ii 8 III 76 iii 9 IV 78 a Rendement isolé
Exemple 3 : Préparation d'une résine époxy à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention. Pour la production d'une résine époxy, 1 mmol de composé de formule (V) est mélangé mécaniquement, à température ambiante, avec 1 mmol de diamine isophorone (IPD).
Le mélange est ensuite placé dans un moule en silicone et réticulé à 100° C pendant 12h, suivie de 2 h à 250° C.
Exemple 4 : évaluation de l'affinité des dimères glycidylés et de leurs intermédiaires pour les récepteurs œstrogéniques Era
L'affinité des molécules synthétisées et de leurs dérivés pour le récepteur endocrinien humain ER alpha (hER alpha) a été évaluée selon la méthode décrite dans Trott O, Oison AJ (2010) AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring funct ion, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 31 :455-461 .
Pour cela, on a téléchargé la structure de la protéine du récepteur hER alpha représentant le domaine de liaison du ligand qui est liée au ligand agoniste diéthylstilbestrol et un peptide dérivé de la région NR box II du co-activateur GRIP1 .
La structure des ligands a été convertie en 3D avec le logiciel Marvin Sketch 15.4.6.0 [ChemAxon (2015).
L'activité agoniste des composés a été estimée à partir des constantes d'affinités, exprimées en μΜ, calculées par docking.
La constante d'affinité exprime la concentration à laquelle le ligand occupe 50% du site actif du récepteur. Les affinités des structures hydrolysées avec le récepteur alpha ont aussi été estimées. Ces structures sont susceptibles d'être générées par métabolisation des composés dans l'organisme, qui entraînera la rupture des cycles epoxy.
Les valeurs des composés de référence le 4,4'-(propane-2,2-diyl)diphénol (BPA ou Bis-phénol A) et le 2,2-Bis (4-glycidyloxyphenyl)propane (BADGE) ont aussi été estimées.
Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant : Nombre de positions dans le
Composé Constante d'affinité Kd (μΜ) site actif (sur un total de 10 positions)
BPA 2.0 10
Resvératrol 3.8 1
BADGE 50.0 0*
EG-EG II 40.0 2
VG-VG III DD DD
VG-EG IV DD DD
CN-CN V DD DD
CN-EG VI 20.0 0*
CN-VG VII DD DD
BADGE-diol 40.0 0*
EG-EG-ll-diol DD DD
VG-VG-lll-diol DD DD
VG-EG-IV-diol DD DD
CN-CN-V-diol DD DD
CN-EG-VI-diol 100.0 0*
CN-VG-VII-diol DD DD
DD : ces composés sont complètement en dehors du domaine de liaison du récepteur (ligand binding domain).
* : ces composés ne se positionnent pas dans le site actif du récepteur mais peuvent avoir des interférences potentielles avec l'hélice de l'hormone et ainsi entraver l'action de l'hormone.
Les dimères glycidylés selon l'invention et leurs dérivés hydrolysés ne possèdent pour la plupart aucune activité agoniste. Seul le composé II (EG-EG II) présente une légère activité, qui reste négligeable par rapport à celle du composé de référence, le BPA.
Ce composé II perd son activité agoniste initiale, après hydrolyse.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule (I) suivante :
dans laquelle,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et
dans laquelle au moins un groupement R1 à R5 représente un O-méthyl oxirane et au moins un groupement R6 à R10 représente un O-méthyl oxirane,
et au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représente un O-méthyl.
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel
au plus un des groupements R1 à R5 représente un groupement -OH libre, et au plus un des groupements R6 à R10 représente un groupement -OH libre 3. Composé selon l'une au moins des revendications 1 ou 2, dans lequel R3 et R8 représentent chacun un radical O-méthyl oxirane.
4. Composé selon l'une au moins des revendications 1 à 3, dans lequel R1 , R5, R6 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène et au moins un des radicaux R2, R4, R7 et R9 représente un O-méthyl.
5. Composé selon l'une au moins des revendications 1 à 4, dans lequel n et m, indépendamment, valent chacun 0 ou 1 .
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, de formules suivantes :
7. Composition à usage cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire, comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, et un excipient physiologiquement acceptable.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante :
dans laquelle, - n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en C1 -C6, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et
dans laquelle au moins un groupement R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 représente un éther oxyde, une éther de silyle ou un ester,
comprenant les étapes suivantes :
a) réaction d'éthérification, de silylation ou d'estérification d'un composé comprenant un groupement phénolique pour obtenir un composé de formule (X) :
(X) dans laquelle,
- R' représente H ou un radical -[CH2]m-CH3,
- n et m, sont des nombres entiers allant de 0 à 6, choisis indépendamment l'un de l'autre,
- R1 , R2, R3, R4, R5, choisis indépendamment les uns des autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement sélectionné parmi les radicaux alkyles en 01 -06, linéaires, ramifiés ou cycliques, les radicaux alcènyle en C2-C6 linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements -OH, et les radicaux éther oxyde ayant de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que O, Si ou N et/ou substitués par un ou plusieurs groupements OH, et - au moins un des groupements R1 à R5 représente un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester, b) réaction de métathèse d'au moins deux composés de formule (X), identiques ou différents, en présence d'un catalyseur pour obtenir au moins un composé de formule (I).
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le composé phénolique de l'étape a) réagit avec de l'épichlorhydrine afin d'obtenir un composé de formule (X) dans lequel au moins un des groupements R1 à R5 représente un radical un O-méthyl oxirane.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, dans lequel le composé obtenu lors de l'étape a) est un dérivé glycidylé de l'eugénol, du 4-vinyl guaiacol ou du canolol.
11 . Procédé selon l'une au moins des revendications 8 à 10, comprenant en outre une étape ultérieure de régénération du groupement hydroxyl du composé de formule (I) par déprotection d'au moins un radical éther oxyde, éther de silyle ou ester.
12. Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou d'une composition selon la revendication 7, en tant que précurseur d'un polymère ou agent anti-oxydant.
13- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou composition selon la revendication 7, pour son utilisation comme médicament.
14. Polymère thermodurcissable ou thermoplastique caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par polymérisation des sous-unités de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
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