WO2016020615A1 - Composés dérivés de flavanoïdes et procédé pour leur préparation par dépolymérisation de tanins condensés - Google Patents

Composés dérivés de flavanoïdes et procédé pour leur préparation par dépolymérisation de tanins condensés Download PDF

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WO2016020615A1
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hydrogen atom
general formula
group
depolymerization
iii
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PCT/FR2015/052144
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Inventor
Laurent ROUMEAS
Hélène FULCRAND
Chahinez AOUF
Eric Dubreucq
Original Assignee
Institut National De La Recherche Agronomique
Centre International D'etudes Superieures En Sciences Agronomiques
Universite De Montpellier 1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an aromatic compound derived from flavonoids, a process for obtaining such a compound, by depolymerization of polyfunctional polyaromatic compounds derived from renewable resources, more particularly condensed tannins, and the use of compounds derived from furan for depolymerization of condensed tannins.
  • the condensed tannins are oligomers or polymers of polyfunctional polyaromatic monomers. These monomers belong to the class of flavan-3-ols, of general formula:
  • Rx represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R y represents a hydrogen atom or a gallate group of formula:
  • the (+) catechin and (-) epicatechin monomers are obtained, as well as derivatives mainly substituted with C4 and potentially with C2.
  • the C2, C3 and C4 carbon atoms of these derivatives are asymmetric, and other stereoisomers than those initially present in the tannin structures may also be formed during the depolymerization reaction.
  • the aromatic nature of these monomers combined with the presence of free hydroxyl functions gives them properties that make them preferred candidates for forming starting reagents for the industrial synthesis of active products, for many and varied applications.
  • it has been proposed by the prior art various depolymerization processes of condensed tannins to obtain the constituent monomers, so-called terminal units, and / or derived monomers, so-called extension units, essentially for analytical purposes.
  • condensed tannins can be depolymerized in an acidic medium by means of sulfur nucleophiles.
  • Such an art previous example can be illustrated by the various publications of Chen et al., 2009; US 8,088,419; Roumeas et al., 2013; Selga et al., 2004, which describe the depolymerization of condensed tannins biosourced by thiolysis.
  • Such an analytical depolymerization process makes it possible to obtain, with a high yield, flavonoid derivatives which are useful for a wide range of applications, for example
  • R is (CH 2 ) 2 -OH, CH 2 -COOMe, (CH 2 ) 2 -NH 2 or CH 2 -CH (NH 2 ) -COOH.
  • derivatives of this type are unstable under alkaline conditions, that is to say typically at pH greater than 8.5, in which conditions the sulfur group becomes nucleofugal.
  • a pH equal to 9 the derivatives resulting from a depolymerization carried out by means of 2-mercaptoethanol as a nucleophile are degraded by more than 95% after 19 hours at ambient temperature. This property has been used to create new derivatives derived from the depolymerization of tannins by thiolysis (Chen et al., 2009).
  • An object of the present invention is thus to provide compounds derived from flavonoids which exhibit stability in a basic medium higher than that of the compounds proposed by the prior art, so as to broaden the scope of applications of such compounds, and in particular the type of functionalization reactions to which these compounds can be subjected to form products of interest for a wide range applications.
  • a further object of the invention is to provide a process for obtaining such compounds from biosourced substances.
  • the present invention also aims to ensure that such a method is environmentally friendly, that it is simple and inexpensive to implement, and that it allows to obtain the compounds according to the invention quickly and with a high return.
  • R 1, R 2 , R 3 and R 5 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, optionally protected by a protecting group for a hydroxyl function, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrogen atom; group -OR 7 , in which R 7 represents a hydrogen atom, a protecting group of the hydroxyl function or a general g (II):
  • R 6 represents a hydroxyl group, where appropriate protected by a protecting group of a hydroxyl function
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a substituent having no mesomeric electron-withdrawing moiety conjugated to the furan ring, one substituent from R ' ; R ' 2 , R'3 and R' 4 representing the covalent bond with the pyran ring of the flavonoid residue, illustrated by the variable attachment bond in the general formula (I), or a salt thereof.
  • protective group of a hydroxyl function is meant any group conventionally used in itself to protect a hydroxyl function, more particularly a phenolic hydroxyl, that is to say to hide its reactivity for subsequent reactions.
  • Each of the protective groups of a hydroxyl function may, for example, be chosen from alkyl, acyl, especially acetyl, benzyl, silyl and sulphonyl groups, and the like.
  • the protective groups of a hydroxyl function carried by the compound according to the invention may all be identical, or different from one another, the protective groups borne by the hydroxyl functions of the same nucleus then preferably being identical to each other. other.
  • the general formula (I) encompasses all possible combinations of isomeric forms at the asymmetric carbons, and any mixtures of such isomeric forms. From a mixture of isomers, each particular isomer can be obtained by conventional purification methods per se for those skilled in the art.
  • substituent not comprising an electron-withdrawing moiety by the mesomeric effect conjugated to the furan ring is meant any substituent containing no mesomeric electro-attracting group which is bound directly or by conjugation to the furan ring of the compound of the general formula ( I). It is within the competence of the person skilled in the art to determine, from his general knowledge, which substituents enter or do not enter into such a definition. The general knowledge of those skilled in the art is illustrated in particular by the work of René Milcent, Organic chemistry: Stereochemistry, reactive entities and reactions, EDP Sciences - 2007, in particular in chapters 5.5 and 5.6.
  • substituents excluded from the definition of R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 are substituents containing, directly or through conjugation to the furan ring, an electron-withdrawing radical such as a nitro, carbonyl, carboxylic or sulphonic radical, optionally salified or esterified, amide, cyano, sulphonyl, etc .;
  • the compound according to the invention may in particular be such that in the general formula (I), R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 , which are identical or different, each represent, with the exception of the substituent forming the covalent bond with the pyran ring: a hydrogen atom,
  • halogen atom such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • a group comprising an electro-donating radical, by inductive or mesomeric effect, linked directly or by conjugation to the furan ring, for example chosen from an optionally substituted amino, oxy or thio radical, said group having no mesomeric electro-attractor group conjugated to the furan ring,
  • a linear, branched and / or cyclic carbon radical which may comprise a single or more fused, saturated and / or unsaturated, optionally aromatic ring, optionally substituted, optionally containing one or more heteroatoms and / or one or more groups comprising one or more heteroatoms, each heteroatom being in particular chosen from O, N, P, Si and S, said carbon radical having no mesomeric electro-attractor moiety conjugated to the furan ring.
  • At least one substituent from R ' ; R ' 2 , R'3 and R' 4 represents a hydrogen atom.
  • the covalent bond R 'R' 2 , R ' 3 or R' 4 connecting the flavonoid residue and the furan derivative in the compound of general formula (I) according to the invention, is in particular stable in basic medium, and it is not inclined to allow re-polymerization or degradation in such a medium, unlike the bonds of the derivatives obtained by depolymerization of condensed tannins with sulfur compounds proposed by the prior art.
  • the compound of general formula (I) according to the invention remains stable and unchanged both in an aqueous solution at pH 9 and ambient temperature, and in an organic medium containing a base.
  • the compound according to the invention can thus advantageously be used directly in a basic medium for the preparation of active products involving functionalization of phenols which comprises a deprotonation step.
  • the compound according to the invention can thus be easily functionalized, both in acidic conditions, and neutral or alkaline, for the preparation of active products advantageously taking advantage of the properties related not only to the presence in its structure of a skeleton of flavanoid type, benzopyran structure, but also a furan nucleus.
  • substituents comprising electron-withdrawing groups such as, for example, those excluded for the furan nucleus of the compound of general formula (I), may be introduced to give this compound additional features.
  • the properties of the phenolic nuclei combined with the overall physicochemical properties of the compound resulting from its structure, confer to the latter multiple properties, including antioxidant, antimicrobial, photochemical, and sensory, which, together with its chemical reactivity, make it quite advantageous for a large number of applications.
  • the compound according to the invention thus finds application in many fields, in particular, but not exclusively, in fields such as those of materials, cosmetics, food processing, medical, photovoltaic, or polymers, for example for surface treatment.
  • the compound according to the invention may in particular consist of a catechin derivative, d
  • the compound according to the invention may in particular be such that in the general formula (I), R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 , which are identical or different, each represent, when they do not form the covalent bond with the flavonoid residue, a hydrogen atom or a linear or branched hydrocarbon radical, optionally substituted, optionally interrupted by one or more heteroatoms and / or by one or more groups comprising one or more heteroatoms, each heteroatom being able for example to be chosen from O, N, P, Si and S, said hydrocarbon radical having no mesomeric electro-attractor moiety conjugated to the furan ring.
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 which are identical or different, each represent, when they do not form the covalent bond with the flavonoid residue, a hydrogen atom or a linear or branched hydrocarbon radical, optionally substituted, optionally interrupted by one or more heteroatoms and / or by one or more groups comprising one or more heteroatom
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 meet in particular one or more of the following characteristics, taken alone. or in each of their possible combinations:
  • R'i represents the covalent bond with the pyrane ring
  • R ' 3 and R' 4 each represent a hydrogen atom
  • R'2 represents a hydrogen atom
  • R ' 2 represents an alkyl group, in particular straight-chain, preferably C1-C18, more preferably C1-C10, and preferentially C1-C4.
  • R ' 2 may represent a methyl radical.
  • R ' 2 , R' 3 and R ' 4 may all represent a hydrogen atom, and R' may represent the covalent bond with the pyran ring, the compound according to invention then responding to the general formula (le):
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5 and R 6 are as defined above with reference to general formula (I).
  • furylated extension unit will be used in the present description to designate such a compound.
  • R ; R 2 , R 3, R 4 , R 5 and R 6 , and R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 are as defined above with reference to the general formula (I), at least one one of R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4, however, representing neither a hydrogen atom nor the covalent bond with the pyran ring.
  • the compound according to the invention may in particular be such that, in the general formula (I), R ' 3 and R' 4 each represent a hydrogen atom, R ' 1 represents the covalent bond with the pyran ring, and R 2 represents an alkyl group, in particular a straight-chain group, preferably a C 1 -C 18 group, more preferably a C 1 -C 10 group, and preferentially a C 1 -C 4 group.
  • R ' 2 then represents a methyl radical, the compound then satisfying the general formula (If) below, in which R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. above :
  • silica extension unit will be used to designate such a compound.
  • a compound corresponding to such a general formula (If) is particularly particularly compatible with use in the food field.
  • R ' 1 and R' 2 represent neither a hydrogen atom nor the covalent bond with the pyran ring
  • R ' 3 represents a hydrogen atom
  • R ' 4 represents the covalent bond with the pyran ring.
  • R'i and R ' 2 may, for example, each represent a methyl group, the compound according to the invention then satisfying the general formula (Ig):
  • Another aspect of the invention relates to a process for obtaining a compound according to the invention of general formula (I), as defined above.
  • This process comprises a step of depolymerization of condensed tannins in the presence of an acid by means of a nucleophile, called furan derivative, of general formula (III):
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a substituent which does not contain an electro-attracting group by the mesomeric effect conjugated to the furan ring.
  • At least one substituent from R ' ; R ' 2 , R'3 and R' 4 represents a hydrogen atom, so as to allow the formation of the covalent bond with the pyran ring of the flavonoid residue of an extension unit of the condensed tannins, leading to the obtaining a compound of general formula (I) according to the invention.
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 may satisfy one of the following characteristics, or any combination of several of these technically compatible characteristics: R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 , identical or different, each represent:
  • halogen atom such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a group comprising an electron donor radical bonded directly or by conjugation to the furan ring, for example chosen from an amino radical; , oxy or thio, optionally substituted,
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 represent a hydrogen atom
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched hydrocarbon radical, optionally substituted, optionally interrupted by one or more heteroatoms and / or by one or more groups comprising one or more heteroatoms, said hydrocarbon radical not containing a mesomeric electro-attractor group conjugated to the furan ring;
  • R ' 1 , R' 3 and R ' 4 each represent a hydrogen atom
  • R ' 2 represents an alkyl group, in particular straight chain, preferably C 1 -C 18, more preferably C 1 -C 10, and preferably C 1 -C 4; R ' 2 representing for example a methyl radical;
  • R ' at least one group from R ' ; R ' 2 , R'3 and R' 4 do not represent a hydrogen atom.
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 represents a group comprising an electron donor radical bonded directly or by conjugation to the furan ring, for example, chosen from an optionally substituted amino, oxy or thio radical, or a linear, branched and / or cyclic carbon radical which may comprise a single or more condensed rings, saturated and / or unsaturated, optionally aromatic, optionally substituted , optionally comprising one or more heteroatoms and / or one or more groups comprising one or more heteroatoms, the presence of such a substituent advantageously promotes the depolymerization reaction, in particular compared to the unsubstituted furan.
  • R '1 represents the hydrogen atom
  • R ' 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, especially linear chain, preferably C1-C18, more preferably C1-C10, and preferably C1-C4, for example a methyl radical;
  • R - R ' 3 and R' 4 each represent a hydrogen atom.
  • the nucleophile of general formula (III) reacts with the extension units thus liberated to furylatively form a furan-flavanic monomer of general formula (I), or a mixture of such monomers.
  • the mechanism underlying the obtaining of the compounds of general formula (I) according to the invention by such a depolymerization reaction will not be prejudiced here. It can, however, be supposed that the nucleophile of general formula (III) has particularly advantageous properties, which are used during the reaction to stabilize the carbocations resulting from the cleavage of the interflavan bond, and to shift the equilibrium of the reaction towards depolymerized forms, stable under alkaline conditions.
  • the method according to the invention is particularly simple to implement, and at low cost.
  • the method according to the invention is preferentially using condensed tannins derived from renewable resources such as by-products and co-products from agricultural or wine-growing industries, for example fruit marcs, bark of wood, etc., and unexploited biomasses, such as needles pine, dead leaves, etc.
  • renewable resources such as by-products and co-products from agricultural or wine-growing industries, for example fruit marcs, bark of wood, etc.
  • unexploited biomasses such as needles pine, dead leaves, etc.
  • the depolymerization step of the process according to the invention can be carried out using condensed tannins that have been previously isolated from the biomass.
  • the process then comprises a preliminary step of extracting the condensed tannins from biomass, for example grape seeds.
  • Such an extraction can be carried out by any technique known to those skilled in the art, especially the techniques illustrated by the publications of Prieur et al., 1994, and Rigaud et al., 1993.
  • the depolymerization step may also be preceded by a step of protecting one or more of the hydroxyl functions carried by the tannins, by any protective group of a conventional hydroxyl function in itself.
  • the depolymerization step can be carried out directly from biomass, without prior extraction of the condensed tannins contained in this biomass, for example directly on a bark fraction, such as a bark fraction of Pseudotsuga menziesil. (Douglas pine).
  • the furan derivative of general formula (III), acting as a nucleophile for the depolymerization reaction of condensed tannins is also bio-sourced.
  • the furanic nucleophiles can be derived from biomass, in particular from hydrogenated products of furaldehyde, the latter being derived from the dehydration process of pentose (xylan), or else present in the form of furan groups in certain lipids as described by example by Liengprayoon et al., 201 1.
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 may all represent a hydrogen atom.
  • the nucleophile used for the depolymerization reaction of the condensed tannins is then furan, of general formula (Ni
  • Furan can in particular be produced industrially from furfural (US 2,776,981), the latter itself being of agricultural origin, and obtained by acid dehydration and distillation of plant pentoses (Adams et al., 1921).
  • Such a compound, as well as its derivatives, are therefore particularly well suited to a process that meets the principles of green and sustainable chemistry.
  • Sylvan like furan, is a source of industrial and renewable carbon from biomass. It can in particular be obtained by a hydrogenating treatment of furfural aldehyde, catalyzed generally by cupric and / or chromic catalysts (Burnett et al., 1948), its production also being the subject of the development of catalytic hydrogenation processes. (US 7,064,222) or electrochemical (Li et al., 2012).
  • sylvane offers the advantage of particularly good compatibility with use in the food industry.
  • furan for the depolymerization of condensed tannins, especially in terms of reactivity.
  • furan and sylvane also have the advantage of being easily recyclable by distillation, because of their low boiling point which, at atmospheric pressure, is below 32 ° C for furan, and below at 66 ° C for sylvane.
  • nucleophile that can be used for the depolymerization reaction of condensed tannins is 2,5-dimethylfuran, of general formula (III):
  • R'i and R ' 2 each represent a methyl radical
  • R' 4 each represent a hydrogen atom
  • the molar ratio "nucleophile of general formula (III) / depolymerizable condensed tannins" is greater than or equal to the "nucleophilic" molar ratio of general formula (III) / dimer B2 "necessary to obtain at least 2.5%, preferably at least 5%, more preferably at least 10%, in particular at least 25%, and for example at least 40%, of monomeric compounds furano-flavanic compounds of general formula (I), based on the total of compounds (furan-flavanic monomers of general formula (I) and terminal units) formed during a depolymerization reaction of dimer B2 by the nucleophile of general formula (III ) in the presence of 0.1 N hydrochloric acid in methanol at 30 ° C and a reaction time of 10 minutes.
  • the amount of depolymerizable condensed tannins in a sample of condensed tannins may be determined by any method known to those skilled in the art, for example by using, on this sample, a depolymerization process using a nucleophile such as the phloroglucinol or 2-mercaptoethanol, known to be able to quantitatively depolymerize the depolymerizable condensed tannins, and by measuring the amount of condensed tannins thus depolymerized, which substantially corresponds to the amount of depolymerizable condensed tannins initially present in the sample.
  • the molarity of the tannins is conventionally expressed in equivalents of simple non-galloylated monomers.
  • the molar amount of nucleophile of general formula (III) to be used in the process according to the invention is preferably determined by comparison with a depolymerization reaction carried out on dimer B2 by means of said nucleophile of general formula (III).
  • B2 dimer, or epicatechin- (4 ⁇ 8) -epicatechin is a model tannin well known to those skilled in the art, and commercially available, especially from Sigma-Aldrich or ExtraSynthesis suppliers.
  • nucleophile of general formula (III) / depolymerizable condensed tannins greater than or equal to a “nucleophilic molar ratio of general formula (III) / dimer B2" thus determined, advantageously makes it possible to obtain high yields of the depolymerization reaction in one reduced time, particularly limiting the competition effect of nucleophilic monomeric forms of tannins with the nucleophile of general formula (III) according to the present invention.
  • the molar ratio "nucleophile of general formula (III) / depolymerizable condensed tannins" for which the molarity of the tannins is expressed in equivalents of single non-galloylated monomers, is in particular preferably greater than or equal to 133, for example greater than or equal to 200 for furan, and greater than or equal to 1.67, for example greater than or equal to 20 for sylvane.
  • Such molar ratios make it possible to obtain high yields of the depolymerization reaction, in particular greater than or equal to 85%.
  • the initial ratio expressed in moles of nucleophile per gram of depolymerizable condensed tannins is preferably greater than or equal to 1.72, and preferably greater than or equal to 3, 44.
  • the yield of the depolymerization reaction according to the invention is expressed as a percentage of the reference values obtained by a standard depolymerization reaction, using 2-mercaptoethanol as a nucleophilic reagent, called thiolysis, described above. notably in the publication of Roumeas et al., 2013.
  • nucleophile of general formula (III) is sylvan
  • a minimum ratio of 0.555 moles of sylvane per gram of depolymerizable condensed tannins makes it possible to obtain a yield close to 100%, and the value of this ratio can be lowered to 0.139 while maintaining a return of at least 90%.
  • the concentration of depolymerizable condensed tannins subjected to the depolymerization stage is lower or equal to 5 g / l. Concentrations in this range are particularly advantageous in terms of lack of secondary product formation as well as quantitative yield of the reaction.
  • the concentration of depolymerizable condensed tannins subjected to the depolymerization stage is less than or equal to 80 g / l. Concentrations in such a range are particularly advantageous in terms of lack of secondary product formation as well as quantitative yield of the reaction.
  • the acid used for the depolymerization step of the condensed tannins can be of any type. It is especially chosen from acids commonly used in the industrial field, such as sulfuric acid (H 2 SO 4 ), hydrochloric acid (HCl), methanesulfonic acid (MsOH), formic acid and acetic acid, or a mixture of such acids. Solid-supported acids, such as Amberlyst® 15, are particularly preferred in continuous flow process embodiments for condensed tannin extracts soluble in the reaction conditions.
  • the concentration of acid used in the depolymerization step of the condensed tannins is preferably equivalent to the concentration of this acid necessary to give an aqueous solution a pH of between -1 and 3.5. It is within the skill of those skilled in the art to determine, for each particular acid, the appropriate concentration range.
  • the acid when the acid is hydrochloric acid, it can be introduced into the reaction medium, for the implementation of the depolymerization step, in a concentration of between 0.1 and 2.0 mol. / L. More generally, for this acid, as for methanesulphonic acid, concentrations of between 0.1 and 0.4 mol / l are particularly preferred.
  • the depolymerization step is carried out in a polar solvent, preferably a protic solvent, such as, for example, methanol, ethanol, formic acid or acid. acetic acid, or in a solvent mixture containing at least one polar solvent, preferably protic.
  • the solvents used in the mixture are advantageously chosen to be inert with respect to each other under the reaction conditions.
  • the polar solvent or solvents which may be protic, may be in admixture with one or more solvents of other types, including aprotic or apolar ones.
  • the proportion of the nucleophile of general formula (III) in the solvent can then be between 1 and 75% by volume, preferably between between 10 and 75% by volume, relative to the volume of solvent, preferably be approximately equal to 25% by volume relative to the volume of solvent.
  • the depolymerization step of the condensed tannins is preferably carried out at a temperature less than or equal to the boiling point of the nucleophile of general formula (III) at the pressure applied in the reactor, and if appropriate, when a solvent is added to the reaction medium, at a temperature less than or equal to the boiling temperature of this solvent at this same pressure.
  • a solvent is added to the reaction medium, at a temperature less than or equal to the boiling temperature of this solvent at this same pressure.
  • temperatures of between 30 ° C. and 40 ° C. are particularly preferred.
  • the depolymerization step of the process according to the invention may advantageously be carried out with a high yield of at least 90%, in a time as short as 30 minutes, or a few hours depending on the nucleophile used, and this at a moderate temperature, especially below 50 ° C.
  • nucleophile is furan of formula (Nia)
  • one or more of the following operating parameters can be applied:
  • Such operating conditions are quite advantageous in terms of yield and speed of the depolymerization reaction. They make it possible, for example, to obtain a yield as high as 100% from an industrial extract of white grape seed tannins vinified in white or a model tannin, the B2 dimer (epicatechin- (4 ⁇ 8) -epicatechin ).
  • the method according to the invention also makes it possible in particular to depolymerize the dimer B2 in a very short time, of 10 minutes.
  • the process according to the invention may comprise a final step of separating from the reaction medium the compound of general formula (I) which it makes it possible to obtain.
  • This separation is in particular carried out rapidly at the end of the reaction, so as to avoid any phenomenon of degradation of the compound formed in the acid reaction medium.
  • It can be performed by any conventional technique in itself. For example, it may consist in adding water to the medium, evaporating the solvents and the nucleophile by evaporation in a vacuum, and then extracting the products of interest by liquid / liquid extraction by means of a non-miscible organic solvent. water, such as ethyl acetate, diethyl ether, etc.
  • the method according to the invention can be implemented discontinuously (batchwise).
  • a soluble tannin extract in the reaction mixture it is implemented in continuous flow, by means of a conventional installation in itself in the industrial field.
  • the acid is preferably supported, so as to be easily separable by filtration.
  • the process may for example be implemented by means of a twin-screw extruder cocurrent solvent / reagent, conventional in itself, comprising a first segment for grinding of the raw material, and a second segment allowing the addition of solvents / reagents, with mixing and impregnation.
  • the reaction time is set by the speed of the extruder.
  • spinning and filtration of the products of interest are carried out.
  • An example of such an extruder for the treatment of biomass is described in particular in the work of Maréchal, 2001.
  • the acid can then be neutralized and / or washed with water, the solvents and reagents can be evaporated under vacuum or distilled at atmospheric pressure, and the products of interest taken up by an organic solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, etc.
  • the compound of general formula (I) according to the invention may otherwise be obtained by any other method, in particular by furylation of flavanic monomers obtained from condensed tannins or any other type of tannin by any other method, or by furylation of compounds obtained chemically.
  • the derivative 3-4-diols (V) obtained can be brought into contact with a nucleophile of general formula (I II) according to the invention, in an acid medium, in the same manner as that described above. before with reference to the depolymerization process of condensed tannins, to obtain the compound of general formula (I) according to the invention.
  • This reaction scheme can also be applied to taxifolin and / or its reduction product, the 3-4 diol derivative, whose phenolic hydroxyl groups have been previously protected.
  • Another aspect of the invention relates to the use, for depolymerizing condensed tannins, of a compound of general formula (III):
  • R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a substituent not containing a mesomeric electro-attractor group conjugated to the furan ring, at least at least one substituent from R'i, R ' 2 , R'3 and R' 4 representing a hydrogen atom.
  • R'i, R'2, R'3 and R ' 4 may in particular meet one or more of the characteristics set out above with reference to the general formula (III).
  • FIG. 1 shows a 280 nm UPLC chromatogram of the reaction crude obtained after the implementation of a process for the depolymerization of condensed tannins according to a particular mode of implementation of the present invention (furanolysis), using as acid of hydrochloric acid (HCI);
  • FIG. 2 represents a graph showing the amounts of each of the reaction products, per gram of treated tannins, for depolymerization processes of condensed tannins according to particular embodiments of the present invention (furanolysis), using, as that acid hydrochloric acid (HCl) or methanesulfonic acid (MsOH), as well as for a depolymerization reaction of tannins by a sulfur nucleophile proposed by the prior art (thiolysis);
  • HCl acid hydrochloric acid
  • MsOH methanesulfonic acid
  • FIG. 3 represents a graph showing the effect of the initial dimer B2 concentration on its kinetics of disappearance during a process according to an embodiment of the invention of furanolysis of a commercial preparation of B2 dimer in the presence of a methanolic solution of furan (25% v / v) and HCl (0.1 mol.L "1 );
  • FIG. 4 represents a graph showing the effect of the initial dimer B2 concentration on the kinetics of appearance of the depolymerization products during the furanolysis process that led to obtaining FIG. 3;
  • FIG. 5 shows a UPLC chromatogram at 280 nm of the reaction crude obtained after the implementation of a condensed tannin depolymerization process according to a particular embodiment of the present invention (sylvanolysis), using as acid of hydrochloric acid (HCI);
  • FIG. 6 shows UPLC chromatograms, with detection at 280 nm, made on an aqueous solution of the products resulting from the depolymerization of an extract of tannins condensed by thiolysis, (a) before, and (b) after, placed in contact with each other. for 19 h with a pH 9 buffer solution;
  • FIG. 7 shows UPLC chromatograms, with detection at 280 nm, made on an aqueous solution of a crude product resulting from the depolymerization of an extract of tannins condensed by sylvane according to a particular embodiment of the invention. the invention, (a) before, and (b) after, contacted for 19 h with a pH 9 buffer solution;
  • FIG. 8 shows the sigmoid curves, established from the various experimental results, expressing the molar ratio between the derivatives resulting from the extension units U ext and the total of the extension units and the terminal units U ter m (U e xt / (U e xt + U te rm)), as a function of the initial molar ratio "nucleophilic / dimer B2", for experiments of depolymerization of dimer B2 by the nucleophiles according to the invention furan and sylvane, for concentrations B2 dimer initials of 100, 200 or 400 mg.L -1 , and different initial nucleophilic concentrations.
  • Material and methods expressing the molar ratio between the derivatives resulting from the extension units U ext and the total of the extension units and the terminal units U ter m (U e xt / (U e xt + U te rm)), as a function of the initial molar ratio "nucleophil
  • the solvents and reagents were obtained from Sigma-Aldrich for furan, sylvan, 2-mercaptoethanol, anhydrous methanesulfonic acid (MsOH) and catechin; at Cari Roth for fuming hydrochloric acid (HCI 37% aq.); and ProLabo for methanol (analytical grade) (MeOH) and absolute ethanol (EtOH).
  • the so-called “hydrochloric” and “methanesulphonic” solutions are prepared respectively by dilution of fuming HCl (37% aq.) And of MsOH in the solvent in question.
  • the analysis consists of separating the products of the depolymerization reaction by high performance liquid chromatography (UPLC Waters system) coupled in series with a detector with diodes (DAD) and a mass spectrometer (model AmaZonX Brucker) (UPLC-MS).
  • UPLC Waters system high performance liquid chromatography
  • DAD detector with diodes
  • MS mass spectrometer
  • the samples resulting from the depolymerization are analyzed extemporaneously, without prior treatment, the reaction medium being diluted if necessary for a final concentration of tannins at 1 gL -1 (200 mg.L -1 for dimer B2).
  • the samples (2 ⁇ l) are injected onto a Waters Acquity Atlantis HSS T3 column, 1.8 ⁇ - 2.1 ⁇ 100 mm, and eluted with solvents A (H 2 O: HCOOH 99: 1) and B (H 2 O: HCOOH: MeCN 19: 1: 80), according to the A / B gradient: 99.9% to 60% linear, 5 min; 60% to 1% linear, 2 min; 1% isocratic, 1 min; 1% to 99.9% linear, 1 min.
  • the UV chromatogram recorded at 280 nm allows the quantitative analysis by integration of the peaks corresponding to each of the products, thanks to a preliminary external calibration of the products of the reaction.
  • the MS (+) chromatogram allows product identification, based on the m / z values.
  • a preparative separation by flash chromatography on a "DIOL” grafted silica column (Interchim), followed optionally by a semi-preparative chromatography (C18 grafted silica) makes it possible to isolate the products with a high purity to confirm the structures by NMR and determine their response coefficients on the UPLC-MS.
  • the tannin extract (10 mg) is dissolved in methanol (MeOH) (5 ml) and then 5 ml of the thiololytic depolymerization solution (12 ⁇ l of 2-mercaptoethanol and 83 ⁇ l are added. of smoking HCl for 5 ml of MeOH qs).
  • the tube is closed by a plug phenolic with a PTFE septum, and stirred at 40 ° C for 2 h.
  • a first furanolysis reaction according to the present invention is carried out as follows.
  • a second furanolysis reaction according to the present invention is carried out as follows.
  • the amount of each of the products formed is determined by UPLC-MS, as indicated above.
  • the depolymerization products are referenced as follows: catechin terminal units (Cat), epicatechin (Ec), epicatechin gallate (EcG), and furylated extension units of catechin (Cat-F), epicatechin (Ec-) F) and epicatechin gallate (EcG-F).
  • FIG. 1 shows the UPLC chromatogram at 280 nm of the crude reaction product obtained at the end of the furanolysis-HCl reaction described above.
  • Pine bark lipids (5 g) are extracted with 3 x 50 mL of hexane.
  • the tannins are then extracted with a mixture of acetone / H 2 O / TFA 70/30 / 0.05 v / v / v (3 x 50 mL).
  • the acetone is evaporated under vacuum, and the aqueous phase is then lyophilized to give 900 mg of tannin extract as a brownish powder.
  • a depolymerization process of the tannins thus obtained according to the invention is implemented as follows.
  • the tannins 100 mg
  • MeOH MeOH
  • B2 dimer was subjected to a conformal depolymerization step to the present invention, at several concentrations, according to the following reaction conditions.
  • dimer B2 15 mg are dissolved in MeOH (1.12 ml) and then furan (375 ⁇ l) is added followed by smoking HCl (12.5 ⁇ l).
  • the solution (180 ⁇ l) is transferred into 300 ⁇ flasks, which are sealed with septum aluminum capsules, and heated to 40 ° C.
  • the reaction is followed by UPLC-MS (+) for 8 h.
  • 0.2 gL- 1 is prepared 1.5 mL of 200 mg.L- 1 dimer solution B2 in 25% v / v furan / MeOH mixture. Hydrochloric acid (12.5 ⁇ ) is added. 180 ⁇ l of solution are transferred into 300 ⁇ flasks, which are sealed with aluminum capsules with septum, and heated to 40 ° C. The reaction is followed by UPLC-MS (+) for 180 min. For each initial concentration of dimer B2, the results obtained are shown in FIG. 3, for the kinetics of disappearance of dimer B2, and in FIG. 4, for the kinetics of appearance of depolymerization products.
  • the maximum amount of depolymerized units is 90% and 97% of the initial amount of B2 dimer, respectively for initial concentrations of 0.2 g / L and 1.0 g / L. These maximum amounts are obtained in very short reaction times of 10 min and 20 min, respectively. In comparison, lower yields are obtained when the initial dimer B2 concentration is 10 g / L, since the maximum amount of depolymerized units is 55% of the initial amount of dimer B2.
  • the appearance of the depolymerization products is also more rapid than the initial concentration of dimer B2 is low. For a concentration of 10 g / l in dimer B2, the apparent kinetics of disappearance of the dimer B2 is also slower than the apparent rate of appearance of the depolymerized units.
  • EXAMPLE 4 Furanolysis of White Seed Tannins by Furan in Ethanol
  • a process for the depolymerization of white seed tannins is carried out according to the present invention, by means of furan as a nucleophile, in ethanol as a as solvent, according to the following operating procedure.
  • a sample solution of tannins at 2 ⁇ l -1 in absolute ethanol (EtOH) and the furanolysis solution (50% v / v furan in 0.2 mol / l methanesulphonic EtOH) are prepared.
  • the reaction mixture is prepared in 1.0 ml of each solution is added to an Eppendorf tube, then 200 ⁇ l of solution are transferred into 300 ⁇ flasks, which are sealed with aluminum septum capsules, and heated to 40 ° C.
  • the reaction is followed by UPLC-MS (+) for 80 min.
  • the maximum yield, obtained after 40 minutes of reaction, is 510 ⁇ depolymerization products per gram of extract (73% of the maximum value estimated thiolysis).
  • the white seed tannin extract is dissolved in MeOH (12 mL). Furan (4 mL) is added followed by fuming hydrochloric acid (133 ⁇ M). This solution is distributed in 8 Eppendorf tubes, at a rate of 1.5 ml per tube. Each tube is closed with Parafilm® and heated to 30 ° C. The reaction kinetics are monitored in UPLC-MS (+) for 8 h.
  • White seed tannin depolymerization processes are carried out in accordance with the present invention, using sylvane as a nucleophile, with several different "moles of sylvane / tannin mass" ratios, according to the following operating procedure.
  • the white seed tannin extract is dissolved in MeOH (12 mL). It is added sylvane (4 mL) then fuming hydrochloric acid (133 ⁇ ). This solution is distributed in 8 Eppendorf tubes, at a rate of 1.5 ml per tube. Each tube is closed with Parafilm® and heated to 30 ° C. The reaction kinetics are monitored in UPLC-MS (+) for 4 h.
  • the depolymerization products are referenced as follows: catechin terminal units (Cat), epicatechin (Ec), epicatechin gallate (EcG), and sylvanylated extension units of catechin (Cat-S), epicatechin (Ec-) S) and epicatechin gallate (EcG-S).
  • Cat-S catechin terminal units
  • Ec epicatechin
  • EcG epicatechin gallate
  • Figure 5 shows the UPLC chromatogram obtained after 1 hour of reaction.
  • a depolymerization process according to the invention is carried out as follows.
  • the tannin extract (5.0 g) is dissolved in MeOH
  • the product thus obtained is purified by flash chromatography.
  • the mixture (150 mg) is dissolved in Et 2 O (5 mL), then it is injected onto a DIOL column and eluted with an AcOEt / Et 2 O gradient (from 0 to 50%).
  • the fractions of interest (furylated extension units) are combined and evaporated under vacuum.
  • 54 mg of the furylated flavani ue monomer are obtained according to:
  • a depolymerization process according to the invention is carried out as follows.
  • the tannin extract (8.0 g) is dissolved in MeOH (300 mL), then sylvane (100 mL) is added, then gently fuming HCl (3.33 mL) with stirring. The mixture is heated at 30 ° C for 60 min. 400 ml of an aqueous solution of Na 2 CO 3 (5.3 gL -1 ) are added, followed by performed extraction with AcOEt (3 x 400 mL). The solution was evaporated to give a pasty brown solid (5.7 g), which was taken up with Et 2 O (200 mL), triturated and sonicated, and then washed with brine (300 mL). These operations are repeated twice, and the resulting solutions are combined and dried with Na 2 SO 4 . The solution was evaporated to give a beige bullous solid (2.40 g), consisting of a mixture of terminal units and silvilated extension units.
  • the product thus obtained is purified by flash chromatography.
  • the mixture (300 mg) is dissolved in Et 2 O (5 mL), then it is injected onto a DIOL column and eluted with an AcOEt / Et 2 O gradient (from 0 to 50%).
  • the fractions of interest (sylvanylated extension units) are combined and evaporated under vacuum. 99 mg of the following sylvanyl flavaniol monomer are obtained:
  • a buffer solution at pH 9 is prepared by adding 50 ml of a 0.2 mol / l solution of KCl and 0.2 mol / l of H 3 B0 3 to 21.4 ml of a 0% NaOH solution. , 2 mol / L.
  • a 2 g / l aqueous solution of a crude product resulting from the depolymerization of a white seed tannin extract by thiolysis is prepared according to the Roumeas et al. Protocol, 2013. This solution contains the terminal catechin units ( Cat) and epicatechin (Ec), as well as sulphide extension units derived from catechin (Cat-M) and epicatechin (Ec-M).
  • Cat catechin units
  • Ec epicatechin
  • the UPLC chromatogram at 280 nm of this solution is shown in Figure 6 (a).
  • an aqueous solution at 2 g / L of a crude product resulting from the depolymerization of a white pines tannin extract by sylvane is prepared according to the protocol described in Example 8.
  • This solution contains the catechin (Cat), epicatechin (Ec) and epicatechin gallate (EcG) terminal units, as well as the sylvanylated (2-methyl-furyl) extension units derived from catechin (Cat-S), epicatechin (Ec -S) and epicatechin gallate (EcG-S).
  • the UPLC chromatogram at 280 nm of this solution is shown in Figure 7 (a). 500 ⁇ l of this solution are transferred to a vial in which 500 ⁇ l are added.
  • the test is based on the measurement of the conversion rate into units of derivatives of interest (furyl derivative or sylvanyl derivative) over a short reaction time, ie 10 min. Consequently, the rate measured in this test at initial reaction rates does not correspond to the conversion rate obtained at the end of the reaction because of the reaction kinetics.
  • nucleophilic / condensed tannins depolymerizable from a given tannin extract, taking as nucleophile either furan or sylvan.
  • the molar amount of depolymerizable condensed tannins is determined by analytical thiolysis reaction, performed in particular as described in Roumeas et al., 2013, and quantification of the amount of tannins thus depolymerized, by UPLC- MS, as indicated above.
  • the molar amount of nucleophile of corresponding general formula (III) is determined as follows for furan and sylvane.
  • a stock solution of dimer B2 is prepared at 100, 200 or
  • the depolymerization solutions contain 200 mM HCl and different nucleophilic concentrations between 0.7 and 70 mM for sylvan, and 140 and 7000 mM for furan.
  • a mixture of 500 ⁇ . of mother solution of dimer B2 and 500 ⁇ . of depolymerization solution is made in a plugged tube and immediately brought to 30 ° C for 10 mh.
  • the samples are then directly analyzed by UPLC, according to the protocol described above, without treatment or prior dilution. Quantification of the extension units U ext (as a derivative) and the terminal units U ter m released during the reaction makes it possible to calculate, for each test, the molar ratio
  • the molar ratio "Nucleophilic / B2 dimer" required to achieve, under the conditions of the test, a conversion rate of 5% in extension units, relative to the total of the extension units and the terminal units, may be established at 1, 67 for sylvane, and 133 in.
  • the same experiment can be carried out under similar conditions for any other nucleophile of general formula (III) according to the invention.
  • the Douglas-fir bark ground to 6 mm (10.0 g) is suspended in MeOH (75 mL) and then sylvane (25 mL) is added, then smoking HCl (833 ⁇ l), with stirring.
  • the mixture is brought to 30 ° C, and the reaction is followed by UPLC-MS.
  • the yield of sylvanyl derivatives reaches a maximum of 1 19 ⁇ ⁇ "1 of bark, ie 92% of the value obtained by the comparative thiolysis reaction, in order to obtain the sylvanyl derivatives in question. high, directly from the bark, without prior extraction of tannins.
  • the reaction mixture obtained by the sylvanolysis reaction is filtered on Buchner to remove the barks, and 100 ml of an aqueous solution of NaHCO 3 (8.4 gL -1 ) are added and the resulting solution is evaporated under vacuum to remove the water.

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Abstract

L'invention concerne un composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement –OR7, dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur ou un groupement gallate; R6 représente un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur; et R'1, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, un substituant parmi R'1, R'2, R'3 et R'4 représentant la liaison covalente avec le cycle pyrane; ou un de ses sels. Un procédé d'obtention d'un tel composé comporte une étape de dépolymérisation de tanins condensés en présence d'un acide au moyen d'un nucléophile dérivé du furane.

Description

COMPOSÉS DÉRIVÉS DE FLAVANOÏDES ET PROCÉDÉ POUR LEUR PRÉPARATION PAR DÉPOLYMÉRISATION DE TANINS CONDENSÉS
La présente invention concerne un composé aromatique dérivé de flavonoïdes, un procédé d'obtention d'un tel composé, par dépolymérisation de composés polyaromatiques polyfonctionnels issus de ressources renouvelables, plus particulièrement de tanins condensés, ainsi que l'utilisation de composés dérivés du furane pour la dépolymérisation de tanins condensés.
Afin de résoudre le problème de dépendance vis-à-vis des énergies fossiles, et de réduire la pollution associée à la mise en œuvre de réactions chimiques, il s'avère d'un intérêt croissant de développer des procédés de production de composés chimiques d'intérêt à partir de ressources naturelles renouvelables, qui soient respectueux de l'environnement. Ainsi, l'obtention de synthons, en particulier de synthons phénoliques, issus de la biomasse, en tant que molécules plateformes pour l'industrie chimique, est devenu un enjeu important de cette industrie.
En particulier, de nombreux travaux ont été réalisés depuis quelques années pour tirer profit des propriétés avantageuses de composés naturels, les polyphénols végétaux, qui sont susceptibles de constituer des substituts aux composés pétrochimiques phénoliques, tels que le bisphénol A. Parmi eux, les tanins condensés, également nommés proanthocyanidines, sont les plus abondants chez les végétaux, notamment les plantes terrestres, après la lignine. Ces composés se retrouvent notamment dans de nombreuses ressources naturelles disponibles et variées telles que les résidus agroindustriels, par exemple dans les marcs fruitiers, et la biomasse non exploitée, en particulier dans l'écorce, les feuilles et les aiguilles d'arbres, la vigne, les fruits, etc.
Les tanins condensés sont des oligomères ou polymères de monomères polyaromatiques polyfonctionnels. Ces monomères appartiennent à la classe des flavan-3-ols, de formule générale :
Figure imgf000004_0001
où Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, et Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupement gallate de formule :
Figure imgf000004_0002
Par dépolymérisation des tanins condensés, on obtient notamment les monomères (+)catéchine et (-)épicatéchine, ainsi que des dérivés substitués principalement en C4 et potentiellement en C2. Les atomes de carbone C2, C3 et C4 de ces dérivés sont asymétriques, et d'autres stéréoisomères que ceux présents initialement dans les structures de tanins peuvent également être formés au cours de la réaction de dépolymérisation. Le caractère aromatique de ces monomères associé à la présence de fonctions hydroxyles libres leur confère des propriétés qui en font des candidats privilégiés pour constituer des réactifs de départ pour la synthèse industrielle de produits actifs, pour des applications nombreuses et variées. Ainsi, il a été proposé par l'art antérieur divers procédés de dépolymérisation des tanins condensés, visant à en obtenir les monomères constitutifs, dits unités terminales, et/ou des monomères dérivés, dits unités d'extension, essentiellement à des fins analytiques.
Il a notamment été montré que les tanins condensés peuvent être dépolymérisés en milieu acide au moyen de nucléophiles soufrés. Un tel art antérieur peut par exemple être illustré par les différentes publications de Chen et al., 2009 ; US 8 088 419 ; Roumeas et al., 2013 ; Selga et al., 2004, qui décrivent la dépolymérisation de tanins condensés biosourcés par thiolyse. Un tel procédé de dépolymérisation, dit analytique, permet d'obtenir, avec un rendement élevé, des dérivés de flavonoïdes utiles pour une large gamme d'applications, par e
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R représente (CH2)2-OH, CH2-COOMe, (CH2)2-NH2 ou CH2-CH(NH2)-COOH. Cependant, les dérivés de ce type sont instables en conditions alcalines, c'est-à-dire typiquement à pH supérieur à 8,5, conditions dans lesquelles le groupement soufré devient nucléofuge. Ainsi, il a été constaté par les présents inventeurs qu'à un pH égal à 9, les dérivés issus d'une dépolymérisation réalisée au moyen de 2-mercaptoéthanol en tant que nucléophile sont dégradés à plus de 95 % au bout de 19 h à température ambiante. Cette propriété a notamment été mise à profit pour créer de nouveaux dérivés issus de la dépolymérisation des tanins par thiolyse (Chen et al., 2009).
Toutefois, il a été constaté par les présents inventeurs que l'instabilité des dérivés de dépolymérisation soufrés en conditions alcalines est préjudiciable à la mise en œuvre de certaines réactions ultérieures de fonctionnalisation des groupements hydroxyles des noyaux phénoliques, qui sont nécessaires pour certaines applications.
Un objectif de la présente invention est ainsi de proposer des composés dérivés de flavonoïdes qui présentent une stabilité en milieu basique supérieure à celle des composés proposés par l'art antérieur, de sorte à élargir le champ des applications de tels composés, et en particulier le type de réactions de fonctionnalisation auxquelles ces composés peuvent être soumis pour former des produits d'intérêt pour une large gamme d'applications. Un objectif supplémentaire de l'invention est de proposer un procédé d'obtention de tels composés à partir de substances biosourcées.
La présente invention vise notamment également à ce qu'un tel procédé soit respectueux de l'environnement, qu'il soit simple et peu coûteux de mise en œuvre, et qu'il permette d'obtenir les composés selon l'invention rapidement et avec un rendement élevé.
Ainsi, il est proposé par la présente invention un composé dérivé de flavonoïdes, dit monomère furano-flavanique, dans lequel un résidu flavonoïde est lié par liaison covalente, au niveau du cycle pyrane, à un dérivé du furane, de formule général
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
R-i , R2, R3 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -OR7, dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur de la fonction hydroxyle ou un g générale (II) :
Figure imgf000007_0001
(H) dans laquelle R"i , R"2, et R"3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle,
R6 représente un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, et R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, un substituant parmi R' ; R'2, R'3 et R'4 représentant la liaison covalente avec le cycle pyrane du résidu flavonoïde, illustrée par la liaison à attachement variable dans la formule générale (I), ou un de ses sels. Par groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, on entend tout groupement utilisé de manière classique en elle-même pour protéger une fonction hydroxyle, plus particulièrement un hydroxyle phénolique, c'est-à-dire pour masquer sa réactivité en vue de réactions ultérieures. Chacun des groupements protecteurs d'une fonction hydroxyle peut par exemple être choisi parmi les groupements alkyle, acyle, notamment acétyle, benzyle, silyle, sulfonyle, etc. Les groupements protecteurs d'une fonction hydroxyle portés par le composé selon l'invention peuvent être tous identiques, ou être différents les uns des autres, les groupements protecteurs portés par les fonctions hydroxyle d'un même noyau étant alors de préférence identiques les uns aux autres. La formule générale (I) englobe toutes les combinaisons possibles de formes isomères au niveau des carbones asymétriques, et tous les mélanges de telles formes isomères. A partir d'un mélange d'isomères, chaque isomère particulier peut être obtenu par des méthodes de purification classiques en elles-mêmes pour l'homme du métier.
Par substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, on entend tout substituant ne comportant aucun groupement électro-attracteur par effet mésomère qui soit lié directement, ou par conjugaison, au cycle furane du composé de formule générale (I). Il est du ressort de l'homme du métier de déterminer, à partir de ses connaissances générales, quels substituants entrent ou n'entrent pas dans une telle définition. Les connaissances générales de l'homme du métier en la matière sont notamment illustrées par l'ouvrage de René Milcent, Chimie organique: Stéréochimie, entités réactives et réactions, EDP Sciences - 2007, en particulier dans les chapitres 5.5 et 5.6.
A titre d'exemple, des substituants exclus de la définition de R'i , R'2, R'3 et R'4, sont des substituants comportant, lié directement ou par conjugaison au cycle furane, un radical électro-attracteur tel qu'un radical nitro, carbonyle, carboxylique ou sulfonique, éventuellement salifié ou estérifié, amide, cyano, sulfonyle, etc.
Le composé selon l'invention peut en particulier être tel que dans la formule générale (I), R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun, à l'exception du substituant formant la liaison covalente avec le cycle pyrane : - un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
- un groupement comportant un radical électro-donneur, par effet inductif ou mésomère, lié directement ou par conjugaison au cycle furane, par exemple choisi parmi un radical amino, oxy ou thio, éventuellement substitué, ledit groupement ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane,
- ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles condensés, saturé et/ou insaturé, le cas échéant aromatique, éventuellement substitué, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, chaque hétéroatome étant notamment choisi parmi O, N, P, Si et S, ledit radical carboné ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane.
Préférentiellement, dans la formule générale (I), au moins un substituant parmi R' ; R'2, R'3 et R'4 représente un atome d'hydrogène.
La liaison covalente R' R'2, R'3 ou R'4, reliant le résidu flavonoïde et le dérivé du furane dans le composé de formule générale (I) selon l'invention, est notamment stable en milieu basique, et elle n'est pas encline à permettre une re-polymérisation ou une dégradation dans un tel milieu, contrairement aux liaisons des dérivés obtenus par dépolymérisation de tanins condensés par des composés soufrés proposés par l'art antérieur. Il a notamment été démontré par les présents inventeurs que le composé de formule générale (I) selon l'invention demeure stable et inchangé aussi bien dans une solution aqueuse à pH 9 et température ambiante, qu'en milieu organique contenant une base. Le composé selon l'invention peut ainsi avantageusement être utilisé directement en milieu basique pour la préparation de produits actifs impliquant une fonctionnalisation des phénols qui comprend une étape de déprotonation. Le composé selon l'invention peut ainsi être facilement fonctionnalisé, aussi bien en conditions acides, que neutres ou alcalines, en vue de la préparation de produits actifs tirant avantageusement profit des propriétés liées non seulement à la présence dans sa structure d'un squelette de type flavanoïde, à structure benzopyrane, mais également d'un noyau furanique. Notamment, des substituants comportant des groupements électro-attracteurs tels que, par exemple, ceux exclus pour le noyau furanique du composé de formule générale (I), pourront être introduits pour conférer à ce composé des fonctionnalités supplémentaires.
Ainsi, les propriétés des noyaux phénoliques, combinées aux propriétés physico-chimiques globales du composé découlant de sa structure, confèrent à ce dernier de multiples propriétés, notamment antioxydantes, antimicrobiennes, photochimiques, et sensorielles, qui, associées à sa réactivité chimique, le rendent tout à fait avantageux pour un grand nombre d'applications.
Le composé selon l'invention trouve ainsi application dans de nombreux domaines, notamment, mais non limitativement, dans des domaines tels que ceux des matériaux, de la cosmétique, de l'agroalimentaire, du médical, du photovoltaïque, ou des polymères, par exemple pour le traitement de surface.
Le composé selon l'invention peut en particulier consister en un dérivé de la catéchine, d
Figure imgf000010_0001
ou en un dérivé de l'épicatéchine, de formule générale (Ib)
Figure imgf000011_0001
formules dans lesquelles R'-ι , R'2, R'3 et R'4, et R7, sont tels que décrits ci-avant et ci-après en référence à la formule générale (I).
Le composé selon l'invention peut en particulier être tel que dans la formule générale (I), R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun, lorsqu'ils ne forment pas la liaison covalente avec le résidu flavonoïde, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou par un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, chaque hétéroatome pouvant par exemple être choisi parmi O, N, P, Si et S, ledit radical hydrocarboné ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane.
Des composés selon l'invention peuvent notamment répondre aux formules générales (le) et (Id) suivantes :
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
formules dans lesquelles R-ι , R2, R3, R4, R5 et R6, sont tels que décrits ci-avant en référence à la formule générale (I).
Dans des variantes de l'invention, dans la formule générale (I) ci- dessus, R'i , R'2, R'3 et R'4 répondent notamment à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-après, prises seules ou en chacun de leurs combinaisons possibles :
- R'i représente la liaison covalente avec le cycle pyrane,
- R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou R'2 représente un groupement alkyle, notamment à chaîne linéaire, de préférence en C1 -C18, de préférence encore en C1 -C10, et préférentiellement en C1 -C4. En particulier R'2 peut représenter un radical méthyle.
En particulier, dans la formule générale (I), R'2, R'3 et R'4 peuvent représenter tous trois un atome d'hydrogène, et R'i peut représenter la liaison covalente avec le cycle pyrane, le composé selon l'invention répondant alors à la formule générale (le) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R-ι , R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que défini ci-avant en référence à la formule générale (I).
On utilisera dans la présente description, pour désigner un tel composé, l'expression « unité d'extension furylée ».
Dans des variantes de l'invention, R ; R2, R3, R4, R5 et R6, et R'i , R'2, R'3 et R'4, sont tels que défini ci-avant en référence à la formule générale (I), au moins un groupement parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 ne représentant cependant ni un atome d'hydrogène ni la liaison covalente avec le cycle pyrane. Le composé selon l'invention peut en particulier être tel que, dans la formule générale (I), R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R'i représente la liaison covalente avec le cycle pyrane, et R'2 représente un groupement alkyle, notamment à chaîne linéaire, de préférence en C1 -C18, de préférence encore en C1 -C10, et préférentiellement en C1 -C4. En particulier, R'2 représente alors un radical méthyle, le composé répondant alors à la formule générale (If) ci-après, dans laquelle R-i , R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que défini ci-dessus :
Figure imgf000014_0001
On utilisera dans la présente description, pour désigner un tel composé, l'expression « unité d'extension sylvanylée ».
Un composé répondant à une telle formule générale (If) est notamment particulièrement compatible avec une utilisation dans le domaine alimentaire.
Dans d'autres variantes de l'invention, dans la formule générale (I), R'i et R'2 ne représentent ni un atome d'hydrogène, ni la liaison covalente avec le cycle pyrane, R'3 représente un atome d'hydrogène et R'4 représente la liaison covalente avec le cycle pyrane. R'i et R'2 peuvent par exemple représenter chacun un groupement méthyle, le composé selon l'invention répondant alors à la formule générale (Ig) :
Figure imgf000014_0002
Des composés particuliers selon la présente invention répondent respectivement aux formules ci-après :
Figure imgf000015_0001
Un autre aspect de l'invention concerne un procédé d'obtention d'un composé selon l'invention de formule générale (I), tel que défini ci-avant. Ce procédé comporte une étape de dépolymérisation de tanins condensés en présence d'un acide au moyen d'un nucléophile, dit dérivé furanique, de formule générale (III) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane. Au moins un substituant parmi R' ; R'2, R'3 et R'4 représente un atome d'hydrogène, de sorte à permettre la formation de la liaison covalente avec le cycle pyrane du résidu flavonoïde d'une unité d'extension des tanins condensés, menant à l'obtention d'un composé de formule générale (I) selon l'invention.
En particulier, dans la formule générale (III), R'i , R'2, R'3 et R'4 peuvent répondre à l'une des caractéristiques ci-après, ou à toute combinaison de plusieurs de ces caractéristiques techniquement compatibles : - R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun :
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - un groupement comportant un radical électro-donneur lié directement ou par conjugaison au cycle furane, par exemple choisi parmi un radical amino, oxy ou thio, éventuellement substitué,
- ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles condensés, saturé et/ou insaturé, le cas échéant aromatique, éventuellement substitué, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes ; - au moins deux substituants parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ;
- R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou par un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, ledit radical hydrocarboné ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane ;
- R'i , R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
- R'2 représente un groupement alkyle, notamment à chaîne linéaire, de préférence en C1 -C18, de préférence encore en C1 -C10, et préférentiellement en C1 -C4 ; R'2 représentant par exemple un radical méthyle ;
- R'2 représente un atome d'hydrogène ;
- au moins un groupement parmi R' ; R'2, R'3 et R'4 ne représente pas un atome d'hydrogène.
En particulier, lorsque dans la formule générale (I II) au moins un substituant parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 représente un groupement comportant un radical électro-donneur lié directement ou par conjugaison au cycle furane, par exemple choisi parmi un radical amino, oxy ou thio, éventuellement substitué, ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles condensés, saturé et/ou insaturé, le cas échéant aromatique, éventuellement substitué, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, la présence d'un tel substituant favorise avantageusement la réaction de dépolymérisation, notamment comparativement au furane non substitué.
Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, dans la formule générale (III) : - R'i représente au atome d'hydrogène ;
- R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, notamment à chaîne linéaire, de préférence en C1 -C18, de préférence encore en C1 -C10, et préférentiellement en C1 -C4, par exemple un radical méthyle ;
- R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène. La mise en présence, en milieu acide, de tanins condensés et d'un nucléophile dérivé du furane de formule (III) ci-dessus induit la libération d'une part, des unités d'extension des tanins condensés, et d'autre part, des unités terminales sous leur forme native, notamment d'unités catéchine/épicatéchine, de formule :
Figure imgf000018_0001
Le nucléophile de formule générale (III) réagit avec les unités d'extension ainsi libérées, pour former par furylation un monomère furano- flavanique de formule générale (I), ou un mélange de tels monomères. On ne préjugera pas ici du mécanisme sous-tendant l'obtention des composés de formule générale (I) conformes à l'invention par une telle réaction de dépolymérisation. On peut cependant supposer que le nucléophile de formule générale (III) présente des propriétés particulièrement avantageuses, qui sont mises à profit au cours de la réaction pour stabiliser les carbocations issus du clivage de la liaison interflavanique, et déplacer l'équilibre de la réaction vers les formes dépolymérisées, stables en conditions alcalines.
Le procédé selon l'invention est particulièrement simple à mettre en œuvre, et ce à faible coût.
Afin de répondre à un des objectifs que s'est fixés la présente invention, à savoir que ce procédé soit le plus respectueux de l'environnement possible, et permette la valorisation d'agro-ressources locales, le procédé selon l'invention est préférentiellement mis en œuvre à partir de tanins condensés issus de ressources renouvelables telles les sous-produits et coproduits d'industrie agricoles ou viticoles, par exemple les marcs fruitiers, les écorces de bois, etc., et les biomasses non exploitées, telles que les aiguilles de pins, les feuilles mortes, etc.
L'étape de dépolymérisation du procédé selon l'invention peut être mise en œuvre à partir de tanins condensés ayant été préalablement isolés de la biomasse. Le procédé comporte alors une étape préalable d'extraction des tanins condensés à partir de biomasse, par exemple de pépins de raisin. Une telle extraction peut être réalisée par toute technique connue de l'homme du métier, notamment les techniques illustrées par les publications de Prieur et al., 1994, et Rigaud et al., 1993.
L'étape de dépolymérisation peut en outre être précédée d'une étape de protection d'une ou plusieurs des fonctions hydroxyle portées par les tanins, par tout groupement protecteur d'une fonction hydroxyle classique en lui- même.
Autrement, l'étape de dépolymérisation peut être mise en œuvre directement à partir de biomasse, sans extraction préalable des tanins condensés contenus dans cette biomasse, par exemple directement sur une fraction d'écorces, telle qu'une fraction d'écorce de Pseudotsuga menziesil (pin Douglas).
Dans des modes de mise en œuvre préférés de l'invention, le dérivé furanique de formule générale (III), jouant le rôle de nucléophile pour la réaction de dépolymérisation des tanins condensés, est également biosourcé.
Ainsi, les nucléophiles furaniques peuvent être issus de la biomasse, en particulier à partir de produits hydrogénés du furaldéhyde, ce dernier étant issu de procédé de déshydratation de pentose (xylane), ou bien présents sous forme de groupements furaniques dans certains lipides comme décrit par exemple par Liengprayoon et al., 201 1 .
En particulier, dans la formule générale (III) ci-dessus, R'i , R'2, R'3 et R'4 peuvent représenter tous quatre un atome d'hydrogène. Le nucléophile mis en œuvre pour la réaction de dépolymérisation des tanins condensés est alors le furane, de formule générale (Ni
Figure imgf000019_0001
Le furane peut notamment être produit industriellement à partir du furfural (US 2 776 981 ), ce dernier étant lui-même d'origine agricole, et obtenu par déshydratation acide et distillation des pentoses végétaux (Adams et al., 1921 ).
Un tel composé, de même que ses dérivés, s'inscrivent par conséquent particulièrement bien dans un procédé répondant aux principes d'une chimie verte et durable.
Lorsque le nucléophile est le furane, on désignera dans la présente description le procédé de dépolymérisation selon l'invention par le terme « furanolyse ». Une telle réaction mène à l'obtention de composés selon l'invention répondant à la formule générale (le) ci-avant. Dans d'autres modes de mise en œuvre particuliers de l'invention, dans la formule générale (III) ci-dessus, R'i , R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical méthyle. Le nucléophile mis en œuvre pour la réaction de dépolymérisation des tanins condensés est alors le 2-méthylfurane, autrement app rmule générale (lllb) :
Figure imgf000020_0001
Le sylvane, comme le furane, constitue une source de carbone industrielle et renouvelable issue de la biomasse. Il peut notamment être obtenu par un traitement hydrogénant de l'aldéhyde du furfural, catalysé généralement par des catalyseurs cuivrique et/ou chromique (Burnett et al., 1948), sa production faisant également l'objet du développement de procédés d'hydrogénation catalytique (US 7 064 222) ou électrochimiques (Li et al., 2012).
Le sylvane offre notamment l'avantage d'une compatibilité particulièrement bonne avec une utilisation dans le domaine alimentaire. En outre, il s'avère plus performant que le furane pour la dépolymérisation des tanins condensés, notamment en termes de réactivité.
Lorsque le nucléophile est le sylvane, on désignera dans la présente description le procédé de dépolymérisation selon l'invention par le terme « sylvanolyse ». Une telle réaction mène à l'obtention de composés selon l'invention répondant à la formule générale (If) ci-avant.
De manière générale, le furane et le sylvane présentent en outre l'avantage d'être facilement recyclables par distillation, en raison de leur faible point d'ébullition qui, à pression atmosphérique, est inférieur à 32 ° C pour le furane, et inférieur à 66 °C pour le sylvane.
Un exemple d'un autre nucléophile pouvant être mis en œuvre pour la réaction de dépolymérisation des tanins condensés est le 2,5-diméthylfurane, de formule générale (III ) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R'i et R'2 représentent chacun un radical méthyle, et et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Une telle réaction mène à l'obtention de composés selon l'invention répondant à la formule générale (Ig) ci-avant.
Les paramètres opératoires optimaux exacts du procédé selon l'invention dépendent de la structure particulière du nucléophile de formule générale (III) mis en œuvre. Il est du ressort de l'homme du métier de déterminer ces paramètres de manière appropriée, pour chaque nucléophile particulier, sur la base des caractéristiques préférentielles plus générales énoncées ci-après, afin d'obtenir, avec une vitesse de réaction la plus rapide possible, des rendements de réaction élevés, notamment proches de 100 %, en limitant notamment la réaction compétitive de dégradation des produits de la réaction.
De manière générale, il a été observé par les présents inventeurs que la réaction de dépolymérisation nécessite un excès de nucléophile de formule générale (III) par rapport aux tanins, du fait de la force nucléophile intrinsèque de ces derniers et de leurs formes monomères, qui rentrent en compétition avec le réactif nucléophile. Cet excès dépend de la nature du nucléophile mis en jeu. Dans des modes de mise en œuvre particuliers du procédé selon l'invention, pour l'étape de dépolymérisation, le rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / tanins condensés dépolymérisables » est supérieur ou égal au rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / dimère B2 » nécessaire pour obtenir au moins 2,5 %, de préférence au moins 5 %, de préférence encore au moins 10 %, en particulier au moins 25 %, et par exemple au moins 40 %, de composés monomères furano-flavaniques de formule générale (I), par rapport au total des composés (monomères furano- flavaniques de formule générale (I) et unités terminales) formés lors d'une réaction de dépolymérisation du dimère B2 par le nucléophile de formule générale (III) en présence d'acide chlorhydrique à 0,1 N dans le méthanol, à 30 °C et en un temps de réaction de 10 minutes.
La quantité de tanins condensés dépolymérisables dans un échantillon de tanins condensés peut être déterminée par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple en mettant en œuvre, sur cet échantillon, un procédé de dépolymérisation au moyen d'un nucléophile tel que le phloroglucinol ou le 2-mercaptoéthanol, connus pour être apte à dépolymériser quantitativement les tanins condensés dépolymérisables, et en mesurant la quantité de tanins condensés ainsi dépolymérisés, qui correspond sensiblement à la quantité de tanins condensés dépolymérisables initialement présente dans l'échantillon. La molarité des tanins est classiquement exprimée en équivalents de monomères simples non galloylés.
Par rapport à cette quantité de tanins condensés dépolymérisables, la quantité molaire de nucléophile de formule générale (III) à mettre en œuvre dans le procédé selon l'invention est préférentiellement déterminée par comparaison avec une réaction de dépolymérisation réalisée sur le dimère B2 au moyen dudit nucléophile de formule générale (III).
Le dimère B2, ou épicatéchine-(4 →8)-épicatéchine, est un tanin modèle bien connu de l'homme du métier, et disponible commercialement, notamment auprès des fournisseurs Sigma-AIdrich ou ExtraSynthèse.
La mise en œuvre d'une réaction de dépolymérisation du dimère B2 à 0,7 mmol.L"1, par le nucléophile de formule générale (III) à une concentration molaire donnée, en présence d'acide chlorhydrique à 0,1 N dans le méthanol et à 30 ° C, permet d'établir, par exemple par analyse par chromatographie, en particulier par chromatographie liquide ultra performance (UPLC), la quantité, d'une part, de monomères furano-flavaniques de formule générale (I), et d'autre part, d'unités terminales du dimère, obtenus en un temps de réaction de 10 minutes. La mise en œuvre d'une telle réaction pour différentes concentrations en nucléophile de formule générale (III) permet de déterminer quelles concentrations molaires de ce nucléophile permettent d'obtenir au moins 2,5 %, de préférence au moins 5 %, de préférence encore au moins 10 %, en particulier au moins 25 %, et par exemple au moins 40 %, de monomères furano-flavaniques de formule générale (I), par rapport au total de monomères furano-flavaniques de formule générale (I) et d'unités terminales obtenus. II a été constaté par les présents inventeurs qu'un rapport molaire
« nucléophile de formule générale (III) / tanins condensés dépolymérisables » supérieur ou égal à un rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / dimère B2 » ainsi déterminé, permet avantageusement d'obtenir des rendements de la réaction de dépolymérisation élevés en un temps réduit, en limitant notamment l'effet de compétition des formes monomères nucléophiles des tanins avec le nucléophile de formule générale (III) conforme à la présente invention.
Le rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / tanins condensés dépolymérisables », pour lequel la molarité des tanins est exprimée en équivalents de monomères simples non galloylés, est en particulier préférentiellement supérieur ou égal à 133, par exemple supérieur ou égal à 200 pour le furane, et supérieur ou égal à 1 ,67, par exemple supérieur ou égal à 20 pour le sylvane. De tels rapports molaires permettent d'obtenir des rendements élevés de la réaction de dépolymérisation, notamment supérieurs ou égaux à 85 %.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l'invention, pour la mise en œuvre de l'étape de dépolymérisation par le furane en tant que nucléophile, le rapport initial exprimé en moles de nucléophile par gramme de tanins condensés dépolymérisables est de préférence supérieur ou égal à 1 ,72, et préférentiellement supérieur ou égal à 3,44. Une telle caractéristique permet avantageusement d'obtenir un rendement de production du composé de formule générale (I) selon l'invention supérieur ou égal à 90 %. Dans toute la présente description, le rendement de la réaction de dépolymérisation selon l'invention est exprimé en pourcentage des valeurs de référence obtenues par une réaction de dépolymérisation standard, mettant en œuvre le 2- mercaptoéthanol en tant que réactif nucléophile, dite thiolyse, décrite notamment dans la publication de Roumeas et al., 2013.
Lorsque le nucléophile de formule générale (III) est le sylvane, un rapport minimal de 0,555 moles de sylvane par gramme de tanins condensés dépolymérisables permet d'obtenir un rendement proche de 100 %, et la valeur de ce rapport peut être abaissée à 0,139 tout en conservant un rendement d'au moins 90 %.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l'invention, particulièrement adaptés à l'utilisation du furane en tant que nucléophile pour l'étape de dépolymérisation des tanins condensés, la concentration de tanins condensés dépolymérisables soumis à l'étape de dépolymérisation est inférieure ou égale à 5 g/l. Des concentrations dans une telle plage s'avèrent particulièrement avantageuses en termes d'absence de formation de produits secondaires ainsi que de rendement quantitatif de la réaction.
Dans d'autres modes de mise en œuvre particuliers de l'invention, particulièrement adaptés à l'utilisation du sylvane en tant que nucléophile pour l'étape de dépolymérisation des tanins condensés, la concentration de tanins condensés dépolymérisables soumis à l'étape de dépolymérisation est inférieure ou égale à 80 g/l. Des concentrations dans une telle plage s'avèrent particulièrement avantageuses en termes d'absence de formation de produits secondaires ainsi que de rendement quantitatif de la réaction
L'acide utilisé pour l'étape de dépolymérisation des tanins condensés peut être de tout type. Il est notamment choisi parmi des acides couramment mis en œuvre dans le domaine industriel, tels que l'acide sulfurique (H2S04), l'acide chlorhydrique (HCI), l'acide méthanesulfonique (MsOH), l'acide formique et l'acide acétique, ou un mélange de tels acides. Les acides fixés sur support solide, tels que de type Amberlyst® 15, sont particulièrement préférés dans des modes de mise en œuvre du procédé en flux continu, pour des extraits de tanins condensés solubles dans les conditions réactionnelles.
La concentration d'acide mise en œuvre dans l'étape de dépolymérisation des tanins condensés est de préférence équivalente à la concentration de cet acide nécessaire pour conférer à une solution aqueuse un pH compris entre -1 et 3,5. Il entre dans les compétences de l'homme du métier de déterminer, pour chaque acide particulier, la plage de concentration adéquate.
A titre d'exemple, lorsque l'acide est l'acide chlorhydrique, il peut être introduit dans le milieu réactionnel, pour la mise en œuvre de l'étape de dépolymérisation, dans une concentration comprise entre 0,1 et 2,0 mol/L. Plus généralement, pour cet acide comme pour l'acide méthanesulfonique, des concentrations comprises entre 0,1 et 0,4 mol/L sont particulièrement préférées. Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l'invention, l'étape de dépolymérisation est réalisée dans un solvant polaire, de préférence un solvant protique, tel par exemple que le méthanol, l'éthanol, l'acide formique ou l'acide acétique, ou dans un mélange de solvants contenant au moins un solvant polaire, de préférence protique. Dans ce dernier cas, les solvants mis en œuvre dans le mélange sont avantageusement choisis pour être inertes les uns par rapport aux autres dans les conditions réactionnelles. Le cas échéant, le ou les solvants polaires, le cas échéant protiques, peuvent se trouver en mélange avec un ou des solvants d'autres types, y compris aprotiques ou apolaires. La proportion du nucléophile de formule générale (III) dans le solvant peut alors être comprise entre 1 et 75 % en volume, de préférence comprise entre 10 et 75 % en volume, par rapport au volume de solvant, préférentiellement être environ égale à 25 % en volume par rapport au volume de solvant.
L'étape de dépolymérisation des tanins condensés est de préférence réalisée à une température inférieure ou égale à la température d'ébullition du nucléophile de formule générale (III) à la pression appliquée dans le réacteur, et le cas échéant, lorsqu'un solvant est ajouté au milieu réactionnel, à une température inférieure ou égale à la température d'ébullition de ce solvant à cette même pression. A titre d'exemple, lorsque la réaction est mise en œuvre à pression atmosphérique, des températures comprises entre 30 ° C et 40 ° C sont particulièrement préférées.
De manière générale, l'étape de dépolymérisation du procédé selon l'invention peut avantageusement être réalisée avec un rendement élevé, d'au moins 90 %, en un temps aussi réduit que 30 minutes, ou quelques heures selon le nucléophile mis en œuvre, et ceci à une température modérée, notamment inférieure à 50 °C.
A titre d'exemple, lorsque le nucléophile est le furane de formule (Nia), l'un ou plusieurs des paramètres opératoires suivants peuvent être appliqués :
- concentration initiale : 1 g/l de tanins condensés - solvant : méthanol
- rapport volumique de furane dans le méthanol : 25 % v/v
- acide : acide chlorhydrique à 0,1 mol/l
- température : 30 ° C
De telles conditions opératoires s'avèrent tout à fait avantageuses en termes de rendement et de vitesse de la réaction de dépolymérisation. Elles permettent par exemple d'atteindre un rendement aussi élevé que 100 % à partir d'un extrait industriel de tanins de pépins de marcs vinifiés en blanc ou d'un tanin modèle, le dimère B2 (épicatéchine-(4 →8)-épicatéchine).
Dans ces mêmes conditions, mais avec une concentration initiale de 0,2 g/1 de dimère B2, le procédé selon l'invention permet en outre notamment de dépolymériser le dimère B2 en un temps très court, de 10 minutes.
Le procédé selon l'invention peut comporter une étape finale de séparation hors du milieu réactionnel du composé de formule générale (I) qu'il permet d'obtenir. Cette séparation est notamment réalisée rapidement à l'issue de la réaction, de sorte à éviter tout phénomène de dégradation du composé formé dans le milieu réactionnel acide. Elle peut être réalisée par toute technique classique en elle-même. Par exemple, elle peut consister à ajouter de l'eau dans le milieu, à évaporer les solvants et le nucléophile par évaporation sous vide, puis à extraire les produits d'intérêt par extraction liquide/liquide grâce à un solvant organique non-miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle, l'éther diéthylique, etc.
Le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre de manière discontinue (par batch). Préférentiellement, pour la dépolymérisation d'un extrait de tanins soluble dans le mélange réactionnel, il est mis en œuvre en flux continu, au moyen d'une installation classique en elle-même dans le domaine industriel.
Lorsque le procédé selon l'invention est mis en œuvre en flux continu, par exemple dans un réacteur thermostaté, l'acide est de préférence supporté, de sorte à être facilement séparable par filtration.
Dans le cas du traitement direct de la biomasse, le procédé peut par exemple être mis en œuvre au moyen d'un extrudeur bi-vis à co-courant solvant/réactif, classique en lui-même, comportant un premier segment permettant le broyage de la matière première, et un deuxième segment permettant l'ajout des solvants/réactifs, avec malaxage et imprégnation. Le temps de réaction est fixé par la vitesse de l'extrudeur. Dans un troisième segment sont réalisés l'essorage et la filtration des produits d'intérêt. Un exemple d'un tel extrudeur pour le traitement de la biomasse est notamment décrit dans l'ouvrage de Maréchal, 2001 . L'acide peut alors être neutralisé et/ou lavé à l'eau, les solvants et réactifs peuvent être évaporés sous vide ou distillés à pression atmosphérique, et les produits d'intérêt repris par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, l'éther diéthylique, etc.
Le composé de formule générale (I) selon l'invention peut autrement être obtenu par tout autre procédé, notamment par furylation de monomères flavaniques obtenus à partir de tanins condensés ou de tout autre type de tanins par toute autre méthode, ou encore par furylation de composés obtenus par voie chimique.
Par exemple, à partir de taxifoline de formule (IV) ci-après, il peut être mis en œuvre une première étape de réduction in situ de la fonction carbonyle, pour obtenir le dérivé 3-4-diols (V) correspondant, par exemple selon le sché
Figure imgf000028_0001
Dans une deuxième étape, le dérivé 3-4-diols (V) obtenu peut être mis en présence d'un nucléophile de formule générale (I II) selon l'invention, en milieu acide, de la même manière que celle décrite ci-avant en référence au procédé de dépolymérisation de tanins condensés, pour obtenir le composé de formule générale (I) selon l'invention. Ce schéma réactionnel peut également être appliqué à la taxifoline et/ou son produit de réduction, le dérivé 3-4 diols, dont les groupements hydroxyle phénoliques auront été préalablement protégés.
Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation, pour dépolymériser des tanins condensés, d'un composé de formule générale (III) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, au moins un au moins un substituant parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 représentant un atome d'hydrogène.
R'i , R'2, R'3 et R'4, peuvent notamment répondre à l'une ou plusieurs des caractéristiques énoncées ci-avant en référence à la formule générale (III).
Les caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l'invention, avec l'appui des figures 1 à 8, dans lesquelles :
- la figure 1 montre un chromatogramme UPLC à 280 nm du brut réactionnel obtenu à l'issue de la mise en œuvre d'un procédé de dépolymérisation de tanins condensés selon un mode de mise en œuvre particulier de la présente invention (furanolyse), utilisant en tant qu'acide de l'acide chlorhydrique (HCI) ;
- la figure 2 représente un graphe montrant les quantités de chacun des produits de réaction, par gramme de tanins traités, pour des procédés de dépolymérisation de tanins condensés selon des modes de mise en œuvre particuliers de la présente invention (furanolyse), utilisant en tant qu'acide de l'acide chlorhydrique (HCI) ou de l'acide méthanesulfonique (MsOH), ainsi que pour une réaction de dépolymérisation de tanins par un nucléophile soufré proposée par l'art antérieur (thiolyse) ; - la figure 3 représente un graphe montrant l'effet de la concentration initiale en dimère B2 sur sa cinétique de disparition au cours d'un procédé conforme à un mode de mise en œuvre de l'invention de furanolyse d'une préparation commerciale de dimère B2 en présence d'une solution méthanolique de furane (25 % v/v) et d'HCI (0,1 mol.L"1) ;
- la figure 4 représente un graphe montrant l'effet de la concentration initiale en dimère B2 sur la cinétique d'apparition des produits de dépolymérisation au cours du procédé de furanolyse ayant mené à l'obtention de la figure 3 ;
- la figure 5 montre un chromatogramme UPLC à 280 nm du brut réactionnel obtenu à l'issue de la mise en œuvre d'un procédé de dépolymérisation de tanins condensés selon un mode de mise en œuvre particulier de la présente invention (sylvanolyse), utilisant en tant qu'acide de l'acide chlorhydrique (HCI) ;
- la figure 6 montre des chromatogrammes UPLC, avec détection à 280 nm, réalisés sur une solution aqueuse des produits issus de la dépolymérisation d'un extrait de tanins condensés par thiolyse, (a) avant, et (b) après, mise en contact pendant 19 h avec une solution tampon à pH 9 ;
- la figure 7 montre des chromatogrammes UPLC, avec détection à 280 nm, réalisés sur une solution aqueuse d'un produit brut issu de la dépolymérisation d'un extrait de tanins condensés par le sylvane conformément à un mode de mise en œuvre particulier de l'invention, (a) avant, et (b) après, mise en contact pendant 19 h avec une solution tampon à pH 9 ;
- et la figure 8 montre les courbes sigmoïdes, établies à partir des différents résultats expérimentaux, exprimant le rapport molaire entre les dérivés issus des unités d'extension Uext et le total des unités d'extension et des unités terminales Uterm (Uext/(Uext+Uterm)), en fonction du rapport molaire initial « nucléophile / dimère B2 », pour des expériences de dépolymérisation du dimère B2 par les nucléophiles conformes à l'invention furane et sylvane, pour des concentrations initiales en dimère B2 de 100, 200 ou 400 mg.L"1, et différentes concentrations initiales de nucléophile. Matériel et méthodes
Pour les expériences ci-après, les solvants et réactifs ont été obtenus chez Sigma-AIdrich pour le furane, le sylvane, le 2-mercaptoéthanol, l'acide méthanesulfonique anhydre (MsOH) et la catéchine ; chez Cari Roth pour l'acide chlorhydrique fumant (HCI 37% aq.) ; et chez ProLabo pour le méthanol (grade analytique) (MeOH) et l'éthanol absolu (EtOH). Les solutions dites « chlorhydriques » et « méthanesulfonique » sont préparées respectivement par dilution d'HCI fumant (37 % aq.) et de MsOH dans le solvant concerné.
Les extraits de tanins condensés de pépins industriels produits à partir de marcs provenant de vinifications en blanc (« tanins de pépins blanc ») (grade haute qualité) ont été obtenus auprès de l'Union des Distilleries de la Méditerranée, et le dimère B2 auprès de la société Extrasynthèse.
Protocole général d'analyse des produits des réactions de dépolymérisation (identification et quantification) L'analyse consiste à réaliser une séparation des produits de la réaction de dépolymérisation par chromatographie liquide ultra performance (système UPLC Waters) couplée en série à un détecteur à barrettes de diodes (DAD) et à un spectromètre de masse (modèle AmaZonX Brucker) (UPLC- MS). Les échantillons issus de la dépolymérisation sont analysés extemporanément, sans traitement préalable, le milieu réactionnel étant dilué le cas échéant pour une concentration finale de tanins à 1 g.L"1 (200 mg.L"1 pour le dimère B2). Les échantillons (2 μί) sont injectés sur une colonne Waters Acquity Atlantis HSS T3 1 ,8 μιτι - 2,1 x100 mm, et élués avec les solvants A (H2O:HCOOH 99:1 ) et B (H2O:HCOOH:MeCN 19:1 :80), selon le gradient A/B : 99,9 % à 60 % linéaire, 5 min ; 60 % à 1 % linéaire, 2 min ; 1 % isocratique, 1 min ; 1 % à 99,9 % linéaire, 1 min. Le chromatogramme UV enregistré à 280 nm permet l'analyse quantitative par intégration des pics correspondant à chacun des produits, grâce à une calibration externe préalable des produits de la réaction. Le chromatogramme MS(+) permet l'identification des produits, sur la base des valeurs m/z. Une séparation préparative par chromatographie-flash sur colonne de silice greffée « DIOL » (Interchim), suivie le cas échéant d'une chromatographie semi-préparative (silice greffée C18) permet d'isoler les produits avec une grande pureté pour confirmer les structures par RMN et déterminer leurs coefficients de réponse sur l'appareil UPLC-MS.
Pour chaque cinétique entreprise, la quantification des réactifs et des produits est réalisée par analyse en UPLC-MS(+). A cet effet, dès que les réactifs sont mis en présence, le mélange réactionnel est immédiatement distribué par prélèvement d'un même volume dans plusieurs tubes. Tous les échantillons sont placés dans un bain thermostaté et portés à la température choisie. Un échantillon est sacrifié pour chaque point de la cinétique correspondant à un temps donné. Une fois sorti du bain, l'échantillon est refroidi à 10 ° C, dilué si nécessaire et injecté ertemporanément dans le chromatographe. EXEMPLE 1 - Etude comparative de procédés de thiolyse ou de furanolyse de tanins de pépins blanc à 1 g/l
Il a été procédé à la dépolymérisation d'un extrait de tanins de pépins blanc, en milieu acide, au moyen d'une part d'un nucléophile soufré comme proposé par l'art antérieur (réaction de thiolyse analytique, exemple comparatif), et d'autre part d'un nucléophile conforme à la présente invention, le furane (réaction de furanolyse), en présence respectivement de deux acides différents, l'acide chlorhydrique et l'acide méthanesulfonique.
Thiolyse (exemple comparatif)
Une réaction de thiolyse optimisée, selon le protocole décrit dans la publication de Roumeas et al., 2013, est réalisée de la manière suivante.
Dans un tube de 10 ml_, l'extrait de tanins (10 mg) est dissous dans le méthanol (MeOH) (5 ml_), puis sont ajoutés 5 ml_ de la solution de dépolymérisation thiolytique (12 μΙ_ de 2-mercaptoéthanol et 83 μΙ_ d'HCI fumant pour 5 ml_ de MeOH qsp). Le tube est fermé par un bouchon phénolique muni d'un septum PTFE, et laissé sous agitation à 40 °C durant 2 h.
Furanolyse - HCI
Une première réaction de furanolyse conforme à la présente invention est réalisée comme suit.
Dans un tube de 10ml_, l'extrait de tanins (10 mg) est dissous dans le MeOH (5 mL), puis sont ajoutés le furane (2,5 mL) et une solution de MeOH chlorhydrique (0,4 mol.L"1 ). Le tube est fermé par un bouchon phénolique muni d'un septum PTFE, et laissé sous agitation à 40 °Cdurant 1 h. Furanolyse - MsOH
Une deuxième réaction de furanolyse conforme à la présente invention est réalisée comme suit.
Dans un tube de 10 mL, l'extrait de tanins (10 mg) est dissous dans le MeOH (5 mL), puis sont ajoutés le furane (2,5 mL) et la solution de MsOH à 0,4 mol.L" 1 dans MeOH (5 mL). Le tube est fermé par un bouchon phénolique muni d'un septum PTFE, et laissé sous agitation à 40 °C durant 1 h.
Chez le raisin, une proportion des unités constitutives des chaînes polymériques formant les tanins étant galloylée, c'est-à-dire estérifiée par l'acide gallique au niveau du radical hydroxyle en C3, les réactions de dépolymérisation conduisent à la formation des produits suivants :
- unités d'extension furylées répondant à la formule générale (I) selon l'invention :
Figure imgf000033_0001
Dérivé Dérivé galloylé
Figure imgf000034_0001
Terminale Terminale galloylée où Gai représente un groupement gallate de formule (II) définie ci- avant. Pour chacune des réactions de dépolymérisation, la quantité de chacun des produits formés est déterminée par UPLC-MS, comme indiqué ci- avant. Les produits de dépolymérisation sont référencés comme il suit : unités terminales catéchine (Cat), épicatéchine (Ec), épicatéchine gallate (EcG), et unités d'extension furylées de la catéchine (Cat-F), de l'épicatéchine (Ec-F) et de l'épicatéchine gallate (EcG-F).
A titre d'exemple, la figure 1 montre le chromatogramme UPLC à 280 nm du brut réactionnel obtenu à l'issue de la réaction de furanolyse - HCI décrite ci-avant.
Pour chacun des produits formés, le temps de rétention et la valeur m/z observée en MS(+) est indiqué dans le tableau 1 ci-après.
Figure imgf000034_0002
Tableau 1 - Temps de rétention UPLC et valeurs m/z observées en MS(+) des produits de dépolymérisation obtenus par un procédé conforme à l'invention de furanolyse - HCI On déduit de cette analyse, pour chacun des procédés décrits ci- avant, les quantités de chacun des produits de la réaction formés par gramme de tanins. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 2.
On observe que les réactions réalisées avec le furane en tant que nucléophile, conformément à la présente invention, donnent des résultats semblables aux réactions de dépolymérisation de l'art antérieur par thiolyse optimisée, et avec un rendement même meilleur concernant les unités terminales.
Par ailleurs, aucune différence significative n'est observée entre l'utilisation de HCI ou de MsOH comme catalyseur acide.
EXEMPLE 2 - Dépolymérisation par furanolyse de tanins de pin
Douglas
Les lipides de l'écorce de pin (5 g) sont extraits par 3 x 50 mL d'hexane. Les tanins sont ensuite extraits par un mélange acétone/H2O/TFA 70/30/0,05 v/v/v (3 x 50 mL). L'acétone est évaporée sous vide, et la phase aqueuse est alors lyophilisée pour donner 900 mg d'extrait de tanins sous forme d'une poudre brunâtre.
Un procédé de dépolymérisation des tanins ainsi obtenus conforme à l'invention est mis en œuvre comme suit. Dans un tube, les tanins (100 mg) sont dissous dans le MeOH
(72,5 mL), puis sont ajoutés le furane (25 mL) et une solution de méthanol chlorhydrique à 4,0 mol.L"1 (2,5 mL). Le tube est fermé par un bouchon phénolique muni d'un septum PTFE, et laissé sous agitation à 40 ° C durant 1 h. Les rendements évalués sur la base d'une analyse par UPLC-MS, comme indiqué ci-avant, sont supérieurs ou égaux à ceux obtenus par une thiolyse analytique (soit 440 μιτιοΙ de dérivés furylés par gramme d'extrait).
EXEMPLE 3 - Furanolyse du dimère B2
Le dimère B2 a été soumis à une étape de dépolymérisation conforme à la présente invention, à plusieurs concentrations, selon les conditions réactionnelles suivantes.
Pour chaque essai, la cinétique de la réaction de dépolymérisation est suivie au cours du temps par détermination par UPLC-MS, comme décrit ci- avant, des concentrations en dimère B2 n'ayant pas réagi et en produits de réaction formés.
10 q.L'1
15 mg de dimère B2 sont dissous dans MeOH (1 ,12 ml_), puis sont ajoutés le furane (375 μΙ_) puis du HCI fumant (12,5 μΙ_). La solution (180 μΙ_) est transférée dans des flacons de 300 μΙ_, qui sont scellés avec des capsules en aluminium avec septum, et portés à 40 °C. La réaction est suivie par UPLC- MS(+) pendant 8 h.
1 g.L-1
11 est préparé 1 ,5 mL de solution de dimère B2 à 1 ,0 g.L"1 dans un mélange de furane/MeOH 25 % v/v. L'acide chlorhydrique (12,5 μί) est ajouté.
180 μ\- de solution sont transférés dans des flacons de 300 μί, qui sont scellés avec des capsules en aluminium avec septum, et portés à 40 °C. La réaction est suivie par UPLC-MS(+) pendant 8 h.
0.2 g.L-"1 II est préparé 1 ,5 mL de solution de dimère B2 à 200 mg.L"1 dans un mélange de furane/MeOH 25 % v/v. L'acide chlorhydrique (12,5 μί) est ajouté. 180 μ\- de solution sont transférés dans des flacons de 300 μί, qui sont scellés avec des capsules en aluminium avec septum, et portés à 40 °C. La réaction est suivie par UPLC-MS(+) pendant 180 min. Pour chaque concentration initiale en dimère B2, les résultats obtenus sont montrés sur la figure 3, pour la cinétique de disparition du dimère B2, et sur la figure 4, pour la cinétique d'apparition de produits de dépolymérisation. On constate que la quantité maximale d'unités dépolymérisées représente 90 % et 97 % de la quantité initiale de dimère B2, respectivement pour des concentrations initiales de 0,2 g/L et 1 ,0 g/L. Ces quantités maximales sont obtenues en des temps très courts de réaction, respectivement de 10 min et 20 min. En comparaison, des rendements plus faibles sont obtenus lorsque la concentration initiale en dimère B2 est égale à 10 g/L, puisqu'alors la quantité maximale d'unités dépolymérisées représente 55 % de la quantité initiale de dimère B2. L'apparition des produits de dépolymérisation est en outre d'autant plus rapide que la concentration initiale en dimère B2 est faible. Pour une concentration à 10 g/L en dimère B2, la cinétique apparente de disparition du dimère B2 est en outre plus lente que la vitesse apparente d'apparition des unités dépolymérisées. La différence de cinétiques observées entre l'apparition des produits de dépolymérisation et la disparition du dimère B2 suggère que les produits de dépolymérisation et le dimère B2 deviennent des nucléophiles compétitifs par rapport au furane à forte concentration d'unités flavaniques dans le milieu, c'est-à-dire à fortes concentrations du dimère lui-même et ses produits de dépolymérisation. Ces observations semblent impliquer un schéma réactionnel faisant intervenir de nombreuses réactions élémentaires, et démontrent l'avantage de procéder, lorsque le nucléophile est le furane, et comme préconisé par la présente invention, en conditions diluées, c'est-à-dire à de faibles concentrations initiales des tanins condensés dans le milieu réactionnel, inférieures à 10 g/L.
EXEMPLE 4 - Furanolyse de tanins de pépins blanc par le furane dans l'éthanol Un procédé de dépolymérisation de tanins de pépins blanc est mis en œuvre conformément à la présente invention, au moyen de furane en tant que nucléophile, dans l'éthanol en tant que solvant, selon le protocole opératoire suivant.
Il est préparé une solution d'échantillon de tanins à 2 g.L"1 dans l'éthanol (EtOH) absolu, et la solution de furanolyse (furane 50 % v/v dans EtOH méthanesulfonique à 0,2 mol.L"1). Le mélange réactionnel est préparé en ajoutant 1 ,0 mL de chaque solution dans un tube Eppendorf, puis 200 μΙ_ de solution sont transférés dans des flacons de 300 μΙ_, qui sont scellés avec des capsules en aluminium avec septum, et portés à 40 °C. La réaction est suivie par UPLC-MS(+) pendant 80 min. Le rendement maximal, obtenu au bout de 40 min de réaction, est de 510 μιτιοΙ de produits de dépolymérisation par gramme d'extrait (soit 73 % de la valeur maximale estimée en thiolyse).
EXEMPLE 5 - Furanolyse de tanins de pépins blanc par le furane - Influence du rapport furane / tanin
Des procédés de dépolymérisation de tanins de pépins blanc sont mis en œuvre conformément à la présente invention, au moyen de furane en tant que nucléophile, avec plusieurs rapports « moles de furane / masse de tanins » différents, selon le protocole opératoire suivant.
L'extrait de tanins de pépins blanc est dissous dans MeOH (12 mL). Il est ajouté le furane (4 mL) puis l'acide chlorhydrique fumant (133 μί). Cette solution est répartie dans 8 tubes Eppendorf, à raison de 1 ,5 ml par tube. Chaque tube est fermé avec du Parafilm® et porté à 30 °C. La cinétique réactionnelle est suivie en UPLC-MS(+) pendant 8 h.
Les conditions opératoires et résultats obtenus sont montrés dans le tableau 2 ci-après.
Figure imgf000038_0001
Tableau 2 - conditions opératoires et rendement d'une réaction de furanolyse de tanins de pépins blanc par le furane conforme à l'invention Ces essais montrent que, lorsque le nucléophile est le furane, des rendements de réaction élevés peuvent être obtenus pour toutes les concentrations en tanins testées. Ces rendements sont les plus élevés pour des concentrations en tanins inférieures ou égales à 5 g.L"1. EXEMPLE 6 - Dépolymérisation de tanins de pépins blanc par le sylvane - Influence du rapport sylvane / tanins
Des procédés de dépolymérisation de tanins de pépins blanc sont mis en œuvre conformément à la présente invention, au moyen du sylvane en tant que nucléophile, avec plusieurs rapports « moles de sylvane / masse de tanins » différents, selon le protocole opératoire suivant.
L'extrait de tanins de pépins blanc est dissous dans MeOH (12 mL). Il est ajouté le sylvane (4 mL) puis l'acide chlorhydrique fumant (133 μί). Cette solution est répartie dans 8 tubes Eppendorf, à raison de 1 ,5 ml par tube. Chaque tube est fermé avec du Parafilm® et porté à 30 °C. La cinétique réactionnelle est suivie en UPLC-MS(+) pendant 4 h.
Les produits de dépolymérisation sont référencés comme il suit : unités terminales catéchine (Cat), épicatéchine (Ec), épicatéchine gallate (EcG), et unités d'extension sylvanylées de la catéchine (Cat-S), de l'épicatéchine (Ec-S) et de l'épicatéchine gallate (EcG-S). La figure 5 montre le chromatogramme UPLC obtenu après 1 h de réaction.
Pour chacun des produits formés, le temps de rétention et la valeur m/z observée en MS(+) est indiqué dans le tableau 3 ci-après. Produit Temps de rétention (M + H+)
(min)
Cat 2,8 291
Ec 3,2 291
EcG 4,0 443
Cat-S 4,5 371
Ec-S 5,4 371
EcG-S 5,9 523
Tableau 3 - Temps de rétention UPLC et valeurs m/z observées en MS(+) des produits de dépolymérisation obtenus par un procédé conforme à l'invention de sylvanolyse - HCI
Les conditions opératoires et résultats obtenus, en termes de rendement, sont indiqués dans le tableau 4 ci-après.
Figure imgf000040_0001
Tableau 4 - conditions opératoires et rendement d'une réaction de dépolymérisation de tanins de pépins blanc par le sylvane conforme à l'invention
Ces essais montrent que, lorsque le nucléophile est le sylvane, des rendements de réaction très élevés peuvent être obtenus pour toutes les concentrations en tanins testées. EXEMPLE 7 - Dépolymérisation préparative de tanins de pépins blanc par le furane
Un procédé de dépolymérisation conforme à l'invention est mis en œuvre de la façon suivante. Dans une bouteille, l'extrait de tanins (5,0 g) est dissous dans MeOH
(200 mL), puis sont ajoutés le furane (108 mL), puis le méthanol chlorhydrique (83 mL d'HCI fumant dans 108 mL de MeOH) sans agitation. Le mélange est porté à 40 °C, pendant 30 min, puis refroidi à 0 °C Sont ensuite ajoutés 500 mL d'une solution aqueuse de Na2CO3 (106 g.L"1). Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (AcOEt) (3 x 400 mL), puis soumis à évaporation. On obtient un solide brun-noir pâteux (3,34 g), qui est repris dans de l'éther diéthylique (Et2O) (200 mL), trituré et soniqué, puis lavé à la saumure (300 mL). Ces opérations sont réitérées 2 fois, et les solutions obtenues sont séchées (Na2SO4) puis évaporées pour obtenir un solide pâteux brunâtre (2,40 g), qui consiste en un mélange d'unités terminales et d'unités d'extension furylées.
Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash. Le mélange (150 mg) est dissous dans Et2O (5 mL), puis il est injecté sur colonne DIOL et élué par un gradient AcOEt/Et2O (de 0 à 50 %). Les fractions d'intérêt (unités d'extension furylées) sont réunies et évaporées sous vide. On obtient 54 mg du monomère flavani ue furylé suivant :
Figure imgf000041_0001
Les données RMN obtenues pour ce composé, indiquées dans le tableau 5 ci-après, confirment la structure ci-dessus.
Figure imgf000042_0001
Tableau 5 - caractérisation RMN du dérivé furylé obtenu par un procédé de dépolymérisation selon l'invention Les positions des groupements aromatiques sont par ailleurs confirmées par RMN bidimensionnelle hétéronucléaire HMBC 13C-1H.
EXEMPLE 8 - Dépolymérisation préparative de tanins de pépins blanc par le sylvane
Un procédé de dépolymérisation conforme à l'invention est mis en œuvre de la façon suivante.
Dans un ballon, l'extrait de tanins (8,0 g) est dissous dans MeOH (300 mL), puis sont ajoutés le sylvane (100 mL), puis doucement du HCI fumant (3,33 mL), sous agitation. Le mélange est porté à 30 °C pendant 60 min. Il est ajouté 400 mL d'une solution aqueuse de Na2CO3 (5,3 g.L"1), puis réalisé une extraction avec AcOEt (3 x 400 mL). La solution est évaporée pour donner un solide brunâtre pâteux (5,7 g), qui est repris avec Et2O (200 mL), trituré et soniqué, puis lavé à la saumure (300 mL). Ces opérations sont réitérées 2 fois, et les solutions résultantes sont combinées, et séchées avec du Na2SO4. La solution est évaporée pour obtenir un solide bulleux beige (2,40 g), consistant en un mélange d'unités terminales et d'unités d'extension sylvanylées.
Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash. Le mélange (300 mg) est dissous dans Et2O (5 mL), puis il est injecté sur colonne DIOL et élué par un gradient AcOEt/Et2O (de 0 à 50 %). Les fractions d'intérêt (unités d'extension sylvanylées) sont réunies et évaporées sous vide. On obtient 99 mg du monomère flavani ue sylvanylé suivant :
Figure imgf000043_0001
Les données RMN obtenues pour ce composé, indiquées dans le tableau 6 ci-après, confirment la structure ci-dessus.
Attribution 13C (ppm) Type 1 H (ppm) J (Hz)
1 74,3 CH 4,61 sl
2 68,4 CH 3,92 m
3 39,1 CH 4,03 m
4 98,2 Q - -
6 94,0 CH 5,77 d - 2,5 Hz
5 - 7 - 9 - 10 157,3 -157,0 - 156,0 -155,3 Q - -
8 95,3 CH 5,92 d - 2,3 Hz
1 1 106,3 CH 5,92 d - 2,5 Hz
12 107,3 CH 5,62 d - 2,5 Hz
13 149,8 Q - -
14 130,1 Q - -
15 1 17,8 CH 6,52 dd - 1 ,9 / 7,9 Hz
16 1 14,9 CH 6,67 d - 8,1 Hz
17 - 18 144,7 - 144,6 Q - -
19 1 14,7 CH 6,81 d - 2,0 Hz
20 - 21 - OH 8,72 - 8,82 s
22 - OH 9,03 s
23 - OH 9,13 s
24 - OH 5,05 d - 5,0 Hz
14' 15,2 CH 2,24 sl
Tableau 6 - caractérisation RMN du dérivé sylvanylé obtenu par un procédé de dépolymérisation selon l'invention
Les positions des groupements aromatiques sont par ailleurs confirmées par RMN bidimensionnelle hétéronucléaire HMBC 13C-1H.
EXEMPLE 9 - Stabilité en conditions basiques de dérivés obtenus par thiolyse ou par sylvanolyse
Une solution tampon à pH 9 est préparée en ajoutant 50 mL d'une solution à 0,2 mol/L de KCI et 0,2 mol/L de H3B03 à 21 ,4 mL d'une solution de NaOH à 0,2 mol/L.
Thiolyse
Il est préparé une solution aqueuse à 2 g/L d'un produit brut issu de la dépolymérisation d'un extrait de tanins de pépins blanc par thiolyse selon le protocole de Roumeas et al., 2013. Cette solution contient les unités terminales catéchine (Cat) et épicatéchine (Ec), ainsi que les unités d'extension sulfurées dérivées de la catéchine (Cat-M) et de l'épicatéchine (Ec-M). Le chromatogramme UPLC à 280 nm de cette solution est montré sur la figure 6(a).
500 μ\- de cette solution sont transférés dans un flacon dans lequel sont ajoutées 500 μί. de la solution tampon à pH 9. Le flacon est purgé à l'argon, scellé et laissé à l'abri de la lumière pendant 19 h. Le chromatogramme UPLC à 280 nm de la solution résultante est montré sur la figure 6(b). On y observe la disparition des pics correspondant aux unités d'extension sulfurées. Une analyse par UPLC-MS(+) montre que ces unités d'extension sulfurées ont été dégradées à plus de 95 % en 19 h.
Sylvanolvse
Dans une première expérience, il est préparé une solution aqueuse à 2 g/L d'un produit brut issu de la dépolymérisation d'un extrait de tanins de pépins blanc par le sylvane selon le protocole décrit dans l'Exemple 8. Cette solution contient les unités terminales catéchine (Cat), épicatéchine (Ec) et épicatéchine gallate (EcG), ainsi que les unités d'extension sylvanylées (2- méthyl-furylées) dérivées de la catéchine (Cat-S), de l'épicatéchine (Ec-S) et de l'épicatéchine gallate (EcG-S). Le chromatogramme UPLC à 280 nm de cette solution est montré sur la figure 7(a). 500 μ\- de cette solution sont transférés dans un flacon dans lequel sont ajoutées 500 μί. de la solution tampon. Le flacon est purgé à l'argon, scellé et laissé à l'abri de la lumière pendant 19 h. Le chromatogramme UPLC à 280 nm de la solution résultante est montré sur la figure 7(b). On y observe que les pics correspondant aux unités d'extension sylvanylées sont toujours présents. Une analyse par UPLC-MS(+) montre qu'il ne s'est produit aucune dégradation du produit après 19 h.
Dans une seconde expérience, le même produit issu de dépolymérisation de tanins de pépins blanc par sylvanolyse est dissous à une concentration de 1 g/L dans une solution d'acétonitrile contenant de la triéthylamine à deux concentrations, 0,02 ou 1 ,8 mM (à ces concentrations, la triéthylamine en phase aqueuse formerait des solutions à pH 10 et à pH 1 1 , respectivement). Les 2 solutions sont laissées 4 jours sous argon à l'abri de la lumière dans des flacons scellés. Leur analyse par UPLC-MS(+) ne montre aucune dégradation après 4 jours. EXEMPLE 10 - Détermination des rapports molaires « nucléophile / tanins condensés dépolymérisables » pour le furane et le sylvane
Un test réalisé à partir d'un tanin modèle, le dimère B2, et soit le sylvane soit le furane comme nucléophile, a été développé pour déterminer les rapports molaires minimaux « nucléophile / tanins condensés dépolymérisables » à mettre en œuvre dans les réactions de dépolymérisation de tanins condensés. Pour obtenir un résultat discriminant, le test est basé sur la mesure du taux de conversion en unités de dérivés d'intérêt (dérivé furylé ou dérivé sylvanylé) sur un temps court de réaction, soit 10 min. Par conséquent, le taux mesuré dans ce test sur des vitesses initiales de réaction, ne correspond pas au taux de conversion obtenu en fin de réaction du fait de la cinétique réactionnelle. Toutefois, la comparaison des résultats du test sur le dimère B2 avec ceux des expériences qui ont été réalisées en conditions réelles sur l'extrait industriel de tanins de pépins blanc pour une durée maximale de 8 h en conservant les mêmes conditions de température, d'acidité et de rapport molaire « nucléophile / tanins exprimé en équivalent monomères» en dehors de ce test et dont les résultats sont présentés dans les tableaux 2 et 4 de ce document, permet d'établir une corrélation entre le taux de conversion du test et les rendements de production des composés d'intérêts obtenus en conditions réelles. Ainsi, un seuil se situant aux environs de 2,5 % pour le taux de conversion dans le cadre du test permet d'obtenir, dans les conditions réelles de production, des rendements en composés d'intérêt de l'ordre de 40 %. La courbe qui est déterminée par le test présenté ci-après permet alors de déterminer les valeurs minimales des rapports molaires « nucléophile / dimère B2 en équivalent monomères » qui correspondent aux rapports molaires minimaux « nucléophile / tanins dépolymérisables en équivalent monomères » qui devront être utilisés dans les réactions de dépolymérisation en conditions réelles.
Ci-après est décrite la procédure utilisée pour déterminer le rapport molaire « nucléophile / tanins condensés dépolymérisables » à partir d'un extrait de tanins donné, en prenant comme nucléophile soit le furane, soit le sylvane.
Pour un extrait de tanins donnés, la quantité molaire de tanins condensés dépolymérisables est déterminée par réaction de thiolyse analytique, réalisée notamment comme décrit dans la publication de Roumeas et al., 2013, et quantification de la quantité de tanins ainsi dépolymérisés, par UPLC-MS, comme indiqué ci-avant.
La quantité molaire de nucléophile de formule générale (III) correspondante est déterminée de la manière suivante, pour le furane et le sylvane. Une solution mère de dimère B2 est préparée à 100, 200 ou
400 mg.L"1 dans du MeOH (concentration de référence : 400 mg.L"1 , soit 0,7 mM). Les solutions de dépolymérisation contiennent 200 mM d'HCI et différentes concentrations en nucléophile comprises entre 0,7 et 70 mM pour le sylvane, et 140 et 7000 mM pour le furane. Pour chaque expérience, un mélange de 500 μί. de solution mère de dimère B2 et 500 μί. de solution de dépolymérisation est réalisé dans un tube bouché et immédiatement porté à 30 °C pendant 10 mh. Les échantillons sont alors directement analysés par UPLC, selon le protocole décrit ci-avant, sans traitement ni dilution préalable. La quantification des unités d'extension Uext (sous forme de dérivé) et des unités terminales Uterm libérées au cours de la réaction permet de calculer, pour chaque essai, le rapport molaire
U ext/(Uext+ Uterm )■
Les résultats obtenus, pour chacun du furane et du sylvane, en fonction des différents rapports molaires « nucléophile / dimère B2 en équivalents monomères », sont indiqués dans le tableau 7 ci-après. Rapport molaire Sylvane Furane
« nucléophile / dimère Rapport molaire Rapport molaire
B2 » Uext/(Uext+ Uterm) Uext/( Uext+ Uterm)
0,5 0,033* -
2,5 0,089* -
0,5 0,014** -
0,5 0,020* -
5 0,167* -
5 0,080*** -
5 0,140* -
10 0,170* -
50 0,420*** -
50 0,320* -
100 - 0,035*
250 - 0,070*
500 0,470** 0,135*
500 0,500* -
500 0,500*** -
3750 - 0,430***
5000 - 0,420*
Tableau 7 - Rapports molaires υΘΧί/(υΘΧί+ Uterm) obtenus par dépolymérisation de dimère B2 par le furane et le sylvane conformément à la présente invention avec : * expériences réalisées en présence de 0,35 mM de dimère B2 ** expériences réalisées en présence de 0,087 mM de dimère B2
*** expériences réalisées en présence de 0,17 mM de dimère B2
A partir de ces résultats, il est tracé les courbes représentant le rapport molaire Uext/(Uext+Uterm) en fonction du rapport molaire « nucléophile / dimère B2 ». Les courbes obtenues, pour le furane et le sylvane, sont montrées sur la figure 8.
Les résultats obtenus mettent en évidence les réactions de compétition qui ont lieu entre les nucléophiles et les composés flavonoïdes présents dans le milieu. Ils permettent donc une comparaison de la puissance des nucléophiles entre eux. Ainsi, la figure montre clairement que le sylvane est un meilleur nucléophile que le furane, dans la mesure où des taux similaires de conversion en unités d'extension (rapport molaire Uext/(Uext+ Uterm) sont atteints pour des rapports molaires « Nucléophile / dimère B2 » très inférieurs dans le cas du sylvane. Par exemple, en s'appuyant sur les courbes de lissage obtenues à partir des points expérimentaux, montrées sur la figure 8, le rapport molaire « Nucléophile / dimère B2 » nécessaire pour atteindre, dans les conditions du test, un taux de conversion de 2,5 % en unités d'extension, par rapport au total des unités d'extension et des unités terminales, peut être établi à 0,79 pour le sylvane, et à 63 pour le furane. Le rapport molaire « Nucléophile / dimère B2 » nécessaire pour atteindre, dans les conditions du test, un taux de conversion de 5 % en unités d'extension, par rapport au total des unités d'extension et des unités terminales, peut être établi à 1 ,67 pour le sylvane, et à 133 pour le furane. La même expérience peut être réalisée, dans des conditions similaires, pour tout autre nucléophile de formule générale (III) selon l'invention.
EXEMPLE 1 1 - Dépolymérisation des tanins directement à partir d'écorce de pin Douglas
Exemple comparatif - Thiolyse Une réaction de thiolyse, selon le protocole décrit dans la publication de Roumeas et al., 2013, est réalisée de la manière suivante.
Dans un ballon de 100 mL, l'écorce de pin Douglas (800 mg) est mise en suspension dans 40 mL de solution de mercaptolyse (2,0 mL de 2- mercaptoéthanol et 333 μί. d'HCI fumant pour 40 mL de MeOH qsp), et laissée sous agitation 2 h à 40 ° C. Les résultats obtenus par UPLC-MS montrent une teneur maximale en unité d'extension de 129 μιηοΙ^"1 d'écorce initiale.
Procédé de dépolymérisation par le sylvane conforme à l'invention
Dans un ballon, l'écorce de pin Douglas broyée à 6 mm (10,0 g) est mise en suspension dans MeOH (75 mL), puis sont ajoutés le sylvane (25 mL), puis du HCI fumant (833 μΙ_), sous agitation. Le mélange est porté à 30 ° C, et la réaction est suivie par UPLC-MS. Au bout de 2 h 30, le rendement en dérivés sylvanylés atteint un maximum de 1 19 μιτιοΙ^"1 d'écorce, soit 92 % de la valeur obtenue par la réaction de thiolyse comparative. On obtient ainsi les dérivés sylvanylés visés avec un rendement élevé, directement à partir de l'écorce, sans extraction préalable des tanins.
Extraction préparative
Le mélange réactionnel obtenu par la réaction de sylvanolyse est filtré sur Buchner pour éliminer les écorces, et 100 mL d'une solution aqueuse de NaHCO3 (8,4 g.L"1) sont ajoutés. La solution obtenue est évaporée sous vide pour éliminer le méthanol et le sylvane, et la suspension aqueuse est extraite avec AcOEt (3 x 100 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée sous vide pour donner solide orangeâtre huileux (1 ,25 g). Ce produit est trituré dans l'éther de pétrole (3 x 50 mL) afin d'éliminer les lipides et les terpènes, puis repris dans Et2O (140 mL). La suspension est lavée à la saumure (2 x 50 mL), puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous vide pour donner un solide orangeâtre (920 mg) comprenant 291 mg de dérivés sylvanylés.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Adams et al. ,1921 . Furfural. Org. Synth. 1, 49
Burnett et al., 1948. Production of 2-Methylfuran by Vapor-Phase Hydrogénation of Furfural. Ind. Eng. Chem. 40, 502-505
Chen et al., 2009. One-pot depolymerizative extraction of proanthocyanidins from mangosteen pericarps. Food Chem. 114, 874-880
Li et al., 2012. Aqueous electrocatalytic hydrogénation of furfural using a sacrificial anode. Electrochimica Acta 64, 87-93 Liengprayoon et al., 201 1 . Glycolipid composition of Hevea brasiliensis latex. Phytochemistry 72, 1902-1913
Maréchal, 2001 . Analyse des principaux facteurs impliqués dans le fractionnement combiné de pailles et de sons de blé en extrudeur bi-vis : obtention d'agro-matériaux. Thèse soutenue le 10 septembre 2001 . Laboratoire de Chimie Agro-Industrielle, UMR INRA / INP-Ensiacet. Toulouse
Prieur et al. ,1994. Oligomeric and polymeric procyanidins from grape seeds. Phytochemistry 36, 781 -784.
Rigaud et al., 1993. Normal-phase high-performance liquid chromatographic séparation of procyanidins from cacao beans and grape seeds. J. Chromatogr. A 654, 255-260.
Roumeas et al., 2013. Depolymerisation of condensed tannins in ethanol as a gateway to biosourced phenolic synthons. Green Chem. 15, 3268-3275
Selga et al., 2004. Efficient One Pot Extraction and Depolymerization of Grape (Vitis vinifera) Pomace Procyanidins for the Préparation of Antioxidant Thio- Conjugates. J. Agric. Food Chem. 52, 467-473

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle :
R-i , R2, R3 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -OR7, dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, ou un groupement de formule générale (II) :
Figure imgf000052_0002
dans laquelle R"i , R"2, et R"3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, R6 représente un groupement hydroxyle, le cas échéant protégé par un groupement protecteur d'une fonction hydroxyle, et R'-i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, un substituant parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 représentant la liaison covalente avec le cycle pyrane, ou un de ses sels.
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun, à l'exception du substituant formant la liaison covalente avec le cycle pyrane :
- un atome d'hydrogène,
- un groupement comportant un radical électro-donneur lié directement ou par conjugaison au cycle furane, par exemple choisi parmi un radical amino, oxy ou thio, éventuellement substitué,
- ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles condensés, saturé et/ou insaturé, le cas échéant aromatique, éventuellement substitué, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans lequel au moins un substituant parmi R'i , R'2, R'3 et R'4 représente un atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R'i représente la liaison covalente avec le cycle pyrane.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en C1 -C18, et préférentiellement en C1 -C4.
7. Procédé d'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comportant une étape de dépolymérisation de tanins condensés en présence d'un acide au moyen d'un nucléophile de formule générale (III) :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, au moins un substituant parmi R'1 , R'2, R'3 et R'4 représentant un atome d'hydrogène.
8. Procédé selon la revendication 7, selon lequel pour l'étape de dépolymérisation, le rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / tanins condensés dépolymérisables » est supérieur ou égal au rapport molaire « nucléophile de formule générale (III) / dimère B2 » nécessaire pour obtenir au moins 2,5 %, de préférence au moins 5 %, de composés de formule générale (I), par rapport au total des composés formés lors d'une réaction de dépolymérisation du dimère B2 par le nucléophile de formule générale (III) en présence d'acide chlorhydrique à 0,1 N dans le méthanol, à 30 °C et en un temps de réaction de 10 minutes.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 8, selon lequel R'1 , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun :
- un atome d'hydrogène, - un groupement comportant un radical électro-donneur lié directement ou par conjugaison au cycle furane, par exemple choisi parmi un radical amino, oxy ou thio, éventuellement substitué,
- ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles condensés, saturé et/ou insaturé, le cas échéant aromatique, éventuellement substitué, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, selon lequel dans la formule générale (III) au moins R'i représente un atome d'hydrogène.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, selon lequel dans la formule générale (III) au moins R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 1 1 , dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en C1 -C18, et préférentiellement en C1 -C4.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, selon lequel pour l'étape de dépolymérisation, l'acide est mis en œuvre dans une concentration équivalente à sa concentration nécessaire pour conférer à une solution aqueuse un pH compris entre -1 et 3,5.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 13, selon lequel l'étape de dépolymérisation est réalisée dans un solvant polaire, de préférence protique, ou dans un mélange de solvants contenant au moins un solvant polaire, de préférence protique.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 14, selon lequel l'étape de dépolymérisation est réalisée à une température inférieure ou égale à la température d'ébullition du nucléophile de formule générale (III) à la pression appliquée, et le cas échéant inférieure ou égale à la température d'ébullition du solvant à ladite pression.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 15, comportant une étape préalable d'extraction des tanins condensés à partir de biomasse.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 16, selon lequel l'étape de dépolymérisation est mise en œuvre directement à partir de biomasse.
18. Utilisation, pour dépolymériser des tanins condensés, d'un composé de formule générale (III) :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle R'i , R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant ne comportant pas de groupement électro-attracteur par effet mésomère conjugué au noyau furane, au moins un au moins un substituant parmi R' ; R'2, R'3 et R'4 représentant un atome d'hydrogène.
19. Utilisation selon la revendication 18, selon laquelle dans la formule générale (III) au moins R'i représente un atome d'hydrogène.
20. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 19, selon lequel dans la formule générale (III) au moins R'3 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
21 . Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, selon laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en C1 -C18, et préférentiellement en C1 -C4.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016174334A1 (fr) * 2015-04-27 2016-11-03 Institut National De La Recherche Agronomique Composé à fonctions époxydes biosourcé, procédé de synthèse d'un tel composé et son utilisation pour la préparation de résine époxyde
US11236119B2 (en) * 2017-09-29 2022-02-01 Institut National de Recherche Pour l'Agriculture, l'Alimentation et Environnement Chemically stable lignin derivative and method for preparing same

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574671A (zh) * 2020-05-15 2020-08-25 南京林业大学 一种降解缩合单宁改性酚醛树脂木材胶黏剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8088419B2 (en) * 2003-05-26 2012-01-03 Amino Up Chemical Co., Ltd. Sulfur-containing proanthocyanidin oligomer composition and production method thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776981A (en) 1954-03-02 1957-01-08 Du Pont Process and catalyst for the preparation of furan from furfural
US6479677B1 (en) 2000-10-26 2002-11-12 Pure Energy Corporation Processes for the preparation of 2-methylfuran and 2-methyltetrahydrofuran
JP2005179333A (ja) * 2003-11-28 2005-07-07 Japan Science & Technology Agency フラバン骨格の４位に置換基を有するカテキン誘導体及びその製造方法
WO2010073404A1 (fr) * 2008-12-26 2010-07-01 株式会社ニチレイバイオサイエンス Proanthocyanidine de pomme de cajou, composition contenant de la proanthocyanidine et utilisation de cette proanthocyanidine
CN102933569A (zh) * 2009-12-17 2013-02-13 新加坡国立大学 表儿茶素衍生物/低聚物的制备方法及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8088419B2 (en) * 2003-05-26 2012-01-03 Amino Up Chemical Co., Ltd. Sulfur-containing proanthocyanidin oligomer composition and production method thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARIADNA SELGA ET AL: "Efficient One Pot Extraction and Depolymerization of Grape ( Vitis vinifera ) Pomace Procyanidins for the Preparation of Antioxidant Thio-Conjugates", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 52, no. 3, 1 February 2004 (2004-02-01), pages 467 - 473, XP055151394, ISSN: 0021-8561, DOI: 10.1021/jf035048l *
CHEN W ET AL: "One-pot depolymerizative extraction of proanthocyanidins from mangosteen pericarps", FOOD CHEMISTRY, ELSEVIER LTD, NL, vol. 114, no. 3, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 874 - 880, XP025938094, ISSN: 0308-8146, [retrieved on 20081105], DOI: 10.1016/J.FOODCHEM.2008.10.056 *
LAURENT ROUMEAS ET AL: "Depolymerisation of condensed tannins in ethanol as a gateway to biosourced phenolic synthons", GREEN CHEMISTRY, vol. 15, no. 11, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 3268, XP055151391, ISSN: 1463-9262, DOI: 10.1039/c3gc41281d *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016174334A1 (fr) * 2015-04-27 2016-11-03 Institut National De La Recherche Agronomique Composé à fonctions époxydes biosourcé, procédé de synthèse d'un tel composé et son utilisation pour la préparation de résine époxyde
US11236119B2 (en) * 2017-09-29 2022-02-01 Institut National de Recherche Pour l'Agriculture, l'Alimentation et Environnement Chemically stable lignin derivative and method for preparing same

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