EP2833875A1 - Einen dopamin-agonisten enthaltendes transdermales applikationssystem - Google Patents

Einen dopamin-agonisten enthaltendes transdermales applikationssystem

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EP2833875A1
EP2833875A1 EP13714270.9A EP13714270A EP2833875A1 EP 2833875 A1 EP2833875 A1 EP 2833875A1 EP 13714270 A EP13714270 A EP 13714270A EP 2833875 A1 EP2833875 A1 EP 2833875A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
matrix
acrylate
vinyl acetate
application system
transdermal application
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13714270.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sonja Schmitt
Björn Schurad
Ingo Teutsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Luye Pharma AG
Original Assignee
Acino AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/7061—Polyacrylates

Definitions

  • the invention relates to a transdermal delivery system (TDS) for the administration of at least one dopamine agonist through the skin.
  • TDS transdermal delivery system
  • Dopamine is a biogenic amine and an important messenger substance (neurotransmitter) in the nervous system that, among other things, controls the motor system in the central nervous system. Persistent dopamine deficiency can lead to depression, drive disorders, loss of motivation and movement disorders. In extreme cases, dopamine deficiency in the brain leads to Parkinson's syndrome (Parkinson's disease), which u. a. in symptoms such as gross trembling and / or head wobbling, increased muscle tension, mask-like frozen facial expression and vegetative side effects. The symptoms are caused by the death of nerve cells in the substantia nigra, which in turn causes a deficiency of the messenger substance dopamine in the brain. At present, it is also assumed that the RLS (Restless Leg
  • the missing dopamine may be replaced by its prodrug levodopa, which is metabolized to dopamine after passing the blood-brain barrier, or by agonists.
  • the agonists stimulate the dopamine receptors and thus have an effect analogous to dopamine.
  • the dopamine receptors five different forms are known today: the receptors Di to D5. Agonists with a selectivity for the D2 receptor family, such. Pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotine and Apomorphine, have thereby gained special importance for the treatment of Parkinson's disease.
  • the dopamine agonists are mostly used in the form of tablets for the treatment of disorders caused by dopamine deficiency, whereby transdermal administration systems for administering a dopamine agonist are also known in the prior art.
  • transdermal therapeutic system for the administration of pramipexole has been described, which is capable of delivering the active ingredient over a longer period of 4 to 7 days.
  • the patent application EP 0 428 038 describes the treatment of paroxinsonism and schizophrenia with the dopamine agonist pramipexole using a transdermal administration system. Furthermore, a skin patch with the active ingredient rotigotine for monotherapy in Parkinson's disease of the pharmaceutical company Schwarz under the name Neupro® in the trade.
  • Transdermal delivery systems are for administering drugs through the skin of a patient in their bloodstream.
  • TDS typically include a reservoir for the drug, a drug-impermeable backing, and a protective film that is removed prior to application of the system.
  • the transdermal administration of drugs has a number of advantages over conventional dosage forms such as tablets. The effectiveness of the administration is not impaired by food intake, nor is it subject to the first-pass effect of the liver and it makes it possible to maintain a demand-based active ingredient blood level even over longer periods of time.
  • the release of the active ingredient from the TDS can only be controlled to a limited extent, since in particular the skin-permeable small and / or lipophilic drugs are released very quickly from the TDS. This results in a very high initial delivery and their concentration decreases relatively quickly, especially in the skin-near layer of the TDS, so that the active ingredients do not permeate through the skin at the desired constant release rate and consequently not as constant a blood level as possible over a longer period Period of time such as 72 hours can be achieved.
  • transdermal delivery system from which skin-accessible low molecular weight dopamine agonists can be released over a longer period of time such as 72 hours at a more uniform release rate.
  • Embodiments of transdermal administration systems with a substantially constant release of active substance have an active substance-containing matrix arranged between a backing layer and a peelable protective film,
  • active ingredient-containing matrix comprises:
  • a polymer matrix comprising:
  • the proportion of COOH groups in the polymer matrix is selected from the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 1 1 mol% and most preferably 5 to 9 mol%, and
  • Another advantage of using a polymer matrix of an acrylate / vinyl acetate copolymer with the simultaneous presence of functional COOH groups is to provide a stable physical system in which the active ingredient contained even after prolonged storage such. B. 6 weeks at room temperature (25 ° C) o- even higher temperatures such as 40 ° C shows no recrystallization.
  • the matrix of the TDS comprises the polymer matrix (1) and the at least one active substance (2) and optionally further additives (3).
  • the polymer matrix containing the active ingredient is based on a hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer (Ia) and also contains carboxy groups (Ib) in a proportion of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and completely particularly preferably 5 to 9 mol%.
  • hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer (Ia) constitutes the major part by weight of the polymer matrix and (lb) (i) the hydroxyl group.
  • the proportion of the COOH groups contained in the polymer matrix as a whole is in the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 1 mol%, and most preferably 5 to 9 mol%, based on The molecular weight of the polymer matrix, regardless of whether the polymer matrix of a polymer mixture (lb) (i) or a copolymer (lb) (ii) is formed.
  • the term acrylate / vinyl acetate copolymer is to be understood as meaning that at least one ester of acrylic acid or methacrylic acid, or (meth) acrylate, and vinyl acetate are present in the copolymer as monomers, while other comonomers may also be present.
  • the hydroxy groups are introduced into the copolymer either by using hydroxyalkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid as acrylate monomers in the copolymer, or by containing hydroxyalkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid as further comonomers.
  • the hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer comprises at least the following two comonomers: (a) at least one hydroxyalkyl (meth) acrylate copolymerizable with vinyl acetate and (b) vinyl acetate.
  • the hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer may also be composed of at least three different monomers, (a) at least one hydroxyl-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate, (b) the vinyl acetate and (c) at least one alkyl (meth) acrylate in which the alkyl group 1 may contain up to 12 carbon atoms, ie an ester of acrylic acid or methacrylic acid with a C 12 alcohol.
  • the hydroxyl-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate is preferably a hydroxyalkyl (meth) acrylate.
  • Preferred hydroxyl-containing comonomers (a) are the hydroxyalkyl (meth) acrylates whose hydroxyalkyl group comprises an OH group and 2 to 12 carbon atoms, in particular 2 to 6 carbon atoms, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms. Hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, hydroxybutyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate and hydroxybutyl methacrylate are very particularly preferred.
  • the alkyl (meth) acrylates (c) preferably have an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and more preferably 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl (meth) acrylates are, for example, methyl acrylate, ethyl acrylate, isopropyl acrylate, butyl acrylate, hexyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, glycidyl acrylate and the corresponding methacrylates
  • the acrylate / vinyl acetate copolymer may also be crosslinked with conventional crosslinking agents such as aluminum acetylacetonate or polybutyl titanate.
  • Hydroxy-containing acrylate / vinyl acetate copolymers which may be crosslinked, are available, for example, from Henkel under the names Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2516, Duro-Tak® 87-2525, Duro-Tak ® 87-4287 or Duro-Tak® 87-208A commercially available.
  • Duro-Tak® 87-2287 Duro-Tak® 87-2516
  • Duro-Tak® 87-2525 Duro-Tak ® 87-4287
  • Duro-Tak® 87-208A commercially available.
  • the hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer is in admixture with a homo- or copolymer containing an acid monomer having a functionalized COOH group such as acrylic acid or methacrylic acid.
  • the carboxyl group-containing polymer is selected such that the proportion of COOH groups in the polymer matrix ranges from 0.5 to 15 mol%, preferably from 3 to 1 mol%, and most preferably from 5 to 9 mol% -% lies.
  • the polymer matrix may be formed from a mixture of a hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and a carboxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer.
  • the proportion of the carboxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer in the mixture is preferably in the range from 5 to 35% by weight and in particular in the range from 10 to 30% by weight.
  • it is a carboxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer, i. H. a copolymer composed of at least three different monomers, (a) at least one carboxy-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate, such as the said monomers acrylic acid or methacrylic acid, (b) the vinyl acetate and (c) at least one Alkyl (meth) acrylate in which the alkyl group may contain 1 to 12 carbon atoms, d. H. an ester of acrylic acid or methacrylic acid with a C 12 alcohol. These copolymers may optionally be crosslinked.
  • a carboxy group-containing copolymer which consists of acrylic acid or methacrylic acid (or short (meth) acrylic acid) and vinyl acetate is formed and may optionally be crosslinked.
  • Carboxy group-containing copolymers are also available from Henkel under the names Duro-Tak® 87-2051, Duro-Tak® 87-2052, Duro-Tak® 87-2054, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87 -2 194, Duro-Tak® 87-2 196 and Duro-Tak® 87-2825 are commercially available.
  • the carboxy groups are incorporated into the acrylate / vinyl acetate copolymer in the form of an acid comonomer having a COOH functional group.
  • the acrylate / vinyl acetate copolymer contains, in addition to the above-mentioned at least 2 comonomers: (a) hydroxy group-containing monomer copolymerizable with vinyl acetate and (b) vinyl acetate or at least 3 comonomers: (a) hydroxy group-containing vinyl acetate copolymerizable monomer, (b) vinyl acetate and (c) alkyl (meth) acrylate furthermore at least one further carboxy group-containing comonomer copolymerizable with the other comonomers.
  • the comonomer containing carboxy groups is selected so that the proportion of COOH groups in the polymer matrix is in the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and most preferably 5 to 9 mol -% lies.
  • a commercially available mixture of an acrylate / vinyl acetate adhesive with functional OH and COOH groups under the name Duro-Tak® 87-2979 from Henkel is also available.
  • the dopamine agonists contained in the TDS have a relatively low molecular weight of less than 350 g / mol, and preferably less than 320 g / mol, i. H. they can permeate well through the skin.
  • the dopamine agonists and in particular the abovementioned active compounds in the form of physiologically acceptable salts.
  • the salts are formed starting from the active substance present in free form as base with physiologically acceptable acids, such as inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid) or organic acids (eg acetic acid, lactic acid, succinic acid, ⁇ p - Feiklare, maleic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid).
  • physiologically acceptable acids such as inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid) or organic acids (eg acetic acid, lactic acid, succinic acid, ⁇ p - Feiklare, maleic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid).
  • the stated molar mass of 350 g / mol refers to the active ingredient in free
  • these are agonists with a selectivity for the D2 receptor family.
  • the dopamine agonists are selected from the following compounds:
  • Pramipexole or (S) -4,5,6,7-tetrahydro-N6-propylbenzothiazole-2,6-diamine; MW (molecular weight [g / mol]) 2 1 1, 33;
  • Ropinirole or 4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one; MW 260.38;
  • Lisuride or 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylurea; MW 338.45;
  • the dopamine agonist is the pramipexole (C10H17N3S) having a molecular weight of 2 1 1, 33 g / mol, its dihydrochloride (C10H17N3S ⁇ 2HC1) having a molecular weight of 284.26 g / mol and / or its dihydrochloride monohydrate (C 10H17N3S ⁇ 2HC1 ⁇ H2O) with a molecular weight of 302, 30 g / mol.
  • pramipexole is used in the form of the free base.
  • the proportion of the dopamine agonist in the matrix is preferably in the range from 1 to 9% by weight, based on the total weight of the constituents of the matrix, preferably in the range from 3 to 8
  • Wt .-% in particular in the range of 4 to 7 wt .-%.
  • the polyvinylpyrrolidone (PVP) is further included as a crystallization retardant in the matrix. It has been found that the physical stability of the TDS can be improved if pramipexole, PVP is incorporated into the matrix in order to prevent crystallization of the active ingredient and especially of the active ingredient.
  • the amount of PVP is preferably 2 to 15 wt .-%, in particular 4 to 15 wt .-% and more preferably 5 to 12 wt .-%, based on the total weight of the components contained in the matrix.
  • further customary additives may be present in the matrix, such as permeation enhancers, tackifiers, plasticizers, solvents and the like.
  • the matrix is particularly preferably composed of the hydroxyl-containing and carboxy-containing polymer matrix based on acrylate / vinyl acetate, the at least one dopamine agonist and polyvinylpyrrolidone and unavoidable impurities and residues caused by the preparation process, such as, for example, solvent residues in small proportions of less than 1% by weight. -% and even below 0.5 wt .-%.
  • the basis weight of the polymer matrix is selected in particular from the range from 40 to 120 g / m 2 and preferably from 50 to 100 g / m 2 .
  • backing films usually so-called backing films made of a polymer are used, which are among the polyolefins, olefin
  • Copolymers polyesters, copolyesters, polyamides, copolyamides and polyurethanes.
  • polyesters and, in particular, polyethylene terephthalates and polycarbonates may be mentioned.
  • polyethylenes polypropylenes or polybutylenes, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyimides, polyvinyl acetates, polyvinyl chlorides, polyvinylidene chlorides, copolymers such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymers or ethylene-vinyl acetate Copolymers.
  • the backing layer is impermeable to the active ingredient.
  • TDS with a covering layer called Overtape, which is used for reliable large-area attachment of the TDS on the skin. It may also be impermeable to the drug and prevent uncontrolled leakage of drug.
  • the removable protective film of the TDS protects the matrix from soiling.
  • Suitable materials for the peelable protective film are, for example, polyester, polypropylene, polyvinyl chloride, aluminum and paper, wherein at least one side of the protective film or carrier film has a silicone coating, polyethylene coating, fluorosilicone coating or polytetrafluoroethylene coating.
  • FIG. 1a shows the course of the cumulative permeated amount of pramipexole over 72 hours for four different TDS proteins. Shows formulations that differ in their COOH content in the polymer matrix, and
  • Examples 1 to 3 Comparative Example 1 4 different TDSs (Examples 1 to 3 and Comparative Example 1) with pramipexole were prepared, which differ in the polymer matrix used.
  • a polymer matrix is used which consists of a mixture of a hydroxyl-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak® 87-2516) and a carboxy group-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak® 87-2051) in is formed in different proportions.
  • the comparative example uses a hydroxyl group-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak® 87-2516), i. H. There are no carboxy groups in the polymer matrix.
  • Table 1 The exact compositions are given in Table 1 below, the percentage proportions given are based on percent by weight, based on the total weight of the constituents contained in the matrix: TABLE 1
  • Example 1 76.5% DT 87-2516 8.5% DT 87-2051 5% 10%
  • Example 1 For the preparation of the TDS, the pramipexole is dissolved in each case in ethanol, then the polyvinylpyrrolidone is added in portions. The mixture is stirred until everything is dissolved, and then added with stirring the dissolved in ethyl acetate and heptane or ethyl acetate matrix polymers.
  • the homogeneous coating composition is applied as a thin film to a siliconized film, whereupon the solvents contained are removed as far as possible by heating.
  • the dried matrix is laminated with a protective film of a polyethylene terephthalate film. Finally, patches of suitable size are punched out of the formed laminate and used for in vitro studies on the permeation rate of pramipexole from the four different TDS formulations.
  • Example 1 The physical stability of the formulation according to Example 1 was tested by storing appropriate patches for 6 weeks at a temperature of 5 ° C, 25 ° C and a relative humidity of 60% and 40 ° C and a relative humidity of 75% and the occurrence of Crystals were examined visually under the microscope with 20x magnification. The addition of PVP to the polymer matrix prevented the recrystallization of the active ingredient under all conditions of temperature and humidity. Examples 4 and 5
  • the effect of a permeation enhancer contained in the polymer matrix on drug release from the system was tested.
  • the following two TDSs were prepared according to the method described above, which differ in the system by the presence of the permeation improver lauryl lactate, the stated percentages being by weight based on the total weight of the constituents contained in the matrix:
  • the cumulative release rate of pramipexole was determined in vitro as described above.
  • the permeation enhancer lauryl lactate contained in the TDS of Example 5 the cumulative permeated drug curve is sigmoidal as compared to the system of Example 4, ie the release of the pramipexole from the formulation of Example 4 which does not contain a permeation enhancer is above one longer period like 3 days even more evenly.
  • the addition of a permeation enhancer to the matrix should therefore be avoided.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales Applikationssystem für die Verabreichung zumindest eines Dopamin-Agonisten durch die Haut, das eine Rückschicht, eine Schutzfolie und eine zwischen der Rückschicht und der Schutzfolie angeordnete Matrix, die eine Polymermatrix und einen Dopamin-Agonisten mit einem Molekulargewicht unter 350 umfasst, wobei die Polymermatrix Carboxygruppen in einem Anteil von 0,5 bis 15 Mol-% enthält und auf der Basis eines Acrylat/Vinylacetat-Copolymers gebildet ist.

Description

EINEN DOPAMIN-AGONISTEN ENTHALTENDES
TRANSDERMALES APPLIKATIONSSYSTEM
Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales Applikationssystem (Transdermal Delivery System, TDS) für die Verabreichung zumindest eines Dopamin-Agonisten durch die Haut.
Dopamin ist ein biogenes Amin und ein wichtiger Botenstoff (Neuro- transmitter) im Nervensystem, der unter anderem im zentralen Nervensystem die Motorik steuert. Anhaltender Dopaminmangel kann zu Depressionen, Antriebsstörungen, Motivationsverlust und Bewegungsstörungen führen. Im Extremfall führt Dopaminmangel im Gehirn zum Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) , das sich u. a. in Symptomen wie grobschlägigem Zittern und/ oder Kopfwackeln, erhöhter Muskelspannung, maskenartig eingefrorenem Gesichtsausdruck sowie vegetativen Begleiterscheinungen äußert. Die Symptome kommen durch das Absterben von Nervenzellen in der Substantia nigra zustande, das wiederum einen Mangel des Botenstoffes Dopamin im Gehirn verur- sacht. Derzeit wird auch angenommen, dass das RLS (Restless Leg
Syndrom, Syndrom der ruhelosen Beine) von einer gestörten Dopamin- freisetzung im Hirnstamm ausgelöst wird.
Bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer gestörten Dopa- minfreisetzung verbunden sind, kann das fehlende Dopamin durch seine Vorstufe (Prodrug) Levodopa, das nach Passieren der Blut-Hirn- Schranke zu Dopamin verstoffwechselt wird, oder durch Agonisten ersetzt werden. Die Agonisten stimulieren die Dopamin-Rezeptoren und haben somit eine dem Dopamin analoge Wirkung. Von den Dopamin- Rezeptoren kennt man heute fünf unterschiedliche Formen: die Rezeptoren Di bis D5. Agonisten mit einer Selektivität für die D2-Rezeptor- familie, wie z. B. Pramipexol, Ropinirol, Piribedil, Rotigotin und Apomorphin, haben dabei für die Behandlung des Morbus Parkinson eine besondere Bedeutung erlangt.
Die Dopamin-Agonisten werden zumeist in Form von Tabletten zur Therapie der durch Dopaminmangel ausgelösten Erkrankungen einge- setzt, wobei im Stand der Technik auch bereits transdermale Applikationssysteme zur Verabreichung eines Dopamin-Agonisten bekannt sind.
In der Patentanmeldung WO 2005/01 1687 ist beispielsweise ein transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Pramipexol beschrieben worden, das befähigt ist, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum von 4 bis 7 Tagen abzugeben.
In der Patentanmeldung EP 0 428 038 wird die Behandlung von Par- kinsonismus und Schizophrenie mit dem Dopamin-Agonisten Pramipexol unter Verwendung eines transdermalen Applikationssystems beschrieben. Ferner ist ein Hautpflaster mit dem Wirkstoff Rotigotin zur Monotherapie bei Morbus Parkinson von dem Pharmaunternehmen Schwarz unter der Bezeichnung Neupro® im Handel.
Transdermale Applikationssysteme dienen dem Verabreichen von Arzneistoffen durch die Haut eines Patienten in dessen Blutkreislauf. TDS umfassen gewöhnlich ein Reservoir für den Wirkstoff, eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine Schutzfolie, die vor einer Ap- plikation des Systems entfernt wird. Die transdermale Darreichung von Arzneistoffen weist gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten eine Reihe von Vorteilen auf. Die Wirksamkeit der Verabreichung wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinträchtigt, sie unterliegt auch nicht dem First-Pass-Effekt der Leber und sie er- möglicht das Aufrechterhalten eines bedarfsgerechten Wirkstoffblutspiegels auch über längere Zeiträume.
Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem TDS kann jedoch nur bedingt gesteuert werden, da insbesondere die hautgängigen kleinen und/ oder lipophilen Wirkstoffe sehr schnell aus dem TDS abgegeben werden. Dadurch kommt es zu einer sehr hohen anfänglichen Abgabe und ihre Konzentration nimmt gerade in der hautnahen Schicht des TDS relativ schnell ab, sodass die Wirkstoffe nicht mit der gewünschten konstan- ten Abgaberate durch die Haut permeieren und folglich auch nicht die möglichst konstanten Blutspiegel über einen längeren Zeitraum wie etwa 72 Stunden erzielt werden können.
Es wäre daher wünschenswert, ein transdermales Applikations System anzugeben, aus dem hautgängige Dopamin-Agonisten mit niedrigem Molekulargewicht über einen längeren Zeitraum wie etwa 72 Stunden mit einer gleichmäßigeren Abgaberate freigesetzt werden können.
Ausführungsformen von transdermalen Applikationssystemen mit ei- ner weitgehend konstanten Wirkstoffabgabe weisen eine zwischen einer Rückschicht und einer abziehbaren Schutzfolie angeordnete wirk- stoffhaltige Matrix auf,
wobei die wirkstoffhaltige Matrix umfasst:
( 1) eine Polymermatrix, die aufweist:
( la) ein Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, das wenigstens ein Monomer mit einer funktionellen OH-Gruppe aufweist, und
( lb) funktionelle COOH-Gruppen:
( lb) (i) entweder in Form zumindest eines Homo- oder Copoly- mers, das ein oder mehrere funktionelle COOH-Gruppen tra- gende Säure (co) monomere umfasst; oder
( lb) (ii) in Form von einem oder mehreren Säurecomonomeren, die funktionelle COOH-Gruppen aufweisen, in dem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( l a) ;
wobei der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix aus dem Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% gewählt ist, und
(2) wenigstens einen Dopamin-Agonisten mit einer Molmasse unter 350 g/mol und/oder wenigstens eines seiner physiologisch akzeptablen Salze. Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, dass es durch die Wahl einer speziellen Polymermatrix aus einem Acrylat/Vinylacetat- Copolymer bei gleichzeitigem Vorhandensein funktioneller COOH- Gruppen möglich ist, eine gleichmäßigere Wirkstofffreisetzung über einen längeren Zeitraum wie über 72 Stunden zu erreichen.
Ein weiterer Vorteil der Verwendung einer Polymermatrix aus einem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer bei gleichzeitigem Vorhandensein funk- tioneller COOH-Gruppen besteht in der Bereitstellung eines stabilen physikalischen Systems, in dem der enthaltene Wirkstoff auch nach längerer Lagerung wie z. B. 6 Wochen bei Raumtemperatur (25 °C) o- der sogar höheren Temperaturen wie 40 °C keine Rekristallisation zeigt.
Die Matrix des TDS umfasst die Polymermatrix ( 1) und den zumindest einen Wirkstoff (2) sowie optional weitere Zusätze (3).
(1 ) Polymermatrix
Die den Wirkstoff enthaltende Polymermatrix basiert auf einem hydro- xygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( la) und enthält ferner Carboxygruppen ( lb) in einem Anteil von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-%.
Unter dem Ausdruck "auf der Basis von" oder "basierend auf ist in dieser Beschreibung zu verstehen, dass das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( la) den auf das Gewicht bezogenen Hauptanteil der Polymermatrix ausmacht und ( lb)(i) das hydroxygrup- penhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( la) im Gemisch mit zumindest einem ein oder mehrere carboxygruppenhaltige(s) Comonomer(e) umfassenden Homo- oder Copolymer vorliegt, wobei in dem Gemisch das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( la) den überwiegenden Anteil, d. h. mehr als 50 Gew.-% ausmacht, oder ( lb) (ii) die funktionellen COOH-Gruppen in Form zumindest eines Carboxygruppen-aufweisenden Comonomers in dem Ac- rylat/Vinylacetat-Copolymer enthalten sind. Der Anteil der COOH-Gruppen, die in der Polymermatrix insgesamt enthalten sind, liegt im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-%, bezogen auf die Molmasse der Polymermatrix, unabhängig davon, ob die Polymermatrix aus einem Polymerengemisch ( lb)(i) oder einem Copolymer ( lb) (ii) gebildet wird.
(l a) hydroxygruppenhaltiges Acrylat/ Vinylacetat-Copolymer
Gemäß der Erfindung ist der Begriff Acrylat/ Vinylacetat-Copolymer so zu verstehen, dass in dem Copolymer als Monomere zumindest ein Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure, oder kurz (Meth) acrylat, und Vinylacetat enthalten sind, wobei auch weitere Comonomere enthalten sein können. Die Hydroxygruppen werden in das Copolymer entweder dadurch eingebracht, dass in dem Copolymer Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure als Acrylatmonomere verwendet werden, oder indem Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure als weitere Comonomere enthalten sind.
Demgemäß enthält das hydroxygruppenhaltige Acrylat / Vinylacetat - Copolymer nach einer Ausführungsform zumindest die folgenden beiden Comonomere: (a) mindestens ein mit Vinylacetat copolymerisier- bares Hyroxyalkyl (meth) acrylat und (b) Vinylacetat.
Das hydroxygruppenhaltige Acrylat /Vinylacetat-Copolymer kann auch aus zumindest drei unterschiedlichen Monomeren aufgebaut sein, (a) mindestens einem Hydroxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer, (b) dem Vinylacetat und (c) zumindest einem Alkyl(meth)acrylat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann, d. h. einem Ester der Acryl- säure oder Methacrylsäure mit einem Ci- 12-Alkohol.
Bei dem Hydroxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vi- nylacetat copolymerisierbaren Monomer handelt es sich vorzugsweise um ein Hyroxyalkyl(meth)acrylat.
Bevorzugte hydroxygruppenhaltige Comonomere (a) sind die Hydro- xyalkyl(meth)acrylate, deren Hydroxyalkylgruppe eine OH-Gruppe und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst. Ganz besonders bevorzugt werden Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydro- xybutylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und Hydroxybutylmethacrylat.
Die Alkyl(meth)acrylate (c) weisen vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf. Von den Alkyl(meth)acrylaten sind beispielsweise Methylacrylat, Ethylacrylat, Isopropylacrylat, Butylacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethyl- hexylacrylat, Glycidylacrylat sowie die entsprechenen Methacrylate
Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Isopropylmethacrylat, Butylme- thacrylat, Hexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat und Glycidylme- thacrylat sowie deren Gemische zu nennen. Das Acrylat/Vinylacetat-Copolymer kann auch mit üblichen Vernetzungsmitteln, wie Aluminiumacetylacetonat oder Polybutyltitanat, vernetzt sein.
Hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymere, die gegebe- nenfalls vernetzt sind, sind beispielsweise von der Firma Henkel unter den Bezeichnungen Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2516, Duro- Tak® 87-2525, Duro-Tak® 87-4287 oder Duro-Tak® 87-208A im Handel erhältlich. (l b)(i) Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigem Acrylat/ Vinylacetat- Copolymer und zumindest einem carboxygruppenhaltigen Homo- oder Copolymer Nach einer Ausführungsform liegt das hydroxygruppenhaltige Acrylat/ Vinylacetat-Copolymer im Gemisch mit einem Homo- oder Copolymer vor, das ein Säuremonomer mit einer funktionellen COOH- Gruppe, wie beispielsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure, umfasst. In dem Gemisch ist das Carboxygruppen enthaltende Polymer so gewählt, dass der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% liegt. Beispielsweise kann die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer gebildet sein. Der Anteil des carboxygruppenhaltigen Acrylat/ Vinylacetat - Copolymers in dem Gemisch liegt dabei bevorzugt im Bereich von 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%
Nach einer Ausführungsform handelt es sich um ein carboxygruppenhaltiges Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, d. h. ein Copolymer, das aus zumindest drei unterschiedlichen Monomeren aufgebaut, (a) mindes- tens einem Carboxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer, wie den genannten Monomeren Acrylsäure oder Methacrylsäure, (b) dem Vinylacetat und (c) zumindest einem Alkyl(meth)acrylat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann, d. h. einem Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einem Ci- 12-Alkohol. Auch diese Copolymere können gegebenenfalls vernetzt sein.
Nach einer anderen Ausführungsform wird ein carboxygruppenhaltiges Copolymer verwendet, das aus Acrylsäure oder Methacrylsäure (oder kurz (Meth)acrylsäure) und Vinylacetat gebildet ist und gegebenenfalls vernetzt sein kann.
Carboxygruppenhaltige Copolymere sind ebenfalls von der Firma Hen- kel unter den Bezeichnungen Duro-Tak® 87-2051 , Duro-Tak® 87- 2052, Duro-Tak® 87-2054, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87-2 194, Duro-Tak® 87-2 196 und Duro-Tak® 87-2825 im Handel erhältlich.
(l b)(ii) Acrylat/ Vinylacetat-Copolymer (l a) mit carboxygruppenhaltigem Comonomer
Nach einer anderen Ausführungsform werden die Carboxyguppen in Form eines Säurecomonomers mit einer funktionellen COOH-Gruppe in das Acrylat/ Vinylacetat-Copolymer eingebracht. Folglich enthält gemäß dieser Ausführungsform das Acrylat/Vinylacetat-Copolymer neben den oben genannten zumindest 2 Comonomeren: (a) hydroxy- gruppenhaltiges, mit Vinylacetat copolymerisierbares Monomer und (b) Vinylacetat bzw. zumindest 3 Comonomeren: (a) hydroxygruppenhalti- ges, mit Vinylacetat copolymerisierbares Monomer, (b) Vinylacetat und (c) Alkyl(meth) acrylat ferner zumindest ein weiteres, carboxygruppen- haltiges, mit den weiteren Comonomeren copolymerisierbares Comonomer. Von diesen sind beispielsweise die Acrylsäure oder die Meth- acrylsäure zu nennen. In dem Copolymer ist das Carboxygmppen enthaltende Comonomer so gewählt, dass der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% liegt. Es ist zwischenzeitlich auch eine käufliche Mischung eines Acrylat/ Vinylacetat- Klebers mit funktionellen OH- und COOH-Gruppen unter der Bezeichnung Duro-Tak® 87-2979 von der Firma Henkel erhältlich. (2) Dopamin-Agonisten
Die in dem TDS enthaltenen Dopamin-Agonisten weisen ein relativ niedriges Molekulargewicht von unter 350 g/mol und vorzugsweise von unter 320 g/mol auf, d. h. sie können gut durch die Haut permeieren.
Grundsätzlich ist es auch möglich, die Dopamin-Agonisten und insbesondere die oben genannten Wirkstoffe in der Form physiologisch ak- zeptabler Salze einzusetzen. Die Salze werden ausgehend von dem in freier Form als Base vorliegenden Wirkstoff mit physiologisch unbedenklichen Säuren gebildet, wie anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äp- feisäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) . Die angegebene Molmasse von 350 g/mol bezieht sich auf den Wirkstoff in freier Form, sodass ein Additionssalz mit einer Säure diesen Wert gegebenenfalls auch überschreiten kann. Die Wirkstoffe und ihre Salze können gegebenenfalls auch in Form von Solvaten, wie Hydraten und Alkoholaten vorliegen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um Agonis- ten mit einer Selektivität für die D2-Rezeptorfamilie. Besonders bevorzugt sind die Dopamin-Agonisten unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:
• Pramipexol oder (S)-4,5,6,7-Tetrahydro-N6-propylbenzothiazol- 2,6-diamin; MG (Molmasse [g/mol]) = 2 1 1 ,33;
• Ropinirol oder 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]- l ,3-dihydro-2H-indol-2- on; MG = 260,38;
· Piribedil oder 2-(4-Piperonylpiperazin- l -yl)pyrimidin; MG =
298,34;
• Rotigotin oder (-)-(S)-6-[Propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- l -ol; MG = 315,47; • Levodopa oder [(S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- propionsäure] ; MG = 197, 19 g/mol;
• Lisurid oder 3-(9, 10-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)- l , l - diethylharnstoff; MG = 338,45;
. Pergolid oder (8ß)-8-[(Methylthio)methyl]-6-propylergolin; MG = 314,48;
• Apomorphin oder (5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo- [de,g]chinolin- 10, l l -diol) ; MG = 267,33:
• Fenoldopam oder (RS)-6-Chlor- l -(4-hydroxyphenyl)-2, 3,4,5- tetrahydro- l H-3-benzazepin-7,8-diol; MG = 305,76;
• Dihydrexidin oder 5,6,6a,7,8, 12b-Hexahydro-benzo(a)- phenanthridin- 10, l l -diol, MG = 267,32.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Dopamin-Agonisten um das Pramipexol (C10H17N3S) mit einer Molmasse von 2 1 1 ,33 g/mol, sein Dihydrochlorid (C10H17N3S ■ 2HC1) mit einer Molmasse von 284,26 g/mol und/oder sein Dihydrochlorid- Monohydrat (C 10H17N3S ■ 2HC1 ■ H2O) mit einer Molmasse von 302 ,30 g/mol. Insbesondere wird das Pramipexol in Form der freien Base ein- gesetzt.
Der Mengenanteil des Dopamin-Agonisten in der Matrix liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 9 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 8
Gew.-%, insbesondere im Bereich von 4 bis 7 Gew.-%.
(3) Additive
Nach einer Ausführungsform ist ferner das Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Kristallisationsverzögerer in der Matrix enthalten. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass die physikalische Stabilität des TDS verbessert werden kann, wenn zur Verhinderung des Auskristallisierens des Wirkstoffes und besonders des Wirkstoffes Pramipexol, PVP in die Matrix eingearbeitet wird. Der Mengenanteil des PVP beträgt vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, insbesondere 4 bis 15 Gew.-% und noch bevorzugter 5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile. Grundsätzlich können in der Matrix weitere übliche Zusätze enthalten sein, wie Permeationsverstärker, Tackifier, Weichmacher, Lösemittel und dergleichen.
Nach einer Ausführungsform sind jedoch neben dem PVP keine weite- ren Zusätze und insbesondere kein Permeationsverbesserer in der
Matrix enthalten. Besonders bevorzugt besteht die Matrix aus der wie oben definierten hydroxygruppenhaltigen und carboxygruppenhaltigen Polymermatrix auf Acrylat/Vinylacetat-Basis, dem zumindest einen Dopamin-Agonisten und Polyvinylpyrrolidon sowie durch das Herstel- lungsverfahren bedingte unvermeidliche Verunreinigungen und Rückstände wie beispielsweise Lösemittelreste in geringen Anteilen unter 1 Gew.-% und sogar unter 0,5 Gew.-%.
Das Flächengewicht der Polymermatrix ist insbesondere aus dem Be- reich von 40 bis 120 g/m2 und vorzugsweise 50 bis 100 g/m2 gewählt.
Rückschicht
Als Rückschichten werden üblicherweise sogenannte Backingfolien aus einem Polymer verwendet, das unter den Polyolefinen, Olefin-
Copolymerisaten, Polyestern, Copolyestern, Polyamiden, Copolyamiden und Polyurethanen ausgewählt ist. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephtha- late als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Po- lyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Copolymerisate wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere oder Ethylen-Vinylacetat- Copolymerisate. Vorzugsweise ist die Rückschicht für den Wirkstoff undurchlässig.
Es ist auch möglich, das TDS mit einer als Overtape bezeichneten Deckschicht zu versehen, die dem zuverlässigen großflächigen Anbringen des TDS auf der Haut dient. Sie kann auch für den Wirkstoff undurchlässig sein und ein unkontrolliertes Austreten von Wirkstoff verhindern. Schutzfolie
Vor der Applikation und während einer Aufbewahrung des TDS schützt die abziehbare Schutzfolie des TDS die Matrix vor Verschmutzungen. Geeignete Materialien für die abziehbare Schutzfolie sind bei- spielsweise Polyester, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Aluminium und Papier, wobei zumindest eine Seite der Schutzfolie oder Trägerfolie eine Siliconbeschichtung, Polyethylenbeschichtung, Fluorsiliconbeschich- tung oder Polytetrafluorethylenbeschichtung aufweist. Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie den Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegen- den Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Anzahl und Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Be- zug genommen, von denen
Figur la den Verlauf der kumuliert permeirten Menge von Pramipe- xol über 72 Stunden für vier verschiedene TDS- Formulierungen zeigt, die sich in ihrem COOH-Gehalt in der Polymermatrix unterscheiden, und
Figur lb den Verlauf der Permeationsrate von Pramipexol über 72
Stunden für die in Fig la dargestellten Formulierungen darstellt.
Beispiele 1 bis 3, Vergleichsbeispiel 1 Es wurden 4 verschiedene TDS (Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel 1) mit Pramipexol hergestellt, die sich in der verwendeten Polymermatrix unterscheiden. In den Beispielen 1 bis 3 wird eine Polymermatrix verwendet, die aus einem Gemisch aus einem hydroxyg- ruppenhaltigen Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87-2516) und ei- nem carboxygruppenhaltigen Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87- 2051) in unterschiedlichen Mengenanteilen gebildet ist. Das Vergleichsbeispiel verwendet ein hydroxygruppenhaltiges Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87-2516), d. h. es sind keine Carboxy- gruppen in der Polymermatrix enthalten. Die genauen Zusammenset- zungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben, die angegebenen prozentualen Mengenanteile beziehen sich auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile: Tabelle 1 :
Polymermatrix PraPVP mipexol
Beispiel 1 76,5 % DT 87-2516 8,5 % DT 87-2051 5 % 10 %
Beispiel 2 68 % DT 87-2516 17 % DT 87-2051 5 % 10 %
Beispiel 3 59,5 % DT 87-2516 25,5 % DT 87-2051 5 % 10 %
Vergleichs85 % DT 87-2516 - 5 % 10 % beispiel 1 Für die Herstellung der TDS wird das Pramipexol jeweils in Ethanol gelöst, dann wird das Polyvinylpyrrolidon portionsweise zugegeben. Man rührt, bis alles gelöst ist und gibt dann die in Ethylacetat und Heptan bzw. Ethylacetat gelösten Matrixpolymere unter Rühren hinzu.
Die homogene Beschichtungsmasse wird als dünner Film auf eine si- liconisierte Folie aufgetragen, worauf die enthaltenen Lösemittel so weitgehend wie möglich durch Erwärmen entfernt werden. Die ge- trocknete Matrix wird mit einer Schutzfolie aus einer Polyethylen- terephthalatfolie kaschiert. Schließlich werden aus dem gebildeten Laminat Pflaster geeigneter Größe ausgestanzt und für die in vitro- Untersuchungen zur Permeationsrate des Pramipexols aus den vier verschiedenen TDS-Formulierungen verwendet.
Die in yiiro-Untersuchungen wurden mit einer Permeationszelle, wie sie in dem Gebrauchsmuster DE 202009009129 U l beschrieben ist, an Maushaut durchgeführt. Die Ergebnisse bezüglich der kumuliert permeirten Menge bzw. der Permeationsrate des Pramipexols sind in den Fig. la und lb dargestellt.
Durch die Anwesenheit von Carboxygruppen in der verwendeten Polymermatrix wird der Wirkstoff im Vergleich mit der Polymermatrix ohne Carboxygruppen aus dem TDS über 3 Tage gleichmäßiger abgegeben.
Die physikalische Stabilität der Formulierung gemäß Beispiel 1 wurde geprüft, indem entsprechende Pflaster 6 Wochen bei einer Temperatur von 5 °C, 25 °C und einer relativen Feuchte von 60 % sowie 40 °C und einer relativen Feuchte von 75 % gelagert und das Auftreten von Kris- tallen visuell unter dem Mikroskop mit 20-facher Vergrößerung geprüft wurde. Durch die Zugabe von PVP in die Polymermatrix konnte der Rekristallisation des Wirkstoffes bei allen Temperatur- und Feuchtebedingungen vorgebeugt werden. Beispiele 4 und 5
In diesem Beispiel wurde der Effekt eines in der Polymermatrix enthaltenen Permeationsverstärkers auf die Wirkstofffreigabe aus dem Sys- tem getestet. Hierzu wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren die beiden folgenden TDS hergestellt, die sich durch die Gegenwart des Permeationsverbesserers Lauryllactat im System unterscheiden, wobei sich die angegebenen prozentualen Mengenanteile auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile, beziehen:
Tabelle 2:
Die kumulierte Freisetzungsrate des Pramipexols wurde wie oben beschrieben in vitro ermittelt. Durch den in dem TDS des Beispiels 5 enthaltenen Permeationsverbesserer Lauryllactat verläuft die Kurve der kumulierten permeierten Wirkstoffmenge im Vergleich mit dem System des Beispiels 4 sigmoidaler, d. h. die Freisetzung des Pramipe- xols aus der Formulierung des Beispiels 4, die keinen Permeationsverbesserer enthält, ist über einen längeren Zeitraum wie 3 Tagen noch gleichmäßiger. Die Zugabe eines Permeationsverbesserers in die Matrix sollte daher vermieden werden.

Claims

Ansprüche Transdermales Applikationssystem, das umfasst: • eine Rückschicht, • eine Schutzfolie und • eine zwischen der Rückschicht und der Schutzfolie angeordnete Matrix, wobei die wirkstoffhaltige Matrix umfasst:
( 1) eine Polymermatrix, die aufweist:
( la) ein Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, das wenigstens ein Monomer mit einer funktionellen OH-Gruppe aufweist, und ( lb) funktionelle COOH-Gruppen:
( lb) (i) entweder in Form zumindest eines Homo- oder Co- polymers, das ein oder mehrere funktionelle COOH- Gruppen tragende Säure (co) monomere umfasst; oder ( lb) (ii) als in Form von einem oder mehreren Säurecomo- nomeren, die funktionelle COOH-Gruppen aufweisen, in dem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer ( la);
wobei der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix aus dem Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 1 1 Mol-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% gewählt ist, und
(2) wenigstens einen Dopamin-Agonisten mit einer Molmasse unter 350 g/mol und/ oder wenigstens eines seiner physiologisch akzeptablen Salze. Transdermales Applikationssystem nach Anspruch 1 , worin der Wirkstoff unter den Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten ausgewählt ist.
Transdermales Applikationssystem nach Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff unter Pramipexol, Piribedil, Rotigotin, Levodopa, Lisurid, Pergolid, Apomorphin, Fenoldopam oder Dihydrexidin o- der deren Gemischen ausgewählt ist.
Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin es sich bei dem Wirkstoff um Rotigotin handelt.
Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff in einem Mengenanteil im Bereich von 1 bis 9 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, enthalten ist.
6. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat- Copolymer gebildet ist.
7. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat- Copolymer gebildet ist und der Anteil des carboxygruppenhaltigen
Acrylat/Vinylacetat-Copolymers in dem Gemisch im Bereich von 5 bis 35 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 30 Gew.-% liegt. 8. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Anteil der Polymermatrix in der Matrix im Bereich von 76 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, liegt.
. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix ferner Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält.
10. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Mengenanteil des PVP im Bereich von 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, liegt.
1 1. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix aus der Polymermatrix, dem zumindest einen Wirkstoff und Polyvinylpyrrolidon gebildet ist.
12. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix besteht aus:
• 76 bis 95 Gew.-% Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat- Copolymer,
• 1 bis 9 Gew.-% Dopamin-Agonist, und
• 4 bis 15 Gew.-% PVP, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix.
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