EP2788327A1 - Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese - Google Patents

Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese

Info

Publication number
EP2788327A1
EP2788327A1 EP12798298.1A EP12798298A EP2788327A1 EP 2788327 A1 EP2788327 A1 EP 2788327A1 EP 12798298 A EP12798298 A EP 12798298A EP 2788327 A1 EP2788327 A1 EP 2788327A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
treatment
dodecanoyloxy
hydroxypropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12798298.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Daniel Redoules
Sylvie Daunes-Marion
Stéphane POIGNY
Marie-Florence GALLIANO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Original Assignee
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA filed Critical Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Publication of EP2788327A1 publication Critical patent/EP2788327A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds which inhibit lipogenesis.
  • Seborrhea is an excessive production of sebum by the sebaceous glands. Seborrhea can have different causes:
  • the nervous system emotional stress, nervous tension exacerbating the sebaceous function
  • the main cause is of the hormonal type: a hyper activation of the enzyme 5-a reductase causes seborrhea.
  • the seat of the manifestations of seborrhea is the medio-facial region (forehead, nose, chin) where the sebaceous glands are the most numerous and the largest. Seborrhea is also present in the scalp where it predominates in the frontal, fronto-temporal and at the top of the skull.
  • 5-a-reductase activity is more important in the sebaceous glands of acne-prone skin regions than in non-acne prone regions (Tiboutot et al., J. Invest Dermatol., 1995, 105: 209-14.
  • the sebaceous glands are clumps of specialized cells in the skin called "sebocytes”.
  • Sebaceous secretion results from a multistep process: the sebum production by the sebocytes during their maturation and their gradual loading into lipid droplets;
  • Sebum consists mainly of triglycerides (55%), wax (25%), squalene (15%) and cholesterol esters (5%).
  • seborrhea is often associated with androgenetic alopecia. Indeed, the excess of sebum could obstruct the pore of the bulb by which the hair grows and thus contribute to its smothering and, in a second time, to its atrophy.
  • hyper-seborrhea promotes the onset of acne and seborrheic dermatitis.
  • the excess of sebum in the hair infundibulum represents a favorable environment for the colonization of Propionibacterium acnes as well as that of Malassezia in the scalp.
  • the appearance of lesions in acne or seborrheic dermatitis depends on a too intense pro ⁇ inflammatory response, via the innate immunity receptors, with regard to a too important density respectively in P. acnes and in Malassezia.
  • an anti-seborrhoeic active agent with an anti-acne agent makes it possible to fight more effectively the occurrence of acne lesions.
  • each of R 1, R 2 , R 3 , R 4 represents a hydrogen atom
  • R 1 may also represent a halogen atom or an aryl, heteroaryl, alkenyl or acetylenyl radical.
  • aryl radical in the sense of the present invention one or more aromatic rings each having from 5 to 8 carbon atoms, which may be contiguous or fused, substituted or not.
  • the aryl groups may be phenyl or naphthyl groups and the substituents of halogen atoms, Ci groups -C 4 - alkoxy, Ci to C 4 alkyl groups or nitro.
  • heteroaryl radical means an aryl radical as defined above in which one or more carbon atoms has been substituted by a heteroatom such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur, such as pyridine, pyrimidine, imidazole, indole, furan or thiophene.
  • alkenyl radical is understood to mean a vinyl radical which may or may not be substituted by a Ci to C 4 -alkyl radical.
  • acetylenyl radical is understood to mean an alkynyl radical which may or may not be substituted by a Ci to C 4 -alkyl radical.
  • the compounds of the invention are the following:
  • glyceryl laurate - nicotinic acid either 3- (dodecanoyloxy) -2-hydroxypropyl nicotinate
  • glyceryl laurate - nipecotic acid either 3- (dodecanoyloxy) -2-hydroxypropyl piperidine-3-carboxylate
  • the compounds of formula I reduce the biosynthesis of the major constituents of sebum, in particular the fatty acids constituting the triglycerides.
  • a remarkable feature of the compounds of the present invention is the improved bioavailability of these compounds, i.e. their ability to penetrate through from the skin to reach the sebaceous gland.
  • their bioavailability is improved in view of their lipophilic gain: the liposoluble ester form of the derivatives of general formula I has a better bioavailability compared with water-soluble glyceryl laurate.
  • Tel-E6E7 (courtesy of Dr. Stephen Lyle, University of Massachusetts, USA) is a human epithelial line derived from stem cells derived from the bulb of hair follicles. This line, immortalized by the expression of the E6 / E7 genes of the HPV 16 virus, is a multipotent epithelial line capable of differentiating into sebocytes under particular culture conditions (Multi-potentiality of a new immortalized epithelial stem cell line derived from human hair follicles, Roh C, Roche M., Guo Z., Photopoulos C, Tao Q., Lyle S., In Vitro Cell Dev Biol Anim, July-August 2008, 44 (7): 236-44).
  • the differentiation into sebocytes of the Tel-E6E7 line was carried out according to the conditions described by S. Lyle.
  • the cells are seeded in 24-well plates with a density of 25,000 cells / cm 2 in DME medium supplemented with 46% HamF12 medium, 6% fetal calf serum (FCII, Hyclone), 2% human serum. and 10 nM EGF.
  • FCII fetal calf serum
  • FCII fetal calf serum
  • the differentiation of the sebocytes is maintained for 7 days.
  • the culture medium and the test derivatives are renewed every 2-3 days.
  • the production of intracellular lipids is performed using the quantification of the Nil Red marker (Adipored kit, Lonza) and according to the instructions given by the supplier.
  • the amount of fluorescence measured is proportional to the amount of accumulated intracellular neutral lipids. All conditions tested were duplicated and repeated three times.
  • the inventors have studied the variations in lipid levels produced by the sebocytes after 7 days of differentiation in the presence of testosterone treated with the derivatives of the present invention.
  • FIG. 1 represents the evaluation of the effect of the esters of general formula I with regard to the production of intracellular lipids by differentiated sebocytes (Tel-E6E7 line) in the presence of testosterone and of other supplements.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I as a medicament or as a cosmetic active ingredient.
  • the medicament is intended for the treatment of acne, seborrheic dermatitis or androgenetic alopecia.
  • the invention relates to the cosmetic use of a compound of formula I for the treatment of seborrhea.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising as active principle an anti-seborrhoeic compound of formula I as defined above in association with at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the invention relates to a composition for its use as a medicament.
  • the invention relates to a composition for use in the treatment of acne, seborrheic dermatitis, and androgenetic alopecia.
  • the compounds of formula I as defined above will be associated in said composition with at least one other active agent promoting their action in the indications of androgenetic acne and alopecia.
  • composition for the treatment of acne further comprises an active ingredient anti-acne.
  • composition intended for the treatment of alopecia further comprises an anti-hair loss active agent.
  • this relates to the cosmetic use of a composition for the treatment of seborrhea.
  • the acyl chloride in hydrochloride form (1.5 eq) is suspended in dichloromethane (20 ml per 1 g of glyceryl laurate), and the pyridine is added. After stirring for 10 minutes, the glyceryl laurate (1 eq) is added to the reaction medium which has become homogeneous. The reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC (eluent: DCM / MeOH: 95/5, revealing with phosphomolydic acid).
  • reaction medium is hydrolysed with water (10 ml per 1 g of glyceryl laurate) and the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane (10 ml per 1 g of glyceryl laurate).
  • dichloromethane 10 ml per 1 g of glyceryl laurate.
  • the organic phases are combined, washed once with water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • esters are isolated after salification and recrystallizations. For some of them, it was necessary to carry out a purification by chromatography on silica gel.
  • a / tri-ester B / glyceryl laurate is solubilized in ethyl ether (10 V).
  • the solution is cooled to 0 ° C using an ice bath to pour a solution of 2N hydrochloric acid in ethyl ether (3 eq). A non-filterable precipitate is formed. After stirring for 30 minutes, the reaction medium is concentrated under reduced pressure to provide a white wax.
  • the white wax is recrystallized from acetonitrile (10 V).
  • the white solid formed is filtered and dried under vacuum for a few hours.
  • the hydrochloride formed is analyzed by LCUV for purity.
  • the 1-nicotinoyloxy derivative of glyceryl laurate A will be recrystallized until a purity greater than 99% is obtained.
  • the sequence of recrystallizations makes it possible to reach a UV purity greater than 99%.
  • Anal. ELEM. % (C 2 iH 3 2BrNO 5 ): Theorem. C, 55, 02, H, 7.04,, 3.06; exp. C, 55.05, H, 7.04, N, 3.06.
  • Step 1
  • the nipecotinic acid (3.7 g) is dissolved in a 3N sodium hydroxide solution (30 ml). The solution is cooled to 0 ° C in an ice bath. Benzyl chloroformate (5.8 ml) is added at 0 ° C in portions, alternating with 3N sodium hydroxide solution (9.3 ml) over a period of 45 minutes. At the end of the casting, the reaction medium is pale yellow and the temperature is 3 ° C. The ice bath is removed and the medium The reaction mixture is stirred at room temperature overnight.
  • the aqueous phase is then extracted once with ethyl ether and then acidified to pH 1 with a 3N hydrochloric acid solution.
  • the acidified aqueous phase is extracted three times with ethyl ether.
  • the ethereal phase is washed successively with 1N hydrochloric acid solution and then twice with a saturated solution of sodium chloride before being dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the yellow oil obtained (7.35 g, 98%) is used in the next step without purification step.
  • step 1 In a three-necked flask of 1 L under nitrogen flow and with magnetic stirring, the acid obtained in step 1 (3.5 g) is dissolved in dichloromethane (440 ml). EDCI.HCl (2.81 g) and DMAP (0.81 g) are added. The colorless solution is stirred at room temperature for 15 minutes before adding the glyceryl laurate (10.95 g). The reaction medium is left stirring at ambient temperature for the night and then hydrolysed with water (200 ml). The organic phase is separated and washed twice with saturated sodium hydrogencarbonate solution, then dried over magnesium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure to provide a white waxy solid (15.5 g).
  • GOLD 120 g prepainted column chromatography (heptane / ethyl acetate gradient of 0 to 30% in 13 column volumes (CV), heptane / ethyl acetate plate of 70/30 in 5HP) makes it possible to separate the expected ester of excess glyceryl laurate and triester (3.5% detected in LCMS). This fraction (2.64 g) is used in the next step.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La présente invention concerne Formula (I), dans laquelle - si X = NH, alors chacun des R1, R2, R3, R4 représente un atome d'hydrogène; si X = N, alors le noyau est aromatique, et R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, et R1 = H, halogène, aryle, hétéroaryle, alcényle ou acétylényle; ou R1, R2, R3, R4 sont définis tels que R1 ou R2 ou R3 ou R4 représente un groupement méthyle, et les trois autres radicaux représentent un atome d'hydrogène.

Description

NOUVEAUX COMPOSES INHIBITEURS DE LA LIPOGENESE La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la lipogenèse.
La séborrhée correspond à une production excessive de sébum par les glandes sébacées. La séborrhée peut avoir différentes causes :
le système nerveux : stress émotionnel, tension nerveuse exacerbant la fonction sébacée ;
- la fatigue ;
- une alimentation mal équilibrée ;
- certains médicaments (psychotropes) ;
- des soins cosmétiques inadaptés "décapant" la peau et/ou le cuir chevelu, et provoquant une séborrhée réactionnelle ;
- la cause principale est de type hormonal : une hyper activation de l'enzyme 5-a réductase provoque la séborrhée .
Le siège des manifestations de la séborrhée est la région médio-faciale (front, nez, menton) où les glandes sébacées sont les plus nombreuses et les plus volumineuses. La séborrhée se manifeste également au niveau du cuir chevelu où elle prédomine dans les régions frontale, fronto-temporale et au sommet du crâne. En outre, une étude a établi que l'activité 5-a-réductase est plus importante dans les glandes sébacées des régions de la peau à tendance acnéique que dans les régions non sujettes à l'acné (Tiboutot et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 105 : 209-14.
Les glandes sébacées sont des amas de cellules spécialisées dans la peau appelées "sébocytes".
La sécrétion sébacée résulte d'un processus multi- étape : - la production de sébum par les sébocytes au cours de leur maturation et leur chargement progressif en gouttelettes lipidiques ;
- la lyse des sébocytes au terme de leur programme de différenciation (15 jours) et la libération de leur contenu, le sébum, dans le canal pil o-sébacé ( 1 ' infundibulum) ;
- la remontée du sébum au sein de 1 ' infundibulum sous l'effet du remplissage et son étalement à la surface du stratum corneum.
Le sébum est constitué essentiellement de triglycérides (55 %) , de cire (25 %) , de squalène (15 %) et d'esters de cholestérol (5 %) .
Dans les cas d'hyper-séborrhée, la production de sébum devient excessive, ce qui confère à la peau un aspect gras et luisant.
En outre, la séborrhée est souvent associée à l'alopécie androgénétique . En effet, l'excès de sébum pourrait obstruer le pore du bulbe par lequel pousse le cheveu et contribuer ainsi à son étouffement et, dans un deuxième temps, à son atrophie.
De plus, l'hyper-séborrhée favorise la survenue d'acné et de dermite séborrhéique. Au cours de l'acné, l'excès de sébum dans 1 ' infundibulum pilaire représente un environnement propice pour la colonisation de Propionibacterium acnés ainsi que celle des Malassezia au niveau du cuir chevelu. L'apparition des lésions dans l'acné ou la dermite séborrhéique dépend d'une réponse pro¬ inflammatoire trop intense, via les récepteurs de l'immunité innée, vis-à-vis d'une densité trop importante respectivement en P. acnés et en Malassezia.
L'ensemble de ces constatations permet d'affirmer l'intérêt d'associer dans une préparation destinée à lutter contre l'alopécie androgénétique, l'activité anti¬ séborrhéique à une action antichute des cheveux.
De même, l'association d'un actif anti-séborrhéique à un agent anti-acnéique permet de combattre plus efficacement la survenue des lésions acnéiques.
Une étude menée sur des cultures de fibroblastes a mis en évidence l'effet inhibiteur du laurate de glycéryle (dodécanoate de 2 , 3-dihydroxypropyle) sur la 5-a-réductase de type 1 selon un effet dose-dépendant (WO 2011/073370) . Ces résultats ont conduit à l'utilisation du laurate de glycéryle dans une composition dermocosmétique pour le traitement de la séborrhée de la peau et/ou du cuir chevelu .
Mais en ciblant uniquement la 5-a réductase, il existe probablement un effet seuil vis-à-vis de l'inhibition de la production de sébum par les sébocytes.
Dans le cadre de la présente invention, la Demanderesse propose de nouveaux inhibiteurs de la lipogenèse consistant en des composés de formule I suivante :
dans laquelle
si X = H, alors chacun des Ri, R2, R3, R4 représente un atome d'hydrogène ;
si X = N, alors le noyau est aromatique et Ri, R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, ou l'un d'entre eux un groupement méthyle ; et lorsque R2=R3=R4=H, Ri peut aussi représenter un atome d'halogène ou un radical aryle, hétéroaryle, alcényle, acétylényle.
Dans le cadre de la présente invention, les définitions du radical Ri distinctes de l'hydrogène ou du groupe méthyle doivent s'interpréter comme suit.
Par radical aryle, on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant chacun de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant être accolés ou fusionnés, substitués ou non. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphtyle et les substituants des atomes d'halogène, des groupes Ci à C4- alkoxy, des groupes Ci à C4-alkyle ou le groupe nitro.
Par radical hétéroaryle, on entend au sens de la présente invention un radical aryle tel que défini précédemment dans lequel un atome de carbone ou plus a été substitué par un hétéroatome tel que par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre, tel que la pyridine, la pyrimidine, l'imidazole, l'indole, le furane ou le thiophène.
Par radical alcényle, on entend au sens de la présente invention un radical vinyle substitué ou non par un radical Ci à C4-alkyle.
Par radical acétylényl, on entend au sens de la présente invention un radical alcynyle substitué ou non par un radical Ci à C4-alkyle.
De préférence, les composés de l'invention sont les suivants :
laurate de glycéryle - acide nicotinique : soit le nicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle laurate de glycéryle - acide nipécotique : soit la pipéridine-3-carboxylate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle
'autres composés préférentiels sont :
5-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle ;
6-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle ;
2-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle ;
4-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle ;
5-bromonicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle ;
5-phénylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle .
Un exemple de synthèse de la pipéridine-3-carboxylate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle, c'est-à-dire un composé de formule I selon l'invention avec X = NH et Ri = R2 = R3 = R4 = 2xH, est donné à l'exemple 2.
L'exemple 1 ci-après illustre le mode opératoire général permettant de synthétiser les dérivés nicotiniques selon la présente invention avec X = N,
R2 = R3 = R4 = H et Ri = H, halogène ou aryle, ou Ri, R2, R3 et R4 sont définis tels que Ri ou R2 ou R3 ou R4 représente un groupement méthyle, et les trois autres radicaux représentent un atome d'hydrogène.
Les documents suivants Tetrahedron Letters, 39 (24),
4175-4178, 1998 ; Tetrahedron Letters, 46(4), 581-585, 2005 ; et WO 2010078393 décrivent entre autres la synthèse de groupements tels que Ri = hétéroaryle, alcényle, acétylényle. Ensuite, le greffage de tels groupements sur l'acide nicotinique permet d'obtenir des dérivés de formule I selon l'invention avec X = N, R2 = R3 = R4 = H et Ri = hétéroaryle, alcényle, acétylényle.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule I réduisent la biosynthèse des constituants majeurs du sébum, en particulier les acides gras constituants des triglycérides.
Un point remarquable des composés de la présente invention réside dans la meilleure biodisponibilité de ces composés, c'est-à-dire leur faculté à pénétrer au travers de la peau pour atteindre la glande sébacée. En effet, leur biodisponibilité est améliorée compte tenu de leur gain en lipophilie : la forme ester liposoluble des dérivés de formule générale I présente une meilleure biodisponibilité comparée au laurate de glycéryle hydrosoluble.
L'effet des composés selon la présente invention sur la régulation de production de sébum a été comparé à celui du laurate de glycéryle sur une lignée de sébocytes.
Conditions expérimentales de la différenciation des sébocytes :
La lignée Tel-E6E7 (gracieusement fournie par le Dr Stephen Lyle, Université du Massachussetts , USA) est une lignée épithéliale humaine dérivée de cellules souches issues du bulbe de follicules pileux. Cette lignée, immortalisée par l'expression des gènes E6/E7 du virus HPV 16, est une lignée épithéliale multipotente capable de se différencier en sébocytes dans des conditions de culture particulières (Multi-potentiality of a new immortalized epithelial stem cell line derived from human hair follicles, Roh C, Roche M., Guo Z., Photopoulos C, Tao Q., Lyle S., In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. , juillet-août 2008, 44 (7) : 236-44) .
La différenciation en sébocytes de la lignée Tel-E6E7 a été réalisée selon les conditions décrites par S. Lyle. Les cellules sont ensemencées dans des plaques de 24 puits avec une densité de 25 000 cellules/cm2 dans du milieu DME supplémenté avec du milieu HamF12 46 %, du sérum de veau fœtal 6 % (FCII, Hyclone) , du sérum humain 2 % et de l'EGF 10 nM. Deux jours après l'ensemencement, la différenciation des cellules en sébocytes est induite en ajoutant au milieu de culture les suppléments suivants : testostérone 0,1 μΜ (ou DHT (0,1 μΜ) ) , Troglitazone 1 μΜ, WyA4643 100 μΜ et Insuline 10 nM. Les dérivés à tester sont ajoutés au même moment. La différenciation des sébocytes est maintenue pendant 7 jours. Le milieu de culture ainsi que les dérivés à tester sont renouvelés tous les 2-3 jours. La production des lipides intracellulaires est effectuée à l'aide de la quantification du marqueur Nil Red (kit Adipored, Lonza) et selon les instructions indiquées par le fournisseur. La quantité de fluorescence mesurée (Relative Fluorescence Units) est proportionnelle à la quantité de lipides neutres intracellulaires accumulés. Toutes les conditions testées ont été réalisées en duplicata et répétées trois fois.
Les inventeurs ont étudié les variations des taux lipidiques produits par les sébocytes après 7 jours de différenciation en présence de testostérone traitée avec les dérivés de la présente invention.
Ainsi, il est apparu un effet bénéfique avec les dérivés de formule générale I comme le montrent les résultats obtenus avec les conjugués acide nicotinique laurate de glycéryle obtenu selon l'exemple 1 ou acide nipécotique laurate de glycéryle obtenu selon l'exemple 2. Ces résultats sont illustrés à la figure 1 annexée qui représente l'évaluation de l'effet des esters de formule générale I vis-à-vis de la production des lipides intracellulaires par des sébocytes différenciés (lignée Tel-E6E7) en présence de testostérone et d'autres suppléments.
En se reportant à la figure 1 annexée, on peut effectivement remarquer qu'en présence du nicotinate de laurate de glycéryle aux concentrations 5 et 10 μΜ la production lipidique par les sébocytes décroît très significativement . En revanche, cette diminution tendancieuse n'atteint pas le seuil de significativité quand les sébocytes sont traités par le laurate de glycéryle dans les mêmes gammes de concentration. On peut toutefois noter qu'une diminution significative est retrouvée à la concentration de 10 μΜ pour le conjugué acide nipécotique laurate de glycéryle. On peut également noter que les acides nicotinique ou nipécotique ne montrent aucun effet inhibiteur de la lipogenèse induite directement par de la DHT dans ce modèle comme cela apparaît à la figure 2 annexée qui représente l'évaluation de l'effet des acides nicotiniques et nipécotiques vis-à-vis de la production des lipides intracellulaires par des sébocytes différenciés (lignée Tel-E6E7) en présence de DHT et d'autres suppléments.
Selon une autre caractéristique, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le médicament est destiné au traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique ou de l'alopécie androgénétique .
Selon une autre caractéristique, l'invention concerne l'utilisation cosmétique d'un composé de formule I pour le traitement de la séborrhée.
Selon une autre caractéristique, l'invention concerne une composition comprenant à titre de principe actif un composé anti-séborrhéique de formule I tel que défini précédemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
Selon une caractéristique avantageuse, l'invention concerne une composition pour son utilisation en tant que médicament .
Selon une autre caractéristique, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique, ou de l'alopécie androgénétique . Selon une caractéristique particulière de l'invention, les composés de formule I tels que définis précédemment seront associés dans ladite composition à au moins un autre agent actif favorisant leur action dans les indications acné et alopécie androgénétique .
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition destinée au traitement de l'acné comprend en outre un principe actif antiacnéique .
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la composition destinée au traitement de l'alopécie comprend en outre un actif anti-chute des cheveux .
Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, celle-ci concerne l'utilisation cosmétique d'une composition pour le traitement de la séborrhée.
Exemple 1 : Dérivé nicotinique (Ri = R2 = R3 = R4 = H) , dérivés nicotiniques méthylés (Ri ou R2 ou R3 ou R4 = C¾) , dérivé nicotinique halogéné (Ri = Br) , dérivé nicotinique substitué par groupement insaturé (Ri = aryle) .
· Mode opératoire général :
Equipement : Radley muni de réacteurs de 50 ml, équipé d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère d' azote .
Le chlorure d' acyle sous forme hydrochlorure (1,5 eq) est mis en suspension dans le dichlorométhane (20 ml pour 1 g de laurate de glycéryle) , puis la pyridine est additionnée. Après 10 min d'agitation, le laurate de glycéryle (1 eq) est additionné au milieu réactionnel devenu homogène. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 h. L'avancement de la réaction est contrôlée par CCM (éluant : DCM/MeOH : 95/5 ; révélation à l'acide phosphomolydique) . Le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau (10 ml pour 1 g de laurate de glycéryle) et la phase aqueuse est extraite trois fois par du dichlorométhane (10 ml pour 1 g de laurate de glycéryle) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois par de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite.
Les esters attendus sont isolés après salification et recristallisations. Pour certains d'entre eux, il a été nécessaire de réaliser une purification par chromatographie sur gel de silice.
Procédé de salification
Le brut réactionnel composé du mélange bis-ester
A/tri-ester B/laurate de glycéryle est solubilisé dans de l'éther éthylique (10 V) .
La solution est refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace pour couler une solution d' acide chlorhydrique 2N dans de l'éther éthylique (3 éq) . Un précipité non filtrable se forme. Après 30 min d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour fournir une cire blanche.
La cire blanche est recristallisée dans 1 ' acétonitrile (10 V) . Le solide blanc formé est filtré et séché sous vide pendant quelques heures.
Le chlorhydrate formé est analysé par LCUV afin d'en déterminer la pureté. Le dérivé 1 -nicotinoyloxy de laurate de glycéryle A sera recristallisé jusqu'à l'obtention d'une pureté supérieure à 99 %.
Dans le cas du dérivé nicotinique
(Ri = R2 = R3 = R4 =H) , la synthèse a été réalisée à plus grosse échelle (20 g de laurate de glycéryle) . Deux recristallisations ont permis d'atteindre une pureté UV supérieure à 99 %. Le composé final a été isolé après désalification selon le mode opératoire suivant : le chlorhydrate est repris à 0°C par une solution d' hydrogénocarbonate de sodium. La base libre est extraite trois fois avec de l'acétate d' éthyle (100 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour fournir une huile incolore qui cristallise sous la forme d'un solide blanc (9,85 g, η = 35 %) .
Pour les autres dérivés, la synthèse a été réalisée à partir de 1 g de laurate de glycéryle.
Dans le cas des dérivés 2-méthyle et 4-méthyle, les chlorhydrates étant trop solubles, les composés ont été chromatographiés après désalification à l' hydrogéno¬ carbonate de sodium (colonne prépackée Redisep Gold 40 g, condition d'élution gradient dichlorométhane/méthanol).
Ces mélanges ainsi obtenus à l'issue de la chromatographie sont ensuite solubilisés dans de l'éther éthylique (10 V), puis engagés en présence d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans de l'éther éthylique (3 éq) .
Dans le cas du 2-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle, on n'observe pas de précipitation mais deux phases. Après décantation, la phase supérieure est prélevée et concentrée (l'analyse RMN confirme la présence de laurate de glycéryle essentiellement) alors que les premiers cristaux apparaissent dans la phase inférieure. Après une nuit à température ambiante, le solide formé est recristallisé pendant 72 h dans de 1 ' acétonitrile (10 V) . Après filtration et séchage sous pression réduite, un solide blanc est isolé (380 mg, n = 26,5 %) avec une pureté de 88 % . Dans le cas du 4-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle, un précipité se forme en présence de la solution d' acide chlorhydrique 2N dans l'éther éthylique. Le solide blanc isolé après concentration de l'éther éthylique est recristallisé pendant 48 h dans 1 ' acétonitrile (10 V), puis filtré et séché sous pression réduite pour donner un solide blanc (170 mg, n = 12 %) avec une pureté de 90 %.
Dans le cas des dérivés 5-bromo et 5-phényle, une succession de recristallisation et de purification par chromatographie après désalification à 1 ' hydrogénocarbonate de sodium (colonne prépackée Redisep 40 g, condition d'élution gradient dichlorométhane/méthanol) ont permis d'isoler ces composés sous la forme d'un solide blanc avec une pureté UV supérieure à 99 % (5-bromo 240 mg, n = 13 % ; 5-phényle 160 mg, n = 10 %) .
Dans le cas des dérivés 5-méthyle et 6-méthyle, l'enchaînement de recristallisations (une à trois selon le dérivé) permet d'atteindre une pureté UV supérieure à 99 %. Les composés finaux sont alors isolés après désalification selon le mode opératoire suivant : le chlorhydrate est repris à 0°C avec une solution d' hydrogénocarbonate de sodium. La base libre est extraite trois fois avec de l'acétate d' éthyle (15 ml) . Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour fournir un solide blanc (5- méthyle 430 mg, n = 30 % ; 6-méthyle 210 mg, n = 15 %) .
Nicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2-hydroxypropyle
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,26 (m, 16H), 1,65 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,62 (1H), 4,28-4,48 (m, 5H) , 7, 45-7, 48 (m, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 8,81-8,82 (m, 1H) , 9, 27 (m, 1H) .
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 53, 23, 09, 25, 29,
29, 52, 29, 65, 29, 73 x 2, 29, 85, 29, 99, 32, 31, 34, 51, 65, 48,
66, 50, 68, 66, 123, 98, 126, 19, 138, 02, 150, 99, 153, 70,
165,46, 174,42.
MS (ES+) : 380, 3 [M+H]+, MS (ES") : 378, 2 [M-H]~.
Anal. élém. % (C21H33NO5) : théor. C, 66, 46, H, 8,77, N,
3,69 ; exp. C, 66, 34, H, 8,87, N, 3,67.
5-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,30 (m, 16H), 1,62 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,46 (m, 2H) , 8,12 (1H), 8,63 (1H), 9,05 (1H).
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 51, 18, 67, 23, 07, 25, 29, 29, 52, 29, 64, 29, 72 x 2, 29, 84, 29, 99, 32, 29, 34, 51, 65,50, 66,47, 68,63, 125,64, 133,72, 138,03, 148,39, 154,45, 165,81, 174,39.
MS (ES+) : 394, 1 [M+H] + .
CLHP (colonne X-bridge SM C18 4, 6*150 mm 5 ym, H2O_0, 02%HCOOH/CH3CN à 210 nm) , tr. 11,32 min, > 99 %.
Anal. élém. % (C22H35NO5) : théor. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56 ; exp. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56. 6-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,28 (m, 16H), 1,62 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,46 (m, 2H) , 7,28 (1H), 8,20 (m, 1H) , 9,13 (1H).
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 52, 23, 08, 24, 98, 25, 29, 29, 52, 29, 64, 29, 72 x 2, 29, 84, 29, 99, 32, 30, 34, 51, 65,50, 66,33, 68,77, 123,45, 123,63, 138,18, 150,59, 163, 76, 166, 0, 174, 39.
MS (ES+) : 394, 1 [M+H]+.
CLHP (colonne X-bridge SM C18 4, 6*150 mm 5 ym, H2O_0, 02%HCOOH/CH3CN à 210 nm) , tr. 11,27 min, > 99 %.
Anal. élém. % (C22H35NO5) : théor. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56 ; exp. C, 65,89, H, 8,67, N, 3,44.
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,27 (m, 16H), 1,63 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,53 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H) , 8,8 (m, 1H) , 9,01 (m, 1H) .
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 03, 19, 89, 22, 58, 24, 77, 29, 03, 29, 15, 29, 23 x 2, 23, 35, 29, 49, 31, 80, 33, 99, 64, 55, 67, 28, 67, 46, 124, 18, 129, 08, 143, 28, 146, 83, 156, 6, 162,26, 173,81. CLHP (colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 ym, NH4COOH 10 mM pH 8 à 210 nm) , tr. 11,44 min, > 88 %
MS (ES+) : 394, 2 [M+H] + .
4-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,28 (m, 16H), 1,64 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 4,25-4,52 (m, 5H) , 7,83 (m, 1H) , 8,8 (m, 1H) , 9,87 (s,lH).
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 53, 23, 08, 23, 11, 25, 28, 29, 55, 29, 68, 29, 73 x 2, 29, 87, 30, 01, 32, 31, 34, 52, 64,95, 67,64, 68,23, 128,89, 129,91, 142,22, 144,78, 162,13, 162,42, 174,18.
CLHP (colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 ym, NH4COOH 10 mM pH 8 à 210 nm) , tr. 16,37 min, > 90 %.
MS (ES+) : 394, 2 [M+H] + .
5-b r o mo n i c o t i n a t e de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,27 (m, 16H), 1,63 (m, 2H) , 2,39 (m, 2H) , 4,25 (m, 3H) , 4,47 (m, 2H) , 8,46 (1H), 8,88 (1H), 9,16 (1H).
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14, 52, 23, 08, 25, 29, 29, 52, 29, 64, 29, 72 x 2, 29, 84, 29, 99, 32, 30, 34, 50, 65, 46, 66,71, 68,69, 110,4, 127,2, 138,18, 140,03, 149,25, 155,24, 174,39.
MS (ES+) : 458, 0 [M+H] + .
Anal. élem. % (C2iH32BrN05) : théor. C, 55, 02, H, 7,04, , 3,06 ; exp. C, 55,05, H, 7,04, N, 3,06.
H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,27 (m,
16H), 1,65 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 4,30 (m, 3H) , 4,52 (m, 2H) , 7, 47-7, 64 (m, 5H) , 8,50 (1H), 9,02 (1H), 9,21 (1H).
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14 , 53, 23, 08, 25, 29, 29, 53, 29, 65, 29, 73 x 2, 29, 85, 29, 99, 32, 30, 34, 52, 65, 49, 66, 65, 68, 66, 126, 13, 127, 62x2, 129, 18, 129, 70 x 2, 135, 98, 136,76, 137,17, 149,50, 152,23, 165,61, 174,39.
MS (ES+) : 456, 2 [M+H] + .
Anal. élem. % (C27H37NO5 : théor. C, 71,18, H, 8,19, N, 3,07 ; exp. C, 71,31, H, 7,95, N, 2,84.
Exemple 2 : Pipéridine-3-carboxylate de 3-
(dodécanoyloxy) -2 -hydroxypropyle
Ce composé est synthétisé en trois étapes selon schéma réactionnel suivant :
Etape 1 :
Dans un tricol de 100 ml sous flux d'azote et sous agitation magnétique, l'acide nipécotinique (3,7 g) est mis en solution dans une solution de soude 3N (30 ml) . La solution est refroidie à 0°C dans un bain de glace. Le chloroformiate de benzyle (5,8 ml) est ajouté à 0°C par fractions, en alternance avec une solution de soude 3N (9,3 ml) sur une période de 45 min. A la fin de la coulée, le milieu réactionnel est jaune pâle et la température est de 3°C. Le bain de glace est retiré et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour la nuit. La phase aqueuse est alors extraite une fois par de l'éther éthylique, puis acidifiée à pH 1 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 3N. La phase aqueuse acidifiée est extraite trois fois avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium avant d'être séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite.
L'huile jaune obtenue (7,35 g, 98 %) est utilisée dans l'étape suivante sans étape de purification.
Etape 2 :
Dans un tricol de 1 1 sous flux d' azote et sous agitation magnétique, l'acide obtenu à l'étape 1 (3,5 g) est mis en solution dans le dichlorométhane (440 ml). L'EDCI.HCl (2,81 g) et la DMAP (0,81 g) sont additionnés. La solution incolore est agitée à température ambiante pendant 15 min avant d'additionner le laurate de glycéryle (10,95 g) . Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour la nuit, puis hydrolysé avec de l'eau (200 ml) . La phase organique est séparée et lavée deux fois avec une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et enfin concentrée sous pression réduite pour fournir un solide cireux blanc (15,5 g).
Une chromatographie sur colonne prépackée GOLD 120 g (gradient heptane/acétate d' éthyle de 0 à 30 % en 13 volumes de colonne (CV) ; plateau heptane/acétate d' éthyle de 70/30 en 5 CV) permet de séparer l'ester attendu de l'excès de laurate de glycéryle et du triester (3,5 % détecté en LCMS) . Cette fraction (2,64 g) est utilisée dans l'étape suivante .
Etape 3 :
Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et surmonté d'un robinet à trois voies (une voie est reliée à une baudruche d'azote, la seconde voie à une baudruche d'hydrogène et la troisième à un système de vide), le diester obtenu à l'étape 2 (2,64 g) est mis en solution dans de l'acétate d' éthyle (40 ml) . Après deux purges du système à l'azote, du palladium sur charbon (0,54 g) est ajouté à la solution de couleur jaune. Le milieu réactionnel est purgé trois fois par alternance d'azote/vide, puis trois fois par alternance d'hydrogène/vide avant de laisser le milieu réactionnel sous atmosphère d'hydrogène. Après 1 h 20 de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur Célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire à une huile jaune pâle (1,88 g, rendement total = 17 %) .
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ : 0,89 (m, 3H) , 1,26 (m, 16H), 1,63 (m, 4H) , 1,87 (1H), 2,36 (m, 5H) , 2, 60-3, 06 (m, 4H) , 3,74 (1H), 4,15-4,40 (m, 5H) .
13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : δ : 14 , 53, 23, 09, 24, 8, 25, 3, 27, 25, 29, 52, 29, 65, 29, 73 x 2, 29, 85, 29, 99, 32, 3, 34, 53, 41, 88, 46, 66, 48, 76, 65, 28, 65, 30, 68, 18, 174, 29, 174,44.
MS (ES+) : 386, 3 [M+H] +
Anal élem % (C21H39NO5) : théor. C, 65, 42, H, 10,20, N, 3,63 ; exp. C, 65,14, H, 10,20, N, 3,56.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale I suivante :
dans laquelle
si X = NH, alors chacun des Ri, R2, R3, R4 représente un atome d'hydrogène ;
si X = N, alors le noyau est aromatique, et
R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, et
Ri = H, halogène, aryle, hétéroaryle, alcényle ou acétylényle ;
ou Ri, R2, R3, R4 sont définis tels que Ri ou R2 ou R3 ou R4 représente un groupement méthyle, et les trois autres radicaux représentent un atome d'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est le nicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle .
3. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour son utilisation en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique.
4. Composé de formule I selon la revendication 3, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique ou de l'alopécie androgénétique .
5. Utilisation cosmétique d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour le traitement de la séborrhée (états séborrhéiques) .
6. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule I tel que défini selon les revendications 1 et 2 en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
7. Composition selon la revendication 6 pour son utilisation en tant que médicament.
8. Composition selon la revendication 7 pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique ou de l'alopécie androgénétique .
9. Utilisation cosmétique d'une composition selon la revendication 6 pour le traitement de la séborrhée (états séborrhéiques) .
EP12798298.1A 2011-12-08 2012-12-10 Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese Withdrawn EP2788327A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1161341A FR2983858B1 (fr) 2011-12-08 2011-12-08 Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese
PCT/EP2012/074891 WO2013083825A1 (fr) 2011-12-08 2012-12-10 Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2788327A1 true EP2788327A1 (fr) 2014-10-15

Family

ID=47324157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP12798298.1A Withdrawn EP2788327A1 (fr) 2011-12-08 2012-12-10 Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9181189B2 (fr)
EP (1) EP2788327A1 (fr)
JP (1) JP6113744B2 (fr)
KR (1) KR20140101834A (fr)
CN (1) CN103974937A (fr)
AU (1) AU2012350282A1 (fr)
BR (1) BR112014013719A2 (fr)
CA (1) CA2857973A1 (fr)
FR (1) FR2983858B1 (fr)
HK (1) HK1197057A1 (fr)
MX (1) MX2014006699A (fr)
RU (1) RU2014126394A (fr)
WO (1) WO2013083825A1 (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20130995A1 (it) * 2013-06-17 2014-12-18 Chemelectiva S R L Derivati dell'acido retinoico e processo per la loro preparazione
FR3020951B1 (fr) 2014-05-16 2016-06-17 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Association d'un tetrapeptide et d'un glyceryl ester pour le traitement de l'alopecie androgenique.
FR3026011B1 (fr) * 2014-09-24 2019-07-19 Greenpharma Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique pharmaceutique
US11767314B2 (en) 2018-11-02 2023-09-26 Conopco, Inc. Bioenergetic nicotinic acid glycerol esters, compositions and methods of using same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849576A (en) * 1964-01-29 1974-11-19 Oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
DE3534421A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Bayer Ag Verwendung von thienylaminen als leistungsfoerdernde mittel, neues thienylamin
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5750108A (en) * 1995-09-18 1998-05-12 Regenix Marketing Systems, Inc. Hair treatment system and kit for invigorating hair growth
DE19639818A1 (de) * 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung der Seborrhoischen Dermatitis
AU2002253441A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Silbiotec Due S.A. Medicaments containing glycerophosphoinositol-4-phosphate derivatives
US20040081672A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 Gupta Shyam K. Niacinamide, niacin, and niacin esters based delivery systems for treating topical disorders of skin and skin aging
US7300957B1 (en) * 2006-06-16 2007-11-27 Whewell Christopher J Skin care compositions
US8143410B2 (en) 2006-11-16 2012-03-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
EP2161290B1 (fr) * 2008-09-09 2011-12-14 Agfa Graphics N.V. Compositions durcissables par rayonnement
FR2940281B1 (fr) * 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
FR2954124B1 (fr) * 2009-12-18 2012-04-06 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Utilisation du 2,3-dihydroxypropyl dodecanoate pour le traitement de la seborrhee

Also Published As

Publication number Publication date
US9181189B2 (en) 2015-11-10
CN103974937A (zh) 2014-08-06
KR20140101834A (ko) 2014-08-20
RU2014126394A (ru) 2016-01-27
BR112014013719A8 (pt) 2017-06-13
AU2012350282A1 (en) 2014-06-19
MX2014006699A (es) 2014-07-09
FR2983858A1 (fr) 2013-06-14
JP2015502950A (ja) 2015-01-29
US20140315950A1 (en) 2014-10-23
BR112014013719A2 (pt) 2017-06-13
JP6113744B2 (ja) 2017-04-12
HK1197057A1 (en) 2015-01-02
WO2013083825A1 (fr) 2013-06-13
FR2983858B1 (fr) 2014-01-03
CA2857973A1 (fr) 2013-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2840903A1 (fr) Derive de glucose et de vitamine f, compositions le comprenant et utilisations pour ameliorer l'etat des poils et des cheveux
CA2366995C (fr) Composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
EP0684241B1 (fr) N-pyridyl carboxamides et dérivés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2788327A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
KR102530597B1 (ko) 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
EP2300424B1 (fr) Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2935380A1 (fr) Nouveaux composes hexafluoro-2-biphenyl-isopropanol, modulateurs des recepteurs de type lxrs, leur procede de preparation et leur application comme medicaments en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
EP1371658B1 (fr) Dérivé du glucose et de vitamine F, compositions le comprenant, utilisations et procédé de préparation
EP0021940B1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0452204B1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2020517585A (ja) グアニジン誘導体
EP1805133A1 (fr) Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
KR20190032924A (ko) 트리메톡시 페닐 화합물 및 그를 포함하는 발모 또는 육모 촉진용 조성물
US4863963A (en) Novel cinnamoylamide derivatives
EP0899267B1 (fr) Nouvelles trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-napht(1,2-b)-1,4-oxazines disubstituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN109836378B (zh) 一类鞘磷脂合酶抑制剂、其制备方法及其应用
FR2864535A1 (fr) Derives acides de quinoline et leurs applications en therapeutique
WO2012107421A1 (fr) Derives heterocycliques du resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques
KR101520653B1 (ko) 복합 비타민 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
EP1225883A1 (fr) Composes anti-ischemiques
KR102076636B1 (ko) 트리메틸 사이클로헥센 화합물을 유효 성분으로 포함하는 발모 또는 육모 촉진용 조성물
JPH0276804A (ja) 養毛剤
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤
EP3197458A1 (fr) Utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique d'une composition contenant au moins un inhibiteur de certaines cytokines chimio-attractantes

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20140328

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20160105

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20170523