EP2654937A1 - Melange du contenu d'un conteneur flexible a usage biopharmaceutique - Google Patents

Melange du contenu d'un conteneur flexible a usage biopharmaceutique

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Publication number
EP2654937A1
EP2654937A1 EP11815512.6A EP11815512A EP2654937A1 EP 2654937 A1 EP2654937 A1 EP 2654937A1 EP 11815512 A EP11815512 A EP 11815512A EP 2654937 A1 EP2654937 A1 EP 2654937A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
container
suction
discharge
use according
flexible
Prior art date
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Granted
Application number
EP11815512.6A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP2654937B1 (fr
Inventor
Jonathan CUTING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sartorius Stedim FMT SAS
Original Assignee
Sartorius Stedim Biotech SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sartorius Stedim Biotech SA filed Critical Sartorius Stedim Biotech SA
Publication of EP2654937A1 publication Critical patent/EP2654937A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP2654937B1 publication Critical patent/EP2654937B1/fr
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/55—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms the materials to be mixed being contained in a flexible bag submitted to periodical deformation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/30—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms comprising a receptacle to only a part of which the shaking, oscillating, or vibrating movement is imparted
    • B01F31/31—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms comprising a receptacle to only a part of which the shaking, oscillating, or vibrating movement is imparted using receptacles with deformable parts, e.g. membranes, to which a motion is imparted
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/65—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms the materials to be mixed being directly submitted to a pulsating movement, e.g. by means of an oscillating piston or air column
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/50—Mixing receptacles
    • B01F35/51—Mixing receptacles characterised by their material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/50—Mixing receptacles
    • B01F35/513—Flexible receptacles, e.g. bags supported by rigid containers

Definitions

  • the invention relates to mixing the contents of a flexible container for biopharmaceutical use. More specifically, it relates to a container for biopharmaceutical use, a rigid assembly for receiving and holding the flexible container of such a container for biopharmaceutical use and, finally, a method for implementing such a container for biopharmaceutical use.
  • biopharmaceutical product a product derived from biotechnology - culture media, cell cultures, buffer solutions, artificial nutrition liquids, or a pharmaceutical product or more generally a product for use in the medical field.
  • a container for biopharmaceutical use comprises first and foremost a flexible container having a flexible wall limiting forward an interior space capable of receiving the biopharmaceutical product.
  • a flexible container or pouch is disposable, closed, sealed, sterile, plastic such as polyethylene or a complex comprising polyethylene.
  • Such a container comprises means of introduction into the interior space and extraction means from the interior space of the biopharmaceutical product or components thereof, able to be brought, according to the moments and the needs to the open state or closed state.
  • Such pockets are known whose two large walls are directly joined to one another. Once expanded, such bags have a limited volume and remain relatively thin, which justifies that they are often called “pillow” pockets, or pockets “2D” (D meaning dimensions).
  • pockets “2D” D meaning dimensions.
  • 3D pockets which comprise two large walls connected by and welded to two side gussets, which can be folded flat or folded unfolded, the volume can then be at least 50 liters, up to 3000 liters or more.
  • Such 3D pockets are described in WO00 / 04131a or sold under the trade mark FLEXEL ® 3D.
  • Such a container for biopharmaceutical use comprises secondly mixing means suitable for mixing the contents of the interior space. These mixing means are adjacent to a determined localized part of the flexible wall, for example without limitation the bottom wall or the top wall. These mixing means include movable moving means, which are contiguous to the interior space and able to move the content therein.
  • Such a container for biopharmaceutical use comprises, thirdly, drive means for moving means of displacement and, fourthly, rigid connection means with sealing providing a rigid connection with sealing between the mixing means and the determined part. of the flexible wall.
  • the movable means for moving the mixing means are typically a pivotally mounted propeller located within the same interior space.
  • These known embodiments therefore have the drawbacks inherent in the presence within the interior space of mobile moving means such as a pivoting propeller, in particular the space requirement and the risk of deterioration of the flexible wall.
  • Another disadvantage arises when the mixture relates to a content to undergo a freeze-thawing sequence, because such mixing means can not be set in mass in a solidified content.
  • the invention aims to provide a solution to these disadvantages by providing mixing means based on a totally different design.
  • a housing defining an internal chamber and having an orifice.
  • a flexible membrane is mounted in the housing and, as it moves, changes the volume of the chamber. Tourbillons are thus ejected from the chamber through the orifice.
  • US 5,894,990, US 6,123,145, US 6,457,654, US 5,988,522, US 6,056,204, US 5,957,413 and US 5,758,823 refer to this technology.
  • This technology has been suggested for various applications, such as engines and aeronautics, but not in the field of biopharmaceutical containers with flexible containers with flexible walls. The existence of such a flexible wall also discourages the application of this technology in this area, because the flexible wall does not allow the driving of the mixing means.
  • the invention aims to solve these problems.
  • the subject of the invention is a container for biopharmaceutical use comprising:
  • a flexible container having a flexible wall limiting forward an interior space capable of receiving a content being a biopharmaceutical product which as a whole is liquid or pasty at least when it is mixed, ⁇ mixing means capable of mixing the contents of the interior space, adjacent to a determined portion of the flexible wall, including moving means of displacement contiguous to the interior space and able to move the contents,
  • This container for biopharmaceutical use is such that:
  • ⁇ mixing means comprises:
  • a suction-discharge cavity limited by the lateral internal face of the jacket and the front inner face of the suction-discharge part, in communication with the internal space via the suction-discharge opening,
  • the drive means are adapted to drive the movable part of the discharge-suction piece and to ensure its movement along at least one alternative axial sliding sequence forwardly and rearwardly so that the volume of the suction-discharge cavity has at least one alternative compression and expansion sequence, and thus the contents of the flexible container adjacent to the suction-discharge opening are displaced and the contents of the flexible container are mixed together ,
  • ⁇ immobilizing means ensure the relative immobilization of the axial guide sleeve and peripheral closure and the determined portion of the flexible wall, including during the axial sliding movement of the movable part of the suction part- discharge.
  • the determined part of the flexible wall comprises a through hole to which the mixing means are associated axially and in that the rigid connection means with sealing are integral with sealing on the one hand of the jacket with a lateral portion, peripheral and external to the liner and secondly the determined portion of the flexible wall with a peripheral portion around the mounting hole and flat on the flexible wall.
  • the hole of the determined portion of the flexible wall ensures the passage of the liner and the suction-discharge opening is substantially axially adjacent to the flexible wall, the mixing means extending axially substantially towards the liner. back of the determined part of the flexible wall.
  • the hole of the determined part of the flexible wall ensures communication between the suction-discharge cavity and the internal space and the suction-discharge opening is spaced axially from the determined part of the wall.
  • the mixing means extending axially substantially towards the rear of the determined portion of the flexible wall.
  • the hole of the determined part of the flexible wall ensures the passage of the liner and the suction-discharge opening is spaced axially from the determined portion of the flexible wall towards the front, the mixing means extending axially either partly forwards and partly towards the rear or substantially towards the front of the determined part of the flexible wall.
  • the determined part of the flexible wall is solid, that the rigid connection means with sealing are integral with sealing on the one hand of the jacket with a portion outside the jacket and on the other hand of the determined portion of the flexible wall with a flat part on the flexible wall and that the mixing means extend axially substantially forward of the determined portion of the flexible wall.
  • the rigid connection means with sealing comprise a transverse face adjacent to the sleeve, rigidly fixed flat with sealing of the flexible wall in or towards the determined part.
  • said transverse face is part of a rigid wall, and more specifically is secured rigidly flat with sealing to the flexible wall by welding or gluing.
  • the axial guide sleeve and peripheral closure comprises a front portion limited laterally by the inner side of the liner, limited rearwardly by the inner front face of the suction-discharge part in the sliding position. extreme rear, and limited forward by the suction-discharge opening.
  • the liner has a rear portion limited laterally by the lateral inner face of the liner and limited forwardly by the rear face of the suction-discharge part in the extreme rear sliding position.
  • the liner has a rear portion limited rearwardly by a rear end transverse wall.
  • the suction-discharge part is a rigid piston mounted in the jacket.
  • the suction-discharge part is a deformable membrane having a fixed peripheral portion attached to the lateral inner face of the liner and a central movable part.
  • the suction-discharge part is mounted to slide axially between an extreme rear position and an extreme forward position, respectively the farthest and the most close to the suction-discharge opening. In particular, in its extreme forward position, the suction-discharge part closes the suction-discharge opening.
  • the suction-discharge cavity is transversely flattened, its size in the transverse direction being greater than its size in the axial direction.
  • the suction-discharge opening is formed either by a single opening capable of forming a single flow or by a plurality of elementary openings capable of forming a plurality of elementary flows.
  • at a plurality of elementary openings are associated a single suction-discharge cavity, or at a given elementary opening is associated a given elementary suction-discharge cavity, and / or several elementary openings are located side by side in the transverse direction and / or spaced axially and / or the axes of several elementary openings are either parallel to each other or inclined relative to each other.
  • the suction-discharge opening comprises a peripheral edge which extends either in the axial direction or in an inclined direction on the axis, capable of forming a flow which extends either in the axial direction or in the inclined direction on the axis.
  • at a suction-discharge opening are associated orientation means and / or conformation means and / or concentration means and / or flow diffusion means, suitable for the flow being oriented, and / or shaped and / or concentrated and / or diffused.
  • the drive means comprise means for transmitting axial movement in one direction combined with axial return means in the opposite direction.
  • the means for transmitting axial movement in one direction are electromechanical or electromagnetic means and the axial return means in one direction are elastic means such as a spring.
  • a movable plunger core arranged transversely in the liner at the rear of the suction-discharge part, mounted to slide axially, alternately forwards and backwards, and a axial sliding connection connecting the movable plunger core and the suction-discharge part, the means for transmitting an axial movement and the axial return means acting on the movable plunger.
  • the drive means comprise means for transmitting an axial movement in the two opposite directions, sequentially, for example pneumatic means.
  • the drive means extend axially substantially towards the rear of the determined part of the flexible wall, extend axially substantially towards the the back of the suction-discharge part, are located outside the interior space where the contents can be.
  • a drive unit unit is associated with a suction-discharge part unit and / or suction-discharge cavity unit.
  • a unit of drive means is associated with several units of suction-discharge parts and / or suction-discharge cavities.
  • the immobilizing means comprise, on the one hand, an application face rigidly attached to the liner and an abutment face of a bearing part, the determined part of the flexible wall and the face of backing of the carrier piece having a fixed relative position, on the other hand, fixed and rigid holding means of said application face fixedly and rigidly applied to said backing face.
  • said fixed and rigid holding means of said application face fixedly and rigidly applied to said backing face are arranged in a manner that is either removable or non-removable, the mixing means being respectively mounted on the flexible container can be disassembled or permanently.
  • the fixed and rigid holding means of said application face fixedly and rigidly applied to said backing face comprise a clamping member rigidly attached to the liner with which a clamping complementary clamping member of an immobilizing part having a second application face applied to and fixedly and rigidly maintained on a second backing face of a second bearing part, the determined part of the flexible wall and the second backing face of the second bearing part having a fixed relative position.
  • the immobilizing means comprise the first application face rigidly attached to the liner and the first backing face of the first carrier part and the second application face and the second backing face of the second part.
  • the first application face and the second application face being arranged transversely and directed in two opposite axial directions
  • the first backing face and the second backing face being arranged transversely and directed in two opposite axial directions.
  • the first application face rigidly attached to the liner is a transverse shoulder of the outer lateral peripheral face of the liner, turned towards the rear, the liner having a front portion of larger external transverse bulk and a rear portion. smaller external transverse dimensions.
  • the immobilizing piece is a nut whose clamping member is a screw thread complementary to a clamping member adjacent to the sleeve being a thread.
  • the first carrier part is a first rigid wall and the second carrier part is a second rigid wall, the first rigid wall and the second rigid wall being arranged substantially parallel to each other and having two through holes. look for the passage of the shirt.
  • the first rigid wall and / or the second rigid wall comprise a housing cavity, respectively, of the front portion and / or the rear portion of the liner.
  • the mixing means and the means of immobilization are substantially between the two opposite free faces, respectively before the first rigid wall and rear of the second rigid wall.
  • first bearing part and the second bearing part are part of the same rigid assembly for receiving and holding the flexible container, comprising a bottom wall and a side wall, in which the flexible container is received and held externally which the flexible wall is adapted to be applied on the inner face of the bottom wall and the side wall.
  • said fixed and rigid holding means of said application face fixedly and rigidly applied to said backing face are gluing means or welding means.
  • the application face is the rear face of a transverse end shoulder of the liner
  • the leaning face is the front face of a carrier part
  • the fixed holding means and rigid of said application face fixedly and rigidly applied to said backing face are reciprocal clamping means
  • the carrier part forming part of a rigid assembly for receiving and maintaining a freezing, thawing system.
  • the carrier piece and the rigid assembly for receiving and holding the freezing, defrosting system comprises two walls applied against each other in the area of the application face and spaced apart from each other. another in one or more zones spaced from the area of the application face to provide a free space capable of being occupied by a heat transfer means.
  • the carrier part of the rigid assembly for receiving and maintaining the freezing, defrosting system comprises a passage capable of passing the drive means.
  • the container for biopharmaceutical use further comprises control means - stop, walk, speed, frequency, displacement - drive means moving means of displacement. And, where appropriate, it further comprises means sensitive to a control parameter of the control means to which the control means are responsively coupled. For example, if in its extreme forward position, the suction-discharge part closes the suction-discharge opening, the control means control the drive means of the moving means of displacement so that at the end of operation, the suction-discharge part is in its extreme position before it closes the suction-discharge opening.
  • a unit of mixing means is located either on the bottom part or on the lateral part or on the top part of the flexible wall of the flexible container.
  • the container for biopharmaceutical use comprises a single unit of mixing means or comprises a plurality of units of mixing means.
  • the locations - facing coaxially or eccentrically or angularly - on the flexible wall of the flexible container of the plurality of units of mixing means and the programming of their control means - synchronized in phase or in opposition of phase or desynchronized - are chosen so that the units of mixing means operate in synergy.
  • the invention also relates to a container for biopharmaceutical use which further comprises aeration means capable of delivering to the content of the aeration gas, comprising means for supplying aeration gas having at least one element tubular extending with fluid communication from outside the flexible container to aeration gas distribution means located in the interior space of the flexible container and rigidly supported by a fixed, peripheral support portion belonging to the mixing means or rigid connection means with sealing.
  • the aeration gas distribution means are disposed at the periphery of the mixing means or rigid connection means with sealing, adjacent or with spacing.
  • the invention also relates to a container for biopharmaceutical use which further comprises means for sampling a content of the inner space, opening into the suction-discharge cavity.
  • the container constitutes a mixing container or a bioreactor or a freezing, thawing container.
  • the subject of the invention is a rigid assembly for receiving and holding the flexible container of a container for biopharmaceutical use as previously described, comprising a bottom wall and a side wall, in which is received and maintained externally the flexible container whose flexible wall is adapted to be applied on the inner face of the bottom wall and the side wall, which inner face forms, to the right of the mixing means of a container a backing face forming part of the immobilization means of the mixing means.
  • the flexible wall of the flexible container is adapted to be applied on the inner face of the bottom wall and the side wall, which inner face forms, to the right of the mixing means of a container, a face backing part of the immobilization means of the mixing means.
  • the rigid assembly for receiving and holding the flexible container of such a container for biopharmaceutical use comprises two rigid walls arranged substantially parallel to each other and two passage holes opposite for the passage of the shirt mixing means.
  • one and / or the other of the two rigid walls comprise a housing cavity, respectively, of the front part and / or the rear part of the jacket of the mixing means.
  • the subject of the invention is a process for implementing a container for biopharmaceutical use as previously described, in which:
  • a biopharmaceutical product is available which as a whole is liquid or pasty at least when it is to be mixed, or of one or more components of such a product,
  • the moving part of the suction-discharge part is moved in at least one forward and backward axial sliding sequence
  • the volume of the suction-discharge cavity follows at least one alternative sequence of compression and expansion and that, alternatively, content in the suction-discharge cavity is expelled towards the interior space by the suction-discharge opening and that the contents of the interior space are sucked into the cavity through the suction-discharge opening,
  • a series of forward and backward axial sliding sequences of the reciprocating suction-discharge part and a series of alternative compression and expansion sequences of the cavity volume are carried out. suction-discharge.
  • the suction-discharge piece is brought into its extreme position before it closes the suction-discharge opening.
  • the method comprises at least one additional step in which the inner space of the flexible container is filled with biopharmaceutical product or component (s).
  • control - stop, walk, speed, frequency, displacement - the drive means according to a control parameter, such as the time or the degree of homogeneity / heterogeneity of the contents of the flexible container.
  • immobilizing means ensure the relative immobilization of the axial guide sleeve and peripheral closure and the determined portion of the flexible wall, including during the axial sliding movement of the movable part of the workpiece.
  • the container is used as a mixing vessel or as a bioreactor or as a freezing, thawing vessel.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view through a vertical median plane of a container for biopharmaceutical use according to the invention, the flexible container, filled with a content being a biopharmaceutical product which as a whole is liquid or pasty, is received and maintained externally in a rigid receiving and holding assembly, the container being here provided with two units of mixing means arranged face to face, which are associated with immobilization means on the two vertical walls vis-à- screw of the rigid receiving and holding assembly, driving means, rigid connecting means, control means and means sensitive to a control parameter being associated with the mixing means.
  • FIGS. 2A, 2B, 2C, 2D, 2E and 2F are six simplified schematic views, analogous to the schematic view of FIG. 1, illustrating various alternative arrangements of unit of mixing means on a flexible container, namely, a single unit arranged perpendicularly in the lower part by acting upwards (FIG. 2A), a single unit arranged perpendicularly on the side and acting in the horizontal general direction (FIG. 2B), a single unit arranged perpendicularly in the upper part and acting downwards ( 2C), two units arranged perpendicularly on the same side, here the bottom part and acting upwards (FIG. 2D), three units arranged on the same side and one on the opposite side and acting in a horizontal general direction (FIG. ), four units arranged two on the same side and two on the opposite side, inclined in relation to the perpendicular to the relevant contiguous part of e the flexible wall of the flexible container and acting inclined ( Figure 2F).
  • FIG. 3 is a fragmentary cutaway perspective view illustrating a possible embodiment, the flexible container being in a rigid two-wall receiving and holding assembly having two front and rear openings, the flexible wall of the flexible container having a passage hole with which are associated the mixing means arranged in the upper part and acting downwards, the suction-discharge part, here a piston, is shown in extreme position before it closes the suction opening- discharge which is located in the extension of the flexible wall of the flexible container, the drive means comprising means for transmitting an axial movement combined with return means, the suction-discharge opening being here unique.
  • FIG. 4 is a view similar to Figure 3, the rigid receiving and holding assembly being removed, showing the combination of the flexible wall of the flexible container and the mixing means.
  • FIG. 5 is an axial sectional view corresponding to FIG. 4.
  • FIGS. 6 and 7 are two perspective views of the front part of mixing means illustrating two other possible embodiments, namely, respectively, an embodiment in which a deflector is associated with the suction-discharge opening, and an embodiment with an arrangement of three mixing units arranged in a triangle, a deflector being associated with the suction-discharge opening of each of them, the unit or units being arranged in the lower part by acting upwards.
  • FIGS. 8A, 8B and 8C are three partial schematic views, in section through an axial plane, illustrating another possible embodiment of the mixing means, the rigid receiving and holding assembly not being shown, the mixing means being arranged on the side and acting in the horizontal general direction, the suction-discharge part being here a deformable diaphragm, represented in extreme rear position of rest (FIG. 8A), in the extreme forward position (FIG. 8B) at the end of the discharge of the cycle, the suction-discharge opening remaining here open, and extreme rear position (Figure 8C) at the end of the suction of a suction-discharge cycle.
  • FIGS. 8A, 8B and 8C are three partial schematic views, in section through an axial plane, illustrating another possible embodiment of the mixing means, the rigid receiving and holding assembly not being shown, the mixing means being arranged on the side and acting in the horizontal general direction, the suction-discharge part being here a deformable diaphragm, represented in extreme rear position of rest (FIG.
  • Figures 9, 10 and 11 are three diagrams similar to the diagrams of Figures 8A, 8B and 8C, but the mixing means being arranged in the upper part and acting downwards, illustrating different possible embodiments of the suction-discharge opening and the suction-discharge part, in particular a single opening with an inclined peripheral edge (FIG. 9), a suction-discharge opening formed by a plurality of elementary openings situated side by side in a transverse direction in combination with a cavity.
  • single suction-discharge Figure 10
  • a suction-discharge opening formed by a plurality of elementary openings located side by side in a transverse direction in combination with the same plurality of suction-discharge cavities Figure 11).
  • FIGS. 12, 13, 14, 15 and 16 are five diagrammatic views in section through an axial plane, illustrating five other variants in which the mixing means are arranged at the top and act downwards, namely with a plurality of elementary openings spaced axially apart from the flexible wall of the flexible container and located within the interior of the flexible container ( Figure 12), with a plurality of elementary openings disposed along inclined axes, here at right angles, the elementary openings being located near the flexible wall of the flexible container ( Figure 13), with a plurality of elementary openings inclined relative to the axis of the mixing means (Figure 14), with a plurality of elementary openings located side by side in the transverse direction, spaced rearwardly with respect to the flexible wall of the flexible container (FIG. the plurality of elementary openings disposed on a piece-shaped suction-discharge head, the drive means comprising means for transmitting an axial movement in the two opposite directions, sequentially, pneumatic nature (Figure 16 ).
  • FIG. 17 is a diagrammatic sectional view through an axial plane, illustrating another embodiment, the mixing means being arranged at the bottom and acting upwards, the flexible wall of the flexible container being here full and devoid of a through hole, the rigid connection means with sealing being integral with sealing of the liner and the flexible wall, the mixing means extending axially substantially towards the front of the flexible wall.
  • FIG. 18 is a view in axial section of another embodiment, corresponding to FIG. 5 but with the mixing means arranged at the bottom and acting upwards, with, combined, aeration gas distribution means arranged at the periphery of the mixing means, carried by the rigid connection means with sealing.
  • FIG. 19 is a view in axial section of another embodiment corresponding to a variant of the embodiment of FIG. 14 but with the mixing means arranged at the bottom and acting upwards, with, combined, distribution means aeration gas disposed at the periphery of the mixing means, carried by the jacket of the mixing means.
  • Figure 20 is an axial sectional view of another embodiment in which there is provided means for sampling a content sample of the interior space.
  • Fig. 21 is a sectional view of another embodiment relating to an application to the case of a rigid receiving and holding assembly belonging to a freezing, thawing system.
  • FIG. 1 illustrating a container for biopharmaceutical use 1 having a flexible container 2, filled with a content C, namely a biopharmaceutical product which as a whole is liquid or pasty, received and maintained externally in a set 3.
  • a content C namely a biopharmaceutical product which as a whole is liquid or pasty, received and maintained externally in a set 3.
  • the content C is liquid or pasty permanently or it is only at a particular time or period.
  • the content C may be in a solid state, as a result of a freezing operation or in a fluid state, in particular when it is defrosted.
  • biopharmaceutical product is meant a product derived from biotechnology - culture media, cell cultures, buffer solutions, artificial nutrition liquids, or a pharmaceutical product or more generally a product for use in the medical field.
  • the biopharmaceutical product is liquid or pasty as a whole at least when it has to be mixed, so that it can be mixed precisely. It may have only one or more fluid phases, including products originally solid or having a certain strength, to mix in a fluid medium.
  • Such a container 1 is typically intended for the purposes of preparing a biopharmaceutical product, storing, transporting, or carrying out a certain process of a physical, chemical or biological nature such as a mixture, or bioreactor or freezing system, thawing.
  • the flexible container 2 comprises a flexible wall 4 which limits an interior space 5, able to receive the content and here actually receiving it.
  • Such a container 2 is typically a 3D pocket which has two large walls connected by and welded to two side gussets, can be folded flat (especially for storage and transport) or deployed unfolded (to be filled with content), the volume of the interior space 5 can be at least 50 liters, up to 3,000 liters or more.
  • a pocket 3D is described in the document WO00 / 04131a or marketed under the trade mark FLEXEL ® 3D.
  • the flexible container can be made differently.
  • the arrangement and construction of such a flexible container 2 are part of the general knowledge of the art or are within his reach.
  • the container 2 has a certain flexibility, being made of a plastic film having a certain flexibility, monolayer or most often multilayer. It is in particular to ensure the external maintenance of such a container 2, flexible, once filled with content C, that it is intended to place and maintain it externally in the rigid assembly of receiving and holds 3.
  • the flexible container 2 is most often provided with ports, such as, for example, a port 6 for entering or introducing a product to be mixed with the contents of the container 2, situated in the upper part 7 of the flexible container 2. , a port 8 of aeration gas supply (sparging), a port 9 for mounting a functional member or measuring means 9a, for example a parameter reflecting or in relation to the homogeneity, heterogeneity or mixing of the contents of the interior space 5.
  • ports such as, for example, a port 6 for entering or introducing a product to be mixed with the contents of the container 2, situated in the upper part 7 of the flexible container 2.
  • a port 9 for mounting a functional member or measuring means 9a for example a parameter reflecting or in relation to the homogeneity, heterogeneity or mixing of the contents of the interior space 5.
  • such measuring means 9a are sensitive to light and measure the transparency or opacity or homogeneity or heterogeneity of the contents of the flexible container 2 or the mixing time of its contents.
  • the arrangement of such ports 6, 8, 9 are part of the general knowledge of the art or are within his reach.
  • the flexible container 2 filled and in situ, has a lower portion 10a, arranged horizontally, a lateral portion 10b, arranged vertically, and the upper portion 7, also arranged horizontally. It also has a substantially vertical main axis AA, with respect to which the terms “lower”, “upper”, “lateral”, “horizontal” and “vertical” are applied to the flexible container as a whole.
  • the rigid reception and holding assembly 3 typically comprises, in situation, a lower bottom wall 1 1, disposed horizontally, and a lateral wall 12, arranged vertically, and an opening 13 in the upper part for the introduction and the removal of the flexible container 2.
  • the rigid receiving and holding assembly 2 defines an interior space 14 accessible through the opening 13.
  • the flexible wall 4 is adapted to to be applied by its lower part 10a and by its lateral part 10b on the inner face of the bottom wall 1 1 and the side wall 12.
  • the rigid receiving and holding assembly 3 is most often provided with orifices 15 with which the ports of the flexible container 2 can cooperate.
  • the rigid receiving and holding assembly 3 also comprises means of restraint suitable for the future. tap on the upper part 7 of the flexible container 2.
  • the bottom wall 1 1, the side wall 12 and, where appropriate, the upper support wall of the rigid receiving and holding assembly 3 each consist of two rigid walls arranged substantially parallel to each other. another, one, 16, inward, forward, and the other, 17, outward, rearward.
  • each orifice 15 is constituted by two orifices arranged substantially parallel to each other, one, 18, inside, towards the front, and the other, 19, outside, towards the rear.
  • the rigid receiving and holding assembly 3 is rigid and constitutes a fixed and non-deformable part on which the flexible container 2 bears.
  • the rigid receiving and holding assembly 3 can be transported, and possibly disassembled or folded.
  • the contents of the container 1 must be mixed as part of its preparation, storage, transportation, or the carrying out of a certain process of a physical, chemical or biological nature such as mixing or bioreaction or a sequence freezing, thawing.
  • This mixture may be intended to obtain a certain degree of homogeneity of the components or phases of the content when it contains several or the content itself, for example typically during a freeze sequence -thaw.
  • This mixture must be included in the usual acceptance in the biopharmaceutical field. It is based on a certain agitation of the contents of the flexible container 2.
  • the container 1 comprises, what is commonly known as a whole, mixing means 20.
  • These mixing means are capable of mixing the contents of the interior space 5.
  • These mixing means 20 taken as a whole, are adjacent to a determined part 21 of the flexible wall 4, which thus contributes to the maintenance of the mixing means 20.
  • the rigidly sealed connection means 22 provide a rigid connection with sealing between the mixing means 20 taken as a whole and the determined portion 21 of the flexible wall 4.
  • the term rigid connection means that with the means 22, no overall relative movement is possible between the mixing means 20 taken as a whole and the determined portion 21 of the flexible wall 4. Thus, the connection between them is fixed.
  • the mixing means 20 also include movable moving means, contiguous to the inner space 5 and able to move the content by acting on it. To these movable displacement means are associated drive means 23.
  • the mixing means 20 comprise first of all an axial guide sleeve 24, of axis BB, and of peripheral closure.
  • This jacket 24 is rigid and of constant cross section along its axis BB, for example of circular section.
  • This shirt comprises a front part 25 ("before” in the sense of what, with respect to the flexible wall 4, is the closest or turned towards the interior space 5), towards which there is a suction opening -following 26 contiguous to the inner space 5 and a rear portion 27 ("rear” in the sense of which, relative to the flexible wall 4, is the farthest or turned away from the opposite side to the interior space 5 ).
  • the mixing means 20 then comprise a suction-discharge part 28 which is solid, arranged with respect to the axis BB transversely in the sleeve 24, with sealing.
  • This suction-discharge part 28 has at least one movable part 28a mounted to slide axially, alternately forwards and backwards, which movable part constitutes the movable means of displacement that comprise the mixing means 20 and which have been mentioned previously and to which the drive means 23 are associated.
  • axial refers to the axis BB of the mixing means 20. Also it is with reference to the axis BB that the terms “ peripheral "and” lateral ".
  • the mixing means 20 then comprise a suction-discharge cavity 29, limited by the lateral inner face 30a of the jacket 24 and the front inner face 31a of the suction-discharge part 28.
  • This suction-discharge cavity 29 is in communication with the interior space 5 by the suction-discharge opening 26, open.
  • aspiration-repression expresses the operational process at the base of the mixture. It is, according to one, and generally several, sequence of sucking and repressing the contents of the interior space 5, thanks to the suction-discharge cavity 29, the suction-discharge part 28 which cooperates with it and at the suction-discharge opening 26 which ensures the communication between the internal space 5 and the suction-discharge cavity 29.
  • the drive means 23 are able to drive the movable part 28a of the suction-discharge part 28 by ensuring its movement according to at least one, and generally several, alternating axial sliding sequence forwards and towards the rear.
  • the volume of the suction-discharge cavity 29 follows at least one, and generally several, alternative sequence of compression and expansion. And this is how the contents of the flexible container 2 adjacent the suction-discharge opening 26 is displaced. And so it is that the contents of the flexible container is mixed.
  • the container 1 also comprises immobilizing means 32 which ensure the relative immobilization of the sleeve 24 of axial guide and peripheral closure and the determined part 21 of the flexible wall 4, including during the axial sliding movement of the mobile part 28a of the suction-discharge part 28.
  • the presence of the immobilizing means 32 makes it possible for the drive means 23 acting on the movable part 28a of the suction-discharge part 28 to provide an effective axial forward-to-back displacement of the movable part 28a of the suction-discharge part 28 relative to the sleeve 24, while a rigid connection is provided between the mixing means 20 taken as a whole and the determined portion 21 of the flexible wall 4 which is deformable and stressed by the drive means 23.
  • the axis BB is disposed perpendicularly to the determined portion 21, as shown in FIGS. 2A to 2E. But, it can not be ruled out that the axis BB is inclined with respect to the perpendicular to the determined portion 21, as shown in Figures 2F.
  • the container 1 also comprises control means 33, controlling the stopping, the running, the speed, the frequency, the displacement, of the drive means 23 of the mobile part 28a of the suction-discharge part 28 forming the movable means for moving the contents of the flexible container 2.
  • control means 33 controlling the stopping, the running, the speed, the frequency, the displacement, of the drive means 23 of the mobile part 28a of the suction-discharge part 28 forming the movable means for moving the contents of the flexible container 2.
  • control means 33 electrical or electronic, the case programmable or including a programmable controller, can be housed in a box disposed outside the container 1. They can be responsively coupled to the means 9a sensitive to a control parameter , such as transparency or opacity or homogeneity or heterogeneity of the contents of the flexible container 2 or the mixing time of its contents.
  • a control parameter such as transparency or opacity or homogeneity or heterogeneity of the contents of the flexible container 2 or the mixing time of its contents.
  • the container 1 comprises a single unit of mixing means 20 (FIGS. 2A to 2C). In other arrangements, it comprises a plurality of mixing means units 20 ( Figures 2D to 2F).
  • a unit of mixing means 20 is located either (FIG. 2A) on the bottom or bottom part 10a, 1 1 (respectively of the flexible container 2 and the rigid receiving and holding assembly 3), or (FIG. 2B) on the lateral part 10b, 12, that is (FIG. 2C) on the upper summit part 7 of the flexible wall 4 of the flexible container to which are associated restraining means such as a plate, forming part of the rigid receiving and holding assembly 3.
  • a unit of mixing means 20 acts upwards (FIG. 2A) or acts laterally in the general horizontal direction (FIG. 2B) or acts downwards (FIG. 2C).
  • the axis BB of a mixing unit 20 is perpendicular to the determined part 21 of the flexible wall 4 (FIGS. 2A to 2E), or inclined with respect to the perpendicular to the determined part 21 (FIG. 2F) .
  • the locations of these on the flexible container 2, as well as and the programming of their control means 38 are chosen so that the units of mixing means 20 work in synergy and not in antagonism.
  • the choice of such locations and programming are part of the general knowledge of the art or are within his reach.
  • the locations they may be in particular coaxially or eccentrically (Figure 2E) or angular ( Figure 2F) or parallel to each other ( Figure 2D).
  • the programming of the control means 32 they may in particular be synchronized in phase or in phase opposition or desynchronized.
  • the determined part 21 of the flexible wall 4 comprises a through hole 34 to which the mixing means 20 are axially associated.
  • the rigid connection means with sealing 22 are integral with sealing, on the one hand, the sleeve 24 with a lateral portion 35a, peripheral and external to the sleeve 24, and secondly, the determined portion 21 of the flexible wall 4 with a peripheral portion 35b around the mounting hole and flat on the flexible wall 4.
  • These two parts, lateral 35a and peripheral 35b can be subject to a number of configurations, each adapted to the arrangement of the predetermined portion 21 of the flexible wall 4 with the mixing means 20 and the rigid connection means with sealing 22.
  • the hole 34 of the determined portion 21 of the flexible wall 4 ensures the passage of the jacket 24, and the suction-discharge opening 26 is substantially axially adjacent (by relative to the axis BB) of the flexible wall 4, that is to say that it is located in the envelope of the wall 4.
  • the mixing means 20 extend axially substantially towards the rear of the determined portion 21 of the flexible wall 4.
  • the hole 34 of the determined part 21 of the flexible wall 4 provides communication between the suction-discharge cavity 29 and the interior space 5, and the suction opening.
  • -refoulement 26 is spaced axially from the determined portion 21 of the flexible wall 4 rearwardly.
  • the mixing means 20 extend axially substantially towards the rear of the determined part 21 of the flexible wall 4.
  • the hole 34 of the determined part 21 of the flexible wall 4 ensures the passage of the jacket 24, and the suction-discharge opening 26 is spaced axially from the portion determined 21 of the flexible wall 4 towards the front.
  • the mixing means 20 extend axially either partly forwards and partly towards the rear or substantially towards the front of the determined part 21 of the flexible wall 4.
  • the determined portion 21 of the flexible wall 4 is solid and the rigidly sealed connection means 22 are integral with sealing on the one hand of the jacket 24 with a portion 36a. external to the liner 24 and secondly of the determined portion 21 of the flexible wall 4 with a portion 36b flat on the flexible wall 4.
  • the mixing means 20 extend axially substantially towards the before the determined portion 21 of the flexible wall 4.
  • the rigid connection means with sealing 22 are a transverse face 22a of a rigid wall 22b.
  • This rigid wall 22b is made for example of metal and is in the form of a flat flange.
  • This rigid wall 22b is rigidly attached to the liner 24 and is firmly fixed flat with sealing of the flexible wall 4 in or towards the determined portion 21 and this, typically, by welding or gluing, which does not exclude a joining by another equivalent means (for example pinching).
  • the rigid wall 22b may have an annular contour , for example circular, the inner edge 22c being adjacent to the liner 24 and the outer edge 22d sufficiently radially spaced to receive flat the flexible wall 4 around the through hole 34.
  • the rigid wall 22b can have a circular contour, the outer edge 22d having a sufficiently large radius so that the rigid wall can receive in its middle part the jacket 24 while having a marginal zone allowing receive flat the flexible wall 4.
  • the front part 25 of the axial guide and peripheral closure jacket 24 is internally limited, laterally by the lateral inner face 30a of the jacket 24, and towards the rear by the front inner face 31a of the suction-discharge part 28 in the extreme rear sliding position.
  • the front portion 25 of the axial guide and peripheral closure jacket 24 is limited forwardly by the suction-discharge opening 26.
  • the portion of the front portion 25 of the jacket 24 located in front of the front inner face 31a of the suction-discharge part 28 forms the suction-discharge cavity 29.
  • the rear portion 27 of the sleeve 24 of axial guide and peripheral closure is limited internally, laterally by the lateral inner face 30a of the sleeve 24, and towards the front by the rear face 31b of the suction-discharge part. 28 in extreme rear sliding position.
  • the sleeve 24 for axial guidance and peripheral closure comprises a rear portion limited rearwardly by a rear end transverse wall 37.
  • the suction-discharge part 28 is a rigid piston mounted with sealing at its peripheral portion 28b, sliding along the axis BB, in the sleeve 24 of axial guide and peripheral closure.
  • the suction-discharge part 28 is a deformable membrane having a fixed peripheral portion 28b fixed to the lateral inner face 30a of the jacket 24. axial guide and peripheral closure and a central movable portion 28a.
  • the suction-discharge piece 28 is axially slidably mounted along the axis BB between an extreme rear position illustrated in FIGS.
  • the suction-discharge piece 28 in its extreme forward position, closes the suction-discharge opening 26, in particular with a certain tightness.
  • the suction-discharge cavity 29 is flattened transversely (perpendicularly to its axis BB), its size in the transverse direction being greater than its size in the axial direction (in FIG. direction of the BB axis).
  • the embodiments differ in the number of suction-discharge openings 26.
  • the suction-discharge opening 26 is formed by an opening unique able to form a single stream.
  • the suction-discharge opening 26 is formed by a plurality of elementary openings 26a, adapted to form a plurality of elementary flows.
  • a plurality of elementary apertures 26a are associated with a single suction-discharge cavity, as shown in FIGS. 10, 12 to 17 and 19 or at an elementary opening.
  • data 26a is associated with a given elementary suction-discharge cavity, as illustrated in FIG.
  • several elementary openings 26a can be provided side by side in the same transverse direction perpendicular to the axis BB, as illustrated by FIGS. 10, 1 1, 15 and 17, or several elementary apertures 26a spaced axially, along the axis BB, as illustrated in Figures 14 and 16, or it is possible to combine several elementary openings 26a located side by side in the same direction transverse and spaced in the axial direction, as shown in Figures 12, 13 and 19. These constructive arrangements to achieve a proper content flow to ensure an effective mixture, adapted to the context.
  • the suction-discharge opening is single or consists of several elementary suction-discharge openings 26a, it is also possible to provide different embodiments with regard to the actual shape of the opening and in particular that of its peripheral edge 26b.
  • the peripheral edge 26b may extend in the axial direction (along the axis BB or the axis CC), as illustrated by FIGS. 5 to 8 and 10 to 20, either in an inclined direction on the axis BB or CC, as illustrated in FIG. 9,
  • a content flow that extends either in the axial direction or in the inclined direction on the axis BB or CC, and, more generally, to produce a flow of content specific to ensure effective mixing, depending on the context.
  • a suction-discharge opening 26, 26a are associated with orientation means and / or shaping means and / or concentrating means and / or means for diffusing the flow, suitable for the flow is oriented, and / or consistent and / or concentrated and / or broadcast, these constructive arrangements to achieve a flow of content to ensure an effective mix, adapted to the context.
  • a shaped deflector 38 surrounding the suction-discharge opening 26 on a part of its periphery, located outside the suction-discharge cavity 29.
  • the drive means 23 comprise means 39a for transmitting axial movement in one direction, combined with means 39b for axial return in the opposite direction.
  • the drive means 23 comprise means 39c for transmitting an axial movement in the two opposite directions, sequentially.
  • the means 39a for transmitting axial movement in one direction may be electromechanical or electromagnetic means, whereas the means 39b of axial return in one direction may be elastic means such as a spring.
  • a movable plunger 40 arranged transversely in the sleeve 24 at the rear of the suction-discharge piece 28, mounted to slide axially, alternately forwards and backwards.
  • a connecting member 41 axially sliding, connecting the movable plunger core 40 and the suction-discharge part 28, here a piston.
  • the means 39a for transmitting an axial movement and the means 39b of axial return act on the movable plunger 40 which is moved under the effect of these means 39a and 39b, in the axial direction, alternately forward and towards the back, thanks to the electromechanical or electromagnetic means provided for this purpose.
  • the means 39c for transmitting an axial movement in the two opposite directions sequentially may be pneumatic means displacing the suction-discharge part 38, in particular its moving part. 38a.
  • the drive means 23 extend axially substantially towards the rear of the suction-discharge part 28 and they are located outside the interior space 5 where the contents may be. In some of the achievements previously described, as illustrated by FIGS. 5 and 9 to 13, the drive means 23 extend axially substantially towards the rear of the determined part 21 of the flexible wall 4.
  • a unit of drive means 23 is associated with a suction-discharge part unit 28.
  • a same unit of drive means 23 is associated with several units of suction parts.
  • - Discharge 28 and / or suction-discharge cavities 29 This arrangement is well suited to the case of several units of mixing means adjacent to each other.
  • the immobilizing means 32 comprise, firstly, an application face 42 rigidly attached to the liner 24 and an abutment face 43 of a carrier piece 44, in an arrangement such that the determined portion 21 of the flexible wall 4 and the abutment face 43 of the carrier piece 44 have a fixed relative position.
  • the immobilizing means 32 comprise, secondly, means 45 for fixed and rigid holding of the application face 42 applied in a fixed and rigid manner on the backing face 43.
  • the means 45 of fixed and rigid support are arranged in a manner that is removable or irremovably, the mixing means 20 then being mounted on the flexible container, respectively, so as to be removable or permanent.
  • the means 45 for fixed retention and rigid comprise a clamping member in the form of external thread 46a rigidly attached to the sleeve 24, with which cooperates, in clamping, a complementary clamping member in the form of an internal thread 46b of an immobilizing piece 47 having a second face 48 applied on and held fixedly and rigidly on a second backing face 49 of a second carrier part, it being specified that the determined portion 21 of the flexible wall 4 and the second backing face 49 of the second bearing part have a fixed relative position.
  • the immobilizing means 32 comprise secondly the application face 42 which constitutes a first application face 42 rigidly attached to the liner 24 and the backing face 43 which constitutes a first backing face. 43 of the carrier piece 44 which constitutes a first bearing part 44.
  • the first application face 42 and the second application face 48 are arranged transversely and directed in two opposite axial directions and the first backing face. 43 and the second backing face 49 are also arranged transversely and directed in two opposite axial directions.
  • the first application face 42 is in the form of a transverse shoulder 42a of the peripheral lateral outer face 30b of the liner 14, which shoulder 42a is turned towards the rear, so that the liner 24 has a front portion 25 of larger external transverse bulk (radius) and a rear portion 27 of smaller outer transverse dimensions (radius).
  • the immobilizing piece 47 is then a nut whose internal thread 46b is the clamping member 46b, which screw thread 46b cooperates with an external thread 46a which is the clamping member 46a adjacent to the shirt 24.
  • first carrier piece 44 is a first rigid wall and the second carrier piece 50 is also a second rigid wall.
  • These two rigid walls 44 and 50 are arranged substantially parallel to each other and spaced apart from each other while being close to one another. They comprise two through holes 51a and 51b, arranged facing one another and in communication with each other allowing the passage of the sleeve 24, both during its sliding movement of implementation. only statically when it is immobilized.
  • first rigid wall 44 and / or the second rigid wall 50 comprise a housing cavity, respectively 5a and 52b, in which are housed, respectively, the front portion 25 and / or the rear portion 27 of the jacket 24.
  • first carrier piece 44 and the second carrier piece 50 form an integral part of the assembly 3 for receiving and holding the flexible container.
  • the means 45 fixed and rigid support of the application face 42 fixedly and rigidly applied to the backing face 43 are gluing means or welding means.
  • the control means 33 control the drive means 23 of the moving means displacement (28, 28a) so that at the end of operation, the suction-discharge part 28 is in its extreme position before it closes the suction-discharge opening 26.
  • the container for biopharmaceutical use 1 further comprises aeration means 54, able to deliver the contents of the interior space 5, the aeration gas.
  • aeration means 54 comprise firstly means 55 for supplying aeration gas having at least one tubular element extending with fluid communication upstream from the outside of the flexible container 2.
  • aeration means 54 then comprise means 56 for distributing aeration gas, in communication downstream with the means 55 for supplying.
  • the distribution means 56 are typically in the form of a wall provided with ventilation holes. This wall has for example a generally toroidal shape having in axial cross section a generally circular shape.
  • Such distribution means 56 are located in the interior space 5 and they are rigidly supported by a fixed, peripheral support portion belonging to the mixing means 20 or to the rigidly sealed connection means 22.
  • the mixing means and the aeration means are combined in one and the same structural assembly.
  • the distribution means 56 may be disposed at the periphery of the mixing means 20 (FIG. 19) or at the periphery of the rigidly sealed connection means 22 (FIG. 18).
  • the distribution means 56 may be arranged either adjacently or with spacing of the mixing means 20 or means 22 rigid connection with sealing.
  • the container for biopharmaceutical use 1 further comprises means 57 for sampling a content sample from the interior space 5, opening into the suction-discharge cavity. 29, if necessary with a movable opening-closing flap.
  • the invention also relates to the rigid assembly 3 for receiving and holding the flexible container 2 of a container for biopharmaceutical use 1 as described.
  • This assembly 3 is such that the inner face of the bottom wall 1 1 and the side wall 12 form, in line with the mixing means 20 of a container 1 a backing face 43, 50, forming part of the means of immobilization 32 of the mixing means 20.
  • such an assembly 3 comprises two rigid walls arranged substantially parallel to each other, 16 and 17 or 44 and 50, which comprise two through holes 51a and 51b located opposite and allowing the passage of assembly or maintaining the jacket 24 of the mixing means 20.
  • such an assembly 3 may comprise cavities 42a and 52b already described.
  • a container for biopharmaceutical use 1 we start from a situation in which we have a container for biopharmaceutical use 1 and we have a biopharmaceutical product which as a whole is liquid or pasty or one or more components of such a product.
  • the inner space 5 of the flexible container 2 is filled with the biopharmaceutical product or with one or more components, thereby forming the contents C of the flexible container 2.
  • the suction-discharge cavity 29, which is in communication with the interior space 5, is filled with the previously mentioned content.
  • the drive means 20 are used.
  • the movable portion 28a of the suction-discharge part 28 is moved in at least one (and more often more) forward and backward axial sliding sliding sequence.
  • the volume of the suction-discharge cavity 29 follows at least one (and most often several) alternative sequence of compression and expansion.
  • the suction-discharge part 28 when the drive means 23 are no longer used, the suction-discharge part 28 is brought to its extreme position before it closes the suction-discharge opening 26.
  • At least one additional step is provided in which the inner space 5 of the flexible container 2 is filled with biopharmaceutical product or one or more components.
  • control - stop, walk, speed, frequency, displacement - drive means 23 as a function of a control parameter, such as the time or the degree of homogeneity / heterogeneity of the contents of the flexible container, thanks to the measuring means 9a.
  • a control parameter such as the time or the degree of homogeneity / heterogeneity of the contents of the flexible container, thanks to the measuring means 9a.
  • it implements the rigid assembly 3 for receiving and holding the flexible container 2.
  • the mixing and the aeration of the content C of the interior space 5 are combined.
  • the mixture is combined with the sampling of the content C of the interior space 5.
  • the preceding description has more specifically targeted a container 1 which constitutes a mixing container.
  • the invention is also applicable to the case where the container 1 constitutes a freeze-thawing container, as illustrated in a possible embodiment given purely by way of example and not limitation in FIG.
  • the application face 42 is the rear face of a transverse end shoulder of the liner 24 and the leaning face 43 is the front face of a bearing part 44 forming part of the rigid assembly. receiving and holding 3 belonging to a system of freezing, thawing.
  • the carrier piece 44 here comprises two walls 58 and 59, applied against each other in the area of the application face 42.
  • the wall 58 is internal and before and the wall 59 is external and rear.
  • the wall 58 delimited the lateral part of the rigid receiving and holding assembly 3. On its front face is applied the flexible wall 4.
  • This wall 58 more precisely, each side panel of this wall, has a front face flat or substantially flat.
  • the wall 59 is corrugated parallel to the input / output axis of the flexible container 2 in the rigid receiving and holding assembly 3. It thus has front portions 60 and rear portions 61 connected by connecting portions.
  • the rear wall 59 is applied by its front face against the rear face of the front wall 58. Where appropriate, the two walls 58 and 59 are positively secured in these portions 60, at least fitted. It is in these parts 60 that the two walls 58 and 59 are applied against each other in the area of the application face 42.
  • This free space 62 is able to receive and be occupied by a heat transfer means 63, such as a source of frigories or calories.
  • This heat transfer means 63 thus comprises portions in the form of a parallelogram flattened so as to be able to cooperate with the successive free spaces 62. These parts can be connected at the upper extreme part, the heat transfer means 63 having in elevation a general shape of comb.
  • the means 45 fixed and rigid support of the application face 42 applied rigidly and rigidly on the backing face 43 may be screws through holes in the walls 58 and 59, screwed into threaded holes in the transverse shoulder end of the liner 24, from the rear, the head of the screws coming to rest on chamfered edges of the holes of the walls 58 and 59.
  • a passage 64 suitable for the passage of the drive means 28.
  • the flexible container 2 With such a system of freezing, thawing, the flexible container 2 is arranged, so that the mixing means 20 are placed opposite the passage 64. Then, the mixing means are fixed using the screws of the means 45 of the fixed and rigid support. Then the driving means 23 are fixed.
  • the heat transfer means 63 are placed in the free space 62. And, when necessary, the mixing means 20 are used.

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Abstract

Un récipient (1) à usage biopharmaceutique comprend un conteneur flexible (2) ayant une paroi (4), un espace intérieur (5) pour recevoir un contenu biopharmaceutique liquide ou pâteux, des moyens de mélange (20) adjacents à une partie déterminée (21) de la paroi (4), des moyens de liaison rigide avec étanchéité (22) entre les moyens de mélange (20) et la partie déterminée (21), les moyens de mélange (20) comprenant une chemise (24), une ouverture d'aspiration-refoulement (26), une pièce d'aspiration-refoulement (28), une cavité d'aspiration-refoulement (29), des moyens d'entraînement (23) selon une séquence de coulissement axial alternative avant/arrière, des moyens d'immobilisation (32) de la chemise et de la partie déterminée (21), y compris lors du mouvement à coulissement axial de la pièce d'aspiration-refoulement (28).

Description

Mélange du contenu d'un conteneur flexible à usage biopharmaceutique
L'invention est relative au mélange du contenu d'un conteneur flexible à usage biopharmaceutique. Elle a plus spécialement pour objet un récipient à usage biopharmaceutique, un ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible d'un tel récipient à usage biopharmaceutique et, enfin, un procédé de mise en œuvre d'un tel récipient à usage biopharmaceutique.
Il est connu dans le domaine biopharmaceutique de disposer et mettre en œuvre des récipients aptes à recevoir un contenu étant un produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux au moins lorsqu'il doit être mélangé. De tels récipients sont destinés typiquement à des fins de préparation d'un produit biopharmaceutique, de stockage, de transport, ou de réalisation d'un certain processus de nature physique, chimique ou biologique, par exemple un processus de congélation, décongélation.
On entend ici par produit biopharmaceutique, un produit issu de la biotechnologie - milieux de cultures, cultures cellulaires, solutions tampon, liquides de nutrition artificielle, ou un produit pharmaceutique ou plus généralement un produit destiné à être utilisé dans le domaine médical. Un tel récipient à usage biopharmaceutique comprend en premier lieu un conteneur flexible ayant une paroi souple limitant vers l'avant un espace intérieur apte à recevoir le produit biopharmaceutique. Un tel conteneur flexible ou poche est à usage unique, fermée, étanche, stérile, en matière plastique telle que le polyéthylène ou un complexe comprenant du polyéthylène. Un tel conteneur comporte des moyens d'introduction dans l'espace intérieur et des moyens d'extraction depuis l'espace intérieur du produit biopharmaceutique ou de composants de celui-ci, aptes à être amenés, selon les moments et les besoins à l'état ouvert ou à l'état fermé.
On connaît de telles poches dont les deux grandes parois sont directement réunies l'une à l'autre. Une fois expansées, de telles poches ont un volume limité et restent relativement peu épaisses, ce qui justifie qu'on les appelle souvent poches « pillow », ou poches « 2D » (D signifiant dimensions). On connaît aussi des poches 3D qui comportent deux grandes parois reliées par et soudées à deux goussets latéraux, pouvant être pliées à plat ou dépliées déployées, le volume pouvant être alors de 50 litres au moins, jusqu'à 3.000 litres, voire plus. De telles poches 3D sont décrites dans le document WO00/04131a ou commercialisées sous la marque FLEXEL® 3D.
Un tel récipient à usage biopharmaceutique comprend en deuxième lieu des moyens de mélange aptes au mélange du contenu de l'espace intérieur. Ces moyens de mélange sont adjacents à une partie déterminée localisée de la paroi souple, par exemple non limitativement la paroi de fond ou la paroi sommitale. Ces moyens de mélange incluent des moyens mobiles de déplacement, lesquels sont contigus à l'espace intérieur et aptes à déplacer le contenu qui s'y trouve. Un tel récipient à usage biopharmaceutique comprend, en troisième lieu, des moyens d'entraînement des moyens mobiles de déplacement et, en quatrième lieu, des moyens de liaison rigide avec étanchéité assurant une liaison rigide avec étanchéité entre les moyens de mélange et la partie déterminée de la paroi souple.
L'état de la technique est illustré notamment par les documents WO 02/062458, WO 03/028869, WO 2006/002091 , WO 2006/0630a87 et WO 2009/143925. Dans les réalisations connues, les moyens mobiles de déplacement des moyens de mélange sont typiquement une hélice montée pivotante localisée au sein même de l'espace intérieur. Ces réalisations connues présentent par conséquent les inconvénients inhérents à la présence au sein même de l'espace intérieur de moyens mobiles de déplacement tels qu'une hélice pivotante, notamment l'encombrement et le risque de détérioration de la paroi flexible. Un autre inconvénient se présente lorsque le mélange concerne un contenu devant subir une séquence de congélation, décongélation, car de tels moyens de mélange ne peuvent être pris en masse dans un contenu solidifié.
L'invention vise à apporter une solution à ces inconvénients en proposant des moyens de mélange reposant sur une conception totalement différente.
On connaît des études cherchant à mettre en œuvre dans le domaine industriel le processus de propulsion aquatique des calmars et des méduses. Il s'agit de générer un courant-jet qui peut être utilisé efficacement pour entraîner un fluide adjacent. A cet effet, il est prévu un carter définissant une chambre interne et présentant un orifice. Une membrane souple est montée dans le boîtier et, en se déplaçant, modifie le volume de la chambre. Des tourbillons sont ainsi éjectés de la chambre à travers l'orifice. Les documents US 5 894 990, US 6 123 145, US 6 457 654, US 5 988 522, US 6 056 204, US 5 957 413 et US 5 758 823 se réfèrent à cette technologie. Cette technologie a été suggérée pour diverses applications, telles que les moteurs et l'aéronautique, mais non dans le domaine des récipients à usage biopharmaceutique dont le conteneur flexible a une paroi souple. L'existence d'une telle paroi souple dissuade en outre l'application de cette technologie dans ce domaine, car la paroi souple ne permet pas l'entraînement des moyens de mélange.
L'invention vise à résoudre ces problèmes.
A cet effet, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un récipient à usage biopharmaceutique comprenant :
■ un conteneur flexible ayant une paroi souple limitant vers l'avant un espace intérieur apte à recevoir un contenu étant un produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux au moins lorsqu'il soit être mélangé, ■ des moyens de mélange aptes au mélange du contenu de l'espace intérieur, adjacents à une partie déterminée de la paroi souple, incluant des moyens mobiles de déplacement contigus à l'espace intérieur et aptes à déplacer le contenu,
■ des moyens d'entraînement des moyens mobiles de déplacement,
■ et des moyens de liaison rigide avec étanchéité assurant une liaison rigide avec étanchéité entre les moyens de mélange et la partie déterminée de la paroi souple.
Ce récipient à usage biopharmaceutique est tel que :
■ les moyens de mélange comprennent :
o une chemise de guidage axial et de fermeture périphérique, rigide, de section transversale constante le long de son axe, ayant vers sa partie avant une ouverture d'aspiration-refoulement contigue à l'espace intérieur,
o une pièce d'aspiration-refoulement, pleine, disposée transversalement dans la chemise avec étanchéité et dont au moins une partie mobile est montée à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière,
o une cavité d'aspiration-refoulement, limitée par la face intérieure latérale de la chemise et la face intérieure avant de la pièce d'aspiration-refoulement, en communication avec l'espace intérieur par l'ouverture d'aspiration-refoulement,
■ les moyens d'entraînement sont aptes à entraîner la partie mobile de la pièce d'aspiration- refoulement et à assurer son mouvement selon au moins une séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière de sorte que le volume de la cavité d'aspiration-refoulement ait au moins une séquence alternative de compression et d'expansion, et qu'ainsi le contenu du conteneur flexible adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement soit déplacé et que le contenu du conteneur flexible soit mélangé,
■ des moyens d'immobilisation assurent l'immobilisation relative de la chemise de guidage axial et de fermeture périphérique et de la partie déterminée de la paroi souple, y compris lors du mouvement à coulissement axial de la partie mobile de la pièce d'aspiration-refoulement.
Selon une première réalisation, la partie déterminée de la paroi souple comporte un trou de passage auquel sont associés axialement les moyens de mélange et par le fait que les moyens de liaison rigide avec étanchéité sont solidaires avec étanchéité d'une part de la chemise avec une partie latérale, périphérique et extérieure à la chemise et d'autre part de la partie déterminée de la paroi souple avec une partie périphérique autour du trou de montage et à plat sur la paroi souple. Selon une première variante, le trou de la partie déterminée de la paroi souple assure le passage de la chemise et l'ouverture d'aspiration-refoulement est sensiblement adjacente axialement de la paroi souple, les moyens de mélange s'étendant axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée de la paroi souple. Selon une deuxième variante, le trou de la partie déterminée de la paroi souple assure la communication entre la cavité d'aspiration-refoulement et l'espace intérieur et l'ouverture d'aspiration- refoulement est écartée axialement de la partie déterminée de la paroi souple vers l'arrière, les moyens de mélange s'étendant axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée de la paroi souple.
Selon une troisième variante, le trou de la partie déterminée de la paroi souple assure le passage de la chemise et l'ouverture d'aspiration-refoulement est écartée axialement de la partie déterminée de la paroi souple vers l'avant, les moyens de mélange s'étendant axialement soit pour partie vers l'avant et pour partie vers l'arrière soit substantiellement vers l'avant de la partie déterminée de la paroi souple.
Selon une seconde réalisation, la partie déterminée de la paroi souple est pleine, que les moyens de liaison rigide avec étanchéité sont solidaires avec étanchéité d'une part de la chemise avec une partie extérieure à la chemise et d'autre part de la partie déterminée de la paroi souple avec une partie à plat sur la paroi souple et que les moyens de mélange s'étendent axialement substantiellement vers l'avant de la partie déterminée de la paroi souple.
Selon une réalisation, les moyens de liaison rigide avec étanchéité comprennent une face transversale attenante à la chemise, solidarisée rigidement à plat avec étanchéité de la paroi souple dans ou vers la partie déterminée. En particulier, ladite face transversale fait partie d'une paroi rigide, et plus spécialement est solidarisée rigidement à plat avec étanchéité à la paroi souple par soudage ou collage.
Selon une réalisation, la chemise de guidage axial et de fermeture périphérique comporte une partie avant limitée latéralement par la face intérieure latérale de la chemise, limitée vers l'arrière par la face intérieure avant de la pièce d'aspiration-refoulement en position de coulissement extrême arrière, et limitée vers l'avant par l'ouverture d'aspiration-refoulement. Selon une réalisation, la chemise comporte une partie arrière limitée latéralement par la face intérieure latérale de la chemise et limitée vers l'avant par la face arrière de la pièce d'aspiration-refoulement en position de coulissement extrême arrière. Selon une réalisation, la chemise comporte une partie arrière limitée vers l'arrière par une paroi transversale terminale arrière.
Selon une première réalisation, la pièce d'aspiration-refoulement est un piston rigide monté dans la chemise. Selon une seconde réalisation, la pièce d'aspiration-refoulement est une membrane déformable ayant une partie périphérique fixe fixée à la face intérieure latérale de la chemise et une partie mobile centrale.
Selon une réalisation, la pièce d'aspiration-refoulement est montée à coulissement axial entre une position extrême arrière et une position extrême avant, respectivement la plus éloignée et la plus proche de l'ouverture d'aspiration-refoulement. En particulier, dans sa position extrême avant, la pièce d'aspiration-refoulement obture l'ouverture d'aspiration-refoulement.
Selon une réalisation, la cavité d'aspiration-refoulement est aplatie transversalement, sa taille en direction transversale étant plus grande que sa taille en direction axiale.
Selon les réalisations, l'ouverture d'aspiration-refoulement est formée soit par une ouverture unique apte à former un flux unique soit par une pluralité d'ouvertures élémentaires apte à former une pluralité de flux élémentaires. Dans ce dernier cas, selon des réalisations possibles, à plusieurs ouvertures élémentaires sont associées une unique cavité d'aspiration-refoulement, ou à une ouverture élémentaire donnée est associée une cavité d'aspiration-refoulement élémentaire donnée, et/ou plusieurs ouvertures élémentaires sont situées cote à cote en direction transversale et/ou écartées en direction axiale et/ou les axes de plusieurs ouvertures élémentaires sont soit parallèles entre eux soit inclinés les uns par rapport aux autres.
Selon une réalisation, l'ouverture d'aspiration-refoulement comporte un bord périphérique qui s'étend soit en direction axiale soit en direction inclinée sur l'axe, apte à former un flux qui s'étend soit en direction axiale soit en direction inclinée sur l'axe. Selon une réalisation, à une ouverture d'aspiration-refoulement sont associés des moyens d'orientation et/ou des moyens de conformation et/ou des moyens de concentration et/ou des moyens de diffusion du flux, aptes à ce que le flux soit orienté, et/ou conformé et/ou concentré et/ou diffusé.
Selon une première réalisation, les moyens d'entraînement comprennent des moyens de transmission d'un mouvement axial dans une direction combinés à des moyens de rappel axial dans la direction opposée. Par exemple, les moyens de transmission d'un mouvement axial dans une direction sont des moyens électromécaniques ou électromagnétiques et les moyens de rappel axial dans une direction sont des moyens élastiques tels qu'un ressort. Selon une réalisation, il est prévu un noyau plongeur mobile, disposé transversalement dans la chemise à l'arrière de la pièce d'aspiration- refoulement, monté à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière, et un organe de liaison à coulissement axial reliant le noyau plongeur mobile et la pièce d'aspiration-refoulement, les moyens de transmission d'un mouvement axial et les moyens de rappel axial agissant sur le noyau plongeur mobile. Selon une seconde réalisation, les moyens d'entraînement comprennent des moyens de transmission d'un mouvement axial dans les deux directions opposés, de façon séquentielle, par exemple des moyens pneumatiques.
Selon les réalisations, les moyens d'entraînement s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée de la paroi souple, s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la pièce d'aspiration-refoulement, sont situés hors de l'espace intérieur où peut se trouver le contenu.
Selon une première réalisation, une unité de moyens d'entraînement est associée à une unité de pièce d'aspiration-refoulement et/ou de cavité d'aspiration-refoulement. Selon une seconde réalisation, une unité de moyens d'entraînement est associée à plusieurs unités de pièces d'aspiration-refoulement et/ou de cavités d'aspiration-refoulement
Selon une réalisation, les moyens d'immobilisation comprennent, d'une part, une face d'application attenante rigidement à la chemise et une face d'adossement d'une pièce porteuse, la partie déterminée de la paroi souple et la face d'adossement de la pièce porteuse ayant une position relative fixe, d'autre part, des moyens de maintien fixe et rigide de ladite face d'application appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement. En particulier, et selon les cas, lesdits moyens de maintien fixe et rigide de ladite face d'application appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement sont agencés de façon soit amovible soit inamovible, les moyens de mélange étant respectivement montés sur le conteneur flexible de façon soit démontable soit à demeure.
Selon une variante d'exécution, les moyens de maintien fixe et rigide de ladite face d'application appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement comprennent un organe de serrage attenant rigidement à la chemise avec lequel coopère, en serrage, un organe de serrage complémentaire d'une pièce d'immobilisation ayant une seconde face d'application appliquée sur et maintenue de façon fixe et rigide sur une seconde face d'adossement d'une seconde pièce porteuse, la partie déterminée de la paroi souple et la seconde face d'adossement de la seconde pièce porteuse ayant une position relative fixe. Par exemple, les moyens d'immobilisation comprennent la première face d'application attenante rigidement à la chemise et la première face d'adossement de la première pièce porteuse et la seconde face d'application et la seconde face d'adossement de la seconde pièce porteuse, la première face d'application et la seconde face d'application étant disposées transversalement et dirigées dans deux directions axiales opposées, la première face d'adossement et la seconde face d'adossement étant disposées transversalement et dirigées dans deux directions axiales opposées. Par exemple, la première face d'application attenante rigidement à la chemise est un épaulement transversal de la face extérieure latérale périphérique de la chemise, tourné vers l'arrière, la chemise ayant une partie avant de plus grand encombrement transversal extérieur et une partie arrière de plus petit encombrement transversal extérieur. Par exemple, la pièce d'immobilisation est un écrou dont l'organe de serrage est un pas de vis complémentaire d'un organe de serrage attenant à la chemise étant un pas de vis. Par exemple, la première pièce porteuse est une première paroi rigide et la seconde pièce porteuse est une seconde paroi rigide, la première paroi rigide et la seconde paroi rigide étant disposées sensiblement parallèlement l'une à l'autre et comportant deux trous de passage en regard pour le passage de la chemise. Par exemple, la première paroi rigide et/ou la seconde paroi rigide comportent une cavité de logement, respectivement, de la partie avant et/ou de la partie arrière de la chemise. Par exemple, les moyens de mélange et les moyens d'immobilisation sont substantiellement compris entre les deux faces libres opposées, respectivement avant de la première paroi rigide et arrière de la seconde paroi rigide. Par exemple, la première pièce porteuse et la seconde pièce porteuse font partie d'un même ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible, comprenant une paroi de fond et une paroi latérale, dans lequel est réceptionné et maintenu extérieurement le conteneur flexible dont la paroi souple est apte à venir s'appliquer sur la face intérieure de la paroi de fond et de la paroi latérale. Le cas échéant, lesdits moyens de maintien fixe et rigide de ladite face d'application appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement sont des moyens de collage ou des moyens de soudage. Selon une autre variante d'exécution, la face d'application est la face arrière d'un épaulement transversal d'extrémité de la chemise, la face d'adossement est la face avant d'une pièce porteuse, les moyens de maintien fixe et rigide de ladite face d'application appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement sont des moyens de serrage réciproques, la pièce porteuse faisant partie d'un ensemble rigide de réception et de maintien d'un système de congélation, décongélation. Dans cette variante, la pièce porteuse et l'ensemble rigide de réception et de maintien du système de congélation, décongélation comprend deux parois appliquées l'une contre l'autre dans la zone de la face d'application et écartées l'une de l'autre dans une ou plusieurs zones écartées de la zone de la face d'application pour ménager un espace libre apte à être occupe par un moyen de transfert thermique. En outre, la pièce porteuse de l'ensemble rigide de réception et de maintien du système de congélation, décongélation comporte un passage apte au passage des moyens d'entraînement.
Selon une réalisation, le récipient à usage biopharmaceutique comprend en outre des moyens de commande - arrêt, marche, vitesse, fréquence, déplacement - des moyens d'entraînement des moyens mobiles de déplacement. Et, le cas échéant, il comprend en outre des moyens sensibles à un paramètre de commande des moyens de commande auxquels les moyens de commande sont couplés de façon responsive. Par exemple, si dans sa position extrême avant, la pièce d'aspiration- refoulement obture l'ouverture d'aspiration-refoulement, les moyens de commande commandent les moyens d'entraînement des moyens mobiles de déplacement pour qu'en fin de fonctionnement, la pièce d'aspiration-refoulement soit dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement.
Selon les réalisations, une unité de moyens de mélange est localisée soit sur la partie de fond soit sur la partie latérale soit sur la partie sommitale de la paroi souple du conteneur flexible. Selon les réalisations, le récipient à usage biopharmaceutique comprend une unique unité de moyens de mélange ou comprend une pluralité d'unités de moyens de mélange. Dans ce dernier cas, selon une réalisation, les localisations - en regard coaxialement ou avec excentrement ou angulaire - sur la paroi souple du conteneur flexible de la pluralité d'unités de moyens de mélange et les programmations de leurs moyens de commande - synchronisés en phase ou en opposition de phase ou désynchronisés - sont choisies de sorte que les unités de moyens de mélange fonctionnent en synergie.
Selon un développement, l'invention vise également un récipient à usage biopharmaceutique qui comporte en outre des moyens d'aération aptes à délivrer au contenu du gaz d'aération, comportant des moyens d'amenée de gaz d'aération ayant au moins un élément tubulaire s'étendant avec communication fluidique depuis l'extérieur du conteneur flexible jusqu'à des moyens de distribution de gaz d'aération localisés dans l'espace intérieur du conteneur flexible et portés rigidement par une partie formant support, fixe, périphérique, appartenant aux moyens de mélange ou aux moyens de liaison rigide avec étanchéité. En particulier, les moyens de distribution de gaz d'aération sont disposés à la périphérie des moyens de mélange ou des moyens de liaison rigide avec étanchéité, de façon attenante ou avec écartement.
Selon un autre développement, l'invention vise également un récipient à usage biopharmaceutique qui comporte en outre des moyens de prélèvement d'un échantillon de contenu de l'espace intérieur, débouchant dans la cavité d'aspiration-refoulement.
Selon une caractéristique, le récipient constitue un récipient-mélangeur ou un bioréacteur ou un récipient de congélation, décongélation.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible d'un récipient à usage biopharmaceutique tel que précédemment décrit, comprenant une paroi de fond et une paroi latérale, dans lequel est réceptionné et maintenu extérieurement le conteneur flexible dont la paroi souple est apte à venir s'appliquer sur la face intérieure de la paroi de fond et de la paroi latérale, laquelle face intérieure forme, au droit des moyens de mélange d'un récipient une face d'adossement faisant partie des moyens d'immobilisation des moyens de mélange.
Selon une réalisation, la paroi souple du conteneur flexible est apte à venir s'appliquer sur la face intérieure de la paroi de fond et de la paroi latérale, laquelle face intérieure forme, au droit des moyens de mélange d'un récipient, une face d'adossement faisant partie des moyens d'immobilisation des moyens de mélange.
Selon une réalisation, l'ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible d'un tel récipient à usage biopharmaceutique comporte deux parois rigides disposées sensiblement parallèlement l'une à l'autre et deux trous de passage en regard pour le passage de la chemise des moyens de mélange. Selon une caractéristique, l'une et/ou l'autre des deux parois rigides comportent une cavité de logement, respectivement, de la partie avant et/ou de la partie arrière de la chemise des moyens de mélange. Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet un procédé de mise en œuvre d'un récipient à usage biopharmaceutique tel que précédemment décrit, dans lequel :
■ on dispose d'un récipient à usage biopharmaceutique tel que précédemment décrit,
■ on dispose de produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux au moins lorsqu'il doit être mélangé ou d'un ou plusieurs composants d'un tel produit,
■ on emplit l'espace intérieur du conteneur flexible avec le produit biopharmaceutique ou avec un ou plusieurs composants, formant ainsi le contenu du conteneur flexible, la cavité d'aspiration- refoulement, en communication avec l'espace intérieur, étant emplie dudit contenu,
■ lorsque le contenu du conteneur flexible doit être mélangé, on met en œuvre les moyens d'entraînement de sorte que :
o la partie mobile de la pièce d'aspiration-refoulement soit déplacée selon au moins une séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière,
o le volume de la cavité d'aspiration-refoulement suive au moins une séquence alternative de compression et d'expansion et que, alternativement, du contenu se trouvant dans la cavité d'aspiration-refoulement soit expulsé vers l'espace intérieur par l'ouverture d'aspiration- refoulement et que du contenu de l'espace intérieur soit aspiré dans la cavité par l'ouverture d'aspiration-refoulement,
o le contenu du conteneur flexible adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement soit déplacé, o et qu'ainsi le contenu du conteneur flexible soit mélangé.
Selon une réalisation, on réalise une série de séquences de coulissement axial vers l'avant et vers l'arrière de la pièce d'aspiration-refoulement alternative et une série de séquences alternatives de compression et d'expansion du volume de la cavité d'aspiration-refoulement. Selon une réalisation, lorsque l'on cesse de mettre en œuvre les moyens d'entraînement, la pièce d'aspiration-refoulement est amenée dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement.
Selon une réalisation, le procédé comprend au moins une étape supplémentaire dans laquelle on emplit l'espace intérieur du conteneur flexible avec du produit biopharmaceutique ou un ou des composants.
Selon une réalisation, on commande - arrêt, marche, vitesse, fréquence, déplacement - les moyens d'entraînement en fonction d'un paramètre de commande, tel que le temps ou le degré d'homogénéité/hétérogénéité du contenu du conteneur flexible.
Selon une réalisation, où des moyens d'immobilisation assurent l'immobilisation relative de la chemise de guidage axial et de fermeture périphérique et de la partie déterminée de la paroi souple, y compris lors du mouvement à coulissement axial de la partie mobile de la pièce d'aspiration-refoulement : ■ on dispose en outre d'un ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible d'un récipient à usage biopharmaceutique tel que précédemment décrit,
■ et on place ledit conteneur flexible dans ledit ensemble rigide de réception et de maintien. Selon une caractéristique, on met en œuvre le récipient comme un récipient-mélangeur ou comme un bioréacteur ou comme un récipient de congélation, décongélation.
On décrit maintenant plusieurs modes de réalisation de l'invention à l'aide des dessins, dans lesquels :
- La figure 1 est une vue schématique en coupe par un plan médian vertical d'un récipient à usage biopharmaceutique selon l'invention, dont le conteneur flexible, empli d'un contenu étant un produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux, est réceptionné et maintenu extérieurement dans un ensemble rigide de réception et de maintien, le récipient étant ici pourvu de deux unités de moyens de mélange disposées face à face, auxquels sont associés des moyens d'immobilisation sur les deux parois verticales en vis-à-vis de l'ensemble rigide de réception et de maintien, des moyens d'entraînement, des moyens de liaison rigides, des moyens de commande et des moyens sensibles à un paramètre de commande étant associés aux moyens de mélange.
Les figures 2A, 2B, 2C, 2D, 2E et 2F sont six vues schématiques simplifiées, analogues à la vue schématique de la figure 1 , illustrant différentes variantes de dispositions d'unité de moyens de mélange sur un conteneur flexible, à savoir, une unité unique disposée perpendiculairement en partie basse en agissant vers le haut (figure 2A), une unité unique disposée perpendiculairement sur le côté et agissant en direction générale horizontale (figure 2B), une unité unique disposée perpendiculairement en partie haute et agissant vers la bas (figure 2C), deux unités disposées perpendiculairement sur un même côté, ici la partie basse et agissant vers la haut (figure 2D), trois unités disposées deux sur un même côté et un sur le côté opposé et agissant en direction générale horizontale (figure 2E), quatre unités disposées deux sur un même côté et deux sur le côté opposé, inclinées par rapport à la perpendiculaire à la partie déterminée attenante de la paroi souple du conteneur flexible et agissant de façon inclinée (figure 2F).
La figure 3 est une vue partielle, en perspective, écorchée, illustrant une réalisation possible, le conteneur flexible étant en situation dans un ensemble rigide de réception et de maintien à deux parois ayant deux orifices avant et arrière, la paroi souple du conteneur flexible ayant un trou de passage auquel sont associés les moyens de mélange disposés en partie haute et agissant vers la bas, dont la pièce d'aspiration-refoulement, ici un piston, est représentée en position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement laquelle est située dans la prolongation de la paroi souple du conteneur flexible, les moyens d'entraînement comportant des moyens de transmission d'un mouvement axial combinés à des moyens de rappel, l'ouverture d'aspiration-refoulement étant ici unique.
La figure 4 est une vue analogue à la figure 3, l'ensemble rigide de réception et de maintien étant enlevé, montrant l'association de la paroi souple du conteneur flexible et les moyens de mélange. - La figure 5 est une vue en coupe axiale correspondant à la figure 4. Les figures 6 et 7 sont deux vues en perspective de la partie frontale de moyens de mélange illustrant deux autres réalisations possibles, à savoir, respectivement, une réalisation dans laquelle un déflecteur est associé à l'ouverture d'aspiration-refoulement, et une réalisation avec un arrangement de trois unités de mélange disposées en triangle, un déflecteur étant associé à l'ouverture d'aspiration-refoulement de chacun d'elles, la ou les unités étant disposée(s) en partie basse en agissant vers le haut.
Les figures 8A, 8B et 8C sont trois vues schématiques partielles, en coupe par un plan axial, illustrant une autre réalisation possible des moyens de mélange, l'ensemble rigide de réception et de maintien n'étant pas représenté, les moyens de mélange étant disposés sur le côté et agissant en direction générale horizontale, la pièce d'aspiration-refoulement étant ici un diaphragme déformable, représentée en position extrême arrière de repos (figure 8A), en position extrême avant (figure 8B) à la fin du refoulement du cycle, l'ouverture d'aspiration-refoulement restant ici ouverte, et en position extrême arrière (figure 8C) à la fin de l'aspiration d'un cycle d'aspiration-refoulement.
Les figures 9, 10 et 11 sont trois schémas analogues aux schémas des figures 8A, 8B et 8C, mais les moyens de mélange étant disposés en partie haute et agissant vers le bas, illustrant différentes réalisations possibles de l'ouverture d'aspiration-refoulement et la pièce d'aspiration-refoulement, notamment une ouverture unique à bord périphérique incliné (figure 9), une ouverture d'aspiration- refoulement formée par une pluralité d'ouvertures élémentaires situées cote à cote en direction transversale en combinaison avec une cavité d'aspiration-refoulement unique (figure 10), une ouverture d'aspiration-refoulement formée par une pluralité d'ouvertures élémentaires situées cote à cote en direction transversale en combinaison avec une même pluralité de cavités d'aspiration- refoulement (figure 11 ).
Les figures 12, 13, 14, 15 et 16 sont cinq vues schématiques en coupe par un plan axial, illustrant cinq autres variantes de réalisation dans lesquelles les moyens de mélange sont disposés en partie haute et agissent vers le bas, à savoir avec une pluralité d'ouvertures élémentaires écartées en direction axiale dont une écartée de la paroi souple du conteneur flexible et située au sein même de l'espace intérieur du conteneur flexible (figure 12), avec une pluralité d'ouvertures élémentaires disposés selon des axes inclinés, ici à angle droit, les ouvertures élémentaires étant situées à proximité de la paroi souple du conteneur flexible (figure 13), avec une pluralité d'ouvertures élémentaires inclinées par rapport à l'axe des moyens de mélange (figure 14), avec une pluralité d'ouvertures élémentaires situées cote à cote en direction transversale, écartées vers l'arrière par rapport à la paroi souple du conteneur flexible (figure 15), avec une pluralité d'ouvertures élémentaires disposées sur une pièce en forme de pommeau d'aspiration-refoulement, les moyens d'entraînement comprenant des moyens de transmission d'un mouvement axial dans les deux directions opposées, de façon séquentielle, de nature pneumatiques (figure 16).
La figure 17 est une vue schématique en coupe par un plan axial, illustrant une autre réalisation, les moyens de mélange étant disposés en partie basse et agissant vers le haut, la paroi souple du conteneur flexible étant ici pleine et dépourvue de trou de passage, les moyens de liaison rigide avec étanchéité étant solidaires avec étanchéité de la chemise et de la paroi souple, les moyens de mélange s'étendant axialement substantiellement vers l'avant de la paroi souple. La figure 18 est une vue en coupe axiale d'une autre réalisation, correspondant à la figure 5 mais avec les moyens de mélange disposés en partie basse et agissant vers la haut, avec, combinés, des moyens de distribution de gaz d'aération disposés à la périphérie des moyens de mélange, portés par les moyens de liaison rigide avec étanchéité.
- La figure 19 est une vue en coupe axiale d'une autre réalisation correspondant à une variante de la réalisation de la figure 14 mais avec les moyens de mélange disposés en partie basse et agissant vers la haut, avec, combinés, des moyens de distribution de gaz d'aération disposés à la périphérie des moyens de mélange, portés par la chemise des moyens de mélange.
La figure 20 est une vue en coupe axiale d'une autre réalisation dans laquelle il est prévu des moyens de prélèvement d'un échantillon de contenu de l'espace intérieur.
La figure 21 est une vue en coupe d'une autre réalisation concernant une application au cas d'un ensemble rigide de réception et de maintien appartenant à un système de congélation, décongélation.
On se réfère plus spécialement à la figure 1 illustrant un récipient à usage biopharmaceutique 1 ayant un conteneur flexible 2, empli d'un contenu C, à savoir un produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux, réceptionné et maintenu extérieurement dans un ensemble rigide de réception et de maintien 3. Soit le contenu C est liquide ou pâteux en permanence soit il ne l'est qu'à un moment ou une période particulière. Par exemple, le contenu C peut se trouver dans un état solide, par suite d'une opération de congélation ou dans un état fluide, notamment lors de sa décongélation.
On entend ici par produit biopharmaceutique, un produit issu de la biotechnologie - milieux de cultures, cultures cellulaires, solutions tampon, liquides de nutrition artificielle, ou un produit pharmaceutique ou plus généralement un produit destiné à être utilisé dans le domaine médical. Le produit biopharmaceutique est liquide ou pâteux dans son ensemble du moins lorsqu'il doit être mélangé, de sorte, précisément à pouvoir être mélangé. Il peut ne présenter qu'une seule phase fluide ou plusieurs, y compris des produits originellement solides ou ayant une certaine tenue, à mélanger dans un support fluide. Un tel récipient 1 est destiné typiquement à des fins de préparation d'un produit biopharmaceutique, de stockage, de transport, ou de réalisation d'un certain processus de nature physique, chimique ou biologique tel que mélange, ou bioréacteur ou système de congélation, décongélation.
Le conteneur flexible 2 comporte une paroi souple 4 qui limite un espace intérieur 5, apte à recevoir le contenu et ici le recevant effectivement.
Par convention, on qualifie par «avant » ce qui, par rapport à la paroi souple 4 est le plus proche ou tourné du côté de l'espace intérieur 5 et on qualifie par «arrière » ce qui, par rapport à la paroi souple 4 est le plus éloigné ou tourné du côté opposé à l'espace intérieur 5. Un tel conteneur 2 est typiquement une poche 3D qui comporte deux grandes parois reliées par et soudées à deux goussets latéraux, pouvant être pliée à plat (notamment pour le stockage et le transport) ou dépliée déployée (pour être emplie d'un contenu), le volume de l'espace intérieur 5 pouvant être de 50 litres au moins, jusqu'à 3.000 litres, voire plus. Une telle poche 3D est décrite dans le document WO00/04131a ou commercialisées sous la marque FLEXEL® 3D. Il est entendu que cette réalisation de poche est donnée à titre purement exemplatif, le conteneur flexible pouvant être réalisé différemment. Dans leurs principes, l'agencement et la réalisation d'un tel conteneur flexible 2 font partie des connaissances générales de l'homme du métier ou sont à sa portée. Dans tous les cas, le conteneur 2 présente une certaine flexibilité, étant réalisé en un film en matière plastique ayant une certaine souplesse, monocouche ou le plus souvent multicouche. C'est notamment pour assurer le maintien extérieur d'un tel conteneur 2, flexible, une fois empli de contenu C, qu'il est prévu de le placer et le maintenir extérieurement dans l'ensemble rigide de réception et de maintient 3.
Le conteneur flexible 2 est le plus souvent pourvu de ports, tels que, par exemple, un port 6 d'entrée ou d'introduction d'un produit à mélanger au contenu du conteneur 2, situé dans la partie supérieure 7 du conteneur flexible 2, un port 8 d'amenée de gaz d'aération (sparging), un port 9 permettant le montage d'un organe fonctionnel ou de moyens de mesure 9a, par exemple d'un paramètre reflétant ou en relation avec l'homogénéité, l'hétérogénéité ou le mélange du contenu de l'espace intérieur 5.
Par exemple, de tels moyens de mesure 9a sont sensibles à la lumière et mesurent la transparence ou l'opacité ou l'homogénéité ou l'hétérogénéité du contenu du conteneur flexible 2 ou le temps de mélange de son contenu. Dans leurs principes, l'agencement de tels ports 6, 8, 9 font partie des connaissances générales de l'homme du métier ou sont à sa portée.
Le conteneur flexible 2, empli et en situation, présente une partie inférieure 10a, disposée horizontalement, une partie latérale 10b, disposée verticalement, et la partie supérieure 7, également disposée horizontalement. Il présente également un axe principal AA sensiblement vertical, par rapport auquel se comprennent les qualificatifs « inférieur », supérieur », « latéral », « horizontal » et « vertical » appliqués au conteneur flexible dans son ensemble. L'ensemble rigide de réception et de maintien 3 comprend typiquement, en situation, une paroi inférieure de fond 1 1 , disposée horizontalement, et une paroi latérale 12, disposée verticalement, et une ouverture 13 en partie supérieure pour la mise en place et l'enlèvement du conteneur flexible 2. L'ensemble rigide de réception et de maintien 2 délimite un espace intérieur 14 accessible par l'ouverture 13. Dans cet espace 14 est réceptionné et maintenu extérieurement le conteneur flexible 2 dont la paroi souple 4 est apte à venir s'appliquer par sa partie inférieure 10a et par sa partie latérale 10b sur la face intérieure de la paroi de fond 1 1 et de la paroi latérale 12. En outre, l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 est le plus souvent pourvu d'orifices 15 avec lesquels peuvent coopérer les ports du conteneur flexible 2. Le cas échéant, l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 comporte également des moyens de contention aptes à venir s'appliquer sur la partie supérieure 7 du conteneur flexible 2. Dans une réalisation, la paroi de fond 1 1 , la paroi latérale 12 et le cas échéant la paroi de contention supérieure de l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 est constituée chacune de deux parois rigides disposées sensiblement parallèlement l'une à l'autre, l'une, 16, intérieure, vers l'avant, et l'autre, 17, extérieure, vers l'arrière. Dans ce cas, chaque orifice 15 est constitué de deux orifices disposés sensiblement parallèlement l'un à l'autre, l'un, 18, intérieur, vers l'avant, et l'autre, 19, extérieur, vers l'arrière.
Dans leurs principes, l'agencement et la réalisation d'un tel ensemble rigide de réception et de maintien 3 font partie des connaissances générales de l'homme du métier ou sont à sa portée. Dans tous les cas, l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 est rigide et constitue une partie fixe et indéformable sur laquelle prend appui le conteneur flexible 2. Bien entendu, l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 peut être transporté, et éventuellement démonté ou plié. Comme indiqué, le contenu du récipient 1 doit être mélangé dans le cadre de sa préparation, de son stockage, de son transport, ou de la réalisation d'un certain processus de nature physique, chimique ou biologique tel que mélange ou bioréaction ou une séquence de congélation, décongélation. Ce mélange peut avoir pour but l'obtention d'un certain degré d'homogénéité soit des composants soit des phases du contenu lorsqu'il en comporte plusieurs soit du contenu lui-même, par exemple typiquement à l'occasion d'une séquence congélation-décongélation. Ce mélange doit être compris dans l'acceptation usuelle dans le domaine biopharmaceutique. Il repose sur une certaine agitation du contenu du conteneur flexible 2.
A cet effet, le récipient 1 comporte, ce qu'il est convenu d'appeler dans son ensemble, des moyens de mélange 20. Ces moyens de mélange sont aptes au mélange du contenu de l'espace intérieur 5. Ces moyens de mélange 20, pris dans leur ensemble, sont adjacents à une partie déterminée 21 de la paroi souple 4, laquelle contribue ainsi au maintien des moyens de mélange 20. Des moyens 22 de liaison rigide avec étanchéité assurent une liaison rigide avec étanchéité entre les moyens de mélange 20 pris dans leur ensemble et la partie déterminée 21 de la paroi souple 4. On entend par liaison rigide, le fait qu'avec les moyens 22, aucun mouvement relatif d'ensemble n'est possible entre les moyens de mélange 20 pris dans leur ensemble et la partie déterminée 21 de la paroi souple 4. Ainsi, la liaison entre eux est fixe.
Les moyens de mélange 20 incluent également des moyens mobiles de déplacement, contigus à l'espace intérieur 5 et aptes à déplacer le contenu en agissant sur lui. A ces moyens mobiles de déplacement sont associés des moyens d'entraînement 23.
Dans le cadre de l'invention, les moyens de mélange 20 comprennent tout d'abord une chemise 24 de guidage axial, d'axe BB, et de fermeture périphérique. Cette chemise 24 est rigide et de section transversale constante le long de son axe BB, par exemple de section circulaire. Cette chemise comporte une partie avant 25 (« avant » dans l'acception de ce qui, par rapport à la paroi souple 4, est le plus proche ou tourné du côté de l'espace intérieur 5), vers laquelle se trouve une ouverture d'aspiration-refoulement 26 contigue à l'espace intérieur 5 et une partie arrière 27 (« arrière » dans l'acception de ce qui, par rapport à la paroi souple 4, est le plus éloigné ou tourné du côté opposé à l'espace intérieur 5).
Les moyens de mélange 20 comprennent ensuite une pièce d'aspiration-refoulement 28 qui est pleine, disposée par rapport à l'axe BB transversalement dans la chemise 24, avec étanchéité. Cette pièce d'aspiration-refoulement 28 a au moins une partie mobile 28a montée à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière, laquelle partie mobile constitue les des moyens mobiles de déplacement que comprennent les moyens de mélange 20 et qui ont été mentionnés précédemment et auxquels sont associés les moyens d'entraînement 23.
Dans la description d'une telle unité des moyens de mélange 20, le terme « axial » fait référence à l'axe BB des moyens de mélange 20. Egalement c'est en référence à l'axe BB que doivent se comprendre les termes « périphérique » et « latéral ».
Les moyens de mélange 20 comprennent ensuite une cavité d'aspiration-refoulement 29, limitée par la face intérieure latérale 30a de la chemise 24 et la face intérieure avant 31a de la pièce d'aspiration- refoulement 28. Cette cavité d'aspiration-refoulement 29 est en communication avec l'espace intérieur 5 par l'ouverture d'aspiration-refoulement 26, ouverte.
L'expression aspiration-refoulement exprime le processus opérationnel à la base du mélange. Il s'agit, selon une, et généralement plusieurs, séquence d'aspirer et de refouler le contenu de l'espace intérieur 5, grâce à la cavité d'aspiration-refoulement 29, à la pièce d'aspiration-refoulement 28 qui coopère avec elle et à l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 qui assure la communication entre l'espace intérieur 5 et la cavité d'aspiration-refoulement 29.
En effet, les moyens d'entraînement 23 sont aptes à entraîner la partie mobile 28a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 en assurant son mouvement selon au moins une, et généralement plusieurs, séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière.
C'est ainsi que le volume de la cavité d'aspiration-refoulement 29 suit au moins une, et généralement plusieurs, séquence alternative de compression et d'expansion. Et c'est ainsi que le contenu du conteneur flexible 2 adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est déplacé. Et c'est donc ainsi que le contenu du conteneur flexible est mélangé.
Le récipient 1 comporte également des moyens d'immobilisation 32 qui assurent l'immobilisation relative de la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique et de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4, y compris lors du mouvement à coulissement axial de la partie mobile 28a de la pièce d'aspiration-refoulement 28.
La présence des moyens d'immobilisation 32 permet de faire en sorte que les moyens d'entraînement 23 agissant sur la partie mobile 28a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 assurent un déplacement axial relatif effectif avant-arrière de la partie mobile 28a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 par rapport à la chemise 24, alors qu'une liaison rigide est assurée entre les moyens de mélange 20 pris dans leur ensemble et la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 qui est déformable et sollicitée par les moyens d'entraînement 23.
De façon préférentielle, l'axe BB est disposé perpendiculairement à la partie déterminée 21 , comme illustré par les figures 2A à 2E. Mais, l'on ne peut exclure que l'axe BB soit disposé incliné par rapport à la perpendiculaire à la partie déterminée 21 , comme illustré par la figures 2F. Le récipient 1 comporte également des moyens de commande 33, commandant l'arrêt, la marche, la vitesse, la fréquence, le déplacement, des moyens d'entraînement 23 de la partie mobile 28 a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 formant les moyens mobiles de déplacement du contenu du conteneur flexible 2. Ainsi, on peut, selon les besoins, combiner une amplitude de mouvement élevée ou faible ou intermédiaire, avec une vitesse élevée ou faible ou intermédiaire, avec ou non des temps d'arrêt. Ces moyens de commande 33, électriques ou électroniques, le cas programmables ou incluant un automate programmable, peuvent être logés dans un caisson disposé à l'extérieur du récipient 1. Ils peuvent être couplés de façon responsive aux moyens 9a sensibles à un paramètre de commande, tel que la transparence ou l'opacité ou l'homogénéité ou l'hétérogénéité du contenu du conteneur flexible 2 ou le temps de mélange de son contenu.
On se réfère maintenant aux figures 2A à 2F qui illustrent différents arrangements de moyens de mélange 20 sur un récipient 1. Ces différents arrangements sont donnés à titre exemplatif et nullement limitatifs. Dans un arrangement possible, le récipient 1 comprend une unique unité de moyens de mélange 20 (figures 2A à 2C). Dans d'autres arrangements, il comprend une pluralité d'unités de moyens de mélange 20 (figures 2D à 2F).
Selon les arrangements, une unité de moyens de mélange 20 est localisée soit (figure 2A) sur la partie inférieure ou de fond 10a, 1 1 (respectivement du conteneur flexible 2 et de l'ensemble rigide de réception et de maintient 3), soit (figure 2B) sur la partie latérale 10b, 12, soit (figure 2C) sur la partie supérieure sommitale 7 de la paroi souple 4 du conteneur flexible à laquelle sont associés des moyens de contention tels qu'un plaque, faisant partie de l'ensemble rigide de réception et de maintient 3. Selon les arrangements, une unité de moyens de mélange 20 agit vers le haut (figure 2A) ou agit latéralement en direction générale horizontale (figure 2B) ou agit vers le bas (figure 2C).
Selon les arrangements, l'axe BB d'une unité de mélange 20 est perpendiculaire à la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 (figures 2A à 2E), soit incliné par rapport à la perpendiculaire à la partie déterminée 21 (figure 2F).
Lorsqu'il est prévu une pluralité d'unités de moyens de mélange 20, les localisations de celles-ci sur le conteneur flexible 2, ainsi que et les programmations de leurs moyens de commande 38 sont choisies de sorte que les unités de moyens de mélange 20 fonctionnent en synergie et non pas en antagonisme. Le choix de telles localisations et programmations font partie des connaissances générales de l'homme du métier ou sont à sa portée. S'agissant des localisations, elles peuvent être notamment en regard coaxialement ou avec excentrement (figure 2E) ou angulaire (figure 2F) ou parallèlement entre elles (figure 2D). S'agissant des programmations des moyens de commande 32, elles peuvent être notamment synchronisés en phase ou en opposition de phase ou désynchronisés.
On peut prévoir deux familles de réalisation en ce qui concerne la structure de la paroi souple 4 dans la zone de la partie prédéterminée 21 et son agencement avec les moyens de mélange 20 et les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22.
Dans la première famille de réalisation, représentée typiquement par les figures 3 à 16 et 18 à 20, la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 comporte un trou de passage 34 auquel sont associés axialement les moyens de mélange 20. Dans ce cas, les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22 sont solidaires avec étanchéité, d'une part, de la chemise 24 avec une partie latérale 35a, périphérique et extérieure à la chemise 24, et d'autre part, de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 avec une partie périphérique 35b autour du trou de montage et à plat sur la paroi souple 4. Ces deux parties, latérale 35a et périphérique 35b peuvent faire l'objet de nombre de configurations, chacune adaptée à l'agencement de la partie prédéterminée 21 de la paroi souple 4 avec les moyens de mélange 20 et les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22.
Dans une configuration possible illustrée par les figures 3 à 1 1 , le trou 34 de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 assure le passage de la chemise 24, et l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est sensiblement adjacente axialement (par rapport à l'axe BB) de la paroi souple 4, c'est-à-dire qu'elle est située dans l'enveloppe de la paroi 4. Avec une telle configuration, les moyens de mélange 20 s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4.
Dans une autre configuration possible illustrée par la figure 15, le trou 34 de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 assure la communication entre la cavité d'aspiration-refoulement 29 et l'espace intérieur 5, et l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est écartée axialement de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 vers l'arrière. Avec une telle configuration, les moyens de mélange 20 s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4. Avec une telle configuration, l'on peut considérer qu'il y a deux ouvertures d'aspiration-refoulement, l'une en arrière constituée par l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 et l'autre en avant constituée par le trou 34.
Dans une autre configuration possible illustrée par les figures 14 et 19, le trou 34 de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 assure le passage de la chemise 24, et l'ouverture d'aspiration- refoulement 26 est écartée axialement de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 vers l'avant. Avec une telle configuration, les moyens de mélange 20 s'étendent axialement soit pour partie vers l'avant et pour partie vers l'arrière soit substantiellement vers l'avant de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4.
Dans la seconde famille de réalisation, représentée typiquement par la figure 17, la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 est pleine et les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22 sont solidaires avec étanchéité d'une part de la chemise 24 avec une partie 36a extérieure à la chemise 24 et d'autre part de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 avec une partie 36b à plat sur la paroi souple 4. Avec une telle configuration, les moyens de mélange 20 s'étendent axialement substantiellement vers l'avant de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4. Dans une réalisation possible qui peut faire l'objet de diverses variantes d'exécution, les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22 sont une face transversale 22a, d'une paroi rigide 22b. Cette paroi rigide 22b est réalisée par exemple en métal et se présente sous la forme d'un flasque plat. Cette paroi rigide 22b est attenante, rigidement, à la chemise 24 et elle est solidarisée rigidement à plat avec étanchéité de la paroi souple 4 dans ou vers la partie déterminée 21 et ce, typiquement, par soudage ou collage, ce qui n'exclut pas une solidarisation par un autre moyen équivalent (par exemple pinçage).
Dans la première famille de structure de la partie prédéterminée 21 et d'agencement avec les moyens de mélange 20 et les moyens de liaison rigide avec étanchéité 22 (figures 3 à 16 et 18 à 20), la paroi rigide 22b peut avoir un contour annulaire, par exemple circulaire, le bord intérieur 22c étant attenant à la chemise 24 et le bord extérieur 22d suffisamment écarté radialement pour recevoir à plat la paroi souple 4 autour du trou de passage 34.
Dans la seconde famille (figure 17), la paroi rigide 22b peut avoir un contour circulaire, le bord extérieur 22d ayant un rayon suffisamment grand pour que la paroi rigide puisse recevoir dans sa partie médiane la chemise 24 tout en comportant une zone marginale permettant de recevoir à plat la paroi souple 4.
La partie avant 25 de la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique est limitée intérieurement, latéralement par la face intérieure latérale 30a de la chemise 24, et vers l'arrière par la face intérieure avant 31a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 dans la position de coulissement extrême arrière. La partie avant 25 de la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique est limitée vers l'avant par l'ouverture d'aspiration-refoulement 26. La partie de la partie avant 25 de la chemise 24 située à l'avant de la face intérieure avant 31a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 forme la cavité d'aspiration-refoulement 29.
La partie arrière 27 de la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique est limitée intérieurement, latéralement par la face intérieure latérale 30a de la chemise 24, et vers l'avant par la face arrière 31 b de la pièce d'aspiration-refoulement 28 en position de coulissement extrême arrière. En outre, préférentiellement, la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique comporte une partie arrière limitée vers l'arrière par une paroi transversale terminale arrière 37.
On peut prévoir deux familles de réalisation en ce qui concerne la structure et l'agencement de la pièce d'aspiration-refoulement 28.
Dans la première famille de réalisation, représentée typiquement par les figures 3 à 5 et 18, la pièce d'aspiration-refoulement 28 est un piston rigide monté avec étanchéité à sa partie périphérique 28b, à coulissement le long de l'axe BB, dans la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique. Dans la seconde famille de réalisation, représentée typiquement par les figures 8 à 17, 19 et 20, la pièce d'aspiration-refoulement 28 est une membrane déformable ayant une partie périphérique 28b fixe, fixée à la face intérieure latérale 30a de la chemise 24 de guidage axial et de fermeture périphérique et une partie mobile centrale 28a. Selon une réalisation, la pièce d'aspiration-refoulement 28 est montée à coulissement axial le long de l'axe BB entre une position extrême arrière illustrée sur les figures 8A, 9 à 17, 19 et 20, et une position extrême avant illustrée sur les figures 3 à 5 et 18, respectivement la plus éloignée et la plus proche de l'ouverture d'aspiration-refoulement 26. En outre, dans une réalisation, la pièce d'aspiration- refoulement 28, dans sa position extrême avant, obture l'ouverture d'aspiration-refoulement 26, notamment avec une certaine étanchéité.
Par ailleurs, dans une réalisation illustrée typiquement par les figures 8A à 8C, la cavité d'aspiration- refoulement 29 est aplatie transversalement (perpendiculairement à son axe BB), sa taille en direction transversale étant plus grande que sa taille en direction axiale (en direction de l'axe BB).
On peut prévoir différentes réalisations en ce qui concerne l'ouverture d'aspiration-refoulement 26.
Selon un premier aspect, les réalisations diffèrent par le nombre d'ouvertures d'aspiration-refoulement 26. Dans les réalisations illustrées par les figures 3 à 9, 18 et 20, l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est formée par une ouverture unique apte à former un flux unique. Dans les réalisations illustrées par les figures 10 à 17 et 19, l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est formée par une pluralité d'ouvertures élémentaires 26a, apte à former une pluralité de flux élémentaires. Dans ce cas, et selon les réalisations, il peut être prévu qu'à plusieurs ouvertures élémentaires 26a sont associées une unique cavité d'aspiration-refoulement, comme illustré par les figures 10, 12 à 17 et 19 ou qu'à une ouverture élémentaire donnée 26a est associée une cavité d'aspiration-refoulement élémentaire donnée, comme illustré par la figure 1 1.
On peut prévoir différentes réalisations en ce qui concerne les ouvertures élémentaires 26a, lorsque l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est ainsi constituée.
En ce qui concerne la disposition relative des ouvertures élémentaires 26a par rapport à l'axe BB, on peut prévoir plusieurs ouvertures élémentaires 26a situées cote à cote dans une même direction transversale perpendiculaire à l'axe BB, comme illustré par les figures 10, 1 1 , 15 et 17, ou plusieurs ouvertures élémentaires 26a écartées en direction axiale, le long de l'axe BB, comme illustré par les figures 14 et 16, ou encore, il est possible de combiner plusieurs ouvertures élémentaires 26a situées cote à cote dans une même direction transversale et écartées en direction axiale, comme illustré par les figures 12, 13 et 19. Ces dispositions constructives permettent de réaliser un flux de contenu propre à assurer un mélange efficace, adapté au contexte.
En ce qui concerne la disposition relative des ouvertures élémentaires 26a les unes par rapport aux autres, on peut prévoir soit que les axes CC de plusieurs ouvertures élémentaires 26a sont parallèles entre eux, comme illustré par les figures 10 à 12, 15 et 17 soit inclinés les uns par rapport aux autres, comme illustré par les figures 12 à 14, 16 et 19, par exemple en formant un angle aigu ou à 90°. Ces dispositions constructives permettent de réaliser un flux de contenu propre à assurer un mélange efficace, adapté au contexte.
Que l'ouverture d'aspiration-refoulement soit unique ou constituée de plusieurs ouvertures d'aspiration-refoulement élémentaires 26a, on peut également prévoir différentes réalisations en ce qui concerne la forme même de l'ouverture et notamment celle de son bord périphérique 26b. Par exemple, le bord périphérique 26b peut s'étendre en direction axiale (selon l'axe BB ou l'axe CC), comme illustré par les figures 5 à 8 et 10 à 20, soit en direction inclinée sur l'axe BB ou CC, comme illustré par la figure 9 , Ainsi, on peut former un flux de contenu qui s'étend soit en direction axiale soit en direction inclinée sur l'axe BB ou CC, et, plus généralement, réaliser un flux de contenu propre à assurer un mélange efficace, en fonction du contexte.
Il est également possible de prévoir qu'à une ouverture d'aspiration-refoulement 26, 26a sont associés des moyens d'orientation et/ou des moyens de conformation et/ou des moyens de concentration et/ou des moyens de diffusion du flux, aptes à ce que le flux soit orienté, et/ou conformé et/ou concentré et/ou diffusé, ces dispositions constructives visant à réaliser un flux de contenu propre à assurer un mélange efficace, adapté au contexte. Ainsi, dans la réalisation de la figure 6, il est prévu un déflecteur profilé 38 entourant l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 sur une partie de sa périphérie, situé à l'extérieur de la cavité d'aspiration-refoulement 29.
Les dispositions constructives qui viennent d'être décrites peuvent, sauf impossibilité manifeste, être combinées entre elles, les réalisations représentées sur les figures n'étant qu'exemplatives et nullement limitatives. Elles peuvent, d'autre part, être combinées aux différentes variantes de dispositions d'unités de moyens de mélange 20 sur un conteneur flexible 2, comme il a été précédemment décrit en liaison avec les figures 2A à 2F. Ainsi, dans le cas de la figure 7 est illustrée une réalisation avec trois unités de moyens de mélange 20 disposées avec leurs axes BB parallèles entre eux et cote à cote pour former un triangle, dans une même zone de la paroi souple 4, et dont les ouvertures d'aspiration-refoulement 26 comportent des déflecteurs profilés 38 orientés judicieusement les uns par rapport aux autres.
On peut prévoir différentes réalisations en ce qui concerne les moyens d'entraînement 23.
Dans une première famille, illustrée par les figures 5 et 18, les moyens d'entraînement 23 comprennent des moyens 39a de transmission d'un mouvement axial dans une direction, combinés à des moyens 39b de rappel axial dans la direction opposée. Dans une seconde famille, illustrée par la figure 16, les moyens d'entraînement 23 comprennent des moyens 39c de transmission d'un mouvement axial dans les deux directions opposés, de façon séquentielle.
Ainsi et par exemple, dans le cas de la première famille de moyens d'entraînement 23 (figures 5 et 18), les moyens 39a de transmission d'un mouvement axial dans une direction peuvent être des moyens électromécaniques ou électromagnétiques, alors que les moyens 39b de rappel axial dans une direction peuvent être des moyens élastiques tels qu'un ressort. Il peut être prévu un noyau plongeur 40, mobile, disposé transversalement dans la chemise 24 à l'arrière de la pièce d'aspiration- refoulement 28, monté à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière. Et il peut être prévu, d'autre part, un organe de liaison 41 , à coulissement axial, reliant le noyau plongeur mobile 40 et la pièce d'aspiration-refoulement 28, ici un piston. Les moyens 39a de transmission d'un mouvement axial et les moyens 39b de rappel axial agissent sur le noyau plongeur mobile 40 qui est déplacé sous l'effet de ces moyens 39a et 39b, en direction axiale, alternativement vers l'avant et vers l'arrière, grâce aux moyens électromécaniques ou électromagnétiques prévus à cet effet.
Dans le cas de la seconde famille (figure 16), les moyens 39c de transmission d'un mouvement axial dans les deux directions opposés, de façon séquentielle peuvent être des moyens pneumatiques déplaçant la pièce d'aspiration-refoulement 38, notamment sa partie mobile 38a.
Dans les réalisations précédentes, les moyens d'entraînement 23 s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la pièce d'aspiration-refoulement 28 et ils sont situés hors de l'espace intérieur 5 où peut se trouver le contenu. Dans certaines des réalisations précédemment décrites, comme illustré par les figures 5, et 9 à 13, les moyens d'entraînement 23 s'étendent axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée 21 de la paroi souple 4.
On peut prévoir différentes réalisations en ce qui concerne la structure d'une unité de moyens d'entraînement 23, d'une unité de pièce d'aspiration-refoulement 28 et de la cavité d'aspiration- refoulement 29. Ainsi, dans les réalisations représentées, une unité de moyens d'entraînement 23 est associée à une unité de pièce d'aspiration-refoulement 28. Dans d'autres réalisations possibles, une même unité de moyens d'entraînement 23 est associée à plusieurs unités de pièces d'aspiration- refoulement 28 et/ou de cavités d'aspiration-refoulement 29. Cette disposition est bien adaptée au cas de plusieurs unités de moyens de mélange adjacentes les unes aux autres.
De façon générale, les moyens d'immobilisation 32 comprennent en premier lieu, une face d'application 42 attenante rigidement à la chemise 24 et une face d'adossement 43 d'une pièce porteuse 44, selon un arrangement tel que la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 et la face d'adossement 43 de la pièce porteuse 44 ont une position relative fixe. Les moyens d'immobilisation 32 comprennent en second, des moyens 45 de maintien fixe et rigide de la face d'application 42 appliquée de façon fixe et rigide sur la face d'adossement 43.
Selon les réalisations, les moyens 45 de maintien fixe et rigide sont agencés de façon soit amovible soit de façon inamovible, les moyens de mélange 20 étant alors montés sur le conteneur flexible, respectivement, de façon soit démontable soit à demeure.
On peut prévoir différentes réalisations en ce qui concerne les moyens d'immobilisation 32. On se réfère maintenant aux figures 3 à 5 et 18 qui illustrent une première réalisation des moyens d'immobilisation 32. Dans cette première réalisation, les moyens 45 de maintien fixe et rigide comprennent un organe de serrage en forme de filetage externe 46a attenant rigidement à la chemise 24, avec lequel coopère, en serrage, un organe de serrage complémentaire en forme de filetage interne 46b d'une pièce d'immobilisation 47 ayant une seconde face d'application 48 appliquée sur et maintenue de façon fixe et rigide sur une seconde face d'adossement 49 d'une seconde pièce porteuse, étant précisé que la partie déterminée 21 de la paroi souple 4 et la seconde face d'adossement 49 de la seconde pièce porteuse ont une position relative fixe. Dans cette réalisation, les moyens d'immobilisation 32 comprennent en deuxième lieu la face d'application 42 qui constitue une première face d'application 42 attenante rigidement à la chemise 24 et la face d'adossement 43 qui constitue une première face d'adossement 43 de la pièce porteuse 44 qui constitue une première pièce porteuse 44. Dans cette réalisation, la première face d'application 42 et la seconde face d'application 48 sont disposées transversalement et dirigées dans deux directions axiales opposées et la première face d'adossement 43 et la seconde face d'adossement 49 sont également disposées transversalement et dirigées dans deux directions axiales opposées. Par exemple, la première face d'application 42 se présente sous la forme d'un épaulement transversal 42a de la face extérieure latérale périphérique 30b de la chemise 14, lequel épaulement 42a est tourné vers l'arrière, de sorte que la chemise 24 a une partie avant 25 de plus grand encombrement transversal extérieur (rayon) et une partie arrière 27 de plus petit encombrement transversal extérieur (rayon). Egalement, la pièce d'immobilisation 47 est alors un écrou dont le pas de vis interne 46b est l'organe de serrage 46b, lequel pas de vis 46b coopère avec un pas de vis externe 46a qui est l'organe de serrage 46a attenant à la chemise 24.
Par exemple, la première pièce porteuse 44 est une première paroi rigide et la seconde pièce porteuse 50 est également une seconde paroi rigide. Ces deux parois rigides 44 et 50 sont disposées sensiblement parallèlement l'une à l'autre et écartées l'une de l'autre tout en étant proches l'une de l'autre. Elles comportent deux trous de passage 51a et 51 b, disposés en regard l'un de l'autre et en communication l'un avec l'autre permettant le passage de la chemise 24, tant lors de son mouvement de coulissement de mise en place que statiquement lorsqu'elle est immobilisée.
En outre, et par exemple, la première paroi rigide 44 et/ou la seconde paroi rigide 50 comportent une cavité de logement, respectivement 5éa et 52b, dans lequel viennent se loger, respectivement, la partie avant 25 et/ou de la partie arrière 27 de la chemise 24. Avec cette disposition constructive, il est possible de disposer les moyens de mélange 20 et les moyens d'immobilisation 32 de sorte à être substantiellement compris entre les deux faces libres opposées, respectivement la face avant 53a de la première paroi rigide 44 et la face arrière 53b de la seconde paroi rigide 50.
En outre, et par exemple, la première pièce porteuse 44 et la seconde pièce porteuse 50 font partie intégrante de l'ensemble 3 de réception et de maintien du conteneur flexible.
Dans une autre réalisation, les moyens 45 de maintien fixe et rigide de la face d'application 42 appliquée de façon fixe et rigide sur la face d'adossement 43 sont des moyens de collage ou des moyens de soudage. Selon une réalisation dans laquelle la pièce d'aspiration-refoulement 28, dans sa position extrême avant, obture l'ouverture d'aspiration-refoulement 26, il est prévu que les moyens de commande 33 commandent les moyens d'entraînement 23 des moyens mobiles de déplacement (28, 28a) pour qu'en fin de fonctionnement, la pièce d'aspiration-refoulement 28 se trouve dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement 26.
Selon un développement de l'invention illustré par les figures 18 et 19, le récipient à usage biopharmaceutique 1 comporte en outre des moyens d'aération 54, aptes à délivrer au contenu de l'espace intérieur 5, du gaz d'aération. De tels moyens d'aération 54 comportent tout d'abord des moyens 55 d'amenée de gaz d'aération ayant au moins un élément tubulaire s'étendant avec communication fluidique vers l'amont depuis l'extérieur du conteneur flexible 2. De tels moyens d'aération 54 comportent ensuite des moyens 56 de distribution de gaz d'aération, en communication vers l'aval avec les moyens 55 d'amenée. Les moyens 56 de distribution se présentent typiquement sous la forme d'une paroi pourvue de trous d'aération. Cette paroi a par exemple une forme générale torique ayant en section droite axiale une forme générale circulaire. De tels moyens 56 de distribution sont localisés dans l'espace intérieur 5 et ils sont portés rigidement par une partie formant support, fixe, périphérique, appartenant aux moyens de mélange 20 ou aux moyens 22 de liaison rigide avec étanchéité. Ainsi, on combine en un même ensemble structurel les moyens de mélange et les moyens d'aération.
L'agencement de la structure de l'association des moyens 56 de distribution et des moyens de mélange 20 ou des moyens 22 de liaison rigide avec étanchéité peuvent faire l'objet de différentes variantes de réalisation. Ainsi, les moyens 56 de distribution peuvent être disposés à la périphérie des moyens de mélange 20 (figure 19) ou à la périphérie des moyens de liaison rigide avec étanchéité 22 (figure 18). En outre, les moyens 56 de distribution peuvent être disposés soit de façon attenante soit avec écartement des moyens de mélange 20 ou des moyens 22 de liaison rigide avec étanchéité.
Selon un autre développement de l'invention illustré par la figure 20, le récipient à usage biopharmaceutique 1 comporte en outre des moyens 57 de prélèvement d'un échantillon de contenu de l'espace intérieur 5, débouchant dans la cavité d'aspiration-refoulement 29, le cas échéant avec un clapet mobile d'ouverture-fermeture.
L'invention vise également l'ensemble 3 rigide de réception et de maintien du conteneur flexible 2 d'un récipient à usage biopharmaceutique 1 tel qu'il a été décrit.
Cet ensemble 3 est tel que la face intérieure de la paroi de fond 1 1 et de la paroi latérale 12 forme, au droit des moyens de mélange 20 d'un récipient 1 une face d'adossement 43, 50, faisant partie des moyens d'immobilisation 32 des moyens de mélange 20.
Comme indiqué, un tel ensemble 3 comporte deux parois rigides disposées sensiblement parallèlement l'une à l'autre, 16 et 17 ou 44 et 50, qui comportent deux trous de passage 51 a et 51 b situés en regard et permettant le passage de montage ou de maintien de la chemise 24 des moyens de mélange 20.
En outre, un tel ensemble 3 peut comporter les cavités 42a et 52b déjà décrites. Pour la mise en œuvre d'un récipient à usage biopharmaceutique 1 tel que précédemment décrit, on part d'une situation dans laquelle on dispose d'un récipient à usage biopharmaceutique 1 et on dispose de produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux ou d'un ou plusieurs composants d'un tel produit.
Puis, on emplit l'espace intérieur 5 du conteneur flexible 2 avec le produit biopharmaceutique ou avec un ou plusieurs composants, formant ainsi le contenu C du conteneur flexible 2. La cavité d'aspiration- refoulement 29, qui est en communication avec l'espace intérieur 5, est emplie du contenu précédemment mentionné.
Lorsque le contenu C du conteneur flexible 2 doit être mélangé, on met en œuvre les moyens d'entraînement 20.
Avec cette mise en œuvre, la partie mobile 28a de la pièce d'aspiration-refoulement 28 est déplacée selon au moins une (et le plus souvent plusieurs) séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière.
Ainsi, le volume de la cavité d'aspiration-refoulement 29 suit au moins une (et le plus souvent plusieurs) séquence alternative de compression et d'expansion.
Ainsi, alternativement, du contenu se trouvant dans la cavité d'aspiration-refoulement 29 est expulsé vers l'espace intérieur 5 par l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 et du contenu de l'espace intérieur 5 est aspiré dans la cavité d'aspiration-refoulement 29 par l'ouverture d'aspiration-refoulement 26. Grâce à cette ou ces séquences, le contenu C du conteneur flexible 2 adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement 26 est déplacé. Et grâce à ce déplacement, le contenu du conteneur flexible 2 est mélangé.
Selon une réalisation, lorsque l'on cesse de mettre en œuvre les moyens d'entraînement 23, la pièce d'aspiration-refoulement 28 est amenée dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement 26.
Selon une réalisation, il est prévu au moins une étape supplémentaire dans laquelle on emplit l'espace intérieur 5 du conteneur flexible 2 avec du produit biopharmaceutique ou un ou des composants.
Selon une réalisation, on commande - arrêt, marche, vitesse, fréquence, déplacement - les moyens d'entraînement 23 en fonction d'un paramètre de commande, tel que le temps ou le degré d'homogénéité/hétérogénéité du contenu du conteneur flexible, grâce au moyen de mesure 9a. Selon une autre réalisation, on met en œuvre l'ensemble 3 rigide de réception et de maintien du conteneur flexible 2.
Selon une autre réalisation, on combine le mélange et l'aération du contenu C de l'espace intérieur 5.
Selon une autre réalisation, on combine le mélange avec le prélèvement d'échantillon du contenu C de l'espace intérieur 5.
La description qui précède a plus spécialement visé un récipient 1 qui constitue un récipient- mélangeur.
Mais l'invention est également applicable au cas où le récipient 1 constitue un récipient de congélation, décongélation, comme illustré dans une réalisation possible donnée à titre purement exemplatif et non limitatif dans la figure 21.
Dans cette réalisation, la face d'application 42 est la face arrière d'un épaulement transversal d'extrémité de la chemise 24 et la face d'adossement 43 est la face avant d'une pièce porteuse 44 faisant partie de l'ensemble rigide de réception et de maintien 3 appartenant à un système de congélation, décongélation.
La pièce porteuse 44 comprend ici deux parois 58 et 59, appliquées l'une contre l'autre dans la zone de la face d'application 42. La paroi 58 est interne et avant et la paroi 59 est externe et arrière.
La paroi 58 délimité la partie latérale de l'ensemble rigide de réception et de maintien 3. Sur sa face avant vient s'appliquer la paroi souple 4. Cette paroi 58, plus précisément, chaque panneau latéral de cette paroi, a une face avant plane ou substantiellement plane.
La paroi 59 est ondulée parallèlement à l'axe d'entrée/sortie du conteneur flexible 2 dans l'ensemble rigide de réception et de maintien 3. Elle présente ainsi des parties avant 60 et des parties arrière 61 reliées par des parties de liaison.
Dans ses parties avant 60, la paroi arrière 59 est appliquée par sa face avant contre la face arrière de la paroi avant 58. Le cas échéant, les deux parois 58 et 59 sont solidarisées positivement dans ces parties 60, du moins ajustées. C'est dans ces parties 60 que les deux parois 58 et 59 sont appliquées l'une contre l'autre, dans la zone de la face d'application 42.
A l'écart de la zone de la face d'application 42, dans les parties arrière 61 , les deux parois sont écartées l'une de l'autre et ménagent ainsi entre elles un espace libre 62. Cet espace libre 62 est apte à recevoir et à être occupé par un moyen de transfert thermique 63, tel qu'une source de frigories ou de calories. Ce moyen de transfert thermique 63 comporte ainsi des parties en forme de parallélogramme aplati de sorte à pouvoir coopérer avec les espaces libres successifs 62. Ces parties peuvent être reliées en partie extrême supérieure, le moyen de transfert thermique 63 ayant en élévation une forme générale de peigne.
Ainsi, les moyens 45 de maintien fixe et rigide de la face d'application 42 appliquée de façon fixe et rigide sur la face d'adossement 43 peuvent être des vis traversant des trous des parois 58 et 59, vissées dans des trous taraudés ménagés dans l'épaulement transversal d'extrémité de la chemise 24, depuis l'arrière, la tête des vis venant reposer sur des bords chanfreinés des trous des parois 58 et 59.
D'autre part, il est prévu dans les parois 58 et 59, dans la partie avant 60, un passage 64, apte au passage des moyens d'entraînement 28.
Il est également prévu des moyens de fixation des moyens d'entraînement 23.
Avec un tel système de congélation, décongélation, on dispose le conteneur flexible 2, de sorte que les moyens de mélange 20 soient placés en regard du passage 64. Puis, on fixe les moyens de mélange à l'aide des vis des moyens 45 de maintien fixe et rigide. Puis on fixe les moyens d'entraînement 23.
Lorsque nécessaire, on dispose le moyen de transfert thermique 63 dans l'espace libre 62. Et, lorsque nécessaire, on met en œuvre les moyens de mélange 20.

Claims

REVENDICATIONS
1. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique comprenant :
■ un conteneur flexible (2) ayant une paroi souple (4) limitant vers l'avant un espace intérieur (5) apte à recevoir un contenu étant un produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux au moins lorsqu'il doit être mélangé,
■ des moyens de mélange (20) aptes au mélange du contenu de l'espace intérieur (5), adjacents à une partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4), incluant des moyens mobiles de déplacement (28a) contigus à l'espace intérieur (5) et aptes à déplacer le contenu,
■ des moyens d'entraînement (23) des moyens mobiles de déplacement (28a),
■ et des moyens de liaison rigide avec étanchéité (22) assurant une liaison rigide avec étanchéité entre les moyens de mélange (20) et la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4),
caractérisé par le fait que :
■ les moyens de mélange (20) comprennent :
o une chemise (24) de guidage axial et de fermeture périphérique, rigide, de section transversale constante le long de son axe (BB), ayant vers sa partie avant (25) une ouverture d'aspiration-refoulement (26) contigue à l'espace intérieur (5),
o une pièce d'aspiration-refoulement (28), pleine, disposée transversalement dans la chemise (24) avec étanchéité et dont au moins une partie mobile (28a) est montée à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière,
o une cavité d'aspiration-refoulement (29), limitée par la face intérieure latérale (30a) de la chemise (24) et la face intérieure avant (31a) de la pièce d'aspiration-refoulement (28), en communication avec l'espace intérieur (5) par l'ouverture d'aspiration-refoulement (26),
■ les moyens d'entraînement (23) sont aptes à entraîner la partie mobile (28a) de la pièce d'aspiration-refoulement (28) et à assurer son mouvement selon au moins une séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière de sorte que le volume de la cavité d'aspiration-refoulement (29) ait au moins une séquence alternative de compression et d'expansion, et qu'ainsi le contenu du conteneur flexible (2) adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement (26) soit déplacé et que le contenu du conteneur flexible (2) soit mélangé,
■ des moyens d'immobilisation (32) assurent l'immobilisation relative de la chemise (24) de guidage axial et de fermeture périphérique et de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4), y compris lors du mouvement à coulissement axial de la partie mobile (28a) de la pièce d'aspiration-refoulement (28).
2. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) comporte un trou de passage (34) auquel sont associés axialement les moyens de mélange (20) et par le fait que les moyens de liaison rigide avec étanchéité (22) sont solidaires avec étanchéité d'une part de la chemise (24) avec une partie (35a) latérale, périphérique et extérieure à la chemise (24) et d'autre part de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) avec une partie (35b) périphérique autour du trou (34) de montage et à plat sur la paroi souple (4).
3. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le trou (34) de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) assure le passage de la chemise (24) et par le fait que l'ouverture d'aspiration-refoulement (26) est sensiblement adjacente axialement de la paroi souple (4), les moyens de mélange (20) s'étendant axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4).
4. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le trou (34) de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) assure la communication entre la cavité d'aspiration-refoulement (29) et l'espace intérieur (5) et par le fait que l'ouverture d'aspiration- refoulement (26) est écartée axialement de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) vers l'arrière, les moyens de mélange (20) s'étendant axialement substantiellement vers l'arrière de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4).
5. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le trou (34) de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) assure le passage de la chemise (24) et par le fait que l'ouverture d'aspiration-refoulement (26) est écartée axialement de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) vers l'avant, les moyens de mélange (20) s'étendant axialement soit pour partie vers l'avant et pour partie vers l'arrière soit substantiellement vers l'avant de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4).
6. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) est pleine, que les moyens de liaison rigide avec étanchéité (22) sont solidaires avec étanchéité d'une part de la chemise (24) avec une partie (36a) extérieure à la chemise (24) et d'autre part de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) avec une partie (36b) à plat sur la paroi souple (4) et que les moyens de mélange (20) s'étendent axialement substantiellement vers l'avant de la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4).
7. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que les moyens de liaison rigide avec étanchéité (22) comprennent une face transversale (22a) attenante à la chemise (24), solidarisée rigidement à plat avec étanchéité de la paroi souple (4) dans ou vers la partie déterminée (21 ), en particulier une qui fait partie d'une paroi rigide (22b), et/ou en particulier qui est solidarisée rigidement à plat avec étanchéité à la paroi souple (4) par soudage ou collage.
8. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la chemise (24) de guidage axial et de fermeture périphérique comporte une partie avant (25) limitée latéralement par la face intérieure latérale (30a) de la chemise (24), limitée vers l'arrière par la face intérieure avant (31a) de la pièce d'aspiration-refoulement (28) en position de coulissement extrême arrière, et limitée vers l'avant par l'ouverture d'aspiration-refoulement (26).
9. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que la chemise (24) de guidage axial et de fermeture périphérique comporte une partie arrière (27) limitée latéralement par la face intérieure latérale (30a) de la chemise (24) et limitée vers l'avant par la face arrière de la pièce d'aspiration-refoulement (28) en position de coulissement extrême arrière, en particulier que la chemise (24) comporte une partie arrière limitée vers l'arrière par une paroi transversale terminale arrière (37).
10. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la pièce d'aspiration-refoulement (28) est soit un piston rigide monté dans la chemise (24) soit une membrane déformable ayant une partie périphérique (28b) fixe, fixée à la face intérieure latérale (30a) de la chemise (24) et une partie mobile (28a) centrale.
1 1. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que la pièce d'aspiration-refoulement (28) est montée à coulissement axial entre une position extrême arrière et une position extrême avant, respectivement la plus éloignée et la plus proche de l'ouverture d'aspiration-refoulement (26).
12. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 1 1 , caractérisé par le fait que dans sa position extrême avant, la pièce d'aspiration-refoulement (28) obture l'ouverture d'aspiration- refoulement (26).
13. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que la cavité d'aspiration-refoulement (29) est aplatie transversalement, sa taille en direction transversale étant plus grande que sa taille en direction axiale.
14. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que l'ouverture d'aspiration-refoulement (26) est formée soit par une ouverture unique apte à former un flux unique soit par une pluralité d'ouvertures élémentaires (26a) apte à former une pluralité de flux élémentaires.
15. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé par le fait qu'à une ouverture d'aspiration-refoulement (26) sont associés des moyens d'orientation (38) et/ou des moyens de conformation et/ou des moyens de concentration et/ou des moyens de diffusion du flux, aptes à ce que le flux soit orienté, et/ou conformé et/ou concentré et/ou diffusé, en particulier que l'ouverture d'aspiration-refoulement (26, 26a) comporte un bord périphérique (26b) qui s'étend soit en direction axiale soit en direction inclinée sur l'axe (CC), apte à former un flux qui s'étend soit en direction axiale soit en direction inclinée sur l'axe.
16. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que les moyens d'entraînement (23) comprennent des moyens (39a) de transmission d'un mouvement axial dans une direction combinés à des moyens (39b) de rappel axial dans la direction opposée, en particulier que les moyens (39a) de transmission d'un mouvement axial dans une direction sont des moyens électromécaniques ou électromagnétiques et les moyens (39b) de rappel axial dans une direction sont des moyens élastiques tels qu'un ressort, en particulier que les moyens d'entraînement (23) comprennent des moyens (39c) de transmission d'un mouvement axial dans les deux directions opposés, de façon séquentielle tels que des moyens pneumatiques.
17. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 16, caractérisé par le fait qu'il comporte un noyau plongeur mobile (40), disposé transversalement dans la chemise (24) à l'arrière de la pièce d'aspiration-refoulement (28), monté à coulissement axial, alternativement vers l'avant et vers l'arrière, et par le fait qu'il comporte un organe de liaison (41 ) à coulissement axial reliant le noyau plongeur mobile (40) et la pièce d'aspiration-refoulement (28), les moyens (39a) de transmission d'un mouvement axial et les moyens (39b) de rappel axial agissant sur le noyau plongeur mobile (40).
18. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait que les moyens d'immobilisation (32) comprennent, d'une part, une face d'application (42) attenante rigidement à la chemise (24) et une face d'adossement (43) d'une pièce porteuse (44), la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) et la face d'adossement (43) de la pièce porteuse (44) ayant une position relative fixe, d'autre part, des moyens (45) de maintien fixe et rigide de ladite face d'application (42) appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement (43), agencés de façon soit amovible soit de inamovible.
19. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 18, caractérisé par le fait que les moyens (45) de maintien fixe et rigide de ladite face d'application (42) appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement (43) comprennent un organe de serrage (46a) attenant rigidement à la chemise (24) avec lequel coopère, en serrage, un organe de serrage (46b) complémentaire d'une pièce d'immobilisation (47) ayant une seconde face d'application (48) appliquée sur et maintenue de façon fixe et rigide sur une seconde face d'adossement (49) d'une seconde pièce porteuse (50) la partie déterminée (21 ) de la paroi souple (4) et la seconde face d'adossement (49) de la seconde pièce porteuse (50) ayant une position relative fixe.
20. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 19, caractérisé par le fait que la pièce d'immobilisation (47) est un écrou ou une vis dont l'organe de serrage (46b) est un pas de vis complémentaire d'un organe de serrage (46a) attenant à la chemise (24) étant un pas de vis.
21. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la face d'application (42) est la face arrière d'un épaulement transversal d'extrémité de la chemise (24), la face d'adossement (43) est la face avant d'une pièce porteuse (44, 60), les moyens (45) de maintien fixe et rigide de ladite face d'application (42) appliquée de façon fixe et rigide sur ladite face d'adossement (43) sont des moyens de serrage réciproques, la pièce porteuse (44) faisant partie d'un ensemble rigide de réception et de maintien d'un système de congélation, décongélation.
22. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 21 , caractérisé par le fait que la pièce porteuse (44, 60) et l'ensemble rigide de réception et de maintien du système de congélation, décongélation comprend deux parois appliquées l'une contre l'autre dans la zone de la face d'application (42) et écartées l'une de l'autre dans une ou plusieurs zones écartées de la zone de la face d'application (42) pour ménager un espace libre apte à être occupe par un moyen de transfert thermique.
23. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé par le fait que la pièce porteuse (44) de l'ensemble rigide de réception et de maintien du système de congélation, décongélation comporte un passage apte au passage des moyens d'entraînement (23).
24. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre des moyens de commande (33) - arrêt, marche, vitesse, fréquence, déplacement - des moyens d'entraînement (23) des moyens mobiles de déplacement et/ou des moyens (9a) sensibles à un paramètre de commande des moyens de commande (33) auxquels les moyens de commande (33) sont couplés de façon responsive.
25. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 24, dans lequel dans sa position extrême avant, la pièce d'aspiration-refoulement (28) obture l'ouverture d'aspiration-refoulement (26), caractérisé par le fait que les moyens de commande (33) commandent les moyens d'entraînement (23) des moyens mobiles de déplacement (28a, 28) pour que en fin de fonctionnement, la pièce d'aspiration-refoulement (28) soit dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement (26).
26. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé par le fait qu'une unité de moyens de mélange (20) est localisée soit sur la partie de fond (10a) soit sur la partie latérale (10b) soit sur la partie sommitale (7) de la paroi souple (4) du conteneur flexible (2) et en ce qu'il comprend une unique unité de moyens de mélange (20) ou une pluralité d'unités de moyens de mélange (20).
27. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre des moyens d'aération (54) aptes à délivrer au contenu du gaz d'aération, comportant des moyens (55) d'amenée de gaz d'aération ayant au moins un élément tubulaire s'étendant avec communication fluidique depuis l'extérieur du conteneur flexible (2) jusqu'à des moyens (56) de distribution de gaz d'aération localisés dans l'espace intérieur (5) du conteneur flexible (2) et portés rigidement par une partie formant support, fixe, périphérique, appartenant aux moyens de mélange (20) ou aux moyens de liaison rigide avec étanchéité (22), en particulier des moyens (56) de distribution de gaz d'aération disposés à la périphérie des moyens de mélange (20) ou des moyens de liaison rigide avec étanchéité (22), de façon attenante ou avec écartement.
28. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre des moyens (57) de prélèvement d'un échantillon de contenu de l'espace intérieur (5), débouchant dans la cavité d'aspiration-refoulement (29).
29. Récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, caractérisé par le fait qu'il constitue un récipient-mélangeur ou un bioréacteur ou un récipient de congélation, décongélation.
30. Ensemble rigide de réception et de maintien du conteneur flexible (2) d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, comprenant une paroi de fond (1 1 ) et une paroi latérale (12), dans lequel est réceptionné et maintenu extérieurement le conteneur flexible (2) et dans lequel la paroi souple (4) du conteneur flexible (2) est apte à venir s'appliquer sur la face intérieure de la paroi de fond (1 1 ) et de la paroi latérale (12), laquelle face intérieure forme, au droit des moyens de mélange (20) d'un récipient (1 ) une face d'adossement faisant partie des moyens d'immobilisation (32) des moyens de mélange (20).
31. Procédé de mise en œuvre d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, dans lequel :
■ on dispose d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 30,
■ on dispose de produit biopharmaceutique qui dans son ensemble est liquide ou pâteux au moins lorsqu'il doit être mélangé ou d'un ou plusieurs composants d'un tel produit,
■ on emplit l'espace intérieur (5) du conteneur flexible (2) avec le produit biopharmaceutique ou avec un ou plusieurs composants, formant ainsi le contenu du conteneur flexible (2), la cavité d'aspiration-refoulement (29), en communication avec l'espace intérieur (5), étant emplie dudit contenu,
■ lorsque le contenu du conteneur flexible (2) doit être mélangé, on met en œuvre les moyens d'entraînement (23) de sorte que :
o la partie mobile (28a) de la pièce d'aspiration-refoulement (28) soit déplacée selon au moins une séquence de coulissement axial alternative vers l'avant et vers l'arrière, o le volume de la cavité d'aspiration-refoulement (29) suive au moins une séquence alternative de compression et d'expansion et que, alternativement, du contenu se trouvant dans la cavité d'aspiration-refoulement (29) soit expulsé vers l'espace intérieur (5) par l'ouverture d'aspiration- refoulement (26) et que du contenu de l'espace intérieur (5) soit aspiré dans la cavité par l'ouverture d'aspiration-refoulement (26),
o le contenu du conteneur flexible (2) adjacent à l'ouverture d'aspiration-refoulement (26) soit déplacé,
o et qu'ainsi le contenu du conteneur flexible (2) soit mélangé.
32. Procédé de mise en œuvre d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon la revendication 31 , dans lequel, lorsque l'on cesse de mettre en œuvre les moyens d'entraînement (23), la pièce d'aspiration-refoulement (28) est amenée dans sa position extrême avant où elle obture l'ouverture d'aspiration-refoulement (26).
33. Procédé de mise en œuvre d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 31 et 32, dans lequel on commande - arrêt, marche, vitesse, fréquence, déplacement - les moyens d'entraînement (23) en fonction d'un paramètre de commande, tel que le temps ou le degré d'homogénéité/hétérogénéité du contenu du conteneur flexible (2).
34. Procédé de mise en œuvre d'un récipient (1 ) à usage biopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 31 à 33, dans lequel on met en œuvre le récipient comme un récipient-mélangeur ou comme un bioréacteur ou comme un récipient de congélation, décongélation.
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