EP2651870A2 - Procédé continu de carbonylation d'alcools, et notamment de phénylalcools - Google Patents
Procédé continu de carbonylation d'alcools, et notamment de phénylalcoolsInfo
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- EP2651870A2 EP2651870A2 EP11811095.6A EP11811095A EP2651870A2 EP 2651870 A2 EP2651870 A2 EP 2651870A2 EP 11811095 A EP11811095 A EP 11811095A EP 2651870 A2 EP2651870 A2 EP 2651870A2
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
- C07C51/12—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on an oxygen-containing group in organic compounds, e.g. alcohols
Definitions
- the invention relates to organic synthesis, namely the synthesis of carboxylic acids by direct carbonylation of alcohols in a continuous process. It relates more particularly to the synthesis of phenylalkyl acids, which are synthesis intermediates useful in pharmaceutical chemistry, by direct carbonylation of phenylalkylalcohols.
- organic synthesis namely the synthesis of carboxylic acids by direct carbonylation of alcohols in a continuous process. It relates more particularly to the synthesis of phenylalkyl acids, which are synthesis intermediates useful in pharmaceutical chemistry, by direct carbonylation of phenylalkylalcohols.
- carboxylic acids and in particular phenylalkyl acids, can be obtained from phenylalkylalcohols by carbonylation using CO under pressure, optionally in the presence of a catalyst.
- R 2a and R 2b are, independently of one another, hydrogen, halogen, lower alkoxy, cyano,
- this process is used in batch mode for the synthesis of 2-3,5-bis-trifluoromethylphenyl-2-methyl-propionic acid by reaction of 2- (3,5-bis-trifluoromethyl) -phenyl) -propan-2-ol with CF 3 SO 3 H in CH 2 Cl 2 at a temperature of 20 ° C and a pressure of 30 bar CO for 170 minutes.
- the targeted molecules are of pharmaceutical interest.
- This process involves two steps:
- R1 and R2 are independently of one another a C1-C4 alkyl
- R3 is -C (O) - (CC 4 ) alkyl
- Z is hydrogen or C1-C10 alkyl.
- the process carried out in an autoclave, comprises the reaction of a compound of formula
- the object of the invention is a continuous process for the carbonylation of an alcohol known as "starting alcohol” in the so-called “target acid” acid, the starting alcohol being: (R 1 R 3 ) C - X
- R 1 , R 3 represent residues bonded to the carbon atom by a single covalent bond, or an aliphatic ring which integrates the central carbon atom and which is bonded thereto on each side by a single covalent bond;
- R represents (Z 1 Z 2 ) HC- or (Z 1 Z 2 ) C-, knowing that this radical (Z 1 Z 2 ) C - may be an unsaturated ring, substituted or unsubstituted, such as a benzene ring,
- At least one liquid phase comprising said starting alcohol, optionally in a suitable solvent, and a strong acid, is preferably continuously introduced into an end of said reactor,
- said at least one liquid phase is subjected to axial mechanical stirring, under the influence of a CO pressure of between 2 and 250 bar, and preferably between 5 and 100 bar, for a transit time t of between 10 seconds and 10 minutes, preferably between 10 seconds and 6 minutes, and more preferably between 45 seconds and 4 minutes,
- the temperature of said at least one liquid phase during the reaction is advantageously between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 10 ° C and 100 ° C, and even more preferably between 20 ° C and 80 ° C ° C, and wherein the process of increasing the temperature ⁇ of the liquid between the inlet and the outlet of the reactor is controlled so that the ratio ⁇ / AT ad (where AT ad represents the adiabatic increase in temperature) is between 0.02 and 0.6 when the ratio between the characteristic heat transfer time t the rm and the characteristic material transfer time t mat is between 1 and 50.
- C - X can represent (R 1 R 3 ) (HZ 1 Z 2 C) C - OH.
- the target acid may correspond to the formula: R - (R 1 R 3 ) C - COOH or to the formula Z 1 Z 2 C - (R 1 R 3 ) C - COOH.
- R 1 and R 3 may be, simultaneously or independently of one another, selected from the group consisting of: H; F, Cl, Br, I; an alkyl radical, linear or branched, possibly partially or totally halogenated; an aryl residue, for example phenyl, substituted or not.
- R 1 and R 3 may also together represent a cycloalkyl of (CH 2 ) n type , substituted or unsubstituted, where n is preferably equal to 2, 3, 4, or 5.
- Z 1 and Z 2 may be, simultaneously or independently of one another, selected from the group consisting of: H; F, Cl, Br, I; an alkyl radical, linear or branched, possibly partially or totally halogenated; an aryl radical, for example phenyl, substituted or unsubstituted.
- (Z 1 Z 2 ) may also together represent a cycloalkyl of (CH 2 ) n type , substituted or unsubstituted, where n is preferably equal to 2, 3, 4, or 5.
- the structural element (Z 1 Z 2 ) C (represented by the symbol R) may be an unsaturated ring, substituted or unsubstituted, and preferably a benzene ring or a phenyl radical mono- or polysubstituted by one or more groups preferably selected. in the group consisting of:
- H H
- F, Cl, Br, I a linear or branched alkyl residue and optionally partially or completely substituted, preferably with one or more halogen atoms or one or more alkyl groups (preferably methyl, ethyl, propyl, butyl), and even more preferably by one or more radicals; CF 3 or C 2 F 5 .
- This acid is advantageously selected from:
- Lewis type acid preferably AICI 3 or SbF 5
- a complex between a Lewis acid and a protonic acid preferably the complex formed between fluorosulfonic acid HS0 3 F and SbF 5 ),
- the process according to the invention is carried out so that the ratio ⁇ / AT ad is between 0.02 and 0.2 when m / is between 1, 5 and 12, and preferably so that that ⁇ / AT ad is between 0.03 and 0.15 when m / t mat is between 2 and 8.
- the starting compound (here called “the starting alcohol”) is: with the structural formula or
- R 1 , R 3 represent moieties bonded to the carbon atom by a single covalent bond, or an aliphatic ring which integrates the central carbon atom and which is bonded thereto on each side by a single covalent bond;
- this radical (3a) may be a unsaturated, substituted ring such as a benzene ring,
- such a compound of type (2) is:
- the target compound (referred to herein as the "target acid”) produced from the carbonylation reaction according to the invention is: R - (R 1 R 3 ) C - COOH (5),
- the carbon atom C may be saturated and in this case carries a hydrogen atom, or may be unsaturated, for example in the case or said radical (3a) is an unsaturated ring, substituted or unsubstituted, such as a benzene ring.
- this method therefore comprises three mechanistic steps:
- the process according to the invention is a continuous process carried out in a tubular reactor of the horizontal stirring piston type. Consequently, these three mechanistic steps are not visible separately and do not correspond to identifiable sequences in the execution of the method.
- R 1 and R 3 may be, simultaneously or independently of one another:
- An aryl radical for example phenyl, substituted or otherwise.
- R 1 and R 3 may be part of a cycloalkyl of (CH 2 ) n type , substituted or unsubstituted, where n is preferably equal to 2, 3, 4 or 5.
- Z 1 and Z 2 can be, simultaneously or independently of one another:
- aryl radical for example phenyl, substituted or otherwise
- (Z 1 Z 2 ) may be a cycloalkyl of (CH 2 ) n type , substituted or unsubstituted, where n is preferably equal to 2, 3, 4, or 5;
- the structural element (Z 1 Z 2 ) C may also be an unsaturated, substituted or unsubstituted ring, such as a benzene ring; for example, R may be a mono- or polysubstituted phenyl radical, in particular by one or more halogen atoms or one or more linear or branched alkyl groups (especially methyl, ethyl, propyl, butyl) and optionally partially or totally substituted (by halogenated example), for example by one or more radicals CF 3 or C 2 F 5 .
- the process according to the invention is carried out in the presence of a strong acid.
- sulfuric acid may be used, but a superacid is preferred, ie an acid having a higher H 0 acidity than concentrated sulfuric acid on the Hammett scale, which is well known in the art. skilled person; an acid with an acidity H 0 of at least 12.0 is preferred.
- perchloric acid trifluoroacetic acid, fluoroantimonic acid HSb 6 , chlorosulphonic acid, fluorosulphonic acid, or preferably trifluoromethanesulfonic acid HS0 3 CF 3 (often called "acid triflic ").
- Lewis-type acids AlCl 3 , SbF 5 for example
- complexes between a Lewis acid and a protonic acid for example the complex formed between fluorosulfonic acid HS0 3 F and SbF 5 which is known as "magic acid”
- the process according to the invention can take place in the presence of a solvent, which contributes to the heat dissipation of the reaction enthalpy.
- This solvent must be inert in relation to the strong acid and the carbonylation, and it must be able to dissolve the starting alcohol in a sufficient manner.
- a halogenated alkane such as CH 2 Cl 2
- a chlorobenzene such as toluene
- an alkylbenzene such as toluene
- the process according to the invention is carried out in a continuous reactor of the piston-reactor type (also called piston-flow reactor), of length L and of volume V, in which the chemical species (in particular the starting alcohol optionally in its solvent, strong acid, gaseous CO) enter at one end and move throughout the reactor gradually transforming.
- the reactor preferably has a cylindrical shape. It must be provided with an axial stirring means, and preferably a mechanical axial stirring means.
- axial stirring means here means any device which ensures a stirring of the reaction mixture over the entire length, or a significant part of it, by a means having an axis parallel to the axis of the reactor. This means of axial stirring facilitates, on the one hand, the course of the reaction, by mixing the chemical species entering with the catalyst, which is in dispersed form in a liquid phase, and also facilitates the heat transfer.
- At least one liquid phase comprising said starting alcohol, optionally in a suitable solvent, and a strong acid, is preferably continuously introduced into an end of said reactor,
- said at least one liquid phase is subjected to axial mechanical stirring, under the influence of a CO pressure of between 2 and 250 bar, and preferably between 5 and 100 bar, for a transit time t of between 10 seconds and 10 seconds. minutes, preferably between 10 seconds and 6 minutes, and more preferably between 45 seconds and 4 minutes, leaving the liquid phase of said reactor.
- the temperature of said at least one liquid phase during the reaction is advantageously between 0 ° C. and 150 ° C., preferably between 10 ° C. and 100 ° C., and even more preferably between 20 ° C. and 80 ° C.
- An essential characteristic of the process according to the invention is the careful control of the temperature increase ⁇ of the liquid between the inlet and the outlet of the reactor, which must be such that the ratio ⁇ / AT ad (where AT ad represents the adiabatic temperature increase) is between 0.02 and 0.6 when the ratio between the characteristic heat transfer time t the rm and the characteristic material transfer time t mat is between 1 and 50.
- the piston reactor has a temperature and concentration profile that can vary along its axis.
- Such a reactor can be modeled as a series of elementary reactors arranged in series along an axis and each having a length AL and a volume AV. Under the operating conditions of this reactor, the composition of the feed and the total volume flow rate F are uniform and constant, and the residence time
- T V / F (Equation 1) is constant for all molecules entering the reactor.
- This type of reactor is known, and one skilled in the art also knows that if a very exothermic reaction is carried out in a piston reactor, the radial heat transfer can become limiting. This is the case of carbonylation reactions,
- the process according to the invention involves a chemical reaction of the type
- Equation 2 A (liquid) + v B (gas) -> v p Product (Equation 2) where v is the stoichiometric coefficient of the gas and v p is the stoichiometric coefficient of the product.
- the gas B is CO
- the starting alcohol to be carbonylated is in the form of a liquid which is pure or diluted in a liquid solvent, or in the form of a solid diluted in a liquid solvent. , and this liquid phase comprises a strong acid.
- the overall transfer coefficient K (also called global exchange coefficient) is defined by the equation
- ATmi ⁇ [(T (coolant) leaves ie - T (process) input] - [(T (coolant) input - T (process) output] ⁇ /
- a continuous piston-type reactor having the following characteristics is used:
- the characteristic time ratio is therefore:
- the temperature increase of the liquid ⁇ between the inlet and the outlet of the reactor is such that:
- T ad is the adiabatic increase in temperature
- ⁇ ⁇ ⁇ is the enthalpy of the reaction
- X A is the stoichiometric coefficient of compound A.
- C A o means the concentration of the liquid at the reactor inlet.
- the reaction is conducted in such a way that the increase in temperature ⁇ of the liquid between the inlet and the outlet of the reactor is such that the ratio ⁇ / AJ ad (where AJ ad represents the adiabatic temperature increase) is between 0.02 and 0.6 when the ratio between the characteristic heat transfer time t the rm and the characteristic material transfer time t mat is between 1, 5 and 50.
- This process can be used without solvent, ie the mixture between said starting alcohol and the strong acid is the liquid that enters the reactor. But it is better to use a suitable solvent.
- the liquid entering the reactor comprises two liquid phases: the organic phase which comprises the starting alcohol and its solvent, and the strong acid phase.
- the reaction proceeds in this case in three-phase medium, the CO gas representing the third phase.
- the control of mass transfer is therefore critical; for this purpose, the reactor must have an axial stirring means, which will be described below.
- the ratio ⁇ / AJ ad is between 0.02 and 0.2 when t tom / t mat is between 1, 5 and 12. In an even more preferred embodiment, ⁇ / AJ ad is between 0.03 and 0.15 when t tom / t mat is between 2 and 8.
- the process according to the invention is implemented in a tubular cylindrical piston reactor having an internal diameter of between 20 mm and 100 mm. Above 100 mm, the productivity of the reactor decreases because for the exchange surface remains large, the flow must be reduced. Below 20 mm, the area / volume ratio is very important, but the flow rate is insufficient for industrial production.
- the internal diameter of the piston reactor is between 30 mm and 75 mm, and even more preferably between 40 mm and 60 mm.
- the length of the reaction chamber of the reactor is between 10 cm and 100 cm. Below 10 cm, the residence time is too short. Above 100 cm, machining of the tubular reactor becomes difficult, and stirring of the reaction mixture is difficult to accomplish. A preferred length is between 20 cm and 80 cm.
- the reactor must be provided with axial stirring means, which is preferably a mechanical means of axial stirring.
- axial stirring means here means any device which ensures a stirring of the reaction mixture over the entire length, or a significant part of it, by a means having an axis parallel to the axis of the reactor. Different means can be used for this purpose, such as a series of kneaders, a worm, a propeller, but this mechanical means of axial stirring must not disturb the "piston" nature of the reactor, as defined by the equation (1).
- Said axial stirring means facilitates, on the one hand, the progress of the reaction by mixing the chemical species entering the reactor, and facilitates the other hand heat transfer.
- the continuous process can be described as having several steps.
- At least one liquid phase comprising said starting alcohol and the strong acid is introduced continuously, preferably at an end of said reactor. Then said at least one liquid phase is subjected to a temperature of between 0 ° C. and 150 ° C. and with axial mechanical stirring, under the influence of a carbon monoxide pressure of between 1 and 200 bar (preferred: between 2 and 50 bar) during a passage time t of between 1 second and 10 minutes (preferred: 10 seconds and 6 minutes, and even more preferably 40 seconds to 3 minutes).
- a carbon monoxide pressure of between 1 and 200 bar (preferred: between 2 and 50 bar)
- a passage time t of between 1 second and 10 minutes (preferred: 10 seconds and 6 minutes, and even more preferably 40 seconds to 3 minutes).
- the process according to the invention makes it possible to produce industrial quantities of carboxylic acid, for example of the order of 2 to 20 kg / h in the case of phenylalkyl acids. This gives access to an annual production of about 20 to 100 tonnes with a single reactor. For a continuous reactor, this represents a productivity quite interesting on the industrial level, even in the case of simple molecules.
- the investment cost of a reactor capable of implementing the process according to the invention is lower than that for a batch reactor, and the need for manpower is reduced.
- the "scaling up" of the process is greatly simplified since the process according to the invention can be implemented in a small industrial continuous reactor, which does not differ much from an experimental laboratory reactor.
- the reactor diameter can be increased, but this possibility is limited by heat transfer, as explained above.
- using a plurality of reactors given their simplicity, the continuous nature of the process and the fact that this continuous process does not require the intervention of a lot of manpower
- the starting alcohol (1) is a molecule in which C - X represents C (R) - OH (2) where R represents a phenyl mono- or polysubstituted radical, in particular by a halogen or an alkyl group, for example 2,3,4-trifluorophenyl-, 2,3,4-trichlorophenyl-, 2,3 (or 3,4 or 4,5 or 2,5 or 3,5 or 2,4-bischlorophenyl-, 2 (or 3 or 4 or 5) -chlorophenyl-, 2 (or 3 or 4 or 5) -fluorophenyl-, 2 (or 3 or 4 or 5) -methylphenyl, 2,3 (or 3,4 or 4,5 or 2,5 or 3,5 or 2,4) bimethylphenyl-, and the process proceeds as follows:
- the axial stirring in the reactor is in the order of 1400 rpm, the residence time is about 3 minutes, the temperature ("target temperature") of the reaction is maintained at 40 ° C - 50 ° C (for example about 45 ° C), the pressure of CO is constant and about 5 to 50 bar (for example 40 to 50 bar);
- the solution is subjected to separation and recovery steps known per se.
- the aqueous phase containing the triflic acid is separated from the organic phase which contains the target acid, the triflic acid is recovered by distillation and recycled in the reaction, the organic phase is treated with sodium hydroxide for obtain a salt of the acid targeted in the water and this solution is acidified to regenerate the acid which is extracted; it can be crystallized in a suitable solvent.
- formic acid is used in addition to the CO under pressure, which in certain cases makes it possible to reduce the CO pressure and to better solubilize it. This mechanism probably involves a dehydration reaction
- This reaction is carried out in the liquid phase without a solvent, the gas phase consisting of pure hydrogen at an initial pressure of 2 bar.
- the catalyst consists of pulverulent carbon (equivalent particle diameter of the order of 50 ⁇ ) charged to 5% by weight of palladium.
- the mass concentration of the catalyst is 2.5 g / l and the hydrogenation is carried out at room temperature.
- a quartz pressure sensor is used to measure the hydrogen pressure as a function of time.
- the reactor has a double envelope; a thermostatically circulated water circulation inside the double jacket makes it possible to keep the temperature of the reactor constant. Initially, the unstirred reactor is maintained under nitrogen pressure; it is then purged with hydrogen. At a hydrogen pressure of 2 bar, agitation is started and the drop is recorded. hydrogen pressure.
- ⁇ ⁇ 2 is the specific flow of disappearance of hydrogen. This flow can be expressed showing either the reaction rate or the transfer flux: knowing that r v is the volume reaction rate of the hydrogenation, the retention of solid in the reactor and (K H 2a) g i 0 bai the overall conductance of hydrogen transfer from the gas phase to the surface of the catalyst.
- the reaction rate can be expressed as resulting from a first order kinetics with respect to the hydrogen concentration, ie:
- the overall transfer conductance can be expressed as a function of the partial gas-liquid and liquid-solid transfer conductances by:
- the starting alcohol can be synthesized by treating the corresponding Grignard reagent with a ketone; this reaction must respect precise conditions to avoid a risk of explosion.
- the acid which was used to carry out the process according to the invention was triflic acid, at 2.5 parts relative to the pure alcohol.
- the tubular reactor used is Hastelloy C22 alloy. It has two inputs for liquids and one for gases.
- a solution of the starting alcohol (at 40% by weight) in CH 2 Cl 2 is prepared ; this solution is preheated to the reactor temperature (45 ° C.).
- This solution is injected into the reactor with a constant flow rate of 65 g / min (ie 26 g of pure alcohol), at the same time as triflic acid at a rate of 65 g / min (ie 2.5 parts).
- the CO pressure is regulated by a pressure reducer at 45 ⁇ 2 bar at the outlet of the bottle and kept constant during the reaction; the consumption was of the order of 7 to 9 g / min.
- the temperature of the reactor is kept constant at 45 ⁇ 2 ° C., the residence time of the reaction mixture in the reactor is of the order of 3 minutes. Horizontal agitation during the reaction is set at 1400 rpm. All flow rates are controlled using mass flow meters.
- the solution is cooled in line to about 20-25 ° C, then relaxed at atmospheric pressure and collected in a first tank for 7 minutes (about 2 times the residence time in the reactor). Finally, it is collected in a tank containing water at about 5 ° C for hydrolysis. Separating the aqueous phase containing triflic acid for upgrading (distillation), the organic phase (solvent CH 2 CI 2 containing the target carboxylic acid) is treated with sodium hydroxide to form the sodium salt in water. Finally, it is acidified to obtain the target acid which is extracted and crystallized in toluene.
- This acid has a high purity. It can be used as such as a starting point or intermediate for the synthesis of other more complex molecules, especially molecules of pharmaceutical interest.
- Example 3
- corresponding alcohol here denotes the alcohol according to the formula (1) which leads to the acid of the formula (5).
- one or more of said methyl groups (CH 3 ) can be replaced by an ethyl or n-propyl group, and in the molecule (c) one or more of said ethyl groups by a methyl or n-propyl group.
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Abstract
Procédé continu de carbonylation d'un alcool de type (R1R3)C - X en acide, où : • R1, R3 représentent des restes liés à l'atome de carbone par une liaison covalente simple, ou un cycle aliphatique qui intègre l'atome de carbone central et qui est lié à ce dernier de chaque côté par une liaison covalente simple; et • C - X représente C(R) - OH où R représente (Z1Z2)HC- ou (Z1Z2)C-, sachant que ce radical (Z1Z2)C - peut être un cycle insaturé, substitué ou non, tel qu'un cycle benzénique, ledit procédé étant exécuté dans un réacteur piston pourvu d'un moyen mécanique d'agitation axiale, et dans lequel procédé : a) on fait entrer, de manière continue au moins une phase liquide comportant ledit alcool de départ, éventuellement dans un solvant approprié, et un acide fort, b) on soumet ladite au moins une phase liquide sous agitation mécanique axiale, à l'influence d'une pression de CO comprise entre 2 et 250 bar, pendant un temps de passage t compris entre 10 secondes et 10 minutes, c) on sort la phase liquide dudit réacteur, et dans lequel procédé l'augmentation de température ΔΤ du liquide entre l'entrée et la sortie du réacteur est contrôlée de manière à ce que le rapport ΔΤ / ATad (où ATad représente l'augmentation adiabatique de température) soit compris entre 0,02 et 0,6 lorsque le rapport entre le temps caractéristique de transfert de chaleur ttherm et le temps caractéristique de transfert de matière tmat est compris entre 1 et 50.
Description
Procédé continu de carbonylation d'alcools, et notamment de phénylalcools
Domaine technique de l'invention
L'invention concerne la synthèse organique, à savoir la synthèse d'acides carboxyliques par carbonylation directe d'alcools dans un procédé continu. Elle concerne plus particulièrement la synthèse d'acides phénylalkyliques, qui sont des intermédiaires de synthèse utiles en chimie pharmaceutique, par carbonylation directe de phénylalkylalcools. Etat de la technique
On sait que les acides carboxyliques, et en particulier phénylalkyliques, peuvent être obenus à partir des phénylalkylalcools par carbonylation à l'aide de CO sous pression, éventuellement en présence d'un catalyseur.
La demande de brevet WO 02/079134 (F.Hoffmann-La-Roche AG) décrit un procédé de fabrication de composés de formule :
dans laquelle :
R2a et R2b sont, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, halogène, alcoxy inférieur, cyano,
alcoxycarbonyl inférieur, alkyle inférieur, et
R et R sont, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, ou ensemble, -(CH2)n, avec n = 2, 3 ou 5.
Dans un exemple, ce procédé est utilisé en mode batch (discontinu) pour la synthèse de l'acide 2-3,5-bis-trifuorométhylphényl)-2-méthyl-propionique par réaction de 2-(3,5-bis- trifluorométhyl-phényl)-propan-2-ol avec du CF3S03H dans du CH2CI2 à une température de 20°C et une pression de 30 bars de CO pendant 170 minutes. Les molécules visées présentent un intérêt pharmaceutique.
Ce procédé implique deux étapes :
(a) la réaction d'un dérivé de type réactif de Grignard d'une molécule de formule dans laquelle X est Cl, Br ou I,
avec une molécule de type
pour former une molécule de type :
b) la carbonylation de cette dernière molécule en présence d'un acide fort.
La demande de brevet US 2007/0161814 (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) décrit un procédé de fabrication d'un acide carboxylique phenylalkyle ou d'un dérivé d'un acide carboxylique phenylalkyle, de formule :
• R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un alkyle en C1-C4,
• R3 est -C(0)-(C C4)alkyle ou
-C(0)-(C3-C6)cycloalkyle,
• Z est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C10.
Le procédé, effectué dans un autoclave, comprend la réaction d'un composé de formule
• R1 et R3 étant définis ci-dessus,
avec du CO, en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou un super-acide.
L'article intitulé « Agitated continuous mini-reactors : an industrial option for fine chemicals » de Fabrice de de Panthou et Pierre Giuliano, paru dans Chemistry Today, vol. 26, n°3, décrit la conversion d'un alcool benzylique en l'acide correspondant par carbonylation directe en continu sous 40 bars de pression de CO à environ 50°C dans un réacteur continu : l'acide visé est l'acide a-méthyl-4-(2-méthylpropyl) benzène- éthanoïque), connu sous son nom pharmaceutique ibuprofène.
Il existe un besoin pour des procédés simples et efficaces qui permettent d'obtenir des acides carboxyliques avec un haut rendement et un faible taux d'impuretés.
Objets de l'invention
L'objet de l'invention est un procédé continu de carbonylation d'un alcool dit « alcool de départ » en acide dit « acide visé », l'alcool de départ étant :
(R1R3)C - X
où :
• R1, R3 représentent des restes liés à l'atome de carbone par une liaison covalente simple, ou un cycle aliphatique qui intègre l'atome de carbone central et qui est lié à ce dernier de chaque côté par une liaison covalente simple ; et
· C - X représente C(R) - OH
où R représente (Z1Z2)HC- ou (Z1Z2)C- , sachant que ce radical (Z1Z2)C - peut être un cycle insaturé, substitué ou non, tel qu'un cycle benzénique,
ledit procédé étant exécuté dans un réacteur piston, de préférence de forme cylindrique, ledit réacteur étant pourvu d'un moyen mécanique d'agitation axiale, et dans lequel procédé
on fait entrer, de manière continue, de préférence à une extrémité dudit réacteur, au moins une phase liquide comportant ledit alcool de départ, éventuellement dans un solvant approprié, et un acide fort,
- on soumet ladite au moins une phase liquide sous agitation mécanique axiale, à l'influence d'une pression de CO comprise entre 2 et 250 bar, et préférentiellement entre 5 et 100 bar, pendant un temps de passage t compris entre 10 secondes et 10 minutes, préférentiellement entre 10 secondes et 6 minutes, et plus préférentiellement entre 45 secondes et 4 minutes,
- on sort la phase liquide dudit réacteur,
et dans lequel procédé la température de ladite au moins une phase liquide au cours de la réaction est avantageusement comprise entre 0°C et 150°C, préférentiellement entre 10°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 20°C et 80°C, et dans lequel procédé l'augmentation de température ΔΤ du liquide entre l'entrée et la sortie du réacteur est contrôlée de manière à ce que le rapport ΔΤ / ATad (où ATad représente l'augmentation adiabatique de température) soit compris entre 0,02 et 0,6 lorsque le rapport entre le temps caractéristique de transfert de chaleur ttherm et le temps caractéristique de transfert de matière tmat est compris entre 1 et 50.
C - X peut représenter (R1R3)(HZ1Z2C)C - OH.
L'acide visé peut correspondre à la formule : R - (R1R3)C - COOH ou à la formule Z1Z2C - (R1R3)C - COOH.
R1 et R3 peuvent être, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sélectionnés dans le groupe constitué par : H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ; un reste aryl, par exemple phényl,
substitué ou non. R1 et R3 peuvent aussi représenter ensemble un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5.
Z1 et Z2 peuvent être, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sélectionnés dans le groupe constitué par : H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ; un reste aryl, par exemple phényl, substitué ou non. (Z1Z2) peuvent aussi représenter ensemble un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5.
L'élément structurel (Z1Z2)C (représenté par le symbole R) peut être un cycle insaturé, substitué ou non, et de préférence un cycle benzénique ou un radical phényl mono- ou polysubstitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés de préférence dans le groupe constitué par :
H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl linéaire ou ramifié et éventuellement partiellement ou totalement substitué, de préférence par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes alkyle (de préférence méthyl, éthyl, propyl, butyl), et encore plus préférentiellement par un ou plusieurs radicaux CF3 ou C2F5.
Le procédé selon l'invention ne peut se dérouler qu'en présence d'un acide fort. Cet acide est avantageusement sélectionné parmi :
- l'acide sulfurique,
- un superacide présentant une acidité plus forte que l'acide sulfurique concentré sur l'échelle de Hammet,
- un acide de type Lewis (de préférence AICI3 ou SbF5),
- un complexe entre un acide de type Lewis et un acide protonique (de préférence le complexe formé entre l'acide fluorosulfonique HS03F et le SbF5),
et de préférence sélectionné dans le groupe constitué par : l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide fluoroantimonique HSb6, l'acide chlorosulfonique, l'acide fluorosulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique HS03CF3, ce dernier étant particulièrement préféré. Avantageusement, le procédé selon l'invention est conduit de manière à ce que le rapport ΔΤ / ATad soit compris entre 0,02 et 0,2 lorsque m / est compris entre 1 ,5 et 12, et de préférence de manière a ce que ΔΤ / ATad soit compris entre 0,03 et 0,15 lorsque m / tmat est compris entre 2 et 8.
Avantageusement, il est conduit de manière à ce que 3 s < tmat < 10 s.
Description détaillée
Nous décrivons ici en détail le procédé selon l'invention.
Le composé de départ (appelé ici « l'alcool de départ ») est :
avec la formule structurelle
ou
R1, R3 représentent des restes liés à l'atome de carbone par une liaison covalente simple, ou un cycle aliphatique qui intègre l'atome de carbone central et qui est lié à ce dernier de chaque côté par une liaison covalente simple ; et
C - X représente C(R) - OH (2)
où R représente
(Z1Z2)HC - (3) avec la formule structurelle (3)
ou (Z1Z2)C - (3a)
sachant que ce radical (3a) peut être un cycle insaturé, substitué tel qu'un cycle benzénique,
à titre d'exemple un tel composé de type (2) est :
(R1R3)(HZ1Z2C)C - OH (4) avec la formule structurelle
Le composé visé (appelé ici « l'acide visé »), produit de la réaction de carbonylation selon l'invention, est : R - (R1R3)C - COOH (5),
ou plus précisément : Z1Z2C - (R1R3)C - COOH (6),
sachant que dans le radical Z1Z2C (3a) de cette formule (6), l'atome de carbone C peut être saturé et porte dans ce cas un atome d'hydrogène, ou peut être insaturé, par exemple dans le cas ou ledit radical (3a) est un cycle insaturé, substitué ou non, tel qu'un cycle benzénique.
Les inventeurs pensent, sans vouloir être enfermés dans cette explication, que le procédé selon l'invention procède par des réactions, qui passent par un carbocation tertiaire.
Dans le cas où C-X représente le radical (2), la réaction pourrait se dérouler selon l'équation (E1 ) :
R R R O 3 -¾° R' V ™ R' OH (E1).
De manière typique, ce procédé comprend donc trois étapes mécanistiques :
(i) la déshydratation de l'alcool en présence d'un acide fort et la formation du carbocation ;
(ii) la carbonylation du carbocation - acylium, en présence de CO sous pression ; (iii) l'hydrolyse de l'acylium pour former l'acide carboxylique correspondant.
Le procédé selon l'invention est un procédé continu, mis en oeuvre dans un réacteur tubulaire de type piston à agitation horizontale. Par conséquent, ces trois étapes mécanistiques ne sont pas visibles séparément et ne correspondent pas à des séquences identifiables dans l'exécution du procédé.
Nous donnons ici des précisions sur le type de composés qui peuvent être obtenus par le procédé selon l'invention. R1 et R3 peuvent être, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre :
• H ; F, Cl, Br, I ;
• un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ;
• un reste aryl, par exemple phényl, substitué ou non.
Par ailleurs, R1 et R3 peuvent faire partie d'un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5.
Z1 et Z2 peuvent être, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre :
• H ; F, Cl, Br, I ;
· un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ;
• un reste aryl, par exemple phényl, substitué ou non ;
sachant que :
(Z1Z2) peut être un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5 ;
comme indiqué ci-dessus, l'élément structurel (Z1Z2)C (représenté par le symbole R) peut également être un cycle insaturé, substitué ou non, tel qu'un cycle benzénique ; par exemple R peut être un radical phényl mono- ou polysubstitué, notamment par un ou plusieurs atome d'un halogène ou un ou plusieurs groupes alkyle (notamment méthyl, éthyl, propyl, butyl) linéaire ou ramifié et éventuellement partiellement ou totalement substitué (par exemple halogéné), par exemple par un ou plusieurs radicaux CF3 ou C2F5.
Le procédé selon l'invention se déroule en présence d'un acide fort. On peut utiliser par exemple l'acide sulfurique, mais on préfère un superacide, c'est-à-dire un acide présentant une acidité H0 plus forte que l'acide sulfurique concentré sur l'échelle de Hammett, bien connue de l'homme du métier ; on préfère un acide avec une acidité H0 d'au moins 12,0. A ce titre, on peut utiliser l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide fluoroantimonique HSb6, l'acide chlorosulfonique, l'acide fluorosulfonique, ou de préférence l'acide trifluorométhanesulfonique HS03CF3 (appelé souvent « acide triflique »). On peut également utiliser des acides de type Lewis (AICI3, SbF5 par exemple) ou des complexes entre un acide de type Lewis et un acide protonique (par exemple le complexe formé entre l'acide fluorosulfonique HS03F et le SbF5 qui est connu sous la dénomination « acide magique »).
Le procédé selon l'invention peut se dérouler en présence d'un solvant, qui contribue à la dissipation thermique de l'enthalpie de réaction. Ce solvant doit être inerte part rapport à l'acide fort et à la carbonylation, et il doit pouvoir dissoudre d'une manière suffisante l'alcool de départ. On peut utiliser par exemple un alcane halogéné (tel que le CH2CI2), un chlorobenzène, un alkylbenzène (tel que le toluène).
Le procédé selon l'invention est exécuté dans un réacteur continu de type réacteur piston (appelé aussi réacteur à écoulement piston), de longueur L et de volume V, dans lequel les espèces chimiques (notamment l'alcool de départ éventuellement dans son solvant, l'acide fort, le CO gazeux) entrent à une extrémité et se déplacent tout au long du réacteur en se transformant progressivement. Le réacteur a de préférence une forme cylindrique. Il doit être pourvu d'un moyen d'agitation axiale, et de préférence d'un moyen mécanique d'agitation axiale. On entend ici par moyen d'agitation axiale tout dispositif qui assure une agitation du mélange réactionnel sur toute la longueur, ou partie significative de celle-ci, par un moyen possédant un axe parallèle à l'axe du réacteur. Ce moyen d'agitation axiale facilite, d'une part, le déroulement de la réaction, en mélangeant les espèces chimiques entrant avec le catalyseur, qui se trouve sous forme dispersée dans une phase liquide, et facilite d'autre part le transfert thermique.
Dans le procédé selon l'invention :
on fait entrer, de manière continue, de préférence à une extrémité dudit réacteur, au moins une phase liquide comportant ledit alcool de départ, éventuellement dans un solvant approprié, et un acide fort,
on soumet ladite au moins une phase liquide sous agitation mécanique axiale, à l'influence d'une pression de CO comprise entre 2 et 250 bar, et préférentiellement entre 5 et 100 bar, pendant un temps de passage t compris entre 10 secondes et 10 minutes, préférentiellement entre 10 secondes et 6 minutes, et plus préférentiellement entre 45 secondes et 4 minutes,
on sort la phase liquide dudit réacteur.
La température de ladite au moins une phase liquide au cours de la réaction est avantageusement comprise entre 0°C et 150°C, préférentiellement entre 10°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 20°C et 80°C.
Une caractéristique essentielle du procédé selon l'invention est le contrôle soigneux de l'augmentation de température ΔΤ du liquide entre l'entrée et la sortie du réacteur, qui doit être telle que le rapport ΔΤ / ATad (où ATad représente l'augmentation adiabatique de température) est compris entre 0,02 et 0,6 lorsque le rapport entre le temps caractéristique de transfert de chaleur ttherm et le temps caractéristique de transfert de matière tmat est compris entre 1 et 50.
Le réacteur piston possède un profil de température et de concentration qui peuvent varier le long de son axe. Un tel réacteur peut être modélisé comme une suite de réacteurs élémentaires disposés en série le long d'un axe et ayant chacun une longueur AL et un volume AV. Dans les conditions de fonctionnement de ce réacteur, la composition de l'alimentation et le débit volumique total F sont uniformes et constants, et le temps de séjour
T = V/F (Equation 1 ) est constant pour toutes les molécules entrant dans le réacteur. Ce type de réacteur est connu, et l'homme du métier sait également que si l'on réalise une réaction très exothermique dans un réacteur piston, le transfert radial de chaleur peut devenir limitant. C'est le cas des réactions de carbonylation,
Le procédé selon l'invention implique une réaction chimique de type
A (liquide) + v B (gaz) -> vp Produit (Equation 2) où v est le coefficient stoechiométrique du gaz et vp est le coefficient stoechiométrique du produit. Selon l'invention, le gaz B est du CO, et l'alcool de départ à carbonyler se présente sous la forme d'un liquide pur ou dilué dans un solvant liquide, ou sous la forme d'un solide dilué dans un solvant liquide, et cette phase liquide comporte un acide fort.
D'une façon générale, les performances des réacteurs sont données par deux grandeurs caractéristiques, qui décrivent respectivement le transfert thermique et le transfert de matière. Ces temps caractéristiques de transfert sont définies ci-dessous par des équations simplifiées (le modèle hydrodynamique étant le même, que le réacteur soit un réacteur piston ou un réacteur parfaitement agité, dans la mesure où la réaction d'hydrogénation est limitée par le transfert de matière) :
P Cp Vliq
- le temps caractéristique de transfert de chaleur ½6πη (Equation 3)
KS
- le temps caractéristique de transfert de matière tmat = 1/(kLa) (Equation 4).
Dans ces équations, les paramètres suivants sont utilisés :
- la masse volumique du liquide p,
- la capacité calorifique du liquide Cp ;
- le coefficient global de transfert K, défini ci-dessous ;
- la surface d'échange thermique S (constante pour un réacteur donnée, car fixée par sa conception) ;
- le produit entre le coefficient de transfert de matière gaz-liquide côté liquide, kL, et l'aire interfaciale spécifique, a, définie ci-dessous.
Plus le temps caractéristique de transfert est petit, plus le système est performant et transfère rapidement la chaleur et la matière (respectivement). Nous décrivons ici de manière sommaire la détermination du coefficient K bien connue de l'homme du métier.
Le coefficient global de transfert K (appelé aussi coefficient d'échange global) est défini par l'équation
Φ = K S ΔΤ, ml (Equation 5) où S est la surface d'échange (en l'espèce pour un réacteur cylindrique, S = π D L où D est le diamètre intérieur et L la longueur intérieure de la partie du tube du réacteur dans laquelle le gaz entre en contact avec le liquide), ATmi est la différence de température moyenne logarithmique :
ATmi = {[(T(caloporteur)sortie - T(procédé)entrée] - [(T(caloporteur)entrée - T(procédé)sortie]}/
ln{([(T(caloporteur)sortie - T(procédé)entrée] / [(T(caloporteur)entrée - T(procédé)SOrtie]} et Φ est la puissance (en Watts, température de référence 25°C) gagnée par le flux de chaleur côté procédé. Pour une réaction donnée, ces paramètres dépendent de la géométrie du réacteur et du débit ; ils peuvent être déterminés aisément. Le coefficient kLa , également bien connu de l'homme du métier, peut être déterminé expérimentalement par une procédure qui, afin de ne pas alourdir inutilement la description de l'invention, est décrite ci-dessous comme « Exemple 1 ».
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, on utilise un réacteur continu de type piston possédant les caractéristiques suivantes :
Transfert de matière : 0,1 s"1 < kLA < 0,3 s"1 soit 3 s < tmat < 10 s
Transfert de chaleur: K = 300 à 1000 W /m2 /°C (préféré : 700 W /m2 /°C, et encore plus préférentiellement : environ 550 W /m2 /°C)
(on considère ici le coefficient de transfert partiel du liquide avec le métal). stique de transfert Cp=2000 J/kg/°C).
Dans ce mode de réalisation avantageux, le rapport des temps caractéristiques est donc :
2 < (ttherm/tmat) < 8
Dans le procédé selon l'invention, l'augmentation de température du liquide ΔΤ entre l'entrée et la sortie du réacteur est telle que :
ΔΤ t therm X A (Equation 6)
ATad (ttherm + Tliq)
où
Tad est l'augmentation adiabatique de température
. (A-H)CAo
ΔΤ, ad" (Equation 7) pCr
ΔΓΗ est l'enthalpie de la réaction,
XA est le coefficient stoechiométrique du composé A.
Pour le cas d'une conversion totale de A (i.e. XA = 1 ) on peut réécrire l'équation (6) en
ΔΤ M
(Equation 8)
(ATad ) ( t mat / Cherra + 1 )
où M désigne le rapport stoechiométrique : M= (Equation 9)
v HeCA0
dans lequel
P signifie la pression de travail
He signifie coefficient de Henry
CAo signifie la concentration du liquide à l'entrée du réacteur.
Le choix des conditions opératoires du procédé selon l'invention fait intervenir trois grandeurs :
- l'augmentation adiabatique de température en milieu non dilué
(Equation 10)
- le rapport stoechiométrique calculé sur la concentration des réactifs purs
(Equation 1 1 )
(Equation 12).
Les inventeurs ont découvert qu'un régime de fonctionnement particulier d'un réacteur piston permet de résoudre le problème posé. Ce régime est expliqué ici dans le cas d'une réaction avec un coefficient stoechiométrique vp = 1 , comme c'est le cas par exemple pour l'hydrogénation de l'ortho-crésol (utilisée dans l'exemple 1 pour déterminer le paramètre kLa du réacteur) ou la carbonylation d'un alcool. Ce régime concerne à la fois un régime d'écoulement et un régime d'agitation.
En effet, selon l'invention, on conduit la réaction de manière à ce que l'augmentation de température ΔΤ du liquide entre l'entrée et la sortie du réacteur soit telle que le rapport ΔΤ / AJad (où AJad représente l'augmentation adiabatique de température) est compris entre 0,02 et 0,6 lorsque le rapport entre le temps caractéristique de transfert de chaleur ttherm et le temps caractéristique de transfert de matière tmat est compris entre 1 ,5 et 50. Ce procédé peut être utilisé sans solvant, i.e. le mélange entre ledit alcool de départ et l'acide fort constitue le liquide qui entre dans le réacteur. Mais il est préférable d'utiliser un solvant approprié. Le plus souvent, le liquide qui entre dans le réacteur comporte deux phases liquides : la phase organique qui comprend l'alcool de départ et son solvant, et la phase acide fort. La réaction procède dans ce cas en milieu triphasique, le gaz CO représentant la troisième phase. Le contrôle du transfert de masse est donc critique ; à cette fin, le réacteur doit posséder un moyen d'agitation axiale, qui sera décrit ci-dessous. Dans un mode de réalisation préféré, le rapport ΔΤ / AJad est compris entre 0,02 et 0,2 lorsque ttom / tmat est compris entre 1 ,5 et 12. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, ΔΤ / AJad est compris entre 0,03 et 0,15 lorsque ttom / tmat est compris entre 2 et 8. Pour maintenir constante la température interne du réacteur, on peut ajuster la puissance de chauffage de la chambre de réaction du réacteur, sachant qu'une partie de l'énergie thermique nécessaire pour la maintenir à la température sélectionnée provient de l'enthalpie de la réaction de carbonylation qui se déroule dans la chambre de réaction.
Dans certains cas, il peut être nécessaire de refroidir le réacteur, notamment lorsque la température de réaction est comprise entre 0°C et 30°C.
Avantageusement, le procédé selon l'invention est mis en œuvre dans un réacteur piston tubulaire de forme cylindrique d'un diamètre intérieur compris entre 20 mm et 100 mm. Au-dessus de 100 mm, la productivité du réacteur diminue car pour que la surface d'échange reste importante, il faut diminuer le débit. Au-dessous de 20 mm, le rapport surface / volume est très important, mais le débit est insuffisant pour une production industrielle. De manière préférée, le diamètre intérieur du réacteur piston est comprise entre 30 mm et 75 mm, et de manière encore plus préférée entre 40 mm et 60 mm. La longueur de la chambre de réaction du réacteur est comprise entre 10 cm et 100 cm. Au- dessous de 10 cm, le temps de séjour est trop court. Au-dessus de 100 cm, l'usinage du réacteur tubulaire devient difficile, et l'agitation du mélange réactionnel est difficile à accomplir. Une longueur préférée se situe entre 20 cm et 80 cm.
Le réacteur doit être pourvu d'un moyen d'agitation axiale, qui est de préférence un moyen mécanique d'agitation axiale. On entend ici par moyen d'agitation axiale tout dispositif qui assure une agitation du mélange réactionnel sur toute la longueur, ou partie significative de celle-ci, par un moyen possédant un axe parallèle à l'axe du réacteur. Différents moyen sont utilisables à cette fin, tels qu'une suite de malaxeurs, une vis sans fin, une hélice, mais ce moyen mécanique d'agitation axiale ne doit pas perturber le caractère « piston » du réacteur, tel que défini par l'équation (1 ). Ledit moyen d'agitation axiale facilite, d'une part, le déroulement de la réaction en mélangeant les espèces chimiques entrant dans le réacteur, et facilite d'autre part le transfert thermique. Le procédé continu peut être décrit comme comportant plusieurs étapes. Dans une première étape, on fait entrer, de manière continue, de préférence à une extrémité dudit réacteur, au moins une phase liquide comportant ledit alcool de départ et l'acide fort. Puis on soumet ladite au moins une phase liquide à une température comprise entre 0°C et 150°C et sous agitation mécanique axiale, à l'influence d'une pression de monoxyde de carbone comprise entre 1 et 200 bar (préféré : entre 2 et 50 bar) pendant un temps de passage t compris entre 1 seconde et 10 minutes (préféré : 10 secondes et 6 minutes, et encore plus préférentiellement 40 secondes à 3 minutes). Lorsque la phase liquide est arrivée à l'autre extrémité du réacteur, on la sort à l'autre extrémité du réacteur. Le procédé selon l'invention permet de produire des quantités industrielles d'acide carboxyliques, par exemple de l'ordre de 2 à 20 kg/h dans le cas des acides phénylalkyliques. Cela permet d'accéder à une production annuelle de l'ordre de 20 à 100 tonnes avec un seul réacteur. Pour un réacteur continu, cela représente une productivité
tout à fait intéressante sur le plan industriel, même dans le cas de molécules simples. Le coût d'investissement d'un réacteur capable de mettre en œuvre le procédé selon l'invention est plus faible que celui pour un réacteur de type batch, et le besoin en main d'oeuvre est réduit. Le « scaling up » du procédé est fortement simplifié puisque le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre dans un réacteur continu industriel de petite taille, qui ne diffère pas beaucoup d'un réacteur expérimental de laboratoire. Pour accroître la productivité, on peut augmenter le diamètre du réacteur, mais cette possibilité est limitée par le transfert de chaleur, comme expliqué ci-dessus. Avantageusement, on utilise une pluralité de réacteurs, compte tenu de leur simplicité, du caractère continu du procédé et du fait que ce procédé continu ne nécessite pas l'intervention de beaucoup de main d'œuvre
Nous décrivons ici de manière plus précise certains modes de réalisation de l'invention. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, l'alcool de départ (1 ) est une molécule dans laquelle C - X représente C(R) - OH (2) où R représente un radical phényl mono- ou polysubstitué, notamment par un halogène ou un groupe alkyle, par exemple le 2,3,4-trifluorophényl-, le 2,3,4-trichlorophényl-, le 2,3 (ou 3,4 ou 4,5 ou 2,5 ou 3,5 ou 2,4)- bischlorophényl-, le 2 (ou 3 ou 4 ou 5)-chlorophényl-, le 2 (ou 3 ou 4 ou 5)-fluorophényl-, 2 (ou 3 ou 4 ou 5)-méthylphényl, le 2,3 (ou 3,4 ou 4,5 ou 2,5 ou 3,5 ou 2,4)biméthylphényl-, et le procédé se déroule de la manière suivante :
(a) L'alcool de départ (1 ) en solution dans du CH2CI2 à une concentration d'environ 40% en masse, un acide fort (de préférence de l'acide triflique (trifluorométhane sulfonique) liquide) et le monoxyde de carbone gazeux sous une pression d'environ 5 à 50 bars (par exemple 40 à 50 bars) sont introduits simultanément dans le réacteur préchauffé à la température visée ;
(b) L'agitation axiale dans le réacteur est l'ordre de 1400 tr/min, le temps de séjour est d'environ 3 minutes, la température (« température visée ») de la réaction est maintenue à 40°C - 50°C (par exemple 45°C environ), la pression de CO est constante et d'environ 5 à 50 bars (par exemple 40 à 50 bars) ;
(c) En sortie, la solution obtenue est refroidie en ligne à 20-25°C, puis détendue à la pression atmosphérique, collectée dans une première cuve pendant 7 minutes, puis dans une seconde cuve contenant de l'eau à environ 5°C ;
(d) Enfin, la solution est soumise à des étapes de séparation et de récupération connues en tant que telles. A titre d'exemple : la phase aqueuse contenant l'acide triflique est séparée de la phase organique qui contient le l'acide visé, l'acide triflique est récupéré par distillation et recyclé dans la réaction, la phase organique est traitée à la soude pour
obtenir un sel de l'acide visé dans l'eau puis cette solution est acidifiée pour régénérer l'acide qui est extrait ; il peut être cristallisé dans un solvant approprié.
Selon un deuxième mode de réalisation, qui peut être une variante du premier, on utilise de l'acide formique en plus du CO sous pression, ce qui permet dans certains cas de diminuer la pression de CO et de mieux le solubiliser. Ce mécanisme implique probablement une réaction de déshydratation
H-C02H + H+ H-CO+ + H20
H-CO+ CO ne, + H+ conduisant à du CO créé in situ (symbolisé par CO nq) qui est immédiatement disponible pour la carbonylation; le CO soluble est recréé dû à l'équilibre
CO |iq CO gas.
Cependant, on observe dans certains cas que l'utilisation d'acide formique conduit à un produit moins pur.
Exemples
Exemple 1 :
Nous indiquons ici une méthode expérimentale utilisable pour déterminer le paramètre kLa d'un réacteur piston en utilisant une réaction simple et parfaitement connue et bien contrôlable, à savoir l'hydrogénation catalytique du nitrobenzène en aniline (Ph-N02 + 3 H2 -> Ph-NH2 + 2 H20, où Ph désigne un groupe phényle), qui toutefois se site à l'extérieur de la présente invention.
On effectue cette réaction en phase liquide sans solvant, la phase gazeuse étant constituée d'hydrogène pur à une pression initiale de 2 bars. Le catalyseur est constitué de carbone pulvérulent (diamètre de particule équivalent de l'ordre de 50 μηη) chargé à 5% en masse de palladium. La concentration massique du catalyseur est de 2,5 g/l et l'hydrogénation est effectuée à température ambiante. Un capteur de pression à quartz permet de mesurer la pression d'hydrogène en fonction du temps. Le réacteur dispose d'une double enveloppe ; une circulation d'eau thermostatée à l'intérieur de la double enveloppe permet de maintenir constante la température du réacteur. Au départ, le réacteur non agité est maintenu sous pression d'azote ; il est ensuite purgé à l'hydrogène. A une pression d'hydrogène de 2 bars, on met en route l'agitation et enregistre la baisse
de la pression d'hydrogène. On laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que la pression atteigne la valeur de 0,5 atm. Ensuite, on arrête l'agitation et repressurise l'appareil avec de l'hydrogène, puis on attend une dizaine de minutes et répète la mesure avec une vitesse d'agitation différente. Pour chaque essai effectué, on constate que la pression d'hydrogène décroit suivant une loi exponentielle. Ainsi, en traçant In PH2 0 = f(t), on obtient une droite dont la pente permet d'accéder au produit a kapp. Si l'on trace l'évolution de ce produit a kapp avec la vitesse d'agitation on observe un comportement asymptotique. Pour de faibles vitesses d'agitation, la conductance apparente augmente avec la vitesse d'agitation ; cela indique une limitation de la cinétique apparente pour le transfert gaz- liquide. Pour des fortes vitesses d'agitation, on atteint un plateau ; cela indique que le transfert est limité, soit par la cinétique chimique soit par la cinétique du transfert de matière liquide - solide. L'exploitation de la courbe a kapp = f(vitesse d'agitation) permet alors d'estimer la valeur de la conductance de transfert kLa. En pratique, cinq à dix points expérimentaux sont suffisants pour déterminer cette valeur.
Nous indiquons ici les bases théoriques de cette détermination de kLa.
En négligeant l'accumulation de l'hydrogène en phase liquide, on peut établir l'expression du flux de disparition de l'hydrogène en réacteur fermé.
où
φΗ2 est le flux spécifique de disparition de l'hydrogène. Ce flux peut être exprimé faisant apparaître ou bien la vitesse de réaction ou bien le flux de transfert :
sachant que rv est la vitesse de réaction volumique de l'hydrogénation, a la rétention de solide dans le réacteur et (KH2a)gi0bai la conductance globale de transfert de l'hydrogène de la phase gazeuse vers la surface du catalyseur.
Le volume du catalyseur et la concentration en nitrobenzène étant considérés comme invariants au cours d'un essai, la vitesse de la réaction peut être exprimée comme résultant d'une cinétique de premier ordre par rapport à la concentration en hydrogène, soit :
Lorsque la phase gazeuse est de l'hydrogène pure, la conductance globale de transfert peut être exprimée en fonction des conductances de transfert partielles gaz-liquide et liquide-solide par :
où as est la surface spécifique du solide et aLo la surface spécifique gaz-liquide. En combinant les expressions de la cinétique chimique et de la cinétique physique, le flux spécifique de disparition de l'hydrogène dans le réacteur peut être exprimé par :
où a kapp est une conductance apparente qui intègre les limitations dues à la cinétique chimique, mais aussi les limitations dues à la cinétique physiq
injectant (5) dans (1 ) on obtient
dont l'intégration conduit à :
L'interprétation de l'évolution de la pression d'hydrogène dans un système fermé permet ainsi de déterminer la conductance apparente du système. Cette dernière permet de remonter à la valeur de la conductance de transfert gaz-liquide.
Exemple 2 :
Nous décrivons ici en détail un exemple de réalisation du procédé selon l'invention exemple ne limite pas l'invention.
La réaction exploitée est la carbonylation du 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl) propan-2-ol) pour obtenir l'acide 2-(3(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl propionique.
L'alcool de départ peut être synthétisé par traitement du réactif Grignard correspondant avec un cétone ; cette réaction doit respecter des conditions précises pour éviter un risque d'explosion.
L'acide qui a été utilisé pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention était l'acide triflique, à raison de 2,5 parties par rapport à l'alcool pur.
Le réacteur tubulaire utilisé est en alliage Hastelloy C22. Il présente deux entrées pour des liquides et une entrée pour des gaz.
Le mode opératoire suivant a été mis en oeuvre :
On prépare une solution de l'alcool de départ (à raison de 40% massique) dans du CH2CI2 ; cette solution est préchauffée à la température du réacteur (45°C).
- On injecte cette solution dans le réacteur avec un débit constant de 65 g/min (soit 26 g d'alcool pur), en même temps que l'acide triflique à raison de 65 g/min (soit 2,5 parties). La pression de CO est réglée par détendeur à 45±2 bar en sortie de la bouteille et maintenue constante pendant la réaction ; la consommation était de l'ordre de 7 à 9 g / min. La température du réacteur est maintenue constante à 45±2°C, le temps de séjour du mélange réactionnel dans le réacteur est de l'ordre de 3 minutes. L'agitation horizontale pendant la réaction est réglée à 1400 tr/mn. Tous les débits sont contrôlés à l'aide de débimètres massiques.
En sortie du réacteur, la solution est refroidie en ligne à environ 20-25°C, puis détendue à la pression atmosphérique et collectée dans une première cuve pendant 7 minutes (environ 2 fois le temps de séjour dans le réacteur). Enfin, elle est collectée dans une cuve contenant de l'eau à environ 5°C pour hydrolyse. On sépare la phase aqueuse contenant l'acide triflique pour revalorisation (distillation), la phase organique (solvant CH2CI2 contenant l'acide carboxylique visé) est traitée à la soude pour former le sel de sodium dans l'eau. Enfin, on acidifie pour obtenir l'acide visé qui est extrait et cristallisé dans du toluène.
Cet acide présente une grande pureté. Il peut être utilisé tel quel comme point de départ ou intermédiaire pour la synthèse d'autres molécules plus complexes, notamment de molécules à intérêt pharmaceutique. Exemple 3 :
Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, on a synthétisé les acides suivants à partir de leur alcool correspondant:
(a) acide a,a,3,5-tetraméthyl-benzène-acétique (Ci2H1602, n° CAS : 93748-16-4).
(b) acide a,a,diméthyl-3-(trifluorométhyl)-benzène-acétique (C11 HH F3O2, n° CAS : 254895-42-6).
(c) acide a,a,diéthyl-benzène-acétique (Ci2H1602, n° CAS : 5465-28-1 ).
(d) acide 1 -Adamantanecarboxylique (CnH1602! n° CAS : 828-51 -3).
Le terme "alcool correspondant" identifie ici l'alcool selon la formule (1 ) qui conduit à l'acide visé selon la formule (5).
Dans une variante, on peut remplacer dans ces deux molécules (a) et (b) un ou plusieurs desdits groupes méthyle (CH3) par un groupe éthyle ou n-propyle, et dans la molécule (c) un ou plusieurs desdits groupe éthyle par un groupe méthyle ou n-propyle.
Claims
1 . Procédé continu de carbonylation d'un alcool dit « alcool de départ » en acide dit « acide visé », l'alcool de départ étant :
(R1R3)C - X (1 ) avec la formule structurelle (1 ) ou :
• R1, R3 représentent des restes liés à l'atome de carbone par une liaison covalente simple, ou un cycle aliphatique qui intègre l'atome de carbone central et qui est lié à ce dernier de chaque côté par une liaison covalente simple ; et
• C - X représente C(R) - OH (2)
où R représente
(Z1Z2)HC - (3) avec la formule structurelle (3)
ou (Z1Z2)C - (3a)
sachant que ce radical (3a) peut être un cycle insaturé, substitué ou non, tel qu'un cycle benzénique, ledit procédé étant exécuté dans un réacteur piston, de préférence de forme cylindrique, ledit réacteur étant pourvu d'un moyen mécanique d'agitation axiale, et dans lequel procédé :
on fait entrer, de manière continue, de préférence à une extrémité dudit réacteur, au moins une phase liquide comportant ledit alcool de départ, éventuellement dans un solvant approprié, et un acide fort,
- on soumet ladite au moins une phase liquide sous agitation mécanique axiale, à l'influence d'une pression de CO comprise entre 2 et 250 bar, et préférentiellement entre 5 et 100 bar, pendant un temps de passage t compris entre 10 secondes et 10 minutes, préférentiellement entre 10 secondes et 6 minutes, et plus préférentiellement entre 45 secondes et 4 minutes,
- on sort la phase liquide dudit réacteur, et dans lequel procédé la température de ladite au moins une phase liquide au cours de la réaction est avantageusement comprise entre 0°C et 150°C, préférentiellement entre 10°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 20°C et 80°C, et dans lequel procédé l'augmentation de température ΔΤ du liquide entre l'entrée et la sortie du réacteur est contrôlée de manière à ce que le rapport ΔΤ / ATad (où ATad représente l'augmentation adiabatique de température) soit compris entre 0,02 et 0,6 lorsque le rapport entre le temps caractéristique de transfert de chaleur ttherm et le temps caractéristique de transfert de matière tmat est compris entre 1 et 50.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel C - X représente
(R1R3)(HZ1Z2C)C - OH (4) avec la formule structurelle Z-, R R
Z2 OH
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide visé correspond à la formule : R - (R1R3)C - COOH (5) ou
Z1Z2C - (R1R3)C - COOH (6).
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et R3, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sont sélectionnés dans le groupe constitué par : H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ; un reste aryl, par exemple phényl, substitué ou non ; ou caractérisé en ce que R1 et R3 représentent ensemble un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z1 et Z2, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sont sélectionnés dans le groupe constitué par : H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl, linéaire ou ramifié, possiblement partiellement ou totalement halogéné ; un reste aryl, par exemple phényl, substitué ou non, ou caractérisé en ce que (Z1Z2) représente un cycloalkyle de type (CH2)n, substitué ou non, où n est de préférence égal à 2, 3, 4, ou 5.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'élément structurel (Z1Z2)C (représenté par le symbole R) est un cycle insaturé, substitué ou non, et de préférence un cycle benzénique ou un radical phényl mono- ou polysubstitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés de préférence dans le groupe constitué par :
H ; F, Cl, Br, I ; un reste alkyl linéaire ou ramifié et éventuellement partiellement ou totalement substitué, de préférence par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes alkyle (de préférence méthyl, éthyl, propyl, butyl), et encore plu préférentiellement par un ou plusieurs radicaux CF3 ou C2F5.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit acide fort est sélectionné parmi :
- l'acide sulfurique,
- un superacide présentant une acidité plus forte que l'acide sulfurique concentré sur l'échelle de Hammet,
- un acide de type Lewis (de préférence AICI3 ou SbF5),
- un complexe entre un acide de type Lewis et un acide protonique (de préférence le complexe formé entre l'acide fluorosulfonique HS03F et le SbF5),
et de préférence sélectionné dans le groupe constitué par : l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide fluoroantimonique HSb6, l'acide chlorosulfonique, l'acide fluorosulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique HS03CF3, ce dernier étant particulièrement préféré.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le rapport ΔΤ / ATad est compris entre 0,02 et 0,2 lorsque ttom / tmat est compris entre 1 ,5 et 12, et de préférence en ce que ΔΤ / ATad est compris entre 0,03 et 0,15 lorsque ttom / tmat est compris entre 2 et 8.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que 3 s < tmat < 10 s.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit acide visé obenu par ledit procédé est sélectionné dans le groupe formé par :
a) l'acide a,a,3,5-tetraméthyl-benzène-acétique (Ci2H1602, n° CAS : 93748-16-4); b) l'acide a,a,diméthyl-3-(trifluorométhyl)-benzène-acétique (CnFlnF^, n° CAS :
254895-42-6);
c) l'acide a,a,diéthyl-benzène-acétique (Ci2H1602, n° CAS : 5465-28-1 ); d) l'acide 1 -adamantanecarboxylique (CnH1602, n° CAS : 828-51 -3), chacun desdits acides étant obtenu à partir de son alcool correspondant, sachant que dans les deux molécules (a) et (b) un ou plusieurs desdits groupes méthyle (CH3) peut être remplacé par un groupe éthyle ou n-propyle, et dans la molécule (c) un ou plusieurs desdits groupe éthyle peut être remplacé par un groupe méthyle ou n-propyle.
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