WO2014106616A1 - Procédé de racémisation de la l-lysine, utilisation du produit obtenu et installation pour la mise en oeuvre du procédé - Google Patents

Procédé de racémisation de la l-lysine, utilisation du produit obtenu et installation pour la mise en oeuvre du procédé Download PDF

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WO2014106616A1
WO2014106616A1 PCT/EP2013/078161 EP2013078161W WO2014106616A1 WO 2014106616 A1 WO2014106616 A1 WO 2014106616A1 EP 2013078161 W EP2013078161 W EP 2013078161W WO 2014106616 A1 WO2014106616 A1 WO 2014106616A1
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WO
WIPO (PCT)
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lysine
acetic acid
liquid
weight
water
Prior art date
Application number
PCT/EP2013/078161
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English (en)
Inventor
Olivier Guerret
Original Assignee
M2I Development
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for racemizing L-lysine, the use of the product thus obtained and an installation for carrying out the process.
  • lysine can be used without difficulty in the form of D, L-lysine: this is the case, in particular, for the preparation of the O-acetylsalicylic acid salt of lysine (see in particular the international application PCT No. WO 201 1/039432).
  • Such racemization makes it possible to use a racemic lysine of low cost for obtaining a salt of O-acetylsalicylic acid of lysine (see WO 201 1/039432 mentioned above).
  • This latter molecule is a neutralized form of O-acetylsalicylic acid.
  • the medicinal value of such a neutralized form lies in the reduction of the acidity of the active ingredient which reduces the side effects of the anti-inflammatory.
  • the invention consists in proposing a racemization process for continuously obtaining an aqueous solution of D, L-lysine that can be used directly as raw material in a process for obtaining an anti-inflammatory agent mentioned in the preceding paragraph, by example the one described in the above-mentioned PCT international application; in this PCT application, it is specified that such an aqueous solution must have a weight concentration of lysine greater than 20% by weight.
  • the lysine salt to be produced has a pharmaceutical purpose, it is essential that the final product has no pollutant component without the need for an expensive step to extract undesirable products and, therefore, it is essential that the process of racemization of L-lysine does not give rise to troublesome byproducts.
  • the invention therefore relates to a process for the racemisation of L-lysine, in which,
  • a powder of L-Lysine is mixed in glacial acetic acid to form a liquid medium;
  • said liquid medium is heated in the presence of a catalytic quantity of an aldehyde, the reaction medium being brought to a temperature of approximately 100 ° C. for a time sufficient to obtain a substantially complete racemization of the lysine;
  • the choice of the catalytic aldehyde is a function of the specific use that one wants to make of the solution of D, L-lysine obtained to manufacture a carboxylic acid salt of D, L-lysine: for example, depending on whether it is desired to produce a salt of O-acetylsalicylic acid, or (RS) -2- [4- (2-methylpropyl) phenyl] propanoic acid) or 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid.
  • the process according to the invention is a process for the racemisation of L-lysine as defined above to obtain a solution of D, L-lysine for the production of a salt of D, L-lysine.
  • O-acetylsalicylic acid lysine and is characterized in that a reaction medium is produced, which is a suspension of L-lysine in glacial acetic acid in a proportion by weight (acid / L-lysine) of less than 10, to which acetyl salicylaldehyde is added as a catalyst; in a molar proportion (catalyst / L-lysine) of between 0.08 and 0.15;
  • the reaction medium thus formed is brought to a temperature of between 90 and 110 ° C. for a time of between 9 and 15 minutes, this time being able to be all the shorter. that the temperature is higher;
  • the acetic acid is evaporated under reduced pressure until an oily residue is obtained, which is diluted with water and subjected to liquid / liquid extraction by means of an aprotic solvent; immiscible with water, the extracted aqueous phase containing D, L-lysine in the form of acetate;
  • the aqueous phase thus extracted is taken up in order to carry out the decolorization on active charcoal and is then passed over an ion exchange resin, which retains the acetic ions and releases an aqueous solution of D, L-lysine, all the successive operations of this process being carried out continuously in the racemisation plant used.
  • the remaining acetic acid is evaporated to an oily residue; so that a maximum amount of acetic acid is thus removed, evaporation is advantageously carried out until an oily residue is obtained which contains, by weight of residual acetic acid, less than 7% by weight of the glacial acetic acid initially used; the acetic acid is preferably evaporated under reduced pressure in a thin-film evaporator.
  • the dilution of the oily residue with water is carried out until a weight ratio (water / residue) of between 1.8 and 2.2, and preferably close to 2, is obtained.
  • toluene can be used as the solvent; advantageously, at least 80% of the degradation byproducts produced during the racemization reaction are extracted into the organic phase.
  • a weight ratio (glacial acetic acid / L-lysine) of about 6 and a molar proportion (catalyst / L-lysine) of about 0.1 are used, the heating of the reaction medium being carried out at 100 ° C. for 10 minutes with stirring and the dilution of the oily residue after evaporation of the acetic acid being done with a ratio (water / residue) close to 2. It has been found that the evaporation of the acetic acid is performed particularly well in a thin-film evaporator under a reduced pressure of between 100 and 100,000 Pascal preferably between 100 and 10,000 and more preferably between 100 and 1 000 Pascal.
  • an aqueous solution of D, L-lysine having a concentration by weight of 30 to 35% of lysine is obtained by means of the process according to the invention. It should be noted that the implementation of the process according to the invention is carried out continuously, the effluent obtained by the racemization process according to the invention can be used directly for the continuous supply of an installation for the continuous preparation of a D, L-lysine O-acetylsalicylic acid salt.
  • the invention also relates to a use of the D, L-lysine solution obtained by the previously defined racemization process as a raw material of the process for preparing a salt of O-acetylsalicylic acid of D, L-lysine, according to which:
  • an aqueous solution of D, L-lysine is brought together and, on the other hand, a solution of O-acetylsalicylic acid in an organic solvent which is miscible with water at a lower temperature. at 30 ° C. under normal pressure, the D, L-lysine being introduced into the reactor in an amount such that it is present in the reaction medium in slight defect with respect to the stoichiometry, the weight concentration of the solutions of the two reagents being less than saturation but greater than 5% by weight for O-acetylsalicylic acid;
  • reaction is allowed to proceed for a time sufficient to obtain the desired salt, the reaction being carried out in suspension at a temperature chosen between -15 ° C. and + 30 ° C. depending on the solvent used and with stirring;
  • acetone is added to the reaction medium thus formed at a temperature of less than 40 ° C. under normal pressure in order to precipitate the desired salt with vigorous stirring;
  • the product is isolated from the liquid precipitation medium and dried at a temperature below 50 ° C.
  • the aldehyde which is used for the racemization reaction, is likely to give rise, due to the temperature to which it is subjected, to by-products of degradation, namely, in particular, acetylsalicylic acid, on the one hand, and acetylsalicylic alcohol, on the other hand. It is important to note that the choice of this aldehyde makes it possible for one of these two degradation products to be one of the raw materials used as a starting material for the process for producing the O-acid salt. lysine acetylsalicylic acid for which the method of racemization according to the invention has been implemented. In this way, the choice of this aldehyde makes it possible to reduce the amount of unwanted by-products in the solution of D, L-lysine obtained by racemization.
  • the process according to the invention makes it possible to achieve substantially 100% racemization, although the reaction time is less than that indicated in the state of the art (see publication J.Org.Chem. above); this result, extremely important in terms of profitability, is quite surprising since the amount of glacial acetic acid used for one gram of lysine is much lower than that recommended in the state of the art; moreover, a shorter reaction time makes it possible to construct a continuous process in smaller installations.
  • the present invention also relates to an installation (or device) for implementing the method of racemization according to the invention defined above.
  • Such an installation comprises a mixer fed with glacial acetic acid, pulverulent L-lysine and acetyl-salicylaldehyde, this mixer making it possible to obtain, under slight agitation, a suspension, which is sent to a heated reactor, the outlet of said reactor being effected continuously in an evaporator, which separates, on the one hand, acetic acid which is recycled into the mixer and, on the other hand, an oily residue, the outlet of the evaporator, which receives the oily residue , supplying a liquid / liquid extractor in which water and, on the other hand, an aprotic solvent which is immiscible with water are injected, said extractor making it possible to continuously separate an organic phase containing undesired by-products and an aqueous phase containing D, L-lysine acetate, said aqueous phase constituting, after passing over an activated carbon cartridge, the feed of columns containing an ion exchange resin, the effluent The outlet
  • the single figure is a representation of an installation according to the present invention.
  • the plant for carrying out the process according to the invention comprises a mixer 1, which is fed with glacial acetic acid via line 2, with pulverulent L-lysine via line 3 and with acetyl salicylaldehyde via line 4.
  • mixer 1 which is equipped with a stirrer 5 generating low stirring, a suspension of L-lysine is obtained; this suspension is sent continuously through line 6 into a reactor 7 heated to 100 ° C.
  • the outlet 8 of the reactor 7 is connected to the inlet of a thin-film evaporator 9 of the type marketed by the companies LUWA or SULZER.
  • the peripheral wall is at a temperature of about 100 ° C while an axial tube is at a temperature of about 5 ° C.
  • the supply provided by the pipe 8 is distributed between the axial tube and the peripheral wall so that the latter is finally covered with a thin layer of acetic acid while the axial tube is covered with a thin layer of oily residue. It was thus realized in the evaporator 9, a distillation for recycling the acetic acid through the pipe 10 in the mixer 1 and remove the oily residue via a pipe 1 January.
  • the pipe 1 1 feeds a liquid / liquid extractor 12 which is divided into two compartments, the first of which receives the pipe 1 1, a pipe 13 supplied with water and a pipe 14 supplied with toluene; the second compartment of this extractor 12 is separated from the first non-sealing manner and constitutes a compartment 12a.
  • the first compartment is equipped with an agitator 15, which ensures the mixing of the liquids introduced into this compartment; the compartment 12a collects the organic phase generated in the liquid / liquid extraction, this organic phase including in particular any degradation products of L-lysine which are discharged through the pipe 16.
  • the first compartment evacuates the aqueous phase separated by this liquid / liquid extractor 12 by means of the pipe 17, which sends this aqueous phase to an activated carbon cartridge 18 to ensure its discoloration; the output of the cartridge 18 feeds in parallel two columns 19a, 19b containing an ion exchange resin, one being in operation while the other is in regeneration and vice versa.
  • the exit of the columns 19a, 19b is carried out via a pipe 20, which provides an aqueous solution of D, L-lysine, which can be used as a raw material in a process for producing an O-acid salt.
  • lysine acetylsalicylic acid such as that described in PCT International Application WO 201 1/039432.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de racémisation de la L-lysine permettant d'obtenir en continu une solution aqueuse à 30-35% en poids de D, L-lysine. On mélange une poudre de L-lysine dans de l'acide acétique glacial et on chauffe à 100°C en présence d'une quantité catalytique d'acétyl-salicylaldéhyde; on évapore l'acide acétique jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on dilue à l'eau et que l'on soumet à une extraction liquide/liquide au moyen d'un solvant, on sélectionne la phase aqueuse obtenue et on la fait passer sur une résine échangeuse d'ions. L'invention concerne aussi une utilisation de la solution de D, L-lysine obtenue comme matière première d'un procédé de préparation en continu d'un sel d'acide O-acétylsalicylique de D, L-lysine. L'invention concerne enfin une installation pour la mise en œuvre en continu du procédé selon l'invention.

Description

PROCEDE DE RACEMISATION DE LA L-LYSINE, UTILISATION DU PRODUIT OBTENU ET INSTALLATION POUR LA MISE EN ŒUVRE DU PROCEDE
La présente invention concerne un procédé de racémisation de la L-lysine, l'utilisation du produit ainsi obtenu et une installation pour la mise en œuvre du procédé.
On sait que le coût de la L-lysine en tant que matière première est tout à fait modéré alors que l'autre énantiomère, la D-lysine, qui est utilisée pour un certain nombre de synthèses, notamment dans le domaine pharmaceutique, est d'un coût très élevé. On a donc proposé différentes méthodes permettant à partir de la L-lysine, d'aboutir à une production à grande échelle de la D-lysine (Biotechnology Letters - Vol. 19 n° 3, pages 245 à 249 - 1997). Parmi les méthodes précédemment décrites, une première étape consiste souvent en une racémisation de la L-lysine pour ensuite en extraire la D-lysine. Mais, pour un certain nombre d'utilisations, la lysine peut sans inconvénient être utilisée sous la forme de D, L-lysine : c'est le cas, notamment, pour la préparation du sel d'acide O-acétylsalicylique de lysine (voir notamment la demande internationale PCT n° WO 201 1/039432). Dans un tel cas, il suffit d'utiliser comme matière première de lysine le racémique obtenu par l'un des procédés décrit dans l'état de la technique (voir J. Org. Chem. 1983, 48, p. 843-846 mais aussi GB847785A, GB961390A et GB980124A). Une telle racémisation permet de mettre en œuvre une lysine racémique de faible coût pour l'obtention d'un sel d'acide O- acétylsalicylique de lysine (voir WO 201 1/039432 précité).
Cette dernière molécule est une forme neutralisée de l'acide O- acétylsalicylique. L'intérêt médicamenteux d'une telle forme neutralisée réside dans la diminution de l'acidité du principe actif ce qui réduit les effets secondaires de l'anti-inflammatoire.
De façon analogue, outre l'acide O-acétylsalicylique, l'ibuprofène (acide (RS)-2-[4-(2-méthylpropyl)phényl] propanoique) et le kétoprofène (l'acide 2-(3- benzoylphényl) propionique) ont vu leurs sels de D,L lysine être développés.
L'invention consiste à proposer un procédé de racémisation permettant d'obtenir en continu une solution aqueuse de D, L-lysine susceptible d'être utilisée directement comme matière première dans un procédé d'obtention d'un antiinflammatoire mentionné au précédent paragraphe, par exemple celui décrit dans la demande internationale PCT susmentionnée ; dans cette demande PCT, il est spécifié qu'une telle solution aqueuse doit avoir une concentration pondérale de lysine supérieure à 20% en poids. Par ailleurs, étant donné que le sel de lysine que l'on veut produire a une destination pharmaceutique, il est essentiel que le produit final ne comporte pas de composant polluant sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une étape onéreuse pour extraire des sous-produits indésirables et, par conséquent, il est essentiel que le procédé de racémisation de la L-lysine ne donne pas naissance à des sous-produits gênants.
L'invention concerne donc un procédé de racémisation de la L-lysine, dans lequel,
- on mélange une poudre de L-Lysine dans de l'acide acétique glacial pour constituer un milieu liquide ;
- on chauffe ledit milieu liquide en présence d'une quantité catalytique d'un aldéhyde, le milieu réactionnel étant porté à une température d'environ 100°C pendant un temps suffisant pour obtenir une racémisation sensiblement complète de la lysine ;
- on concentre par évaporation le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un résidu que l'on redissout dans l'eau et que l'on passe sur charbon actif pour assurer une décoloration ;
- et on extrait la D, L-lysine de la solution obtenue.
Le choix de l'aldéhyde catalytique est fonction de l'utilisation spécifique que l'on veut faire de la solution de D, L-lysine obtenue pour fabriquer un sel d'acide carboxylique de D, L-lysine : par exemple, selon que l'on veut produire un sel de l'acide O-acétylsalicylique, ou de l'acide (RS)-2-[4-(2- méthylpropyl)phényl]propanoique) ou de l'acide 2-(3 benzoylphényl) propionique), on utilisera respectivement l'acétyl-salicylaldéhyde, ou le (RS)-2-[4-(2- méthylpropyl)phényl] propanoique) propanai ou le 2-(3 benzoylphényl) propionique) propanai ; le choix de l'aldéhyde est, dans ce cas, du ressort de l'homme de métier pour éviter les sous-produits gênants.
Dans une application particulière, le procédé selon l'invention est un procédé de racémisation de la L-lysine tel que ci-dessus défini pour obtenir une solution de D, L-lysine servant à la production d'un sel de D, L-lysine de l'acide O- acétylsalicylique et il est caractérisé en ce que : - on réalise un milieu réactionnel, qui est une suspension de L-lysine dans l'acide acétique glacial dans une proportion pondérale (acide/L-lysine) inférieure à 10, à laquelle on ajoute, comme catalyseur, de l'acétyl-salicylaldéhyde dans une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) comprise entre 0,08 et 0,15 ;
- pour obtenir une racémisation de plus de 90% en poids, on porte le milieu réactionnel ainsi constitué à une température comprise entre 90 et 1 10°C pendant un temps compris entre 9 et 15 minutes, ce temps pouvant être d'autant moins long que la température est plus élevée ;
- on évapore sous pression réduite l'acide acétique jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux, que l'on dilue à l'eau et que l'on soumet à une extraction liquide/liquide au moyen d'un solvant aprotique non miscible à l'eau, la phase aqueuse extraite contenant la D, L-lysine sous forme d'acétate ;
- on reprend la phase aqueuse ainsi extraite pour exécuter la décoloration sur charbon actif et on la fait passer ensuite sur une résine échangeuse d'ions, qui retient les ions acétiques et libère une solution aqueuse de D, L-lysine, l'ensemble des opérations successives de ce procédé étant effectué en continu dans l'installation de racémisation utilisée.
Comme ci-dessus indiqué, après que la réaction de racémisation à chaud a été effectuée, on évapore l'acide acétique restant jusqu'à obtention d'un résidu huileux ; pour que l'on évacue ainsi un maximum d'acide acétique, on pousse avantageusement l'évaporation jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux, qui contient, en poids d'acide acétique résiduel, moins de 7% en poids de l'acide acétique glacial initialement utilisé ; l'acide acétique est, de préférence, évaporé sous pression réduite dans un évaporateur à couches minces.
Avantageusement, on effectue la dilution à l'eau du résidu huileux jusqu'à obtenir un rapport pondéral (eau/résidu) compris entre 1 ,8 et 2,2 et, de préférence, voisin de 2.
Lorsque l'on effectue l'extraction liquide/liquide, on peut utiliser le toluène comme solvant ; avantageusement, on extrait dans la phase organique au moins 80% des sous-produits de dégradation apparus pendant la réaction de racémisation.
Dans un mode de réalisation très avantageux, on utilise une proportion pondérale (acide acétique glacial/L-lysine) voisine de 6 et une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) voisine de 0,1 , le chauffage du milieu réactionnel étant effectué à 100°C pendant 10mn sous agitation et la dilution du résidu huileux après évaporation de l'acide acétique se faisant avec un rapport (eau/résidu) voisin de 2. On a constaté que l'évaporation de l'acide acétique s'effectuait particulièrement bien dans un évaporateur à couches minces sous une pression réduite comprise entre 100 et 100.000 Pascal de préférence entre 100 et 10.000 et encore de préférence entre 100 et 1 .000 Pascal.
On constate que l'on obtient, au moyen du procédé selon l'invention, une solution aqueuse de D,L-lysine ayant une concentration pondérale de 30 à 35% de lysine. Il convient de noter que la mise en oeuvre du procédé selon l'invention s'effectuant en continu, l'effluent obtenu par le procédé de racémisation selon l'invention peut être utilisé directement pour l'alimentation en continu d'une installation pour la préparation en continu d'un sel d'acide O-acétylsalicylique de D,L-lysine.
En conséquence, l'invention concerne également une utilisation de la solution de D,L-lysine obtenue par le procédé de racémisation précédemment défini, en tant que matière première du procédé de préparation d'un sel d'acide O- acétylsalicylique de D,L-lysine, , selon lequel :
- on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse de D,L-lysine et, d'autre part, une solution d'acide O-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale, la D,L-lysine étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit présente dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide O-acétylsalicylique ;
- on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le sel désiré, la réaction s'effectuant en suspension à une température choisie entre -15° C et +30°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation ;
- dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré sous une agitation énergique ;
- on isole le produit du milieu liquide de précipitation et on le sèche à une température inférieure à 50°C.
L'aldéhyde, qui est utilisé pour la réaction de racémisation, est susceptible de donner naissance, en raison de la température à laquelle il est soumis, à des sous-produits de dégradation, à savoir, notamment, de l'acide acétylsalicylique, d'une part, et de l'alcool acétylsalicylique, d'autre part. Il est important de remarquer que le choix de cet aldéhyde permet de faire en sorte que l'un de ces deux produits de dégradation est l'une des matières premières utilisée comme matériau de départ pour le procédé de fabrication du sel d'acide O- acétylsalicylique de lysine pour lequel on a mis en œuvre le procédé de racémisation selon l'invention. De la sorte, le choix de cet aldéhyde permet de réduire la quantité de sous-produits indésirables dans la solution de D,L-lysine obtenue par racémisation.
Par ailleurs, il convient de remarquer que le procédé selon l'invention permet d'atteindre sensiblement 100% de racémisation bien que le temps de réaction soit inférieur à celui indiqué dans l'état de la technique(voir publication J.Org.Chem. précitée) ; ce résultat, extrêmement important sur le plan de la rentabilité, est tout à fait surprenant puisque la quantité d'acide acétique glacial mise en œuvre pour un gramme de lysine est beaucoup moins forte que celle préconisée dans l'état de la technique ; par ailleurs un temps de réaction plus court permet de construire un procédé continu dans des installations plus petites.
En outre, le fait d'utiliser moins d'acide acétique pour la racémisation de la L-lysine, permet une économie d'énergie et de temps importante puisqu'après racémisation, l'acide acétique doit être extrait du milieu réactionnel par évaporation, ce qui constitue une étape onéreuse quel que soit son mode d'exécution. Le fait d'avoir augmenté la quantité de catalyseur n'est pas gênant, d'une part, étant donné qu'une partie des sous-produits d'une éventuelle dégradation de la L-lysine est une matière première de l'étape suivante où on utilise une solution aqueuse de D, L-lysine, et d'autre part, étant donné que le temps pendant lequel le catalyseur est soumis à la température 100°C est considérablement réduit par rapport au temps mentionné dans l'état de la technique précité.
Il résulte donc du choix combiné de l'ensemble de ces paramètres que la D, L-lysine obtenue par le procédé selon l'invention est tout à fait différente de celle que l'on peut obtenir en appliquant le procédé le plus voisin de l'état de la technique. La présente invention a également pour objet une installation (ou dispositif) permettant la mise en œuvre du procédé de racémisation selon l'invention précédemment défini.
Une telle installation comporte un mélangeur alimenté en acide acétique glacial, en L-lysine pulvérulente et en acétyl-salicylaldéhyde, ce mélangeur permettant d'obtenir sous faible agitation une suspension, qui est envoyée dans un réacteur chauffé, la sortie dudit réacteur s'effectuant en continu dans un évaporateur, qui sépare, d'une part, de l'acide acétique que l'on recycle dans le mélangeur et, d'autre part, un résidu huileux, la sortie de l'évaporateur, qui reçoit le résidu huileux, alimentant un extracteur liquide/liquide où l'on injecte, d'une part de l'eau et, d'autre part, un solvant aprotique non miscible à l'eau, ledit extracteur permettant de séparer en continu une phase organique contenant des sous- produits indésirables et une phase aqueuse contenant de l'acétate de D, L-lysine, ladite phase aqueuse constituant, après passage sur une cartouche de charbon actif, l'alimentation de colonnes contenant une résine échangeuse d'ions, dont l'effluent de sortie est une solution aqueuse de D, L-lysine désacétylée.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant, à titre d'exemple purement illustratif et non limitatif, un mode de mise en œuvre du procédé selon l'invention et un mode de réalisation de l'installation de production correspondante.
La figure unique est une représentation d'une installation selon la présente invention.
L'installation pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention comporte un mélangeur 1 , qui est alimenté en acide acétique glacial par la canalisation 2, en L-lysine pulvérulente par la canalisation 3 et en acétyl-salicylaldéhyde par la canalisation 4. Dans le mélangeur 1 , qui est équipé d'un agitateur 5 générant une agitation faible, on obtient une suspension de L-lysine ; cette suspension est envoyée en continu par la canalisation 6 dans un réacteur 7 chauffé à 100°C.
La sortie 8 du réacteur 7 est reliée à l'entrée d'un évaporateur en couches minces 9, du type commercialisé par les sociétés LUWA ou SULZER. Dans l'évaporateur 9, la paroi périphérique est à une température d'environ 100°C alors qu'un tube axial est à une température d'environ 5°C. L'alimentation fournie par la canalisation 8 se répartit entre le tube axial et la paroi périphérique de sorte que cette dernière est finalement recouverte d'une couche mince d'acide acétique alors que le tube axial est recouvert d'une couche mince de résidu huileux. On a ainsi réalisé, dans l'évaporateur 9, une distillation permettant de recycler l'acide acétique par la canalisation 10 dans le mélangeur 1 et d'évacuer le résidu huileux par une canalisation 1 1 .
La canalisation 1 1 alimente un extracteur liquide/liquide 12 qui est divisé en deux compartiments, dont le premier reçoit la canalisation 1 1 , une canalisation 13 alimentée en eau et une canalisation 14 alimentée en toluène ; le deuxième compartiment de cet extracteur 12 est séparé du premier de façon non étanche et constitue un compartiment 12a. Le premier compartiment est équipé d'un agitateur 15, qui assure le mélange des liquides introduits dans ce compartiment ; le compartiment 12a recueille la phase organique générée dans l'extraction liquide/liquide, cette phase organique comportant notamment les éventuels produits de dégradation de la L-lysine qui sont évacués par la canalisation 16.
Le premier compartiment évacue la phase aqueuse séparée par cet extracteur liquide/liquide 12 au moyen de la canalisation 17, qui envoie cette phase aqueuse sur une cartouche de charbon actif 18 pour assurer sa décoloration ; la sortie de la cartouche 18 alimente en parallèle deux colonnes 19a,19b contenant une résine échangeuse d'ions, l'une étant en fonctionnement alors que l'autre est en régénération et inversement. La sortie des colonnes 19a, 19b s'effectue par une canalisation 20, qui fournit une solution aqueuse de D,L- lysine, que l'on peut utiliser comme matière première dans un procédé de fabrication d'un sel d'acide O-acétylsalicylique de lysine tel que celui décrit dans la demande internationale PCT WO 201 1/039432.
D'après la description qui vient d'être faite, il apparaît clairement que le procédé selon l'invention, étant mené en continu, permet d'assurer une alimentation continue de la D, L-lysine nécessaire à la mise en œuvre du procédé défini dans la demande internationale PCT ci-dessus mentionnée.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de racémisation de la L-lysine dans lequel :
- on mélange une poudre de L-Lysine dans de l'acide acétique glacial pour constituer un milieu liquide ;
- on chauffe ledit milieu liquide en présence d'une quantité catalytique d'un salicylaldéhyde, le milieu réactionnel étant porté à une température d'environ 100°C pendant un temps suffisant pour obtenir une racémisation sensiblement complète de la lysine ;
- on concentre par évaporation le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un résidu que l'on redissout dans l'eau et que l'on passe sur charbon actif pour assurer une décoloration ;
- et on extrait la D, L-lysine de la solution obtenue ;
caractérisé en ce que :
- on réalise un milieu réactionnel, qui est une suspension de L-lysine dans l'acide acétique glacial dans une proportion pondérale (acide/L-lysine) inférieure à 10 à laquelle on ajoute, comme catalyseur, de l'acétyl-salicylaldéhyde dans une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) comprise entre à 0,08 et 0,15 ;
- pour obtenir une racémisation de plus de 90% en poids, on porte le milieu réactionnel ainsi constitué à une température comprise entre 90 et 1 10°C pendant un temps compris entre 9 et 15 minutes ;
- on évapore sous pression réduite l'acide acétique jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on dilue à l'eau et que l'on soumet à une extraction liquide/liquide au moyen d'un solvant aprotique non miscible à l'eau, la phase aqueuse extraite contenant la D, L-lysine sous forme d'acétate ;
- on reprend la phase aqueuse ainsi extraite pour exécuter la décoloration sur charbon actif et on la fait passer ensuite sur une résine échangeuse d'ions, qui retient les ions acétiques et libère une solution aqueuse de D, L-lysine, l'ensemble des opérations successives de ce procédé étant effectué en continu dans l'installation de racémisation utilisée.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'après la réaction de racémisation, on évapore l'acide acétique jusqu'à obtention d'un résidu huileux, qui contient, en poids d'acide acétique résiduel, moins de 7% en poids de l'acide acétique glacial initialement utilisé.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la dilution à l'eau du résidu huileux jusqu'à obtenir un rapport pondéral
(eau/résidu) compris entre 1 ,8 et 2,2.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction liquide/liquide en utilisant le toluène comme solvant.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction liquide/liquide de façon à extraire dans la phase organique au moins 80% en poids de l'ensemble des sous-produits de dégradation apparus pendant la réaction de racémisation.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise une proportion pondérale (acide acétique glacial/L-lysine) voisine de 6 et une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) voisine de 0,1 , le chauffage du milieu réactionnel étant effectué à 100°C pendant 10 minutes sous agitation et la dilution du résidu huileux après évaporation de l'acide acétique se faisant avec un rapport (eau/résidu) voisin de 2.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on évapore l'acide acétique dans un évaporateur à couches minces.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions libère une solution aqueuse de D,L-lysine à une concentration pondérale de 30 à 35% de lysine.
9 Utilisation d'une solution aqueuse de D,L-lysine obtenue selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un sel d'acide carboxylique de lysine
10 Utilisation d'une solution aqueuse de D,L-lysine selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'acide carboxylique destiné à être salifié par ladite solution est choisi dans le groupe formé par l'acide o-acétylsalicylique, l'acide (RS)-2-[4-(2- méthylpropyl)phényl]propanoique et l'acide 2-(3-benzoylphényl) propionique.
1 1 Utilisation de la solution de D,L-lysine obtenue selon l'une des revendications 1 à 8 comme matière première d'un procédé de préparation en continu d'un sel d'acide O-acétylsalicylique de D,L-lysine, selon lequel :
- on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse de D,L-lysine et, d'autre part, une solution d'acide O-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale, la D,L-lysine étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit présente dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide O-acétylsalicylique ;
- on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le sel désiré, la réaction s'effectuant en suspension à une température choisie entre
-15°C et +30°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation ;
- dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré sous une agitation énergique ;
- on isole le produit du milieu liquide de précipitation et on le sèche à une température inférieure à 50°C.
12. Installation pour la mise en œuvre du procédé de racémisation de l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte un mélangeur (1 ) alimenté en acide acétique glacial, en L-lysine pulvérulente et en acétyl- salicylaldéhyde, ce mélangeur (1 ) permettant d'obtenir sous faible agitation une suspension, qui est envoyée dans un réacteur (7) chauffé, la sortie dudit réacteur (7) s'effectuant en continu dans un évaporateur (9), qui sépare, d'une part, de l'acide acétique que l'on recycle dans le mélangeur (1 ) et, d'autre part, un résidu huileux, la sortie de l'évaporateur (9), qui reçoit le résidu huileux, alimentant un extracteur liquide/liquide (12) où l'on injecte, d'une part, de l'eau et, d'autre part, un solvant aprotique non miscible à l'eau, ledit extracteur (12) permettant de séparer en continu une phase organique contenant des sous-produits indésirables et une phase aqueuse contenant de l'acétate de D, L-lysine, ladite phase aqueuse constituant, après passage sur une cartouche (18) de charbon actif, l'alimentation de colonnes (19a,19b) contenant une résine échangeuse d'ions, dont l'effluent de sortie est une solution aqueuse de D,L-lysine désacétylée.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187799A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 宜兴市前成生物有限公司 一种制备dl‑赖氨酸盐酸盐的方法
CN111825640A (zh) * 2020-07-23 2020-10-27 广安摩珈生物科技有限公司 泛酰内酯外消旋体的制备方法和装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057092A1 (fr) * 1981-01-23 1982-08-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Procédé de racémisation d'alpha-aminoacides optiquement actifs ou de leurs sels

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057092A1 (fr) * 1981-01-23 1982-08-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Procédé de racémisation d'alpha-aminoacides optiquement actifs ou de leurs sels

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAMADA S ET AL: "MOETHOD FOR THE RACEMIZATION OF OPTICALLY ACTIVE AMINO ACIDS", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY [NOT]ETC., vol. 48, no. 6, 25 March 1985 (1985-03-25), pages 843 - 846, XP000604702, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO00154A019 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187799A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 宜兴市前成生物有限公司 一种制备dl‑赖氨酸盐酸盐的方法
CN111825640A (zh) * 2020-07-23 2020-10-27 广安摩珈生物科技有限公司 泛酰内酯外消旋体的制备方法和装置

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