EP2651397A2 - Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem -mannit - Google Patents

Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem -mannit

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Publication number
EP2651397A2
EP2651397A2 EP11784604.8A EP11784604A EP2651397A2 EP 2651397 A2 EP2651397 A2 EP 2651397A2 EP 11784604 A EP11784604 A EP 11784604A EP 2651397 A2 EP2651397 A2 EP 2651397A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mannitol
spray
product
recycled
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP11784604.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Erdmann
Walter Hamm
Eugen Schwarz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to PL16001371T priority Critical patent/PL3093011T3/pl
Priority to EP11784604.8A priority patent/EP2651397A2/de
Priority to EP16001371.0A priority patent/EP3093011B1/de
Publication of EP2651397A2 publication Critical patent/EP2651397A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/78—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by condensation or crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of directly tablettable mannitol with a ⁇ -modification content of more than 90%, in particular more than 95%.
  • D-mannitol In the preparation of tablets can be used as a carrier material for a drug D-mannitol.
  • D-mannitol is usually converted into granules in a plurality of process steps, in order to make it manageable for the tableting presses and at the same time to permit the incorporation of active ingredients.
  • Intermediate checks enable controlled process management.
  • US Pat. No. 3,145,146 A discloses a spray-drying process, whereby mannitol is obtained in the form of fine particles having an average diameter of 5 to 50 ⁇ m. A mannitol solution is spray dried by spraying into a hot gas stream. The resulting particles are separated by suitable measures
  • a granular mandite is followed by a process stage through which granules having a uniform particle size distribution are obtained.
  • This process step can both grinding as well as sieving (classifying) the granules.
  • each additional process step in the production poses a potential danger of introducing undesired impurities into the product.
  • D-mannitol can be present in polymorphic crystal forms, in the a, ⁇ and ⁇ forms.
  • the definitions and characterizations used here correspond to those in: Walter Levy, L; A-cad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968) classifications of polymorphic forms by X-ray diffraction pattern.
  • the ⁇ -form is the most stable form, although conversions to the other forms are possible depending on the storage time and environmental conditions. For commercial applications, it would therefore be desirable to obtain mannitol directly in the production in the ⁇ -form because of its stability, since in this case the product properties change least as a result of storage. In order to keep a drug evenly distributed in the preparation of pharmaceutical formulations, especially in powdered formulations, it is desirable to firmly bind the active ingredient in the carrier material (excipient).
  • the object is achieved by a process for the preparation of directly tablettable mannitol with a ⁇ -modification content of more than 90%, characterized in that
  • Fluidized bed falls, taken up, fluidized and further transported.
  • a subset of the resulting granular product may be incorporated into the
  • This recycling of product formed is particularly advantageous when it is more than 90% in ⁇ form.
  • the mannitol initially introduced in the process with a ⁇ -modification content of more than 90% can be obtained from a conventional preparation
  • the resulting granules can be sprayed with further liquid medium in one or more granulation step (s), dried and transported further in the fluidized bed or fluidized bed.
  • a granulation step s
  • D-mannitol with a purity of> 90%, preferably> 95% is used.
  • D-mannitol with a purity of> 98% is particularly preferably used.
  • the equilibrium towards the formation of ⁇ -mannitol can be shifted by returning ⁇ -mannitol accumulating as dust fraction from the product discharge zone of the processor to the step a) of the spray-drying.
  • the process is particularly advantageous in that ⁇ -mannitol dust having an average particle size of less than 20 ⁇ m, in particular having an average particle size in the range from about 1 to 20 ⁇ m, preferably in the range from 3 to 15 ⁇ m, is recycled.
  • the return of "dusty" ⁇ -mannitol, which is obtained as a product discharge in the metering in the line (9A) is carried out by controlling the speed of the rotary valve 10A via the fan (E) in the spray drying of the process step a). This means that the granules of the product return in the milling fan are ground to powder.
  • a granulate When we speak here of a granulate, it is a granular, easily pourable solid having a specific structure, as it has the ⁇ -mannitol prepared according to the invention.
  • a granulate thus consists of solid and dry grains, each grain in turn being an agglomerate of particles of sufficient strength to allow for various manipulations.
  • Dust in turn consists of very fine particles that are difficult or impossible to settle in air ( ⁇ 10 ⁇ ), here according to the invention accumulating finest solid from the gas phase (between fluidized bed and filter) of the processor. The particles are so fine that they can not sediment.
  • an aqueous 40-50% D-mannitol solution (based on the weight of the total solution) is used as starting material, which is sprayed at a temperature in the range from 60 to 100.degree.
  • Both as a spray gas and as a carrier and heating gas air or a nertgas selected from the group N 2 and C0 2 can be used.
  • the gas is preferably recirculated in the process according to the invention and the circulated gas is freed from particles by filters, dried in the condenser and fed again to the spray nozzles or heated and introduced into the fluidized bed.
  • the recirculated gas is freed by means of dynamic filters of particles.
  • the liquid media used have different compositions at different points in the system.
  • spray pressure, spray quantity, mannitol concentration, recycled quantity of powder, hot air flow and temperature of the hot air particle sizes between 50 and 1000 ⁇ m can be produced in the process according to the invention.
  • the air supplied to the system is preheated to a temperature in the range of 45-110 ° C., and the supplied supply air quantity is controlled in the range of 1000-2000 m 3 / m 2 per hour, whereby the exhaust air temperature is in the region of 30.degree. 50 ° C.
  • the spray pressure of the two-component nozzles is set in the range from 2 to 4 bar, so that about 1.5 to 3 m 3 / (h kg of solution) hot gas is fed to the two-component nozzle, the temperature of the hot gas being in the range from about 80 to 110 ° C is set.
  • Good process results are obtained when the powder and granule recycle is controlled to recycle in the range of 0.5-2.0 kg solids / (h kg solution).
  • a particularly uniform formation of granular powder with a ⁇ -mannitol content of> 95% is carried out by adjusting the parameters, spray pressure, liquid amount, mannitol concentration, recycled powder and granulate amount, hot air flow and temperature of the hot air, whereby the amount of powder in the fluidized bed a bed amount in the range of 50 - 150 kg / m 2 bed is set.
  • a process for the preparation of pure 6- (D) -Mannit was thus developed, can be produced by directly tablettable mannitol (DC mannitol) with a suitable homogeneous particle size distribution.
  • DC mannitol directly tablettable mannitol
  • mannitol with a purity of more than 98% is used, the remainder being sorbitol and other residual sugars.
  • An aqueous solution with a mannitol content of about 40-50% by weight is prepared. This solution is sprayed with a supply air temperature of about 60 - 95 ° C in a spray drying plant and dried.
  • a slightly modified system is used as described in DE 1 99 27 537.
  • the method is carried out in a spray-drying plant which
  • a powder and granule return (9) with fan (E) wherein the measures provided for the powder and granule return lines (9A) and (9B) with rotary valves (10A, 10B) are provided, and not in the powder dosage entering product (8) can be separated by classification into a 0 dusty and a coarse-grained fraction.
  • the ventilator (E) can be supplied with dust-free supply air via the flap (J) or dusty supply air via the flap (H), depending on requirements and the stage of process equilibration (see Fig. 2).
  • liquid medium (5), spray gas (6), powdered material (9) and hot gas (4) are brought together.
  • a particular embodiment is that a spray-drying unit (B) is located vertically above a subsequent fluidized bed in a spray tower.
  • the spray drying unit (B) of the plant may comprise a spraying system consisting of a two-substance spray nozzle heated with hot water with coaxially arranged powder and granulate return and hot gas circulation.
  • a spraying system consisting of a two-substance spray nozzle heated with hot water with coaxially arranged powder and granulate return and hot gas circulation.
  • one or more additional spraying or atomizing nozzles for liquid media (C) may also be provided locally in the fluidized bed.
  • the fluidized bed is followed by a powder dosing system (D) separated by a lock flap (F), which is fed by a product overflow (8).
  • a subset of the product formed may be returned to the spray-drying unit (B) via a flight conveyor in which a fan (E) serves as the conveyor, after comminution (9A.10A) or uncomminuted (9B, 10B) when the balance is established become.
  • the fan (E) acting as a conveyor can at the same time serve as a comminution unit for recirculated powder.
  • the process for the preparation of spray-dried granular 5- (D) -mannitol is carried out by a) in a first step, a liquid medium, spray gas, powdered
  • the resulting granulated product is dropped into a fluidized bed, taken up, fluidized and transported further and optionally c) sprayed in one or more granulation step (s) with further liquid medium, dried d) and in the fluidized bed in the direction of Dosing system is conveyed, from which e) a subset of ground or unground is returned as powder and / or granul-shaped material in the process.
  • the liquid medium is preferably an aqueous solution.
  • a solution in which a water-soluble solvent has been used or a solvent mixture which consists to a certain extent of water is also possible.
  • a particular variant of the method is that the recycled material can be comminuted prior to recycling.
  • carrier and heating gas air or an inert gas selected from the group N 2 and C0 2 can be used.
  • the gas can according to the invention be recycled, whereby it is freed of particles by filters or specifically with the aid of dynamic filters, dried in the condenser and fed again to the spray nozzles or heated and introduced into the fluidized bed.
  • ⁇ -mannitol is initially charged as described above, or such a fluidized bed is prepared from very finely divided ⁇ -mannitol powder.
  • DC-ß-mannitol must be submitted as a bed in the processor.
  • the DC- ⁇ -mannitol has very similar mechanical properties to the DC- ⁇ -mannitol to be prepared, the start-up process is thus more stable than starting with crystalline ⁇ -mannitol (see FIG. 3).
  • the following parameters must be set in the process:
  • Temperature in the processor max. about 35 - 45 ° C
  • Powder recycling approx. 3 times the amount, based on the
  • the recycled powder is not ground!
  • the powder takes the path 9B / 10B (the way over 9A / 0A is closed!)
  • the flap (H) is closed in the system and the flap (J) is open.
  • the air is taken from the exhaust air of the processor after the filters (G).
  • the formation of the ⁇ -mannitol starts and takes the course as shown in Fig. 3.
  • the formation of ⁇ -mannitol takes place in small quantities.
  • the concentration increases continuously until it is about 95% by weight after an operating time of about 70 hours. Following this, the concentration of ⁇ -mannitol increases only slightly and may be greater than 98% by weight.
  • Flap (J) is closed. Only under these conditions can the content of ⁇ -mannitol be increased to more than 90% by weight in the product.
  • the system is initially charged with pul verförmigem starter material through the filler neck (3).
  • an air flow is generated in the spray drying room.
  • the introduced starter material is fluidized by this airflow and moves in the direction of the discharge caps (F).
  • the product stream receives this direction of movement when generating the air flow through a corresponding perforation of the Conidur convinceds.
  • the fluidized product can be discharged by simply opening the lock flaps (F).
  • the system devices are provided, which make it possible to return the product in a metering and a flight promotion to the spray-drying unit.
  • the fan (E) of the spray-drying unit serves as a conveying means both for product recycling and as a comminuting unit for powder material to be recycled.
  • the supply air is supplied to the fan (E) either dust-laden via the flap (H) or dust-free via the flap (J).
  • Recycled powder and granular material of the return line (9A, 9B) is due to the special design of the spray-drying nozzle with the appropriate media liquid (5), spray air (6) and hot air (4) brought together.
  • the corresponding powder or granules are taken up by the fluidized bed and, as already described above, further transported.
  • granulation nozzles instead of the granulation nozzles (C), as shown in Fig. 2, one or more spray nozzles or spray-drying nozzles or even one, two or more than three granulating nozzles may be attached to the corresponding location of the plant. These additional nozzles may be located directly at the beginning of the fluidized bed or further backward.
  • the choice of the place where the originally formed product is sprayed once or more times is discussed i.a. also dependent on what residual moisture the desired product should have. It goes without saying that a product with particularly low residual moisture after the last spraying requires a longer residence time in the fluidized bed than one with a higher one.
  • compositions can be applied to the already formed particle surfaces by the various nozzles, so that particles having a layered structure can be obtained. But it can also serve to achieve a more uniform particle size distribution.
  • the system can not be operated only with air as the carrier medium. It is also possible to circulate the entire plant with an inert gas such as e.g. Nitrogen or carbon dioxide to drive.
  • an inert gas such as e.g. Nitrogen or carbon dioxide to drive.
  • the system is designed so that the parameters amount of liquid, spray pressure, recycled amount of powder and granules, hot gas, hot gas, hot air, hot air, etc. are individually controlled. Therefore, the recycled amount of powder and granules, the specifically set the amount of liquid fed in and the spray pressure depending on the desired properties with regard to the moisture, the grain size and the particle size distribution of the end product. As desired, products can be produced in the described plant with particle sizes between 50 and 1000pm. Depending on the mode of operation and selected process parameters, the particles may have a layered (onion structure) structure or an agglomerate structure.
  • the formation of the particles can be controlled in particular by means of a spray nozzle integrated in the system, which is suitable for producing spray-dried granules.
  • a spray nozzle integrated in the system, which is suitable for producing spray-dried granules.
  • this spray nozzle is a spray system (B), which consists of a heated with hot water two-component spray nozzle [(1), (2), (3)], which in turn arranged with a two-component spray nozzle powder and Granule return (4) and a H hindergasum- flow (5) is equipped.
  • the powder and granule return (4) may be arranged coaxially around the two-component spray nozzle.
  • the advantage of this spraying system is that recirculated solids come into contact with the liquid droplets generated via the atomizing air directly at the outlet of the two-substance spray nozzle. So that the particles do not stick together and the surface moisture can be removed, the spray nozzle and the powder and granule return are enclosed in a hot gas stream. The drying to the desired residual moisture takes place in a fluidized bed.
  • a particular advantage of this spray-drying method is therefore that in a single system without further process steps for the aftertreatment of the product depending on the set process parameters and the liquid media to be sprayed 6- (D) -Mannit with very different properties in terms of moisture, the grain size and the particle size distribution in the powder can be produced.
  • DC directly tablettable
  • a spray tower (B) is located vertically above the fluidized bed.
  • the hot aqueous mannitol solution is sprayed via one or more two-substance nozzle (s) (5) (6), which is heated with hot water (7).
  • the generated spray is flowed around by a nozzle arranged around this nozzle mannitol powder and granules return (9) and hot gas (4).
  • the solid crystallizes in the spray forms agglomerates and is collected by the fluidized bed.
  • Hot air from the air inlet chambers (1) flows through the fluidized bed and fluidizes it.
  • the bottom of the fluidized bed is a Conidurêt, which provides for the targeted transport of the solid for discharge, and also gives a defined residence time of the solid in the fluidized bed.
  • the bed height, spray and recirculation amount can be used to control the residence time of the product in the processor.
  • the solid is transported via several series-connected air inlet chambers (1) and dried to a residual moisture content ⁇ 0.3%. The drying process takes place over the length of the fluidized bed in a specific temperature profile, in order to avoid overheating of the product.
  • the water-laden and dust-laden fluidized air is cleaned via dynamic filter (G) and discharged through the exhaust air chambers (2).
  • the dynamic filters are regularly cleaned with compressed air surges. The cleaned dust binds the sprays out of the spray zone and prevents caking on the walls.
  • the dried solid falls into a dosing system of the recycle (D) via double shuttle valves (F) or other discharge systems. If necessary, the discharged product can be worked up further by means of a classification system.
  • the resulting oversize (- and undersize) can be ground on the powder return (9) in the fan (E) and recycled together with the undersize (dust-like mannitol powder with particle sizes less than 75 ⁇ , especially less than 40 ⁇ ) in the spray dryer.
  • a partial flow is discharged at the discharge as a finished product (8).
  • the product can be classified via a sieve, whereby the oversize (remanence, or coarse powder portion) over the suction side of the grinding fan (9A) can be recycled, ground and returned to the process. This minimizes product losses, among other things.
  • the fan (E) of the spray-drying unit serves both as a conveyor for product to be returned (solid feed on the pressure side (9B)) and as a crushing unit for recycled powder material (solids feed on the suction side (9A)).
  • the two particulate streams are e.g. controlled by the speed of the rotary valves (10A, 10B).
  • the fan (E) is supplied from the product discharge zone of the processor supply air when the flap (H) is opened and the flap (J) is closed. In this way the fine dust ( ⁇ 15pm) is removed from the product at the same time (pneumatic classification). At the same time, the removal of this particulate matter has the effect that higher tablet hardness can be achieved using this exempted from particulate product.
  • the quality of the agglomerates and thus of the product can be controlled via the system parameters such as concentration, spray pressure, temperature, spray quantity, powder and granular recirculation amount, main air quantity, dust extraction, bed height, etc.
  • concentration concentration, spray pressure, temperature, spray quantity, powder and granular recirculation amount, main air quantity, dust extraction, bed height, etc.
  • the powder return (9) via the filler neck (3) take place.
  • both the grain structures, but also modification, grain size distribution, water content, density, etc. must be monitored. It was found that the best tablettable product is obtained when mannitol crystallizes out in a fine needle structure.
  • FIG. 1 shows an SEM image of a product with a proportion of ⁇ modification of more than 98% in a 500-fold magnification.
  • the starting material used is preferably D-mannitol with a purity of> 90%, particularly preferably with a purity of> 95% and very particularly preferably with a purity of> 98%.
  • This educt is used as an aqueous 40-50% solution and sprayed into the system at a temperature in the range of 60 to 95 ° C.
  • the solution is heated prior to spraying to a temperature in the range of 70 to 85 ° C, in particular from 75 to 80 ° C.
  • solutions with different mannitol concentrations can be used at different points in the system.
  • it has proven to be useful to feed spray nozzles above the fluidized bed in the direction of the product discharge with solutions with higher mannitol concentrations than spray nozzles, which are located at the beginning of the fluidized bed.
  • a solution having a mannitol concentration of about 60% by weight, based on the total solution, towards the end of the fluidized bed whereas the two-fluid nozzle with powder recycling is preferably operated with an approximately 40-50% aqueous solution.
  • the product properties can be further improved in the desired way. be influenced with this driving the plant parameters are to be considered exactly.
  • particle sizes between 50 and 1000 ⁇ m can be set in a targeted manner.
  • the spray pressure of the two-component nozzles is to be set in the range from 2 to 4 bar, preferably in the range from 2.5 to 3.5 bar.
  • the supply of hot gas at the top of the plant can assist in the process of forming ⁇ -mannitol.
  • the amount of hot gas supplied to the two-fluid nozzle is to be regulated in such a way that about 1.5 to 3 m 3 / (h kg of solution) at a temperature of about 80 to 110 ° C are conveyed. It has been found that with a higher hot gas supply amount, better product quality is obtained when operating at a lower temperature.
  • the recycling of the solid is adjusted according to the invention so that a recirculation in the range of 0.2 to 2.0 kg solids / (h kg solution) takes place. It is preferable to work in the range from 0.5 to 1.5 kg solids / (h kg solution). The process is particularly favorable if the solids recycling is in the range from 0.5 to 1.0 kg solids / (h kg solution).
  • preheated air must be fed into the system. Good results are achieved if the air supplied to the system is preheated to a temperature in the range of 45-120 ° C. It is favorable for the process according to the invention when the supply air has a temperature in the range of 65 to 110 ° C. It is particularly advantageous for the formation of a ⁇ -mannitol granulate with good tableting properties if the temperature of the feed air fed in is in the range of 70 to 100 ° C.
  • the supplied supply air amount is inventively to regulate so that 1000 - 2000 m 3 / m 2 per hour, in particular 1200 to 1700 m 3 / m 2 per hour, are fed into the system.
  • favorable operating conditions are present when the air flow is performed in the system so that the exhaust air temperature is in the range of 30 -50 ° C.
  • the amount of solids present in the fluidized bed or fluidized bed is adjusted to a bed quantity of 50-150 kg / m 2 bed. It is particularly favorable if the bed quantity is in the range of 80-120 kg / m 2 bed.
  • the supply air of the milling fan must be switched from dust-free to dust-laden from the processor.
  • the flap (H) is open and the flap (J) is closed.
  • the ⁇ -mannitol content continues to rise above 90%, with a longer process duration; d. H.
  • the salary even rises to over 95% and even reaches values of over 98%.
  • a solids recirculation can be achieved both by solids removal from the fluidized bed and by recycling a very finely divided solids fraction which, during the preparation, ie. H. Homogenization of the particle size by screening and filling of the product obtained is carried out.
  • the powder flow can be controlled by adjusting the speed of the rotary valves (10A, 10B). Accordingly, in order to pre-grind the solids to be returned prior to recycling to the desired particle size, the rotational speed of the rotary valve 10A (B) must be adjusted so that recycling takes place via the fan with grinding.
  • the equilibrium can be shifted toward the formation of ⁇ -mannitol, if the average particle size of the recirculated, in the fan (E) milled powder is less than 75 ⁇ .
  • the formation of ⁇ -mannitol preferably occurs when the average particle size of the recycled powder is less than 40 ⁇ m.
  • mannitol powder with a proportion of ⁇ fraction of more than 90% is obtained by recycling a powder having particle sizes of less than 20 ⁇ m.
  • the recycling of the so-called dust fraction which is obtained in the product discharge zone of the processor and is usually removed from the product, leads to a uniform product with a particularly high proportion of ⁇ fraction.
  • the average particle size of the dust content is in the range of about 1 to 20 ⁇ , in particular in the range of 3 to 15 ⁇ . It has also been found that the dust from the recirculation leads to a stable driving in the spray zone of the processor.
  • Table 1 Tablet curing using mannitol from various manufacturing processes as support material
  • the granular mannitol with ⁇ modification content greater than 90% can be readily used to prepare a pharmaceutical active in the presence of moisture or a suitable solvent during the conversion of the ⁇ -form crystal structure to firmly bind to the grain in the ⁇ -form or to incorporate it into the granule grain.
  • it is very easy to produce pulverulent active substance formulations by subjecting the product according to the invention to controlled spraying at a suitable temperature in a fluidized bed with a solution or suspension containing active ingredient.
  • ⁇ -mannitol can be converted into ⁇ -mannitol, with the sprayed-on active ingredient being enclosed in the granules and the crystals that form the granulate.
  • FIG. 2 shows a generalized flow diagram of a possible embodiment of a spray-drying plant used for carrying out the process, in which the given numbers and letters have the following meanings: 1 air inlet chambers
  • a fluidized bed apparatus A fluidized bed apparatus
  • Fig. 1 SEM image of a product with a proportion of ⁇ -modification of more than 98% in a 500-fold magnification.
  • Fig. 2 Generalized flow diagram of a possible embodiment of a spray-drying plant used for carrying out the process
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 70 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed. (This bed should have the desired product characteristics if possible.) If the available bedding material has other properties, it is necessary to start the installation gently until the balance is in the desired direction As turbulence and supply air, the system is operated with 1200 m 3 / m 2 h at a temperature of about 70 ° C.
  • Dust can be generated and blown into the system through powder dosing (D) by forming the product from the suction-side recirculation (9A) and dosing (10 A) over which with the fan (E) is guided and milled.)
  • the supply air of the fan (E) is introduced via the flap (H).
  • the dosage (10 A) of the recycle can be reduced and the spraying of mannitol solution is started.
  • the sprayed solution has a concentration of about 40% and a temperature of about 75 ° C. At a spray pressure of about 3 bar (spray medium is air.) About 45 kg / m 2 h solution sprayed in the system.
  • the system Due to the evaporation of the water, the system forms an equilibrium with a bed temperature of approx. 35-40 ° C.
  • the exhaust air temperature is approx. 30-33 ° C. (It must be ensured that the exhaust air is as saturated as possible (approx. 80 90% relative humidity), which is beneficial for the efficiency of the process as well as for the crystallization process of mannitol.) In this way one obtains the best crystal structure and the purest ⁇ -modification of mannitol.
  • the fan (E) fetches its supply air from the product discharge zone in front of the lock flaps (F) of the system (A), and thus the discharged product is low in dust by the pneumatic classification, the ⁇ -mannitol with excellent properties is obtained at the product discharge (8) for direct tableting.
  • DC ⁇ -mannitol with the desired particle size distribution it can be sieved after the discharge sluice (F), ie before the product discharge (8) and the powder dosing (D). It is advantageous for the process also to screen out the oversize particles from the product to be recycled (9 B. 0B), since this otherwise accumulates further in the spray zone and can cause problems in the fluidized bed.
  • the sieved undersize and oversize particles can be fed to the suction side of the fan (E), ground, and fed back into the process together with the other recycled solids streams (9A, 10A, 9B, 10B). In this way and W
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 100 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed and started.
  • the plant with 1500 m 3 / m 2 h at a temperature ⁇ of about 85 ° C is operated.
  • the mannitol solution to be sprayed has a concentration of about 45% at a temperature of about 80 ° C.
  • At a spray pressure of about 3 bar is a solution amount of about 65 kg / m 2 h in sprayed the plant.
  • the cell wheels (10 A, 10 B) are controlled in such a way that always a sufficient amount of product (9A, 10A) is ground in the fan (E) and returned to the system with the unmilled product (9B, 0B).
  • the supply air of the fan (E) is introduced via the flap (H).
  • the evaporation of the water creates a balance in the system with a bed temperature of approx. 40 ° C.
  • the exhaust air temperature is approx. 35-40 ° C. It is important to ensure that the exhaust air is as saturated as possible (approx. 90% relative humidity).
  • the supernatant from the product to be recycled (9B, 0B) is screened, as this otherwise accumulates in the spray zone and causes problems in the fluidized bed.
  • the segregated bottom and top grain is fed to the fan (E) on the suction side and ground. It is returned to the process together with the other recycled solid streams (9 A, 10 A, 9 B, 10 B).
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 20 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed.
  • the system is operated at 1700 m 3 / m 2 h at a temperature of about 100 ° C.
  • Pas hot gas is in the order of about 1, 6 m 3 / (h kg solution) at
  • the solution has a concentration of about 50% at a temperature of about 90 ° C.
  • a spray pressure of about 3.5 bar (spraying medium is air.) Is a solution amount of about 100 kg / mh in the Plant sprayed.
  • bed / product of about 0.8-, 0 kg solids / (h kg solution) is recycled via the return (9, 10) into the spray zone.
  • the cell wheels (0A, 10B) are controlled so that always a sufficient amount of product (9A, 10A) is ground in the fan (E) and returned to the plant with the unmilled product (9B, 10B).
  • the evaporation of the water creates a balance in the system with a bed temperature of approx. 40-45 ° C.
  • the exhaust air temperature is approx. 40 ° C. It is important to ensure that the exhaust air is as saturated as possible (approx. 80 ° C). 90% relative humidity).
  • the oversize from the product to be recycled (9 B.10B) is screened out, as this otherwise accumulates in the spray zone and causes problems in the fluidized bed.
  • the sieved undersize and oversize are fed to the suction side of the fan (E) and ground.
  • the supply air of the fan (E) is supplied via the flap (H). It is returned to the process along with the other recycled particulate streams (9A, 10A / 9B, 10B).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90%.

Description

Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem 5-Mannit
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90 %, insbesondere von mehr als 95 %.
Bei der Herstellung von Tabletten kann als Trägermaterial für einen Wirkstoff D-Mannit eingesetzt werden. Dazu wird üblicherweise D-Mannit in mehreren Verfahrensschritten in ein Granulat übergeführt, um es für die Tablettierpressen handhabbar zu machen und gleichzeitig eine Wirkstoffeinbindung zu ermöglichen. Zwischenkontrollen ermöglichen hierbei eine kontrollierte Prozessführung.
Aus US 3,145,146 A ist ein Sprühtrocknungsverfahren bekannt, wodurch Mannit in Form feiner Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 5 bis 50 μηι erhalten wird. Eine Mannit-Lösung wird durch Versprühen in einen Heißgasstrom sprühgetrocknet. Die erhaltenen Partikel werden durch geeignete Maßnahmen abgetrennt
Zur Herstellung von granulatförmigem D-Mannit ist auch die Granulierung in einem Wirbelbett bekannt, worin der Prozeßluftstrom einen speziell geformten Anströmboden durchströmt und so eine Wirbelschicht aus festem Startmaterial erzeugt. Die Sprühflüssigkeit gelangt durch ein Düsensystem feinverteilt in den Wirbelraum. Die wirbelnden Partikel werden benetzt, die Oberfläche angelöst, und die Partikel haften zusammen und trocknen in dem Luftstrom, der sie zum Ausgang des Wirbelbettes trägt. Am Ende des Wirbelbettes wird kontinuierlich Feststoff entnommen. Gleichzeitig wird am Eingang eine geringere Menge des Bettes durch zurückgeführten Feststoff gebildet, auf den Sprühflüssigkeit fein verteilt wird. Ein Filtersystem bewirkt, daß kein Staub das Wirbelbett verläßt und nur am Ausgang Granulatpartikel entnommen werden, die eine Mindestgröße aufweisen. Auch in einem solchen Wirbelbett bilden sich Feststoffpartikel, die mehr oder weniger statistisch geformt sind. Entsprechende Anlagen werden durch verschiedene Hersteller vertrieben.
Üblicherweise schließt sich an die Herstellung eines granulatförmigen Man- nits eine Verfahrensstufe an, durch die ein Granulat mit einer gleichförmigen Partikelgrößenverteilung erhalten wird. Diese Verfahrensstufe kann sowohl ein Mahlen als auch ein Sieben (Klassieren) des Granulates einschließen. Im Fall der Verwendung von Mannit als Trägermaterial für pharmazeutische Wirkstoffe stellt für den Fachmann jeder zusätzliche Verfahrensschritt in der Herstellung eine mögliche Gefahr dar, unerwünschte Verunreinigungen in das Produkt einzutragen.
Aus der Literatur ist, bekannt, dass D-Mannit in polymorphen Kristallformen vorliegen kann, und zwar in der a-, ß- und δ-Form. Die hier benutzten Definitionen und Charakterisierungen entsprechen denen in : Walter Levy, L; A- cad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968) gegebenen Klassifikationen der polymorphen Formen durch Röntgenstrukturanalyse (X-ray diffraction pattern). Die ß-Form ist die stabilste Form, obwohl Umwandlungen in die anderen Formen in Abhängigkeit von der Lagerzeit und den Umgebungsbedingungen möglich sind. Für kommerzielle Anwendungen wäre es daher wün- sehenswert, Mannit aufgrund seiner Stabilität direkt bei der Herstellung in der ß-Form zu erhalten, da sich die Produkteigenschaften in diesem Fall am wenigsten durch Lagerung ändern. Um in der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen einen Wirkstoff gleichmäßig verteilt zu halten, insbesondere in pulverförmigen Formulierungen, ist es wünschenswert, den Wirkstoff in dem Trägermaterial (Excipient) fest einzubinden.
Es ist einerseits für die Tablettiereigenschaften pulverförmigen D-Mannits von Bedeutung, in welcher polymorphen Form es vorliegt und andererseits in welcher Weise die Kornstruktur der einzelnen Partikel aufgebaut ist. In WO 97/38960 A1 wird beschrieben, dass sich verbesserte Tablettiereigenschaften durch eine teilweise oder völlige Umwandlung des pulverförmigen D-Mannits aus der δ-Form in die ß-Form ergeben. Die Umwandlung von der δ-Form in die ß-Form kann hervorgerufen werden durch gezielte Benetzung der Partikeloberflächen des Pulvers mit einem polaren wasserlösli- chen Lösungsmittel oder mit Wasser und durch anschließendes Trocknen. Der prozentuale Anteil an gebildetem ß-Mannit ist abhängig von der eingesetzten Lösungsmittelmenge und der Dauer des Trocknungsvorgangs. Üblicherweise ist daher im Produkt ein Gemisch aus δ-und ß-Form vorhanden.
Nachteile dieses Verfahrens sind, dass sich die Umwandlung als zusätzlicher Verfahrensschritt an die eigentliche Pulverherstellung anschließt, die Track- nung mindestens 8 Stunden erfordert, wobei der Anlage kontinuierlich Wärmeenergie zugeführt werden muss, und dass bisher keine gezielte Steuerungsmöglichkeit bekannt ist, durch die Mannit mit einem sehr hohen Anteil in δ-Form erhalten wird.
5
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das in einfacher Weise durchführbar ist und durch das in einem Arbeitsschritt ein granulatförmiges, direkt tablettierbares Mannit in der δ- Modifikation herstellbar ist.
10
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90 %, dadurch gekennzeichnet, dass
a) in einem ersten Schritt als Edukt eine wässrige D-Mannit- Lösung, Sprühgas, pulverförmiges δ-Mannit und Heißgas
^ ^ zusammengeführt werden,
b) das entstehende feinkörnige Granulat in ein Wirbel- oder
Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird.
Eine Teilmenge des entstehenden granulatförmigen Produkts, kann in den
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Prozess zurückgeführt werden. Diese Rückführung von gebildetem Produkt ist besonders vorteilhaft, wenn darin mehr als 90 % in δ-Form vorliegt.
Das in dem Verfahren zu Beginn zugeführte Mannit mit einem Gehalt an δ- Modifikation von mehr als 90 % kann aus einer konventionellen Herstellung
25 des δ-Mannits durch Kristallisation stammen, wobei jedoch auf eine geringe Partikelgröße zu achten ist, die durch Mahlen und Sieben eingehalten werden kann. Erst später nach Erreichen des Gleichgewichts in der Anlage, wobei im Verfahren kontinuierlich Mannit mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90 % erhalten wird, spielt die Partikelgröße eine nur noch eine un-
30 tergeordnete Rolle.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens kann das entstehende Granulat in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet und im Fließ- oder Wirbelbett weiter- c transportiert werden. Zur Herstellung der Mannit-Lösung wird D-Mannit mit einer Reinheit von >90 %, vorzugsweise von >95 % verwendet. Besonders bevorzugt wird D-Mannit mit einer Reinheit von >98 % verwendet.
Überraschenderweise lässt sich das Gleichgewicht hin zur Bildung von δ- Mannit verschieben, indem als Staubanteil anfallendes δ-Mannits aus der Produktaustragszone des Prozessors in den Schritt a) der Sprühtrocknung rückgeführt wird. Besonders vorteilhaft gestaltet sich das Verfahren, indem δ- Mannit-Staub mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner 20 μητι, insbesondere mit durchschnittlicher Partikelgröße im Bereich von etwa 1 bis 20 μΐτη, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 15 μητι, zurückgeführt wird.
Die Rückführung von "staubförmigem" δ-Mannit, das als Produktausschleusung in der Dosieranlage in der Leitung (9A) anfällt, erfolgt durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A über den Ventilator (E) in die Sprühtrocknung des Verfahrensschritts a). Dieses heißt, dass das Granulat der Produktrückführung im Mahlventilator zu Pulver gemahlen wird.
Nach der Einstellung des Gleichgewichts ist es ohne weiteres möglich, pul- verförmiges δ-Mannit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 75 μητι rückzuführen, insbesondere aber auch pulverförmiges unvermahlenes δ- Mannit (9B, 10B).
Da in dem erfindungsgemäßen Verfahren, bzw. Sprühtrocknungsverfahren aus einer Lösung oder Suspension ein Feststoff mit speziellen Eigenschaften generiert wird, soll hier unterschieden werden zwischen den verschiedenen Feststoffformen Granulat, Pulver und Staub.
Wenn hier von einem Granulat gesprochen wird, handelt es sich um einen körnigen, leicht schüttbaren Feststoff mit einer spezifischen Struktur, wie es das erfindungsgemäß hergestellte δ-Mannits aufweist. Ein Granulat besteht also aus festen und trockenen Körnern, wobei jedes Korn wiederum ein Agglomerat aus Partikeln mit genügender Festigkeit darstellt, um verschiedene Handhabungen zuzulassen.
Wenn dagegen von Pulver gesprochen wird, handelt es sich um Feststoffe aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen Teilchen, vor- zugsweise sehr feinen Teilchen, die durch Mahlen des erfindungsgemäß hergestellten Granulats mit dem Mahlventilator erhalten werden. Diese Teilchen weisen keine spezifische Struktur auf, weil sie beim Mahlen zerstört worden ist.
Staub wiederum besteht aus sehr feinen Partikeln, die sich in Luft nicht oder nur schwer absetzen (< 10μηι), hier erfindungsgemäß anfallender feinster Feststoff aus der Gasphase (zwischen Fließbett und Filter) des Prozessors. Die Partikel sind so fein, dass sie nicht sedimentieren können.
Die besondere Ausgestaltung der verwendeten Anlage ermöglicht es, dass das zurückgeführte granulatförmige Material vor der Rückführung durch Vermählen im Ventilator [(E), Abb. 2] der gleichzeitig als Förderorgan für die Pulverrückführung dient, zerkleinert wird.
Durch Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B (Fig. 2) der verwendeten Anlage und durch Vermählen des anfallenden grobkörnigen (Überkorn) Produkts im Ventilator [(E), Abb. 2] auf Partikelgrößen kleiner 75 μΐη vor der Rückführung in die Sprühtrocknung erfolgt die alleinige Bildung von δ-Mannit.
Zur Durchführung des Verfahrens wird eine wässrige 40 - 50%-ge D-Mannit- Lösung (bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung) als Edukt eingesetzt, die mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 100 °C versprüht wird.
Sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und Heizgas kann Luft oder ein I- nertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und C02 verwendet werden. Das Gas wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise im Kreislauf geführt und das im Kreislauf geführte Gas durch Filter von Partikeln befreit, im Kondensator getrocknet und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw. aufgeheizt und in das Fließbett eingeführt.
Vorzugsweise wird das im Kreis geführte Gas mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit. ln einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens weisen die verwendeten flüssigen Medien an verschiedenen Stellen der Anlage unterschiedliche Zusammensetzungen auf. Durch Variation der Verfahrensparameter, Sprühdruck, Sprühmenge, Mannit- konzentration, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft lassen sich im erfindungsgemäßen Verfahren gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 pm herstellen. Zu diesem Zweck wird erfindungsgemäß die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 110 °C vorgewärmt und die zugeführte Zuluftmenge im Bereich von 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde geregelt, wodurch sich die Ablufttemperatur im Bereich von 30 - 50 °C einstellt. Gleichzeitig wird der Sprühdruck der Zweistoffdüsen im Bereich von 2 - 4 bar ein- gestellt so dass etwa 1 ,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) Heißgas der Zweistoffdüse zugeführt werden, wobei die Temperatur des Heißgases im Bereich von etwa 80 bis 110 °C eingestellt wird. Gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn die Pulver- und Granulatrückführung so geregelt wird, dass eine Rückführung in einer Menge im Bereich von 0,5 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt.
Eine besonders gleichförmige Bildung von granulatförmigem Pulver mit einem δ-Mannitgehalt von >95% erfolgt durch Einstellung der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge, Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulver- und Granulatmenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft, wodurch die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge im Bereich von 50 - 150 kg/m2 Bett eingestellt wird.
Durch entsprechende Versuche wurde somit ein Verfahren zur Herstellung von reinem 6-(D)-Mannit entwickelt, durch das direkt tablettierbares Mannit (DC-Mannit) mit geeigneter homogener Partikelgrößenverteilung herstellbar ist. Zur Durchführung des Verfahrens wird Mannit mit einer Reinheit von über 98% eingesetzt, wobei der Rest Sorbit und andere Restzucker sein können. Es wird eine wässrige Lösung mit einem Mannitgehalt von ca. 40 - 50 Gew.- % hergestellt. Diese Lösung wird mit einer Zulufttemperatur von ca. 60 - 95 °C in einer Sprühtrocknungsanlage versprüht und getrocknet. Zur Durchführung des Verfahrens wird eine leicht veränderte Anlage eingesetzt wie in DE 1 99 27 537 beschrieben. Mit der in dieser Patentanmeldung beschriebenen Anlage ist es an sich möglich, die Eigenschaften von sprühgetrockneten und granulierten Produkten nach Wunsch hinsichtlich Korngröße, Korngrößenverteilung, Feuchte und Tablettierfähigkeit zu variieren. Die durchgeführten Veränderungen der Anlage ermöglichen jedoch eine zusätzliche Feinregulierung durch die Pulver- und Granulatrückführung.
Insbesondere erfolgt die Durchführung des Verfahrens in einer Sprühtrock- 0 nungsanlage, welche
a) eine Sprühtrocknungseinheit (B)
b) ein Fließbett (A)
c) eine oder mehrere zusätzliche Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien (C)
5 e) einem Dosiergerät (D) zur Produktrückführung und
f) einer Pulver- und Granulatrückführung (9) mit Ventilator (E) aufweist, wobei die für die Pulver- und Granulatrückführung vorgesehenen Leitungen (9A) und (9B) mit Zellradschleusen (10A, 10B) versehen sind, und das nicht in die Pulverdosierung eintretende Produkt (8) durch Klassierung in eine 0 staubförmige und eine grobkörnige Fraktion getrennt werden kann. Dem Ventilator (E) kann je nach Bedarf und Stadium der Gleichgewichtseinstellung des Prozesses entweder staubfreie Zuluft über die Klappe (J) oder staubhal- tige Zuluft über die Klappe (H) zugeführt werden (siehe Abb. 2). 5 In der Sprühtrocknungseinheit (B) der erfindungsgemäß verwendeten Anlage werden flüssiges Medium (5), Sprühgas (6), pulverförmiges Material (9) und Heißgas (4) zusammengeführt.
Eine besondere Ausführungsform besteht darin, daß sich eine Sprühtrock- Q nungseinheit (B) senkrecht über einem anschließenden Wirbelbett in einem Sprühturm befindet.
In einer speziellen Ausführungsform kann die Sprühtrocknungseinheit (B) der Anlage ein Sprühsystem enthalten, das aus einer mit Heißwasser beheizten Zweistoff-Sprühdüse mit koaxial angeordneter Pulver und Granulatrückfüh- ^ rung und Heißgasumströmung besteht. In der verwendeten Anlage können im Fließbett auch örtlich variabel eine o- der mehrere zusätzliche Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien (C) angebracht sein. An das Fließbett schließt sich eine durch eine Schleusenklappe (F) abgetrennte Pulverdosieranlage (D) an, welche durch einen Produktüberlauf (8) gespeist wird. Eine Teilmenge des gebildeten Produkts kann über eine Flugförderung, in der ein Ventilator (E) als Förderorgan dient, nach Zerkleinerung (9A.10A) oder auch unzerkleinert (9B, 10B), wenn das Gleichgewicht eingestellt ist, in die Sprühtrocknungseinheit (B) zurückgeführt werden. Der als Förderorgan wirkende Ventilator (E) kann gleichzeitig als Zerkleinerungseinheit für rückgeführtes Pulver dienen.
Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von sprühgetrocknetem granulatförmigen 5-(D)-Mannit erfolgt, indem a) in einem ersten Schritt ein flüssiges Medium, Sprühgas, pulverförmiges
Material und Heißluft zusammengeführt werden, b) das entstehende granulatförmige Produkt in ein Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird und gegebenenfalls c) in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet d) und im Fließbett in Richtung der Dosieranlage gefördert wird, von welcher aus e) eine Teilmenge gemahlen oder ungemahlen als pulver- und/oder granu- latförmiges Material in den Prozeß zurückgeführt wird.
Bei dem flüssigen Medium handelt es sich vorzugsweise um eine wässrige Lösung. Es kann aber auch eine Lösung eingesetzt werden, in der ein wasserlösliches Lösungsmittel eingesetzt worden ist oder ein Lösungsmittelgemisch, das zu einem bestimmten Anteil aus Wasser besteht.
Eine besondere Variante des Verfahrens besteht darin, dass das zurückgeführte Material vor der Rückführung zerkleinert werden kann.
Als Sprüh-, Träger- und Heizgas kann Luft oder ein Inertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und C02 verwendet werden. Das Gas kann erfindungsgemäß im Kreislauf geführt werden, wobei es durch Filter oder speziell mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit wird, im Kondensator getrocknet und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw. aufgeheizt und in das Fließbett eingeführt wird.
Zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von granulatförmigem δ- (D)-Mannit im Wirbelbett wird wie oben beschrieben δ-Mannit vorgelegt, oder man stellt ein solches Wirbelbett aus sehr feinteiligem ß-Mannitpulver her. Dazu muss DC-ß-Mannit als Bett im Prozessor vorgelegt werden. Das DC-ß- Mannit hat sehr ähnliche mechanische Eigenschaften wie das herzustellende DC- δ-Mannit, der Anfahrprozess ist dadurch stabiler als ein Start mit kristallinem δ-Mannit (siehe Fig. 3). Um das gewünschte δ-Mannit zu erhalten, müssen im Prozess folgende Parameter eingestellt werden:
Temperatur im Prozessor: max. ca. 35 - 45 °C
Sprühdruck: max. 2,5 - 3,0 bar
Pulverrückführung: ca. 3-fache Menge, bezogen auf die aus dem
Prozess entnommenen Produktmenge
Das rückgeführte Pulver wird nicht gemahlen! Das Pulver nimmt den Weg 9B/10B (Der Weg über 9A/ 0A ist geschlossen!)
Mannitgehalt : >98 Gew.%
An dieser Stelle ist es entscheidend, dass die Zuluft des Mahlventilators staubfrei ist. In diesem Fall ist in der Anlage die Klappe (H) geschlossen und die Klappe (J) ist geöffnet. Die Luft wird aus der Abluft des Prozessors nach den Filtern (G) entnommen. Bei dieser Einstellung setzt die Bildung des δ- Mannits ein und nimmt den Verlauf wie in Abb. 3 gezeigt. Zu Beginn des kontinuierlich geführten Prozesses erfolgt die Bildung von δ-Mannit in geringen Mengen. Unter den eingestellten Bedingungen, wie oben beschrieben, nimmt die Konzentration kontinuierlich zu, bis sie nach einer Betriebszeit von etwa 70 Stunden etwa 95 Gew.-% beträgt. Im Anschluss daran steigt die Konzentration an δ-Mannit nur noch geringfügig und kann einen Wert von mehr als 98 Gew.-% betragen. Wenn der Gehalt an δ-Mannit gegen die Betriebsdauer aufgetragen wird, ergibt sich eine S-Kurve, wie in Abb. 3 zu sehen ist. ln der Durchführung des Verfahrens hat sich gezeigt, dass der Prozess umgestellt werden muss, wenn der Gehalt an δ-Mannit im gebildeten Produkt auf etwa 60-70 Gew.-% gestiegen ist. Ab diesem Zeitpunkt muss der Prozess auf die Rückführung von staubhaltiger Zuluft umgestellt werden, wie in Fig. 2 dargestellt ist. In diesem Fall ist in der Anlage die Klappe (H) offen und die
Klappe (J) ist geschlossen. Nur unter diesen Bedingungen lässt sich der Gehalt an δ-Mannit auf über 90 Gew.-% im Produkt steigern.
Um in dem erfindungsgemäßen kontinuierlichen Verfahren stabil δ-Mannit mit einer derart hohen Konzentration herstellen zu können, muss feinststaubhal- tige (Mannit-Feinstaub) Luft als Zuluft für den Mahlventilator eingesetzt werden und die oben beschriebenen Parameter eingehalten werden. Bei Überoder Unterschreiten dieser Werte rutscht der Prozess aus dem Gleichgewicht, und es bildet sich bevorzugt wieder ß-Mannit. Weiterhin muss das ge- bildete Produkt bis auf eine Restfeuchte kleiner als 1%, insbesondere kleiner 0,3%, getrocknet werden, um ein stabiles, lagerfähiges Produkt zu erhalten, da das Wasser das δ-Mannit in die ß-Modifikation umwandelt.
Zum Anfahren des Prozesses wird die Anlage zu Beginn mit pul verförmigem Startermaterial über den Einfüllstutzen (3) beschickt. Über die Kammern (1) wird im Sprühtrocknungsraum ein Luftstrom erzeugt. Das eingeführte Startermaterial wird durch diesen Luftstrom fluidisiert und bewegt sich in die Richtung der Austragskiappen (F). Der Produktstrom erhält diese Bewegungsrichtung bei Erzeugung des Luftstroms durch eine entsprechende Perforation des Conidurbodens. Das fluidisierte Produkt läßt sich durch einfaches öffnen der Schleusenklappen (F) austragen. An dieser Stelle der Anlage sind Vorrichtungen geschaffen, die es ermöglichen, das Produkt in eine Dosieranlage und eine Flugförderung zur Sprühtrocknungseinheit zurück zu führen. Am Austrag über der Dosieranlage befindet sich ein Überlauf (8) für das Fertig- produkt. Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit dient als Fördermittel sowohl für die Produktrückführung als auch als Zerkleinerungseinheit für zurückzuführendes Pulvermaterial. Die Zuluft erhält der Ventilator (E) entweder staubbeladen über die Klappe (H) oder staubfrei über die Klappe (J). Zurückgeführtes Pulver- und Granulatmaterial der Rückführungsleitung (9A, 9B) wird durch die besondere Ausgestaltung der Sprühtrocknungsdüse mit den entsprechenden Medien Flüssigkeit (5), Sprühluft (6) und Heißluft (4) zu- sammengeführt. Das entsprechende Pulver bzw. Granulat wird vom Fließbett aufgenommen und, wie bereits oben beschrieben, weitertransportiert. Beim Passieren der Granulationsdüsen (C) kann weiteres Medium, welches eine andere Zusammensetzung haben kann als das in die Sprühdüse mit Pulverrückführung eingebrachte, auf die gebildeten Partikel gesprüht. Auf diese Weise können ein weiteres Granulieren und eine erneute Einstellung der Korngrößenverteilung erfolgen. Das Produkt aus den Kammern (1) wird durch Luft, welche über die Conidurböden eingeschleust wird, auf die gewünschte Endfeuchte getrocknet. Durch in die Anlage integrierte Dynamikfilter (G) wird ein Austrag von Pulverpartikeln in die Umgebung verhindert.
Statt der Granulationsdüsen (C), wie in Abb. 2 dargestellt, können an der entsprechenden Stelle der Anlage ein oder mehrere Sprühdüsen oder Sprühtrocknungsdüsen oder auch nur eine, zwei oder mehr als drei Granulationsdüsen angebracht sein. Diese zusätzlichen Düsen können sich direkt am Anfang des Fließbettes oder weiter nach hinten verschoben befinden. Die Wahl des Ortes, an dem das ursprünglich gebildete Produkt erneut ein- oder mehrmal(s) besprüht wird, ist u.a. auch davon abhängig, welche Restfeuchte das gewünschte Produkt haben soll. Es versteht sich von selbst, daß ein Produkt mit besonders niedriger Restfeuchte nach dem letzten Besprühen eine längere Verweilzeit im Wirbelbett erforderlich macht als eines mit höherer.
Je nach Wunsch können durch die verschiedenen Düsen unterschiedliche Zusammensetzungen auf die bereits gebildeten Partikeloberflächen aufgebracht werden, so daß Partikel mit einem schichtförmigen Aufbau erhalten werden können. Es kann aber auch dazu dienen, eine gleichmäßigere Kornverteilung zu erzielen.
Weiterhin kann die Anlage nicht nur mit Luft als Trägermedium betrieben werden. Es ist auch möglich, die gesamte Anlage im Kreislauf mit einem I- nertgas, wie z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid, zu fahren.
Die Anlage ist so ausgestaltet, daß die Parameter Flüssigkeitsmenge, Sprühdruck, rückgeführte Pulver- und Granulatmenge, Heißgasmenge, Heißgastemperatur, Warmluftmenge, Warmlufttemperatur usw. individuell regelbar sind. Daher lassen sich die zurückgeführte Pulver- und Granulatmenge, die eingespeiste Flüssigkeitsmenge und der Sprühdruck gezielt einstellen je nach gewünschten Eigenschaften hinsichtlich der Feuchte, der Korngröße und der Korngrößenverteilung des Endproduktes. Je nach Wunsch können in der beschriebenen Anlage Produkte hergestellt werden mit Partikelgrößen zwischen 50 und 1000pm. Je nach Fahrweise und gewählten Verfahrensparametern können die Partikel einen schichtförmigen (Zwiebelstruktur) Aufbau oder eine Agglomeratstruktur aufweisen.
Besonders gesteuert werden kann die Bildung der Partikel durch eine in die Anlage integrierte Sprühdüse, welche geeignet ist, um sprühgetrocknete Granulate herzustellen. Bei dieser Sprühdüse handelt es sich um ein Sprühsystem (B), die aus einer mit Heißwasser beheizbaren Zweistoff-Sprühdüse [(1), (2), (3)] besteht, welche wiederum mit einer um die Zweistoff-Sprühdüse angeordneten Pulver- und Granulatrückführung (4) und einer Heißgasum- strömung (5) ausgestattet ist. Im Spezialfall kann die Pulver- und Granulatrückführung (4) koaxial um die Zweistoff-Sprühdüse angeordnet sein.
Vorteil dieses Sprühsystems ist, dass rückgeführter Feststoff unmittelbar am Austritt der Zweistoff-Sprühdüse mit den über die Zerstäubungsluft erzeugten Flüssigkeitströpfchen in Kontakt kommt. Damit die Partikel nicht verkleben und die Oberflächenfeuchte abgeführt werden kann, ist die Sprühdüse und die Pulver- und Granulatrückführung in einem Heißgasstrom eingeschlossen. Die Nachtrocknung auf die gewünschte Restfeuchte findet im Fließbett statt.
Insbesondere auch durch den Einbau dieses Sprühtrocknungssystems ist es möglich, Partikelgrößen gezielt herzustellen.
Ein besonderer Vorteil dieses Sprühtrocknungsverfahrens besteht daher darin, dass sich in einer einzigen Anlage ohne weitere Verfahrensschritte zur Nachbehandlung des Produkts in Abhängigkeit von den eingestellten Verfahrensparametern und von den verwendeten zu versprühenden flüssigen Medien 6-(D)-Mannit mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften hinsichtlich Feuchte, der Korngröße und der Korngrößenverteilung im Pulver herstellen lässt.
Um besonders gute DC-Eigenschaften (DC = direkt tablettierbar) des sprühgetrockneten Stoffes zu erhalten, hier Mannit, ist es vorteilhaft, in der Sprüh- trocknung gebildete Einzelpartikel zu agglomerieren. Zu diesem Zweck befindet sich senkrecht über dem Wirbelbett ein Sprühturm (B).
Die heiße wäßrige Mannitlösung wird über eine oder mehrere Zweistoffdü- se(n) (5) (6), die mit Heißwasser (7) beheizt wird (werden), versprüht. Der erzeugte Sprühstrahl wird von einer um diese Düse angeordneten Mannit- Pulver- und Granulatrückführung aus (9) und Heißgas (4) umströmt. Der Feststoff kristallisiert in dem Sprühstrahl aus, bildet Agglomerate und wird vom Fließbett aufgefangen. Das Fließbett wird von heißer Luft aus den Lufteinführungskammern (1 ) durchströmt und fluidisiert. Der Boden des Fließbettes ist ein Conidurboden, der für den gezielten Transport des Feststoffes zum Austrag sorgt, und auch eine definierte Verweilzeit des Feststoffes im Fließbett ergibt. Durch die Betthöhe, Sprüh- und Rückführmenge kann die Verweilzeit des Produkts im Prozessor gesteuert werden. Der Feststoff wird über mehrere in Reihe geschalteten Lufteinführungskammern (1) transportiert und auf eine Restfeuchte <0,3% getrocknet. Der Trocknungsvorgang erfolgt über die Länge des Fließbettes in einem bestimmten Temperaturprofil, um eine Überhitzung des Produktes zu vermeiden.
Die mit Wasser beladene und staubhaltige Wirbelluft wird über Dynamikfilter (G) gereinigt und durch die Abluftkammern (2) abgeführt. Die Dynamikfilter werden mit Druckluftstößen regelmäßig abgereinigt. Der abgereinigte Staub bindet die Sprühnebel aus der Sprühzone und verhindert Anbackungen an den Wänden.
Der getrocknete Feststoff fällt über Doppelpendelklappen (F) oder andere Austragssysteme in ein Dosiersystem der Rückführung (D). Das ausgetragene Produkt kann gegebenenfalls über ein Klassiersystem weiter aufgearbeitet werden. Das entstehende Überkorn (- und Unterkorn) kann über die Pulverrückführung (9) im Ventilator (E) gemahlen und zusammen mit dem Unterkorn (staubförmiges Mannitpulver mit Korngrößen kleiner 75 μΐη, insbesondere kleiner 40 μΐτι) in den Sprühtrockner rückgeführt werden.
Ein Teilstrom wird am Austrag als fertiges Produkt (8) ausgeschleust. Das Produkt kann über ein Sieb klassiert werden, wobei das Überkorn (Remanenz, bzw. grobkörnige Pulveranteil) über die Saugseite des Mahlventilators (9A) rückgeführt, gemahlen und wieder in den Prozeß zurückgegeben werden kann. Dadurch werden u. a. die Produktverluste minimiert.
Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit dient sowohl als Fördermittel für zurückzuführendes Produkt (Feststoffaufgabe druckseitig (9B)) als auch als Zerkleinerungseinheit für rückgeführtes Pulvermaterial (Feststoffaufgabe saugseitig (9A)). Die beiden Feststoffteilströme werden z.B. über die Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B) gesteuert. Zurückgeführtes Pulver- und Granulatmaterial der Rückführleitungen (9) wird, wie oben bereits beschrieben, durch die besondere Ausgestaltung der Sprühtrocknungsdüse mit den entsprechenden Medien Flüssigkeit (Mannitlösung) (5), Sprühluft (6) und Heißluft (4) zusammengeführt.
Dem Ventilator (E) wird aus der Produktaustragszone des Prozessors Zuluft zugeführt, wenn die Klappe (H) geöffnet und die Klappe (J) geschlossen ist. Auf diese Art und Weise wird gleichzeitig aus dem Produkt der Feinstaub (<15pm) entfernt (pneumatische Klassierung). Gleichzeitig hat die Entfernung dieses Feinstaubs den Effekt, dass bei Verwendung dieses von Feinstaub befreiten Produktes höhere Tablettenhärten erreicht werden können.
Bei dem Teilstrom 9B besteht nach der Zellradschleuse 10B die Option, das Überkorn (Remanenz) aus der Rückführung abzusieben, um das Verfahren besser steuern zu können. Dieses Überkorn (Remanenz) kann saugseitig dem Mahlventilator (E) oder einer anderen Zerkleinerungsmaschine zugegeben, gemahlen und wieder dem Prozeß zugeführt werden.
Wie oben schon angedeutet, lässt sich die Qualität der Agglomerate und damit des Produktes über die Anlagenparameter wie Konzentration, Sprühdruck, Temperatur, Sprühmenge, Pulver- und Granulatrückführungsmenge, Hauptluftmenge, Staubabsaugung, Betthöhe usw. steuern. Durch eine Reduzierung der Höhe der Sprühdüse [(B)- (C)] über dem Fließbett ist es möglich, die Kornstruktur von einem Agglomerat (Beerenstruktur) in ein Granulat (Zwiebelstruktur) zu überführen. Bei der tiefstmöglichen Anordnung der Düsen (Granulationsdüsen (C)) kann die Pulverrückführung (9) über den Einfüllstutzen (3) erfolgen. Um kontinuierlich ein direkt tablettierbares Produkt zu erhalten, müssen sowohl die Kornstrukturen, aber auch Modifikation, Korngrößenverteilung, Wassergehalt, Dichte, usw. überwacht werden. Es wurde gefunden, dass das beste tablettierbare Produkt erhalten wird, wenn Mannit in einer feinen Nadelstruktur auskristallisiert.
Verunreinigungen durch andere Mannit-Modifikationen im Mannitgranulat verschlechtern die Tablettiereigenschaften. Insbesondere wurde gefunden, dass vor allem zunehmende Anteile an α-Mannit sich negativ auf die Tablet- tierbarkeit, die erzielbaren Tablettenhärten und auf die Oberflächenbeschaffenheit der Tabletten auswirken. In Produkten, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, ist an sich kein α-Mannit nachweisbar, insbesondere im Mannit, welches einen Anteil an δ-Modifikation von mehr als 95 Gew.-%, insbesondere von mehr als 98 Gew.-% aufweist.
In Abb.1 ist eine REM-Aufnahme eines Produkts mit einem Anteil an δ- Modifikation von mehr als 98% in einer 500-fachen Vergrößerung wiedergegeben.
Durch Versuche wurde gefunden, dass es notwendig ist, die eingestellten Parameter des Sprühtrocknungsprozesses einzuhalten und zu überwachen, um ein gleichbleibend, gut tablettierbares, reines δ-Mannit zu erhalten.
Erfindungsgemäß wird als Edukt vorzugsweise D-Mannit mit einer Reinheit >90%, insbesondere bevorzugt mit einer Reinheit von >95% und ganz besonders bevorzugt mit einer Reinheit >98%, eingesetzt. Dieses Edukt wird als wässrige 40 - 50%-ge Lösung eingesetzt und in die Anlage mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht. Vorzugsweise wird die Lösung vor dem Versprühen auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 85 °C, insbesondere von 75 bis 80°C, erwärmt.
Erfindungsgemäß können an verschiedenen Stellen der Anlage Lösungen mit unterschiedlichen Mannitkonzentrationen eingesetzt werden. So hat es sich als sinnvoll erwiesen, Sprühdüsen oberhalb des Fließbetts in Richtung des Produktaustrags mit Lösungen mit höheren Mannitkonzentrationen zu beschicken als Sprühdüsen, welche sich am Anfang des Fließbetts befinden. Es kann daher zum Ende des Fließbetts hin eine Lösung mit einer Mannit- konzentration von etwa 60 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung eingesetzt werden, wohingegen die Zweistoffdüse mit Pulverrückführung bevorzugt mit einer etwa 40 - 50%-gen wässrigen Lösung betrieben wird. Auf diese Weise können die Produkteigenschaften nochmals im gewünschten Sinn be- einflusst werden, wobei bei dieser Fahrweise die Anlagenparameter genau zu beachten sind.
Durch Variation der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft lassen sich gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 pm einstellen.
Weiterhin wurde gefunden, dass die Parameter der erfindungsgemäß verwendeten Anlage folgendermaßen eingestellt werden müssen, um ein gleichbleibendes Produkt zu erhalten:
Der Sprühdruck der Zweistoffdüsen ist im Bereich von 2 - 4 bar einzustellen, vorzugsweise wird im Bereich von 2,5 bis 3,5 bar gearbeitet.
Die Zufuhr von Heißgas am Kopf der Anlage kann den Prozess der Bildung von δ-Mannit unterstützen.
Die der Zweistoffdüse zugeführte Menge Heißgas ist so zu regulieren, dass etwa 1 ,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) mit einer Temperatur von etwa 80 bis 110 °C gefördert werden. Es wurde gefunden, dass bei höherer Heißgaszufuhrmenge eine bessere Produktqualität erhalten wird, wenn mit niedrigerer Temperatur gearbeitet wird.
Die Rückführung des Feststoffes ist erfindungsgemäß so einzustellen, dass eine Rückführung im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt. Vorzugsweise wird im Bereich von 0,5 bis 1 ,5 kg Feststoff/(h kg Lösung) gearbeitet. Besonders günstig gestaltet sich der Prozess, wenn die Feststoffrückführung im Bereich von 0,5 bis 1 ,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) liegt.
Zur Durchführung des Verfahrens muss in die Anlage vorgewärmte Luft eingespeist werden. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 120 °C vorgewärmt wird. Günstig ist es für den erfindungsgemäßen Prozess, wenn die Zuluft eine Temperatur im Bereich von 65 bis 110 °C aufweist. Besonders vorteilhaft für die Bildung eines δ-Mannitgranulates mit guten Tablettiereigenschaften ist es, wenn die Temperatur der eingespeisten Zuluft im Bereich von 70 bis 100 °C liegt.
Die zugeführte Zuluftmenge ist erfindungsgemäß so zu regeln, dass 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde, insbesondere 1200 bis 1700 m3/m2 pro Stunde, in die Anlage eingespeist werden. ln Verbindung mit den übrigen eingestellten Parametern liegen günstige Verfahrensbedingungen vor, wenn der Luftstrom in der Anlage so geführt wird, dass sich die Ablufttemperatur im Bereich von 30 -50 °C einstellt.
Weiterhin hat es sich als günstig herausgestellt, die Verfahrensbedingungen so zu regulieren, dass sich die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Feststoffmenge auf eine Bettmenge von 50 - 150 kg/m2 Bett einstellt. Besonders günstig ist es, wenn die Bettmenge im Bereich von 80 - 120 kg/m2 Bett liegt.
Es wurde auch gefunden, dass sich der Prozess insbesondere durch gezielte Rückführung des Feststoffes mit ausgewählter Partikelgröße steuern lässt.
Bei Sprühversuchen hat es sich gezeigt, dass die Bildung von δ-Mannit aus ß-Mannit nur erhalten wird, wenn die Zuluft des Mahlventilators staubfrei ist, d.h. die Klappe (H) ist geschlossen und die Klappe (J) offen, und die Zuluft kann zum Beispiel oberhalb der Prozessfilter direkt aus dem Prozessor gezogen werden, oder es wird temperierte und konditionierte Frischluft eingesetzt. Um den Sprühprozess stabil zu halten, muss mit Hilfe des Mahlventilators Feststoffgranulat aus dem Prozessor rückgeführt werden. Das Granulat wird sowohl vor als auch hinter dem Mahlventilator aufgegeben, durch die Einstellung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B kann das Verhältnis zwischen aufgemahlenem Pulver und ungemahlenem Granulat eingestellt werden. Wenn sich im Bett ein δ-Mannit-Gehalt von wesentlich über 50%, besser ein Gehalt von 60-70% gebildet hat, muss die Zuluft des Mahlventilators von staubfrei auf staubbeladen aus dem Prozessor umgestellt werden. In diesem Fall ist die Klappe (H) offen und die Klappe (J) geschlossen. So steigt der δ-Mannit-Gehalt weiter auf über 90%, bei längerer Prozessdauer; d. h. mit den eingestellten Parametern steigt der Gehalt sogar auf über 95% und erreicht sogar Werte von über 98%.
Wie aus dem Anlagenschema zu erkennen ist, kann eine Feststoffrückfüh- rung sowohl durch Feststoffentnahme aus dem Fließbett als auch durch Rückführung einer sehr feinteiligen Feststofffraktion, welche bei der Konfektionierung, d. h. Homogenisierung der Partikelgrösse durch Siebung und Abfüllung des hergestellten Produkts anfällt, erfolgen.
Es ist auch möglich, vor der Rückführung vorab Feststoff mit größeren Partikelquerschnitten im Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit zu Pulver zu zerkleinern. Wie oben bereits angedeutet, kann der Pulverstrom durch die Einstellung der Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B) gesteuert werden. Um vor der Rückführung rückzuführenden Feststoff auf die gewünschte Partikelgröße vorab zu vermählen, ist dementsprechend die Drehzahl der Zellradschleuse 10A (B) so einzustellen, dass eine Rückführung über den Ventilator unter Vermahlung erfolgt.
Versuche haben gezeigt, dass das Gleichgewicht zur Bildung von δ-Mannit hin verschoben werden kann, wenn die durchschnittliche Partikelgröße des rückgeführten, im Ventilator (E) gemahlenen Pulvers kleiner als 75 μηι ist. Insbesondere erfolgt bevorzugt die Bildung von δ-Mannit, wenn die durchschnittliche Teilchengröße des rückgeführten Pulvers geringer als 40 μηη ist. Überraschend wurde gefunden, dass durch Rückführung eines Pulvers mit Teilchengrößen kleiner 20 μπι Mannitpulver mit einem Anteil an δ-Fraktion von mehr als 90 % erhalten wird. Besonders überraschend wurde gefunden, dass insbesondere durch die Rückführung des sogenannten Staubanteils, der in der Produktaustragszone des Prozessors anfällt und üblicherweise aus dem Produkt entfernt wird, zu einem gleichmäßigen Produkt mit einem besonders hohen Anteil an δ-Fraktion führt. Die durchschnittliche Partikelgröße des Staubanteils liegt im Bereich von etwa 1 bis 20 μιη, insbesondere im Bereich von 3 bis 15 μητι. Außerdem wurde gefunden, dass der Staub aus der Rückführung zu einer stabilen Fahrweise in der Sprühzone des Prozessors führt.
Da durch Vermählen im Ventilator (E) diese Partikelgrößen sich nur mit besonderem Aufwand erzielen lassen, wird insbesondere zu Beginn der Durchführung des Verfahrens bevorzugt der "staubförmige" Produktanteil aus der Pulverdosieranlage, der in der Anlage in der Leitung (9A) anfällt, durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A durch Vermählen in die Sprühtrocknung rückgeführt. Durch gleichzeitige Drosselung der Drehzahl der Zellradschleuse 10 B wird eine Rückführung grobkörnigen Mannitanteils reduziert.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass im Prozess nach Einstellung des Gleichgewichts in Richtung der Bildung von δ-Mannit in einem Anteil von mehr als 90 % im Produkt der Prozess stabil weitergeführt werden kann, wenn ebenfalls das im Ventilator auf eine Partikelgröße von kleiner 75 μιτι vermahlene Pulver rückgeführt wird.
Auf diese Weise ist es überraschenderweise möglich, den Sprühtrocknungs- prozess durch alleinige Rückführung des anfallenden "Pulveranteils" durch Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B so einzustellen, dass die alleinige Bildung von δ-Mannit erfolgt. Anschließend kann auch der anfallende grobkörnigere Anteil (das sogenannte Überkorn) des gebildeten Mannitgranulats wieder in den Prozess rückgeführt werden, ohne eine Verschiebung des Gleichgewichts zu riskieren. Dieses hat den Vorteil, dass ein Anhaften besonders feinteiligen Sprühnebels an den Wänden der Anlage im Dauerbetrieb vermieden werden kann, und Störungen des Prozessablaufs unterbunden werden können.
Durch geeignete Wahl der Verfahrensparameter lässt sich also ein Produkt mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90 % herstellen. Durch ständige Kontrolle der hergestellten Produktqualität lässt sich der Anteil ohne weiteres auf einen Gehalt an δ-Modifikation auf über 95 % steigern.
Insbesondere bei optimalen Einstellungen der oben beschriebenen Anlagenparameter und Kontrolle der übrigen Verfahrensparameter wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Produkt ein Mannit mit folgenden Eigenschaften erhalten:
- direkt tablettierbares Mannit
- Reinheit der δ-Modifikation > 98%
- Schüttdichte 350 - 500 g/l
- Restfeuchte < 0,3%
- Partikelverteilung: x50 bei 200 pm: <10% <53μηι + <15% >500μηι
x5o bei 300pm: <10% <100μηη + <10% >850μηι
x5o bei 450μηη: < 5% <100μηι + <10% >850μΐΎΐ
Da die unterschiedlichen Modifikationen des Mannits sehr ähnlich sind, lassen sie sich aufgrund ihrer in der Analytik üblicherweise gemessenen
Schmelztemperaturen in der DSC nicht unterscheiden. Die Identifizierung ist ausschließlich z.B. mittels X-Ray oder NIRS möglich.
Aufgrund der mit dem hergestellten Produkt erzielten Tablettenhärten lassen sich jedoch deutliche Unterschiede zu handelsüblichen Produkten feststellen. lm Vergleich zu einem handelsüblichen, kristallinem Produkt werden mit dem erfindungsgemäß hergestellten δ-Mannit Tabletten mit etwa 45 bis 70 % höheren Tablettenhärten erhalten.
Tabelle 1 : Tablettenhärten unter Verwendung von Mannit aus verschiedenen Herstellungsprozessen als Trägermaterial
Es hat sich gezeigt, dass das granulatförmige Mannit mit einem Gehalt an δ- Modifikation von mehr als 90 % in einfacher Weise dazu verwendet werden kann, einen pharmazeutischen Wrkstoff in Gegenwart von Feuchtigkeit oder eines geeigneten Lösungsmittels während der Umwandlung der Kristallstruktur aus der δ-Form in die ß-Form fest an das Korn zu binden oder in das Granulatkorn einzubinden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise sehr gut pulverförmige Wirkstoffformulierungen herstellen, indem das erfindungsgemäße Produkt bei geeigneter Temperatur in einem Wirbelbett kontrolliert mit einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension besprüht wird. Während der Trocknung kann sich δ-Mannit in ß-Mannit umwandeln, wobei der aufgesprühte Wirkstoff mit im Granulat und den das Granulat aufbauenden Kristallen eingeschlossen wird.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im folgenden ein allgemeines Fließschema des Aufbaus (Abb. 2) der beschriebenen Sprühtrocknungsanlage und Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht jedoch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abb. 2 zeigt ein verallgemeinertes Fließschema einer möglichen Ausführungsform einer zur Durchführung des Verfahrens eingesetzten Sprühtrocknungsanlage, in der die gegebenen Ziffern und Buchstaben die folgenden Bedeutungen haben: 1 Lufteinführungskammern
2 Heizvorrichtungen
3 Einfüllstutzen
4 Heißluftzufuhr
5 Flüssigkeitszufuhr
6 Sprühluft
7 Heizmedium
8 Produkt
9 Pulver (9A feinteiliges Pulver (Staub), 9B grobkörniges Granulat) 10 Zellradschleuse (10A und 10B) zur Regelung der Pulverrückführung
A Fließbettapparat
B Sprühtrocknungseinheit
C Granulationsdüsen
D Feststoffdosiergerät
E Ventilator zur Pulver- und Granulatrückführung
F Schleusenklappen
G Dynamikfilter
H Zuluftklappe für staubhaltiges Gas
J Zuluftklappe für staubfreies Gas
Anhand der in der Beschreibung genannten und den in dem Fließschema gegebenen Komponenten ist es dem Fachmann ohne weiteres möglich, zur Durchführung des Verfahrens durch Auswahl im Handel erhältlicher Einzel- komponenten eine entsprechende Anlage zu erstellen. Es versteht sich für den auf dem Fachgebiet tätigen Fachmann von selbst, dass zum Betrieb der Anlage sowohl zusätzliche elektrische als auch mechanische Regelungseinheiten eingebaut werden müssen, um die Parameter im erfindungsgemäßen Verfahren, wie beschrieben, regeln und variieren zu können.
Zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung sind der Beschreibung die folgenden Abbildungen angefügt:
Abb.1 : REM-Aufnahme eines Produkts mit einem Anteil an δ-Modifikation von mehr als 98% in einer 500-fachen Vergrößerung. Abb. 2: Verallgemeinertes Fließschema einer möglichen Ausführungsform einer zur Durchführung des Verfahrens eingesetzten Sprühtrocknungsanlage
Abb. 3: Auftragung der gegen den Gehalt an δ-Mannit
Weiterhin sind zum besseren Verständnis, sofern Unklarheiten bestehen, auch die in der Beschreibung zitierten Literaturstellen und Patentschriften heranzuziehen, die hiermit als Teil der Offenbarung in die Beschreibung der vorliegenden Erfindung einbezogen werden.
Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten immer in °C. Wo nicht anders bezeichnet, sind Gehaltsangaben als Gew.-% bzw. Gewichtsverhältnisse aufgeführt.
Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.- bzw. mol-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten %-Angaben als Gew.-%, mit Ausnahme von Verhältnissen, die in Volumenangaben wiedergegeben sind.
Die folgenden Beispiele zur Herstellung von verschiedenen DC δ-Mannit - Qualitäten dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung eines DC δ-Mannits mit einem mittleren Korn Xsg = 200 μπι
Die Sprühtrocknungsanlage wird zur Vorbereitung mit ca. 70 kg/m2 δ- Mannit als Bett befüllt. (Dieses vorgelegte Bett sollte möglichst die gewünschten Produkteigenschaften haben. Falls das zur Verfügung stehende Bettmaterial andere Eigenschaften besitzen sollte, so muss man die Anlage schonend anfahren, bis sich das Gleichgewicht in die gewünschte Richtung verschoben Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1200 m3/m2 h bei einer Temperatur von ca. 70° C betrieben. (Vor dem Anfahren der Anlage ist darauf zu achten, dass ausreichend Staub in der Anlage vorhanden ist. Es kann über die Pulverdosierung (D) Staub erzeugt und in die Anlage geblasen werden, indem gebildetes Produkt aus der saugseitigen Rückführung (9A) und der Dosierung (10 A) über den mit dem Ventilator (E) geführt und vermählen wird.) Die Zuluft des Ventilators (E) wird über die Klappe (H) eingeführt. Ist genug Staub in der Anlage, kann die Dosierung (10 A) der Rückführung reduziert werden, und es wird mit dem Versprühen von Mannitlösung begonnen. Die versprühte Lösung hat eine Konzentration von ca. 40% und eine Temperatur von ca. 75° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3 bar (Sprühmedium ist Luft.) werden ca. 45 kg/m2 h Lösung in der Anlage versprüht. Über die Pulverdosierung (D) werden ca. 0,5 kg Feststoff/(h kg Lösung) über die Rückführung (9, 10) in die Sprühzone rückgeführt. Die Zellräder (10 A, 10 B) werden so geregelt, dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B.10B) wieder in die Anlage gefördert wird.
In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Betttemperatur von ca. 35-40° C. Die Ablufttemperatur beträgt etwa 30-33° C. (Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist (ca. 80 90% rel. Feuchte). Dies ist von Vorteil für den Wirkungsgrad des Prozesses als auch für den Kristallisationsvorgang des Mannits.) Auf diese Art und Weise erhält man die beste Kristallstruktur und die reinste δ-Modifikation des Mannits. Da der Ventilator (E) seine Zuluft aus der Produktaustragszone vor den Schleusenklappen (F) der Anlage (A) holt, und somit das ausgetragene Produkt durch die pneumatische Klassierung staubarm ist, erhält man am Produktaustrag (8) das δ-Mannit mit hervorragenden Eigenschaften für die direkte Tablettierung. Um DC δ-Mannit mit der gewünschten Korngrößenverteilung zu erhalten, kann es nach der Austragsschleuse (F), d. h. vor dem Produktaustrag (8) und der Pulverdosierung (D), gesiebt werden. Es ist für den Prozess von Vorteil, auch das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt (9 B. 0B) auszusieben, da dieses sich sonst in der Sprühzone weiter anreichert und im Fließbett Probleme bereiten kann. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn kann saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt, gemahlen werden, und zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10 A, 9B, 10 B) wieder dem Prozess zugeführt werden. Auf diese Art und W
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Weise werden die Produktverluste minimiert, und der Prozess läuft durch die zusätzliche Staubrückführung (gemahlenes Produkt) stabiler.
Beispiel 2
5 Herstellung eines PC δ-Mannits mit einem mittleren Korn Xgn = 300 μητι
Wie in Beispiel 1 beschrieben wird die Sprühtrocknungsanlage zur Vorbereitung mit ca. 100 kg/m2 δ-Mannit als Bett befüllt und angefahren.
Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1500 m3/m2 h bei einer Temperatur ^ von ca. 85° C betrieben. Die zu versprühende Mannit-Lösung hat eine Konzentration von ca. 45% bei einer Temperatur von ca. 80° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3 bar (Sprühmedium ist Luft) wird eine Lösungsmenge von ca. 65 kg/m2 h in der Anlage versprüht. Die Zellräder (10 A, 10 B) werden so geregelt, dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im 15 Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B, 0B) wieder in die Anlage gefördert wird. Die Zuluft des Ventilators (E) wird über die Klappe (H) eingeführt.
In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von ca. 40° C. Die Ablufttemperatur beträgt ca. 35-40° C. Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist (ca. 80 - 90% rel. Feuchte). Das Überkom aus dem rückzuführenden Produkt (9B. 0B) wird ausgesiebt, da dieses sich sonst in der Sprühzone weiter anreichert und im Fließbett Probleme bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Ü- berkorn wird saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt und gemahlen. Es wird 25 zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9 A, 10 A, 9 B, 10 B) wieder dem Prozess zugeführt.
Beispiel 3
Herstellung eines PC δ- annits mit einem mittleren Korn Xgn = 450 μηι
30
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird die Sprühtrocknungsanlage zur Vorbereitung mit ca. 20 kg/m2 δ-Mannit als Bett befüllt. Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1700 m3/m2 h bei einer Temperatur von ca. 100° C betrieben.
Pas Heißgas wird in einer Größenordnung von ca. 1 ,6 m3/(h kg Lösung) bei
35
einer Temperatur von ca. 80° C der Sprühzone zugeführt. Sind alle diese Pa- rameter eingestellt, kann mit dem Versprühen von Mannitlösung begonnen werden.
Die Lösung hat eine Konzentration von ca. 50% bei einer Temperatur von ca. 90° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3,5 bar (Sprühmedium ist Luft.) wird ei- ne Lösungsmenge von ca. 100 kg/m h in der Anlage versprüht. Über die Pulverdosierung (D) wird über die Rückführung (9, 10) Bett/Produkt von ca. 0,8 - ,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) in die Sprühzone rückgeführt. Die Zellräder ( 0A, 10B) werden so geregelt, so dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B, 10 B) wieder in die Anlage gefördert wird.
In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von ca. 40-45° C. Die Ablufttemperatur beträgt ca. 40° C. Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist (ca. 80 - 90% rel. Feuchte).
Das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt (9 B.10B) wird ausgesiebt, da dieses sich sonst in der Sprühzone anreichert und im Fließbett Probleme bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn wird saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt und gemahlen. Die Zuluft des Ventilators (E) wird über die Klappe (H) zugeführt. Es wird zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10 A / 9B, 10 B) wieder dem Prozess zugegeben.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an δ-Modifikation von mehr als 90 %, dadurch gekennzeichnet, dass
a) in einem ersten Schritt als Edukt eine wässrige D-Mannit- Lösung, Sprühgas, pulverförmiges δ-Mannit und Heißgas zusammengeführt werden,
b) das entstehende granulatförmige Produkt in ein Wirbel- oder
Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird,
und
c) kontrolliert ein Teil des gebildeten Produkts, gegebenenfalls nach vorherigem Vermählen auf eine geringere Partikelgrösse, in den Prozess zurückgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass nach Einstellung des Gleichgewichts ein Produkt mit einem Gehalt an δ-Mannit von mehr als 95 %, insbesondere mehr als 98 % erhalten wird.
3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das entstehende Granulat in einem oder mehreren Granulierungs- schritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet und im Fließ- oder Wirbelbett weitertransportiert wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten flüssigen Medien an verschiedenen Stellen der Anlage unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der eingesetzten Mannit-Lösung D-Mannit mit einer Reinheit von >90 %, vorzugsweise von >95 %, insbesondere bevorzugt mit einer Reinheit von >98 %, verwendet wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass durch Rückführung des als Staubanteil anfallenden δ-Mannits aus der Produktaustragszone des Prozessors in den Schritt a) das Gleichgewicht hin zur Bildung von δ-Mannit verschoben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass δ-Mannit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner 20 μιη, insbesondere mit durchschnittlicher Partikelgröße im Bereich von etwa 1 bis 20 μητι, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 15 μηη, zurückgeführt wird.
Verfahren gemäß der Ansprüche 6 und/oder 7 dadurch gekennzeichnet, dass das staubförmige δ-Mannit, das in der Leitung (9A) anfällt, aus der Pulverdosieranlage als pulverförmiges δ-Mannit durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse (10 A) über den Ventilator (E) in die Sprühtrocknung (Schritt a)) rückgeführt wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Einstellung des Gleichgewichts δ-Mannit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 75 μΐτι rückgeführt wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Einstellung des Gleichgewichts unver- mahlenes δ-Mannit-Granulat rückgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das zurückgeführte Feststoffmaterial vor der Rückführung durch Vermählen im Ventilator (E), der gleichzeitig als Förderorgan für die Feststoffrückführung dient, zu Pulver zerkleinert wird.
Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung von δ-Mannit allein durch gezielte Einstellung und Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B und durch Vermählen des anfallenden grobkörnigen Pro- dukts im Ventilator (E) auf Partikelgrößen kleiner 75 μητι vor der Rückführung in die Sprühtrocknung erfolgt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass zur Durchführung zu Beginn zum Aufbau des Wirbelbetts ß-Mannit vorgelegt wird.
14. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige 40 - 50%-ge D-Mannit- Lösung als Edukt eingesetzt wird und mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht wird.
15. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und Heizgas Luft oder ein Inertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und C02 verwendet wird.
16. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas im Kreislauf geführt wird und das im Kreislauf geführte Gas durch Filter von Partikeln befreit wird, im Kondensator getrocknet, gegebenenfalls aufgeheizt, und erneut den Sprühdüsen zugeführt und in das Fließbett eingeführt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit wird.
18. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass durch Variation der Parameter, Sprühdruck, Sprühmenge, Mannit- konzentration, zurückgeführte Pulver- oder Granulatmenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 μιη hergestellt werden.
19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 120 °C vorgewärmt wird und die zugeführte Zuluftmenge im Bereich von 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde zugeführt wird, wodurch sich die Abluft- temperatur im Bereich von 30 - 50 °C einstellt.
20. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Sprühdruck der Zweistoffdüsen im Bereich von 2 - 4 bar eingestellt wird und etwa 1 ,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) Heißgas mit einer Temperatur etwa 80 bis 110 °C der Zweistoffdüse zugeführt werden.
21. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die
Feststoffrückführung in einer Menge im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Fest- stoff/(h kg Lösung) erfolgt.
22. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einstellung der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge, Mannitkon- zentration, zurückgeführte Feststoffmenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge im Bereich von 50 - 150 kg/m2 Bett eingestellt wird.
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