EP2552587B1 - Mikrofluidisches element mit multifunktionaler messkammer - Google Patents

Mikrofluidisches element mit multifunktionaler messkammer Download PDF

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EP2552587B1
EP2552587B1 EP11711298.7A EP11711298A EP2552587B1 EP 2552587 B1 EP2552587 B1 EP 2552587B1 EP 11711298 A EP11711298 A EP 11711298A EP 2552587 B1 EP2552587 B1 EP 2552587B1
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EP
European Patent Office
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measuring
test element
level
measuring chamber
cover layer
Prior art date
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Active
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EP11711298.7A
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English (en)
French (fr)
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EP2552587A1 (de
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Valerie Winckler-Desprez
Daniel Rohleder
Christoph Klaunik
Romi Roedl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Roche Diagnostics GmbH filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of EP2552587A1 publication Critical patent/EP2552587A1/de
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Publication of EP2552587B1 publication Critical patent/EP2552587B1/de
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
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    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0654—Lenses; Optical fibres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0848—Specific forms of parts of containers
    • B01L2300/0851—Bottom walls

Definitions

  • the present invention relates to a test element for the optical analysis of a liquid sample with a substrate and a microfluidic channel structure which is enclosed by the substrate and a cover layer.
  • the channel structure has a measuring chamber with an inlet opening for the liquid sample.
  • microfluidic elements are used to analyze a fluid sample and to mix a fluid with a reagent.
  • Body fluids are tested for an analyte for medical purposes.
  • the liquid is mixed with a reagent, for example a liquid reagent. If the reagent is a solid, it is dissolved by the liquid and homogenized.
  • Both rotating and non-rotating test carriers or test elements each have a microfluidic channel structure for receiving a fluid sample.
  • the channel structures often comprise several chambers in order to be able to carry out complex and multi-level test procedures ("test protocols").
  • test carriers usually have at least one, often also a plurality of fluidic channel structures, so that several tests can be carried out in parallel.
  • the reagents necessary for the examination are first introduced into the reagent chamber in liquid form in dry chemical test elements where they are dried. To dissolve the reagents, it is common to dissolve them through the liquid sample. After dissolution and mixing to produce a homogeneous liquid sample, the mixed liquid is passed through further channels from the reagent and mixing chamber into an analysis or measuring chamber. Here the evaluation of the liquid sample takes place in order to detect and to determine a certain analyte in the sample.
  • the sample fluid reacts with the reagent in the test element, resulting in a change in a measurement that is uniquely related to the analyte sought.
  • This change in the measured variable is measured in the test carrier itself.
  • optical evaluation methods are used in which a color change or another optically measurable variable is detected.
  • test carriers and fluidic elements therefore consist of a carrier material, usually a substrate made of plastic material, which in the case of optical evaluation at least in the region of the measuring chamber is at least partially transparent or opaque.
  • a carrier material usually a substrate made of plastic material, which in the case of optical evaluation at least in the region of the measuring chamber is at least partially transparent or opaque.
  • Suitable materials are, for example, COC (cyclo-olefin copolymer) or plastics such as PMMA, polycarbonate, polystyrene or polyimide.
  • the test elements have a channel structure, which is enclosed by the substrate and a cover or a cover layer.
  • the channel structure which consists of a succession of several channel sections and extended chambers, is defined by structuring the substrate or carrier material.
  • the controlled movement of the sample fluid in the microfluidic test elements is accomplished by creating an external force that acts on the fluid.
  • This force can be generated by movement of the test element, for example by rotation about an axis of rotation or by a translatory movement.
  • control forces can be generated, for example, by introducing compressed air into the channel structure or by hydrostatic forces.
  • capillary forces can act, which can also be used for control depending on the structures used.
  • the detection of analytes in the liquid can be done with immunological detection methods.
  • Other detection methods for the detection of ingredients in a liquid sample may be applicable analogously.
  • the detection reaction can also take place on a solid phase at which the reagents necessary for the detection are immobilized.
  • catcher antibodies can be immobilized on the surface of the corresponding measuring chamber.
  • test carriers are based on the problem that, before the measurement, the sample liquid should be mixed as homogeneously as possible with the desired reagents.
  • test elements and used Microfluidic channel structures are becoming more compact in order to realize on a test carrier possible multiple parallel channel structures.
  • the present object is achieved by a microfluidic test element having the features of claim 1 and by an analysis system for the optical analysis of a liquid sample having the features of claim 13 and by an optical analysis method having the features of claim 15.
  • the microfluidic test element according to the invention for the optical analysis of a liquid sample comprises a substrate with a microfluidic channel structure which is enclosed by the substrate and a cover layer or a lid.
  • the substrate consists of a plastic material, which is preferably transparent or so opaque that an optical detection of an analyte in the liquid sample can take place.
  • the substrate is a moldable plastic material. This is simple and inexpensive to manufacture, allowing to manufacture the desired structures (channel structures) with high precision.
  • a suitable molding methods for example, injection molding, hot stamping or other methods are possible to produce a one-piece molding. Alternatively, material-removing methods such as milling can be used.
  • the channel structure of the test element comprises a multifunctional measuring chamber with at least one inlet opening, at which an inflow channel, which is also part of the channel structure, connects.
  • the measuring chamber is arranged in the flow direction of the liquid at the end of the channel structure.
  • the test element has a first plane that faces the cover layer.
  • the first plane extends parallel to the surface of the substrate and parallel to the cover layer.
  • the optical analysis of the liquid sample is carried out to determine an analyte contained therein.
  • the test element has a second plane, which is the first Level connects that the first level between the top layer and the second level is arranged.
  • the measuring chamber comprises a measuring space and a mixing space, wherein the measuring space is formed by the part of the measuring chamber which extends through the first level.
  • the mixing chamber of the measuring chamber is formed by the part of the measuring chamber which extends in the second plane.
  • the measuring space and the mixing space are arranged to each other such that they are aligned perpendicular to the cover layer with each other.
  • the arranged in the second level mixing chamber of the measuring chamber has a bottom which is structured such that it is rounded.
  • the part of the liquid which is located in the measuring chamber of the measuring chamber is optically analyzed.
  • the part of the liquid located in the mixing chamber is not analyzed. It is therefore necessary that a homogeneous mixing of the entire liquid takes place.
  • the mixing of the liquid sample takes place not only in the here geometrically defined mixing space, but also in the adjacent measuring space, which form a uniform space in relation to the mixing functionality.
  • the measuring chamber according to the invention has the advantage that not only the optical measurement takes place in it. Rather, the measuring chamber takes on even more functions that are required for the detection of ingredients in liquids. These functions can be, for example, the mixing and mixing of liquids or the dissolution of reagents in liquids.
  • the adapted geometric structure of the measuring chamber with a rounded bottom of the mixing chamber allows reliable mixing of the liquids. It is therefore not absolutely necessary to provide further chambers within the channel structure, in which reagents are dissolved or liquids are mixed with one another in such a way that they are in homogeneous form.
  • the merger of functions measuring and Mixing in the measuring chamber in the form of a multifunctional measuring chamber leads to significant space savings on the test element.
  • a reagent for detecting a desired analyte of the liquid sample is arranged in the measuring chamber.
  • the reagent is in solid form. As a rule, it is dried.
  • the cover layer is removed from the substrate or the filling of the liquid reagent takes place during production in the still open microfluidic channel structure without cover layer.
  • the mixing chamber of the measuring chamber must be designed in such a way that on the one hand the preparation and drying of the reagents is possible, on the other hand a good resuspension and homogenization of the dried reagents takes place can. In addition, the mixing of liquids must take place quickly and with high quality.
  • a measuring chamber with rounded bottom of the mixing chamber is not only advantageous for the mixing or resuspending of the reagents.
  • the avoidance of sharp edges and corners prevents the reagents presented in the liquid phase from leaving the cavity due to high capillary forces at the corners of the measuring chamber and thus in part being lost for the reaction.
  • many reagents to be dried show a strong wetting behavior.
  • the measuring space of the measuring chamber therefore has a rounded upper edge.
  • the mixing space may comprise further structural elements to accelerate mixing. These may be, for example, barriers, elevations and depressions or similar geometrical configurations. The additional barriers should also be Affix without edges to the surface of the mixing chamber, so that a uniform distribution of the reagent during the drying takes place.
  • the bottom of the mixing space is a spherical segment, preferably a hemisphere.
  • the bottom of the mixing chamber is formed spherical segment or hemispherical.
  • the bottom of the mixing chamber may have an oval, elliptical or part-circular cross-section.
  • the measuring chamber is designed such that the dried-in reagents are arranged only in the mixing chamber of the measuring chamber. Due to the shape of the measuring chamber they do not reach the measuring chamber of the measuring chamber despite their strongly wetting behavior.
  • an upper first level which is also called detection level and in which the measurement of the analyte takes place, and an underlying second level in which the structures for drying and mixing of the liquid are present, finds a clear separation between measuring on the one hand and mixing as well as drying and dissolving the reagents on the other side instead.
  • the drying structures are integrated in depressions within the measuring chamber, which are arranged outside the measuring beam path of the light for optical measurement. Disturbances of the measurement, for example due to dried-in reagents, are thus reliably avoided.
  • the inventive concept of the test element thus provides a measuring chamber in which several functions are integrated. Since the measuring chamber is preferably arranged at the end point of the flow path of the liquid, the liquid is mixed with the reagents before and / or during the measurement. Volume and reagent losses on the way through the channel structure into the measuring chamber are avoided.
  • the channel structure is very compact, as several functions are combined in the measuring chamber, allowing multiple channel structures on one test element can be integrated or parallelized. By integrating additional structures in the mixing space, the homogenization of the reagents with the liquid medium can be further accelerated and improved.
  • advantageously adapted ventilation structures can be provided in the measuring chamber.
  • the measuring chamber according to the invention allows so-called fail-safe investigations with one and the same measuring device, since the optical beam path is not disturbed.
  • a possible fail-safe feature would be, for example, the verification of the correct and complete filling of the measuring chamber by staggered determination of the absorption or other optical size before, during and after the completion of the filling process of the measuring chamber with liquid.
  • the measuring chamber according to the invention also enables a continuous or semi-continuous measurement taking place at intervals.
  • the optical measurement takes place in the first plane in the measuring chamber of the chamber along an optical axis.
  • the optical axis is understood to be a straight line along which the light beam passes for optical analysis.
  • the light beam is directed through the measuring space such that it is aligned with the longitudinal axis of the measuring space.
  • the longitudinal axis is the largest dimension of the measuring chamber of the measuring chamber perpendicular to the surface normal of the cover layer.
  • the longitudinal axis consequently runs essentially parallel to the first plane of the test element.
  • the measuring chamber is a measuring cuvette (also called detection cuvette) with two opposite parallel walls, which are aligned perpendicular to the cover layer and the optical axis.
  • the light can hereby enter with as little scattering in the measuring room and on the opposite Emerge sidewall again.
  • the measuring space and the mixing space together form the measuring or detection cuvette.
  • test element according to the invention can be used in test carriers of any kind.
  • these test elements can be used in test-strip-like fluidic devices.
  • they can also be integrated into detection cassettes with channel structures.
  • the test element according to the invention is particularly preferably used as a centrifugal test carrier which rotates about an axis of rotation. By rotation of the test element is a controlled movement of the liquid. By alternately accelerating and decelerating the rotation (the so-called shake-mode, as it is known in EP 1 894 617 described) a rapid mixing and dissolution of the dry reagents is promoted.
  • the measuring chamber comprises an antechamber in which the inlet opening is arranged.
  • the vestibule is arranged in the first plane of the test element, wherein its height is at most as large as the height of the first plane perpendicular to the cover layer.
  • the vestibule is separated from the measuring space and the mixing space, ie the measuring cuvette of the measuring chamber, but there is a fluid connection between them. In this way, superfluous liquid can be collected and stored in the vestibule.
  • the liquid volume to be examined in the measuring chamber can thus be kept constant even when the measuring cuvette or the measuring chamber is "overfilled".
  • the measuring chamber has a vent opening on, which opens into a vent channel. Air can escape from the measuring chamber through the venting channel.
  • the vent opening is arranged in the antechamber of the measuring chamber.
  • the measuring chamber has a plateau between the measuring space and the inlet opening with a plateau area formed between the plateau and the covering layer.
  • the height of the plateau region perpendicular to the cover layer is less than the height of the measuring chamber of the measuring chamber.
  • the plateau is located in the first level of the test element.
  • the plateau is arranged between the antechamber and the measuring space of the measuring chamber. The plateau allows air to pass to the vent without liquid flowing back into the inlet. In this way, it is possible that formed air bubbles are passed from the measuring space in the vestibule.
  • the measuring room is thereby free of air bubbles. This ensures a reliable measurement within the measuring room.
  • a rotating test element of the vestibule is arranged so that its distance from the axis of rotation is less than the distance of the measuring chamber of the measuring chamber to the axis of rotation.
  • the liquid which has a higher density compared to the air, crowded in the measurement space remote from the rotational axis, while the "lighter” air enters the antechamber closer to the rotation axis.
  • the terms "off-axis” and “off-axis” or “near-axis” or “near-axis” have the relative position of one element relative to the other element with respect to the axis of rotation.
  • a rotation axis remote element thus has a greater distance from the axis of rotation than another element, a rotation axis nearer or rotation axis closer element a smaller distance from the axis of rotation than another element.
  • the object underlying the invention is achieved by an analysis system for the optical analysis of a liquid sample comprising an analyzer and a test element.
  • the analyzer according to the invention has a holder for holding the test element and a measuring and evaluation device. It comprises an optical transmitter for emitting light and an optical receiver for receiving light.
  • the test element according to the invention for optical analysis has a substrate and a microfluidic channel structure, which is enclosed by the substrate and a cover layer.
  • the holder of the analyzer is rotatable about an axis of rotation.
  • the test element held in the holder rotates about the axis of rotation of the analyzer holder.
  • the axis of rotation is arranged to extend through the held test element.
  • the analysis system is designed such that the optical analysis of a liquid sample takes place during the rotation of the test element.
  • the emission of light is clocked here.
  • the light transmitter of the analyzer always emits light when the test element is arranged in a position in which the emitted light passes along the optical axis through the measuring chamber of the measuring chamber until it is received at the optical receiver and evaluated by means of the measuring and evaluation unit can be.
  • a test element according to the invention is provided, preferably one with the features of claim 1.
  • the liquid sample to be examined is allowed to flow through the inlet opening into the measuring chamber.
  • the filling of the mixing chamber and the measuring chamber of the measuring chamber and a provision of a reagent, which takes place in the mixing chamber the measuring chamber is included.
  • the reagent is preferably dried.
  • the liquid sample is homogeneously mixed with the reagent.
  • no reagent is contained in the mixing space, there is a homogeneous distribution and mixing of the liquid sample in the measuring space and the mixing space.
  • a further step light is passed into the test element for optical analysis of the liquid sample.
  • the light is guided essentially parallel to the cover layer of the test element through the first plane, so that it passes through the measuring space of the measuring chamber along an optical axis.
  • the light is guided through the liquid sample contained in the measuring space.
  • the light is decoupled from the test element, so that it emerges from the test element.
  • This is followed by receiving and evaluating the light by means of a measuring and evaluation device of an analyzer.
  • the type of optical measurement in which the measuring light beam is guided through the measuring space in a plane substantially parallel to the upper side of the test element is referred to as "in-plane detection".
  • the homogeneous mixing of the liquid sample which is preferably a body fluid such as blood or plasma, with a reagent thus takes place in the same measuring chamber as the measurement and analysis of the mixed liquid. It is not necessary to transfer the liquid to another chamber after mixing. This has the advantage that the measurement can be done faster; Also, no liquid is lost by wetting additional microfluidic channel structures during liquid transport.
  • the emission of light by means of an optical transmitter is perpendicular to the cover layer of the test element instead.
  • the light is deflected so that it is guided parallel to the cover layer through the first plane.
  • the light is deflected again perpendicular to the covering layer by means of a further deflection device in such a way that the light can be received by an optical receiver of the analysis device.
  • the method is carried out automatically by means of an analyzer, wherein first the test element is held in a holder of the analyzer.
  • the control of the movement of the liquid sample in the test element is effected by rotating the test element about an axis of rotation which corresponds to the axis of rotation of the holder of the test element.
  • the introduction of the liquid sample into the measuring chamber is thus caused by the rotation of the test element. It is also possible to operate the test element in a "shake-mode" in which it is accelerated and decelerated alternately.
  • the emission and reception of the light takes place during the rotation of the test element.
  • the optical analysis of the liquid sample is thus carried out while the test element rotates in the holder of the analyzer.
  • the light is emitted clocked, for example by means of a stroboscope.
  • the measuring chamber of the test element comprises an antechamber.
  • the control of the liquid displaces the air contained in the measuring chamber into the antechamber so that the measuring space and the mixing chamber of the measuring chamber are filled with the desired amount of liquid. Excess liquid is passed out of the measuring space and the mixing space in the vestibule according to such a method.
  • test element will be described with reference to a rotating test element, where all features and peculiarities described, unless they are explicitly related to a rotating test element, can also be applied to non-rotating, translationally moving or stationary, non-moving test elements.
  • the statements made on the basis of the example described do not constitute a restriction of the invention defined by the claims in their generality.
  • FIG. 1 shows an inventive analysis system 1 with an analyzer 2 and a test element 3.
  • the analyzer 2 comprises a holder 4, in which the test element 3 is held.
  • the holder 4 is rotatable about a shaft 5 which is driven by a motor 6.
  • the axis of rotation 7, which is aligned with the shaft 5, extends in the present case through the test element 3.
  • analysis devices 2 are conceivable in which the holder 4 is fixed for the test element 3.
  • a translatory movement could be carried out.
  • the analyzer 2 comprises an optical transmitter 8, an optical receiver 9 and a measuring and evaluation device 10.
  • the optical transmitter comprises, for example, an LED or another light source. It emits light or other electromagnetic radiation. The emitted light may be in the visible or invisible range and may include X-rays or other electromagnetic radiation. Furthermore, without limitation, the term "light" is used.
  • the light is guided so that it is passed through the test element until it finally reaches the optical receiver 9.
  • the receiver 9 may be a photodiode.
  • the signal detected at the receiver 9 is evaluated by means of the measuring and evaluation device 10, so that an analyte or its concentration in a liquid in the test element 3 can be determined.
  • FIG. 2 shows a particular embodiment of a test element 3 according to the invention with a microfluidic channel structure 11, which has a plurality of chambers and channels.
  • the test element 3 comprises a substrate 12, which consists of a transparent or opaque plastic material.
  • the substrate 12 is preferably so opaque or transparent that an optical measurement is possible. Depending on the light used for the optical measurement, the properties and the degree of transparency of the substrate are to be determined.
  • the channel structure 11 is enclosed by the substrate 12 and a lid or a cover layer, not shown in the figures.
  • a measuring chamber 13 is arranged, which comprises a measuring space 14, a mixing space 15 and a plateau 16.
  • the mixing chamber 15 and the measuring chamber 14 are formed here together in the form of a rugby ball (ellipsoid of revolution) and have an oval cross-section.
  • the measuring chamber 13 has two inlet openings 17, which are connected to channels 18, which in turn terminate in further chambers 19 of the channel structure.
  • the measuring chamber 13 comprises a vent opening 20, which is connected to a venting channel 21 and can escape through the air contained in the measuring chamber 13.
  • FIG. 3 shows an alternative embodiment of a test element 3 with a channel structure 11, at the end of a measuring chamber 13 is arranged.
  • the measuring chamber 13 likewise comprises two inlet openings 17, through which liquid from adjacent chambers 19 and channels 18 arranged therebetween can flow into the measuring chamber 13.
  • the measuring chamber 13 has a vent opening 20 through which air can escape into the venting channel 21.
  • a plateau 16 is arranged between the inlet openings 17 and the measuring space 14.
  • the measuring chamber 13 of the test element 3 is preferably designed so that its measuring space 14 is substantially cylindrical, wherein the bottom and top surfaces of the cylindrical space are substantially parallel to the top layer plane.
  • Particularly preferred is an embodiment of the measuring space 14 in the form of a double cylinder 22 with two juxtaposed cylinders 22a, 22b.
  • the cylinders 22a, 22b partially overlap ( FIG. 3 ).
  • the test element 3 comprises two optical deflection devices 23, by means of which light incident on the test element is deflected in such a way that the light passes parallel to the cover layer or surface 12a of the substrate through the measuring space 14 of the measuring chamber 13 and by means of the measuring space 14 optically downstream deflection is directed from the test element to the receiver 9.
  • the FIGS. 2 and 3 each have two deflection devices 23, which are arranged such that the measuring space 14 is positioned between the two deflection devices 23.
  • the deflection devices 23 are described in detail with reference to FIG FIG. 6 explained in more detail. Further descriptions of such deflection are also the DE 10 2005 062 174 B3 refer to.
  • the deflecting devices 42 which are optionally additionally present outside the measuring cuvette, deflect light - in contrast to the deflecting devices 23 - not through the measuring space 14 of the measuring chamber 13, but through areas outside the measuring chamber 13, for example through the substrate of the test element 3.
  • These additional deflecting devices 42 can in particular be used for reference measurements, for example, by the measured values are related to the measured values used for determining the analyte (which are obtained via the deflection means 23) in order to take into account and compensate for possible device-related fluctuations in the measuring system.
  • a reference measurement can also be carried out, for example, by first determining a measured value of the unfilled measuring chamber 13 before filling the measuring chamber 13, which is used as a reference value for an analyte determination with a filled measuring chamber 13.
  • the two test elements 3 according to the FIGS. 2 and 3 were used to optimize the measuring chamber 13.
  • the measuring chamber 13 has a multiple function in that it firstly serves to measure and determine an analyte in a liquid by means of an optical evaluation. On the other hand, it should take on additional functions, such as the mixing of liquids and the dissolution of reagents. As part of the investigations It has been found that a measuring chamber 13 with a cylindrical measuring chamber 14 and an adjoining mixing chamber 15 with a rounded bottom has improved properties.
  • FIG. 4 shows a section of a channel structure 11 as a plan view. Shown is the measuring chamber 13 and the two deflection means 23 of the light used for the analysis.
  • FIG. 5 shows a section along the line BB and FIG. 6 a section along the line CC FIG. 4 ,
  • the measuring chamber 13 has a measuring cuvette 28, which is formed by the measuring space 14, which extends in a first plane 24 of the test element 3, and the mixing space 15, which is arranged below the measuring space 14 in a second plane 25 of the test element.
  • the measuring chamber 14 is thus the part of the measuring cuvette 28 arranged in the first plane 24.
  • the mixing chamber 15 adjoins below the measuring chamber 14 and is the part of the measuring cuvette which extends into the second plane 25.
  • the measuring chamber 14 and the mixing chamber 15 are arranged with each other such that the common space of the measuring cell 28 is formed and a liquid can move in both rooms.
  • the measuring cuvette 28 thus has at its lower end in the second plane 25 of the test element 3 a rounded bottom 39, which is the bottom 39 of the mixing chamber 15.
  • At least two opposite side walls 41 of the measuring cuvette 28 are aligned substantially perpendicular to the upper side 12a of the substrate 12 in the region in which the light beam used for the analysis passes into the measuring cuvette and out of the cuvette again.
  • This substantially vertical region of the side walls 41 lies in the first plane 24 of the test element.
  • the side walls 41 of the measuring space 14 are aligned parallel to the surface normal of the upper side of the test element 3.
  • the cuvette 28 is in the form of a double cylinder 22 with two partially overlapping cylinders 22a, 22b.
  • the cylinders 22a, 22b overlap to form a common measurement volume.
  • the bottom 39 of the double cylinder 22 is rounded here several times. It is formed by two overlapping spherical segments 26, wherein the overlap 27 formed between the spherical segments 26 is also rounded (FIG. Fig. 5, 6 ).
  • the configuration of the measuring cuvette 28 of the measuring chamber 13 as a double cylinder 22 for mixing the liquid is particularly advantageous.
  • opposing vortex flows preferably form during rotation of the test element 3. The vortices allow very efficient and fast mixing and resuspension.
  • the two cylinders 22a, 22b are arranged in such a way that the measuring cuvette 28 formed by the double cylinder 22 has a longitudinal extent, which is aligned along a longitudinal axis 29.
  • the longitudinal axis 29 is aligned with an optical axis 30 of the measuring chamber 13.
  • the optical axis is the path through which the light passes through the measuring chamber 13.
  • the light (arrows 40) emitted by the optical transmitter 8 of the analyzer 2 is guided from the underside 33 of the test element 3 through the substrate 12 until it is deflected at a first interface 31 of the first deflecting means 23a runs parallel to the top 12a of the substrate 12 and to the cover layer of the test element 3, not shown here.
  • the light After entering through the side wall 41 and passing through the measuring space 14 in the first plane 24 of the test element 3, the light emerges on the opposite side wall 41.
  • the light is redirected at a second interface 32 of the second deflection device 23b in such a way that it exits at the underside 33 of the test element and reaches the optical receiver 9 of the analyzer 2.
  • the light beam (arrow 40) for optical analysis passes through only the measuring space 14, but not the mixing space 15, so that the optical analysis is not affected even if 15 annealed reagents should not completely solve in the mixing chamber.
  • the optical measurement parallel to the upper side 12a of the test element 3 has the advantage that a significantly longer light path can be realized.
  • the necessary length of the light path depends on the concentration range of the analyte to be measured in the liquid. If one wanted to realize this with a measurement perpendicular to the upper side 12 of the test element 3, the thickness of the test element 3 would have to be significantly greater. In the example shown, the thickness of the test element is about 4 mm. This would lead to higher material costs and poorer handling.
  • the measuring chamber 13 is designed such that the longitudinal extent of the measuring cuvette 28 along the longitudinal axis 29 is selected as a function of the concentration of the analyte to be measured.
  • a longitudinal extent of the measuring cuvette 28 in the range of at least 4 mm to 8 mm has proven to be advantageous, in particular a length of 6 mm.
  • the longitudinal extent of the measuring cuvette 28 is to be designed.
  • the measuring chamber 13 has two inlet openings 17 through which liquid enters the measuring chamber. Between the two inlet openings 17 for the liquid, a vent opening 20 is arranged through which air can escape from the measuring chamber 13.
  • the measuring chamber 13 comprises an antechamber 34, in which the inlet opening 17 is arranged.
  • the vestibule 34 is arranged in the first plane 24 of the test element 3.
  • the height of the antechamber 34 perpendicular to the upper side 12a of the substrate 12 is preferably less than the height of the first plane 24.
  • the height of the first plane 24 is the extension of the first plane 24 perpendicular to the upper side 12a of the substrate 12.
  • the vestibule 34 is positioned outside the optical axis 30.
  • a light beam 40 for the optical detection of an analyte in a liquid sample is not passed through the vestibule 34. The optical analysis is thus independent of an amount of liquid collected in the antechamber 34.
  • a plateau 16 is arranged in the measuring chamber 13 between the inlet opening 17 and the measuring space 14. Between the plateau 16 and the cover layer not shown in the figures, a plateau region 36 is formed whose height perpendicular to the upper side 12a of the test element 3 is less than the height of the measuring space 14 and thus also less than the height of the first plane 24 of the test element 3. Preferably, the height of the plateau region 36 is also less than the height of the antechamber 34.
  • an inclined ramp 37 is arranged between the plateau 16 and the measuring space 14, one end of which faces the measuring space 14 being arranged at the interface between the first level 24 and the second level 25 at the measuring space 14.
  • one end of the ramp 37 is arranged at the transition between the measuring chamber 14 and the mixing chamber 15.
  • the transitions from the measuring cuvette 28 to the ramp 37 and the transition from the ramp 37 to the platform 16 are preferably rounded. Liquid can not escape from the measuring cuvette 28 by capillary force.
  • the measuring chamber 13, in particular the cuvette 28, only rounded shapes. Also, an upper edge 35 of the measuring space 14, which forms a transition to the plateau 16, is rounded.
  • the ramp 37 extends between the plateau 16 and the radially inner cylinder 22a of the measuring cuvette 28. It is arranged such that the plateau 16 is L-shaped. In the present embodiment the measuring chamber 13, the plateau 16 has a maximum length of about 6.6 mm and a maximum width at the transition to the vestibule 34 of about 3.3 mm.
  • the arrangement of the ramp 37 and the rounding off of the ends of the ramp 37 ensures that air bubbles formed during the resuspension of dry reagents in the mixing chamber 15 escape from the measuring cuvette 28, ie from the mixing chamber 15 and the measuring chamber 14, and into the antechamber 34 of the measuring chamber 13 are moved.
  • the rounded transitions of the ramp 37 enhance the transport of air bubbles or foam to ensure that the sample cuvette 28 is free of air bubbles. An influence on the measurement or a falsification of the measurement results due to bubble formation in the beam path is avoided.
  • the filling level within the measuring cell 28 is constant. Due to the complex fluidic system of the channel structure 11 of the rotating test element 3, the volume to be examined can not be kept completely constant. In the context of investigations, isolated fluctuations of the filling level within the measuring cuvette 28 occurred. In the preferred embodiment, excess fluid volume may escape from the cuvette 28. The excess liquid passes via the ramp 37 on the plateau 16 and is collected in the antechamber 34. However, the liquid remains in the measuring chamber 13. In this way, a slight overfilling of the measuring cell 28 can be compensated. In addition, the antechamber 34 allows a filling of the measuring chamber 13 such that air within the measuring chamber 13 remains. As a result, mixing of the liquids is improved. At the same time, however, the measuring cell 28 is completely filled.
  • the liquid flowing into the measuring chamber 13 is forced into the measuring cuvette 28, which is further away from the axis of rotation 7 in comparison to the inlet opening 17. Since the inlet openings 17 are arranged at the upper edge of the first plane 24, the liquid flows over the antechamber 34 away directly into the measuring cuvette 28. Due to its lower density, air is forced out of the measuring cuvette 28 in the direction of the antechamber 34 and can escape through the vent opening 20.
  • the plateau 16 extends in the direction of the radial component 38 of the test element 3.
  • the radial component 38 is the direction of the rotation axis 7 to the outer edge of the test element 3 direction.
  • the measuring chamber 13 is formed such that the longitudinal axis 29, which is aligned with the optical axis 30, with the radial component 38 of the rotatable test element 3 forms an angle which is between 20 degrees and 40 degrees.
  • an angle of at least 25 degrees and at most 35 degrees is provided, more preferably the angle is 30 degrees.
  • the cover layer of the test element 3 is arranged on the upper side 12 a of the substrate 12. However, it is not shown in the present figures.
  • the cover layer like the substrate 12 itself, may also be transparent or opaque. It can also be opaque, since the coupling in and out of the light takes place through the underside 33 of the test element 3.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Testelement zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe mit einem Substrat und einer mikrofluidischen Kanalstruktur, die von dem Substrat und einer Deckschicht umschlossen ist. Die Kanalstruktur weist eine Messkammer mit einer Einlassöffnung für die Flüssigkeitsprobe auf.
  • In diagnostischen Tests (In-Vitro-Diagnostik) werden mikrofluidische Elemente zum Analysieren einer Flüssigkeitsprobe und zum Durchmischen einer Flüssigkeit mit einem Reagenz eingesetzt. Körperflüssigkeiten werden auf einen darin enthaltenen Analyten für medizinische Zwecke untersucht. Dazu wird die Flüssigkeit mit einem Reagenz, beispielsweise einem flüssigen Reagenz, durchmischt. Liegt das Reagenz als Feststoff vor, wird es durch die Flüssigkeit aufgelöst und homogenisiert.
  • Bekannt ist es, derartige Messkammern als Detektionsküvetten auszubilden. Diese werden bevorzugt in rotierenden Testelementen oder Zentrifugaltestträgern (Disks) eingesetzt. In den fluidischen Strukturen der Testelemente werden die notwendigen Verfahrensschritte ausgeführt, um die erforderlichen Reaktionen zum Nachweis eines Analyten in einer Flüssigkeit auszuführen. Zentrifugaltestträger, die um eine Rotationsachse rotieren, sind beispielsweise aus der EP 1 916 524 A1 bekannt.
  • Sowohl rotierende wie auch nicht rotierende Testträger oder Testelemente weisen jeweils eine mikrofluidische Kanalstruktur zur Aufnahme einer Flüssigkeitsprobe auf. Die Kanalstrukturen umfassen oft mehrere Kammern, um auch aufwendige und mehrstufige Testführungen ("Testprotokolle") durchführen zu können. Derartige Testträger haben in der Regel wenigstens eine, häufig auch mehrere fluidische Kanalstrukturen, so dass mehrere Tests parallel durchgeführt werden können.
  • Die zur Untersuchung notwendigen Reagenzien werden bei sogenannten trockenchemischen Testelementen zunächst in flüssiger Form in die Reagenzkammer eingebracht und dort getrocknet. Zur Auflösung der Reagenzien ist es üblich, sie durch die Flüssigkeitsprobe aufzulösen. Nach dem Auflösen und einem Durchmischen zur Herstellung einer homogenen Flüssigkeitsprobe wird die gemischte Flüssigkeit über weitere Kanäle aus der Reagenz- und Mischkammer in eine Analyse- oder Messkammer geleitet. Hier findet die Auswertung der Flüssigkeitsprobe statt, um einen bestimmten Analyten in der Probe zu detektieren und zu bestimmen.
  • Die Probenflüssigkeit reagiert mit dem Reagenz in dem Testelement, was zu einer Änderung einer Messgröße führt, die mit dem gesuchten Analyten in einem eindeutigen Zusammenhang steht. Diese Änderung der Messgröße wird in dem Testträger selbst gemessen. Neben elektrochemischen Auswerteverfahren sind optische Auswerteverfahren gebräuchlich, bei denen eine Farbänderung oder eine andere optisch messbare Größe detektiert wird.
  • Die Testträger und fluidischen Elemente bestehen deshalb aus einem Trägermaterial, üblicherweise aus einem Substrat aus Kunststoffmaterial, welches im Falle optischer Auswerteverfahren zumindest im Bereich der Messkammer zumindest teilweise transparent oder opak ist. Geeignete Materialien sind beispielsweise COC (Cyclo-Olefin-Copolymer) oder Kunststoffe wie PMMA, Polycarbonat, Polystyrol oder Polyimid.
  • Die Testelemente weisen eine Kanalstruktur auf, die von dem Substrat und einem Deckel oder einer Deckschicht umschlossen ist. Die Kanalstruktur, die aus einer Aufeinanderfolge mehrerer Kanalabschnitte und erweiterten Kammern besteht, wird durch Strukturierung des Substrats bzw. Trägermaterials definiert.
  • Die gesteuerte Bewegung der Probenflüssigkeit in den mikrofluidischen Testelementen erfolgt durch das Erzeugen einer externen Kraft, die auf die Flüssigkeit wirkt. Diese Kraft kann durch Bewegung des Testelements, beispielsweise durch Rotation um eine Rotationsachse oder durch eine translatorische Bewegung erzeugt werden. Bei ruhendem Testelement können Steuerungskräfte beispielsweise durch das Einleiten von Druckluft in die Kanalstruktur oder durch hydrostatische Kräfte erzeugt werden. Daneben können auch Kapillarkräfte wirken, die in Abhängigkeit von den verwendeten Strukturen ebenfalls zur Steuerung eingesetzt werden können.
  • Der Nachweis von Analyten in der Flüssigkeit kann mit immunologischen Nachweismethoden erfolgen. Auch andere Nachweismethoden zur Detektion von Inhaltsstoffen in einer Flüssigkeitsprobe können analog anwendbar sein. Die Nachweisreaktion kann auch an einer Festphase stattfinden, an der die zum Nachweis notwendigen Reagenzien immobilisiert vorliegen. Bei immunologischen Nachweismethoden können beispielsweise Fänger-Antikörper an der Oberfläche der entsprechenden Messkammer immobilisiert sein.
  • Allen Testträgern liegt das Problem zugrunde, dass vor der Messung die Probenflüssigkeit mit den gewünschten Reagenzien möglichst homogen vermischt werden soll. Gleichzeitig sollen die Testelemente und verwendeten mikrofluidischen Kanalstrukturen immer kompakter werden, um auf einem Testträger möglichst mehrere parallele Kanalstrukturen zu realisieren.
  • Gelöst wird die vorliegende Aufgabe durch ein mikrofluidisches Testelement mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und durch ein Analysesystem zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe mit den Merkmalen des Anspruchs 13 und durch ein Verfahren zur optischen Analyse mit den Merkmalen des Anspruchs 15.
  • Das erfindungsgemäße mikrofluidische Testelement zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe umfasst ein Substrat mit einer mikrofluidischen Kanalstruktur, die von dem Substrat und einer Deckschicht oder einem Deckel umschlossen ist. Das Substrat besteht aus einem Kunststoffmaterial, das bevorzugt transparent oder derart opak ist, dass eine optische Detektion eines Analyten in der Flüssigkeitsprobe erfolgen kann. Vorzugsweise ist das Substrat ein abformbares Kunststoffmaterial. Dieses ist einfach und preiswert herzustellen und erlaubt, die gewünschten Strukturen (Kanalstrukturen) mit hoher Präzision herzustellen. Als geeignete Abformverfahren sind beispielsweise Spritzgießverfahren, Heißprägen oder andere Verfahren möglich, um ein einstückiges Formteil herzustellen. Alternativ können Material abtragende Verfahren wie beispielsweise Fräsen eingesetzt werden.
  • Die Kanalstruktur des Testelements umfasst eine multifunktionale Messkammer mit zumindest einer Einlassöffnung, an der sich ein Zuflusskanal, der ebenfalls Teil der Kanalstruktur ist, anschließt. Bevorzugt ist die Messkammer in Strömungsrichtung der Flüssigkeit am Ende der Kanalstruktur angeordnet.
  • Das Testelement hat eine erste Ebene, die der Deckschicht zugewandt ist. Vorzugsweise erstreckt sich die erste Ebene parallel zur Oberfläche des Substrats und parallel zur Deckschicht. In der ersten Ebene erfolgt die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe zur Bestimmung eines darin enthaltenen Analyten. Das Testelement weist eine zweite Ebene auf, die sich so an die erste Ebene anschließt, dass die erste Ebene zwischen der Deckschicht und der zweiten Ebene angeordnet ist.
  • Die Messkammer umfasst einen Messraum und einen Mischraum, wobei der Messraum von dem Teil der Messkammer gebildet wird, der sich durch die erste Ebene erstreckt. Der Mischraum der Messkammer wird von dem Teil der Messkammer gebildet, der sich in der zweiten Ebene erstreckt. Vorzugsweise sind der Messraum und der Mischraum derart zueinander angeordnet, dass sie senkrecht zur Deckschicht miteinander fluchten. Der in der zweiten Ebene angeordnete Mischraum der Messkammer weist einen Boden auf, der derart strukturiert ist, dass er abgerundet ist. Durch den Messraum der Messkammer wird das für die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe verwendete Licht entlang einer optischen Achse geleitet. Das Licht wird dabei bevorzugt parallel zur Deckschicht bzw. zur Oberfläche des Substrats durch die erste Ebene geführt. Somit wird der Teil der Flüssigkeit optisch analysiert, der sich in dem Messraum der Messkammer befindet. Der im Mischraum angeordnete Teil der Flüssigkeit wird nicht analysiert. Es ist deshalb notwendig, dass eine homogene Durchmischung der gesamten Flüssigkeit stattfindet. Die Durchmischung der Flüssigkeitsprobe erfolgt nicht ausschließlich in dem hier geometrisch definierten Mischraum, sondern auch im benachbarten Messraum, welche im Bezug auf die Mischfunktionalität einen einheitlichen Raum bilden.
  • Die erfindungsgemäße Messkammer weist den Vorteil auf, dass in ihr nicht nur die optische Messung erfolgt. Vielmehr übernimmt die Messkammer noch weitere Funktionen, die zur Detektion von Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten erforderlich sind. Diese Funktionen können beispielsweise das Mischen und Durchmischen von Flüssigkeiten oder das Auflösen von Reagenzien in Flüssigkeiten sein. Die angepasste geometrische Struktur der Messkammer mit einem abgerundeten Boden des Mischraums erlaubt ein zuverlässiges Mischen der Flüssigkeiten. Es ist daher nicht zwingend notwendig, innerhalb der Kanalstruktur weitere Kammern vorzusehen, in denen Reagenzien angelöst oder Flüssigkeiten miteinander derart vermischt werden, dass sie in homogener Form vorliegen. Die Zusammenlegung der Funktionen Messen und Mischen in der Messkammer in Form einer multifunktionalen Messkammer führt zu deutlichen Platzeinsparungen auf dem Testelement.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist in der Messkammer ein Reagenz zum Nachweis eines gesuchten Analyten der Flüssigkeitsprobe angeordnet. Bevorzugt liegt das Reagenz in fester Form vor. In der Regel ist es eingetrocknet. Zum Einbringen der Reagenzien in dem Mischraum wird entweder die Deckschicht von dem Substrat entfernt oder das Einfüllen des flüssigen Reagenz erfolgt bereits während der Herstellung in die noch offene mikrofluidische Kanalstruktur ohne Deckschicht.
  • Da die Reagenzien typischerweise ein stark benetzendes Verhalten aufweisen, wurde im Rahmen der Erfindung erkannt, dass der Mischraum der Messkammer derart gestaltet sein muss, dass zum einen die Vorlage und Eintrocknung der Reagenzien möglich ist, zum anderen ein gutes Resuspendieren und Homogenisieren der getrockneten Reagenzien erfolgen kann. Daneben muss das Durchmischen von Flüssigkeiten schnell und mit hoher Güte stattfinden.
  • Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass eine Messkammer mit verrundetem Boden des Mischraums nicht nur vorteilhaft für das Durchmischen bzw. Resuspendieren der Reagenzien ist. Die Vermeidung von scharfen Kanten und Ecken verhindert, dass die in flüssiger Phase vorgelegten Reagenzien bedingt durch hohe Kapillarkräfte an Ecken der Messkammer die Kavität verlassen und somit teilweise für die Reaktion verloren gehen. Insbesondere auf Kunststoffoberflächen zeigen viele einzutrocknende Reagenzien ein stark benetzendes Verhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform hat der Messraum der Messkammer deshalb einen abgerundeten oberen Rand.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Mischraum weitere strukturelle Elemente umfassen, um ein Durchmischen zu beschleunigen. Dies können beispielsweise Barrieren, Erhöhungen und Vertiefungen oder ähnliche geometrische Gestaltungen sein. Die zusätzlichen Barrieren sollen sich ebenfalls ohne Kanten an die Oberfläche des Mischraums angliedern, damit eine möglichst gleichmäßige Verteilung des Reagenz während der Eintrocknung erfolgt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Boden des Mischraums ein Kugelsegment, bevorzugt eine Halbkugel. Vorzugsweise ist der Boden des Mischraums kugelsegmentförmig oder halbkugelförmig ausgebildet. Der Boden des Mischraums kann einen ovalen, ellipsenförmigen oder teilkreisförmigen Querschnitt aufweisen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Messkammer derart ausgebildet, dass die eingetrockneten Reagenzien lediglich im Mischraum der Messkammer angeordnet sind. Sie erreichen aufgrund der Formgebung der Messkammer trotz ihres stark benetzenden Verhaltens nicht den Messraum der Messkammer. Durch den zweiteiligen geschichteten Aufbau des Testelements mit einer oberen ersten Ebene, die auch Detektionsebene genannt wird und in der die Messung des Analyten erfolgt, und einer darunter liegenden zweiten Ebene, in der die Strukturen zur Eintrocknung und zum Mischen der Flüssigkeit vorhanden sind, findet eine klare Trennung zwischen dem Messen auf der einen Seite und dem Mischen sowie Eintrocknen und Anlösen der Reagenzien auf der anderen Seite statt. Die Eintrocknungsstrukturen sind in Vertiefungen innerhalb der Messkammer integriert, die außerhalb des Messstrahlengangs des Lichts zur optischen Messung angeordnet sind. Störungen der Messung, beispielsweise durch eingetrocknete Reagenzien, werden so zuverlässig vermieden.
  • Das erfindungsgemäße Konzept des Testelements stellt somit eine Messkammer zur Verfügung, in der mehrere Funktionen integriert sind. Da die Messkammer vorzugsweise am Endpunkt des Strömungswegs der Flüssigkeit angeordnet ist, erfolgt ein Vermischen der Flüssigkeit mit den Reagenzien zeitlich vor und/oder während der Messung. Volumen- und Reagenzienverluste auf dem Weg durch die Kanalstruktur in die Messkammer werden vermieden. Die Kanalstruktur ist sehr kompakt, da mehrere Funktionen in der Messkammer vereint sind, so dass mehrere Kanalstrukturen auf einem Testelement integriert bzw. parallelisiert werden können. Durch die Integration von zusätzlichen Strukturen in dem Mischraum kann die Homogenisierung der Reagenzien mit dem flüssigen Medium weiter beschleunigt und verbessert werden. Darüber hinaus können in der Messkammer vorteilhafterweise angepasste Entlüftungsstrukturen vorgesehen sein. Darüber hinaus ermöglicht die erfindungsgemäße Messkammer sogenannte Fail-Safe-Untersuchungen mit ein und demselben Messgerät, da der optische Strahlengang nicht gestört wird. Ein mögliches Fail-Safe-Feature wäre beispielsweise die Überprüfung der korrekten und vollständigen Befüllung der Messkammer durch zeitlich gestaffelte Bestimmung der Absorption oder einer anderen optischen Größe vor, während und nach Ablauf des Befüllungsprozesses der Messkammer mit Flüssigkeit.
  • Des Weiteren ist es möglich, Messungen schon während des Resuspendierens der eingetrockneten Reagenzien durchzuführen, so dass das Mischverhalten von unterschiedlichen Flüssigkeiten in der Messkammer beobachtet werden kann. Die erfindungsgemäße Messkammer ermöglicht auch eine kontinuierliche oder semi-kontinuierliche in Intervallen erfolgende Messung.
  • In der erfindungsgemäßen Messkammer erfolgt die optische Messung in der ersten Ebene in dem Messraum der Kammer entlang einer optischen Achse. Als optische Achse wird eine gerade Linie verstanden, entlang der der Lichtstrahl zur optischen Analyse verläuft. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Lichtstrahl derart durch den Messraum gelenkt, dass er mit der Längsachse des Messraums fluchtet. Als Längsachse wird die größte Abmessung des Messraums der Messkammer senkrecht zur Flächennormalen der Deckschicht bezeichnet. Die Längsachse verläuft folglich im Wesentlichen parallel zur ersten Ebene des Testelements. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Messkammer eine Messküvette (auch Detektionsküvette genannt) mit zwei gegenüberliegenden parallelen Wänden, die senkrecht zur Deckschicht und zur optischen Achse ausgerichtet sind. Das Licht kann hiermit mit möglichst wenig Streuung in den Messraum eintreten und an der gegenüberliegenden Seitenwand wieder heraustreten. Bevorzugt bilden der Messraum und der Mischraum gemeinsam die Mess- bzw. Detektionsküvette.
  • Prinzipiell lässt sich das erfindungsgemäße Testelement in Testträgern jeglicher Art einsetzen. Beispielsweise können diese Testelemente in teststreifenähnlichen fluidischen Vorrichtungen Verwendung finden. Sie können aber auch in Detektionskassetten mit Kanalstrukturen integriert sein. Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Testelement als Zentrifugaltestträger eingesetzt, das um eine Rotationsachse rotiert. Durch Rotation des Testelements erfolgt eine gesteuerte Bewegung der Flüssigkeit. Durch abwechselndes Beschleunigen und Verzögern der Rotation (dem sogenannten shake-mode, wie er beispielsweise in EP 1 894 617 beschrieben ist) wird ein schnelles Durchmischen und Auflösen der Trockenreagenzien gefördert.
  • Insbesondere bei komplexen fluidischen Systemen, wie sie häufig auf Zentrifugaltestträgern und rotierenden Testelementen eingesetzt werden, lässt sich die zu analysierende Flüssigkeitsmenge oft nicht zuverlässig steuern. Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass immer wieder Schwankungen der Füllhöhe der Messkammer auftreten. In einer vorteilhaften Ausführungsform umfasst die Messkammer deshalb einen Vorraum, in dem die Einlassöffnung angeordnet ist. Der Vorraum ist in der ersten Ebene des Testelements angeordnet, wobei seine Höhe höchstens so groß ist wie die Höhe der ersten Ebene senkrecht zur Deckschicht. Der Vorraum ist von dem Messraum und dem Mischraum, also der Messküvette der Messkammer, getrennt, jedoch besteht eine Fluidverbindung zwischen ihnen. Auf diese Weise kann überflüssige Flüssigkeit in dem Vorraum aufgefangen und gelagert werden. Das im Messraum zu untersuchende Flüssigkeitsvolumen kann somit auch bei "Überfüllung" der Messküvette bzw. der Messkammer konstant gehalten werden.
  • Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass bei dem Auflösen der Trockenreagenzien in der Messkammer teilweise Luftblasen und Schaum gebildet werden. Diese Blasenbildung verfälscht das Analyseergebnis und ist störend für die optische Messung. Bevorzugt weist die Messkammer eine Entlüftungsöffnung auf, die in einen Entlüftungskanal mündet. Durch den Entlüftungskanal kann Luft aus der Messkammer entweichen. Vorzugsweise ist die Entlüftungsöffnung im Vorraum der Messkammer angeordnet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Messkammer zwischen dem Messraum und der Einlassöffnung ein Plateau mit einem zwischen dem Plateau und der Deckschicht gebildeten Plateaubereich auf. Die Höhe des Plateaubereichs senkrecht zur Deckschicht ist geringer als die Höhe des Messraums der Messkammer. Das Plateau ist in der ersten Ebene des Testelements angeordnet. Besonders bevorzugt ist das Plateau zwischen dem Vorraum und dem Messraum der Messkammer angeordnet. Das Plateau ermöglicht es, dass Luft zu der Entlüftungsöffnung gelangt, ohne dass Flüssigkeit in die Einlassöffnung zurückfließt. Auf diese Weise ist es möglich, dass sich gebildete Luftblasen aus dem Messraum in den Vorraum geleitet werden. Der Messraum wird dadurch frei von Luftblasen. Somit wird eine zuverlässige Messung innerhalb des Messraums sichergestellt.
  • Bei einem rotierenden Testelement ist der Vorraum so angeordnet, dass sein Abstand zur Rotationsachse geringer ist als der Abstand des Messraums der Messkammer zur Rotationsachse. Auf diese Weise wird bei Rotation des Testelements die Flüssigkeit, die eine höhere Dichte im Vergleich zur Luft hat, in dem rotationsachsenfernen Messraum gedrängt, während die "leichtere" Luft in den rotationsachsennäheren Vorraum gelangt. Die Begriffe "rotationsachsenfern" und "rotationsachsenferner" bzw. "rotationsachsennah" bzw. "rotationsachsennäher" weisen die relative Position eines Elements im Vergleich zum anderen Element in Bezug auf die Rotationsachse auf. Ein rotationsachsenfernes Element weist folglich einen größeren Abstand zur Rotationsachse auf als ein anderes Element, ein rotationsachsennahes oder rotationsachsennäheres Element einen geringeren Abstand zur Rotationsachse als ein anderes Element.
  • Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird durch ein Analysesystem zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe gelöst, das ein Analysegerät und ein Testelement umfasst. Das erfindungsgemäße Analysegerät hat eine Halterung zum Halten des Testelements und eine Mess- und Auswerteeinrichtung. Es umfasst einen optischen Sender zum Aussenden von Licht sowie einen optischen Empfänger zum Empfangen von Licht. Das erfindungsgemäße Testelement zur optischen Analyse hat ein Substrat und eine mikrofluidische Kanalstruktur, die von dem Substrat und einer Deckschicht umschlossen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Halterung des Analysegeräts um eine Rotationsachse rotierbar. Das in der Halterung gehaltene Testelement rotiert um die Rotationsachse der Analysegeräthalterung. Vorzugsweise ist die Rotationsachse derart angeordnet, dass sie sich durch das gehaltene Testelement erstreckt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Analysesystem derart ausgebildet, dass die optische Analyse einer Flüssigkeitsprobe während der Rotation des Testelements erfolgt. Das Aussenden des Lichts erfolgt hierbei getaktet. Der Lichtsender des Analysegeräts sendet immer dann Licht aus, wenn das Testelement in einer Position angeordnet ist, in der das ausgesendete Licht entlang der optischen Achse durch den Messraum der Messkammer gelangt, bis es an dem optischen Empfänger empfangen und mittels der Mess- und Auswerteeinheit ausgewertet werden kann.
  • Die optische Analyse einer Flüssigkeitsprobe erfolgt automatisiert oder semiautomatisiert mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zunächst wird ein erfindungsgemäßes Testelement zur Verfügung gestellt, bevorzugt eines mit den Merkmalen des Anspruchs 1. In einem weiteren Schritt wird die zu untersuchende Flüssigkeitsprobe durch die Einlassöffnung in die Messkammer einströmen gelassen. Sodann erfolgt das Füllen des Mischraums und des Messraums der Messkammer und ein Bereitstellen eines Reagenz, das im Mischraum der Messkammer enthalten ist. Das Reagenz ist bevorzugt eingetrocknet. Im nächsten Schritt wird die Flüssigkeitsprobe mit dem Reagenz homogen vermischt. Alternativ, wenn kein Reagenz in dem Mischraum enthalten ist, erfolgt ein homogenes Verteilen und Mischen der Flüssigkeitsprobe in dem Messraum und dem Mischraum. Optional ist es auch möglich, zwei Flüssigkeiten miteinander homogen zu vermischen.
  • In einem weiteren Schritt wird Licht zur optischen Analyse der Flüssigkeitsprobe in das Testelement geleitet. Das Licht wird dabei im Wesentlichen parallel zur Deckschicht des Testelements durch die erste Ebene geführt, so dass es den Messraum der Messkammer entlang einer optischen Achse durchläuft. Dabei wird das Licht durch die im Messraum enthaltene Flüssigkeitsprobe geführt.
  • In einem weiteren Schritt wird das Licht aus dem Testelement ausgekoppelt, so dass es aus dem Testelement heraustritt. Daran schließt sich das Empfangen und Auswerten des Lichts mittels einer Mess- und Auswerteeinrichtung eines Analysegeräts an. Die Art der optischen Messung, bei der der Messlichtstrahl in einer Ebene im Wesentlichen parallel zur Oberseite des Testelements durch den Messraum geführt wird, wird als "In-plane-detection" bezeichnet.
  • Das homogene Vermischen der Flüssigkeitsprobe, die bevorzugt eine Körperflüssigkeit wie beispielsweise Blut oder Plasma ist, mit einem Reagenz erfolgt also in der gleichen Messkammer wie das Messen und Analysieren der gemischten Flüssigkeit. Es ist nicht notwendig, die Flüssigkeit nach dem Mischen in eine andere Kammer zu transportieren. Dies hat den Vorteil, dass die Messung schneller erfolgen kann; auch geht keine Flüssigkeit durch das Befeuchten von weiteren mikrofluidischen Kanalstrukturen während eines Flüssigkeitstransports verloren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens findet das Aussenden des Lichts mittels eines optischen Senders senkrecht zur Deckschicht des Testelements statt. Mittels einer ersten Umlenkeinrichtung wird das Licht so umgelenkt, dass es parallel zur Deckschicht durch die erste Ebene geführt wird. Nach dem Durchlaufen des Messraums mit der Flüssigkeitsprobe erfolgt das erneute Umlenken des Lichts senkrecht zur Deckschicht mittels einer weiteren Umlenkeinrichtung derart, dass das Licht von einem optischen Empfänger des Analysegeräts empfangen werden kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Verfahren mittels eines Analysegeräts automatisiert durchgeführt, wobei zunächst das Testelement in einer Halterung des Analysegeräts gehalten wird. Die Steuerung der Bewegung der Flüssigkeitsprobe in dem Testelement erfolgt durch Rotieren des Testelements um eine Rotationsachse, die der Rotationsachse der Halterung des Testelements entspricht. Das Einleiten der Flüssigkeitsprobe in die Messkammer wird also durch die Rotation des Testelements hervorgerufen. Dabei ist es auch möglich, das Testelement in einem "shake-mode" zu betreiben, bei dem es alternierend beschleunigt und gebremst wird.
  • Bevorzugt erfolgt das Aussenden und Empfangen des Lichts während der Rotation des Testelements. Die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe erfolgt also während sich das Testelement in der Halterung des Analysegeräts dreht. Vorzugsweise wird das Licht dabei getaktet ausgesendet, beispielsweise mittels eines Stroboskops.
  • In einer besonderen Ausführungsform umfasst die Messkammer des Testelements einen Vorraum. Während des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die Steuerung der Flüssigkeit die in der Messkammer enthaltene Luft in den Vorraum verdrängt, sodass der Messraum und der Mischraum der Messkammer mit der gewünschten Flüssigkeitsmenge gefüllt sind. Überschüssige Flüssigkeit wird gemäß einem solchen Verfahren aus dem Messraum und dem Mischraum in den Vorraum geleitet.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in den Figuren dargestellten besonderen Ausführungsformen näher erläutert. Die dort dargestellten Besonderheiten können einzeln oder in Kombination verwendet werden, um bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung zu schaffen. Zur Verdeutlichung und Erläuterung der Erfindung wird das Testelement anhand eines rotierenden Testelements beschrieben, wobei alle beschriebenen Merkmale und Besonderheiten, soweit sie sich nicht explizit auf ein rotierendes Testelement beziehen, auch bei nicht rotierenden, translatorisch bewegten oder stationären, nicht bewegten Testelementen Anwendung finden können. Die anhand des beschriebenen Beispiels gemachten Ausführungen stellen keine Einschränkung der durch die Ansprüche in ihrer Allgemeinheit definierten Erfindung dar.
  • Es zeigen:
    • Figur 1
    ein Analysesystem mit einem Testelement und einem Analysegerät mit einer Halterung für das Testelement;
    Figur 2
    eine erste Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Testelements;
    Figur 3
    eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Testelements;
    Figur 4
    einen Ausschnitt einer Kanalstruktur eines Testelements mit einer Messkammer;
    Figur 5
    einen Schnitt durch das Testelement entlang einer Linie B-B und
    Figur 6
    einen Schnitt durch das Testelement entlang einer Linie C-C.
  • Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäßes Analysesystem 1 mit einem Analysegerät 2 und einem Testelement 3. Das Analysegerät 2 umfasst eine Halterung 4, in der das Testelement 3 gehalten wird. In der hier dargestellten besonderen Ausführungsform ist die Halterung 4 um eine Welle 5, die von einem Motor 6 angetrieben wird, drehbar. Die Rotationsachse 7, die mit der Welle 5 fluchtet, erstreckt sich im vorliegenden Fall durch das Testelement 3. Selbstverständlich sind auch Analysegeräte 2 denkbar, bei denen die Halterung 4 für das Testelement 3 fixiert ist. Ebenso könnte statt einer Rotationsbewegung eine translatorische Bewegung ausgeführt werden.
  • Das Analysegerät 2 umfasst erfindungsgemäß einen optischen Sender 8, einen optischen Empfänger 9 und eine Mess- und Auswerteeinrichtung 10. Der optische Sender umfasst beispielsweise eine LED oder eine andere Lichtquelle. Er sendet Licht oder eine andere elektromagnetische Strahlung aus. Das ausgesendete Licht kann im sichtbaren oder nicht sichtbaren Bereich liegen und Röntgenstrahlen oder andere elektromagnetische Strahlung einschließen. Im weiteren wird ohne Einschränkung der Begriff "Licht" verwendet. Das Licht wird derart geführt, dass es durch das Testelement geleitet wird bis es schließlich zu dem optischen Empfänger 9 gelangt. Der Empfänger 9 kann eine Photodiode sei. Das am Empfänger 9 detektierte Signal wird mittels der Mess- und Auswerteeinrichtung 10 ausgewertet, so dass ein Analyt bzw. dessen Konzentration in einer Flüssigkeit in dem Testelement 3 bestimmt werden kann.
  • Figur 2 zeigt eine besondere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Testelements 3 mit einer mikrofluidischen Kanalstruktur 11, die mehrere Kammern und Kanäle aufweist. Das Testelement 3 umfasst ein Substrat 12, das aus einem transparenten oder opaken Kunststoffmaterial besteht. Das Substrat 12 ist bevorzugt derart opak oder durchsichtig, dass eine optische Messung möglich ist. Abhängig von dem verwendeten Licht zur optischen Messung sind die Eigenschaften und der Grad der Transparenz des Substrats zu bestimmen.
  • Die Kanalstruktur 11 ist von dem Substrat 12 und einem in den Figuren nicht dargestellten Deckel oder einer Deckschicht umschlossen. Am Ende der Kanalstruktur 11 ist eine Messkammer 13 angeordnet, die einen Messraum 14, einen Mischraum 15 und ein Plateau 16 umfasst. Der Mischraum 15 und der Messraum 14 sind hier gemeinsam in Form eines Rugbyballs (Rotationsellipsoid) ausgebildet und weisen einen ovalen Querschnitt auf. Die Messkammer 13 hat zwei Einlassöffnungen 17, die mit Kanälen 18 verbunden sind, die wiederum in weiteren Kammern 19 der Kanalstruktur enden. Die Messkammer 13 umfasst eine Entlüftungsöffnung 20, die mit einem Entlüftungskanal 21 verbunden ist und durch den in der Messkammer 13 enthaltene Luft entweichen kann.
  • Figur 3 zeigt eine alternative Ausführungsform eines Testelements 3 mit einer Kanalstruktur 11, an deren Ende eine Messkammer 13 angeordnet ist. Die Messkammer 13 umfasst ebenfalls zwei Einlassöffnungen 17, durch die Flüssigkeit aus benachbarten Kammern 19 und dazwischen angeordneten Kanälen 18 in die Messkammer 13 einströmen kann. Die Messkammer 13 hat eine Entlüftungsöffnung 20, durch die Luft in den Entlüftungskanal 21 entweichen kann. Ein Plateau 16 ist zwischen den Einlassöffnungen 17 und dem Messraum 14 angeordnet.
  • Die Messkammer 13 des erfindungsgemäßen Testelements 3 ist bevorzugt so gestaltet, dass ihr Messraum 14 im Wesentlichen zylinderförmig ausgebildet ist, wobei die Boden- und Deckelfläche des zylinderförmigen Raums im Wesentlichen parallel zur Deckschichtebene sind. Besonders bevorzugt ist eine Ausgestaltung des Messraums 14 in Form eines Doppelzylinders 22 mit zwei nebeneinander angeordneten Zylindern 22a, 22b. Die Zylinder 22a, 22b überlappen sich teilweise (Figur 3). Bevorzugt schließen sich an die Zylinder 22a, 22b des Messraums 14 senkrecht zur Oberfläche 12a des Substrats in deckschichtebenenabgewandter Raumrichtung je ein Teilmischraum an, die gemeinsam den Mischraum 15 bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Testelement 3 zwei optische Umlenkeinrichtungen 23, mittels denen auf das Testelement einfallendes Licht derart umgelenkt wird, dass das Licht parallel zur Deckschicht bzw. Oberfläche 12a des Substrats durch den Messraum 14 der Messkammer 13 leitet und mittels der dem Messraum 14 optisch nachgeschalteten Umlenkeinrichtung aus dem Testelement auf den Empfänger 9 gelenkt wird. Die Figuren 2 und 3 weisen jeweils zwei Umlenkeinrichtungen 23 auf, die derart angeordnet sind, dass der Messraum 14 zwischen den beiden Umlenkeinrichtungen 23 positioniert ist. Die Umlenkeinrichtungen 23 werden im Detail anhand von Figur 6 näher erläutert. Weitere Beschreibungen zu derartigen Umlenkeinrichtungen sind auch der DE 10 2005 062 174 B3 zu entnehmen.
  • Die außerhalb der Messküvette optional zusätzlich vorhandenen Umlenkeinrichtungen 42 lenken Licht - im Gegensatz zu den Umlenkeinrichtungen 23-nicht durch den Messraum 14 der Messkammer 13, sondern durch Bereiche außerhalb der Messkammer 13, beispielsweise durch das Substrat des Testelements 3. Diese zusätzlichen Umlenkeinrichtungen 42 können insbesondere zu Referenzmessungen verwendet werden, beispielsweise indem deren Messwerte mit den zur Analytbestimmung verwendeten Messwerten (welche über die Umlenkeinrichtungen 23 erhalten werden) in Beziehung gesetzt werden, um hiermit mögliche gerätebedingte Schwankungen im Messsystem zu berücksichtigen und auszugleichen. Alternativ kann eine Referenzmessung beispielsweise auch dadurch erfolgen, dass vor der Befüllung der Messkammer 13 zunächst ein Messwert der unbefüllten Messkammer 13 ermittelt wird, welcher als Referenzwert für eine Analytbestimmung mit gefüllter Messkammer 13 eingesetzt wird.
  • Die beiden Testelemente 3 gemäß den Figuren 2 und 3 wurden verwendet, um die Messkammer 13 zu optimieren. Die Messkammer 13 hat eine Mehrfachfunktion, indem sie zum einen zur Messung und Bestimmung eines Analyten in einer Flüssigkeit mittels einer optischen Auswertung dient. Zum anderen soll sie weitere Funktionen übernehmen, wie beispielsweise das Mischen von Flüssigkeiten und das Auflösen von Reagenzien. Im Rahmen der Untersuchungen wurde festgestellt, dass eine Messkammer 13 mit einem zylindrischen Messraum 14 und einem sich daran anschließenden Mischraum 15 mit einem verrundeten Boden verbesserte Eigenschaften aufweist.
  • Figur 4 zeigt einen Ausschnitt einer Kanalstruktur 11 als Draufsicht. Dargestellt ist die Messkammer 13 und die beiden Umlenkeinrichtungen 23 des für die Analyse verwendeten Lichts. Figur 5 zeigt einen Schnitt entlang der Linie B-B und Figur 6 einen Schnitt entlang der Linie C-C aus Figur 4.
  • Die Messkammer 13 hat eine Messküvette 28, die von dem Messraum 14, der sich in einer erste Ebene 24 des Testelements 3 erstreckt, und dem Mischraum 15, der unterhalb des Messraums 14 in einer zweiten Ebene 25 des Testelements angeordnet ist, gebildet wird. Der Messraum 14 ist also der in der ersten Ebene 24 angeordnete Teil der Messküvette 28. Der Mischraum 15 schließt sich unterhalb des Messraums 14 an und ist der Teil der Messküvette, der sich in die zweite Ebene 25 erstreckt. Der Messraum 14 und der Mischraum 15 sind derart untereinander angeordnet, dass der gemeinsame Raum der Messküvette 28 gebildet wird und sich eine Flüssigkeit in beiden Räumen bewegen kann.
  • Die Messküvette 28 weist folglich an ihrem unteren Ende in der zweiten Ebene 25 des Testelements 3 einen abgerundeten Boden 39 auf, der der Boden 39 des Mischraums 15 ist.
  • Wenigstens zwei gegenüberliegende Seitenwände 41 der Messküvette 28 sind in dem Bereich, in dem der zur Analyse verwendete Lichtstrahl in die Messküvette hinein und der Messküvette wieder hinaustritt, im Wesentlichen senkrecht zur Oberseite 12a des Substrats 12 ausgerichtet. Dieser im Wesentlichen senkrechte Bereich der Seitenwände 41 liegt in der ersten Ebene 24 des Testelements. Bevorzugt sind die Seitenwände 41 des Messraums 14 parallel zur Flächennormale der Oberseite des Testelements 3 ausgerichtet.
  • In einer besonderen Ausführungsform hat die Messküvette 28 die Form eines Doppelzylinders 22 mit zwei sich teilweise überlappenden Zylindern 22a, 22b. Die Zylinder 22a, 22b überlappen sich derart, dass sie ein gemeinsames Messvolumen bilden. Der Boden 39 des Doppelzylinders 22 ist hier mehrfach verrundet. Er wird von zwei sich überlappenden Kugelsegmenten 26 gebildet, wobei die zwischen den Kugelsegmenten 26 gebildete Überlappung 27 ebenfalls verrundet ist (Fig. 5, 6).
  • Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass die Ausgestaltung der Messküvette 28 der Messkammer 13 als Doppelzylinder 22 für das Mischen der Flüssigkeit besonders vorteilhaft ist. In jedem der Einzelzylinder 22a, 22b bilden sich bei Rotation des Testelements 3 bevorzugt gegenläufige Wirbelströmungen aus. Die Wirbel ermöglichen ein sehr effizientes und schnelles Mischen und Resuspendieren.
  • Die beiden Zylinder 22a, 22b sind derart angeordnet, dass die von dem Doppelzylinder 22 gebildete Messküvette 28 eine Längsausdehnung aufweist, die entlang einer Längsachse 29 ausgerichtet ist. Die Längsachse 29 fluchtet mit einer optischen Achse 30 der Messkammer 13. Die optische Achse ist der Weg, den das Licht durch die Messkammer 13 durchläuft. Das Licht (Pfeile 40), das von dem optischen Sender 8 des Analysegeräts 2 ausgesendet wird, wird von der Unterseite 33 des Testelements 3 durch das Substrat 12 geleitet, bis es an einer ersten Grenzfläche 31 der ersten Umlenkeinrichtung 23a so umgelenkt wird, dass es parallel zur Oberseite 12a des Substrats 12 bzw. zur hier nicht gezeigten Deckschicht des Testelements 3 verläuft. Nach dem Eintritt durch die Seitenwand 41 und dem Durchlaufen des Messraums 14 in der ersten Ebene 24 des Testelements 3 tritt das Licht an der gegenüberliegenden Seitenwand 41 aus. Das Licht wird an einer zweiten Grenzfläche 32 der zweiten Umlenkeinrichtung 23b erneut derart umgelenkt, dass es an der Unterseite 33 des Testelements austritt und zu dem optischen Empfänger 9 des Analysegeräts 2 gelangt. Der Lichtstrahl (Pfeil 40) zur optischen Analyse durchläuft nur den Messraum 14, nicht jedoch den Mischraum 15, so dass die optische Analyse auch dann nicht beeinflusst wird, wenn sich in dem Mischraum 15 angelagerte Reagenzien nicht vollständig lösen sollten.
  • Die optische Messung parallel zur Oberseite 12a des Testelements 3 weist den Vorteil auf, dass ein deutlich längerer Lichtweg realisiert werden kann. Die notwendige Länge des Lichtwegs ist abhängig vom Konzentrationsbereich des zu messenden Analyten in der Flüssigkeit. Wollte man dieses mit einer Messung senkrecht zur Oberseite 12 des Testelements 3 realisieren, müsste die Dicke des Testelements 3 deutlich größer sein. Im gezeigten Beispiel ist die Dicke des Testelements ca. 4 mm. Dies würde zu höherem Materialaufwand und zu einer schlechteren Handhabung führen.
  • Die Messkammer 13 ist derart ausgebildet, dass die Längenausdehnung der Messküvette 28 entlang der Längsachse 29 in Abhängigkeit von der zu messenden Konzentration des Analyten gewählt wird. Im Rahmen der Erfindung hat sich eine Längsausdehnung der Messküvette 28 im Bereich von wenigstens 4 mm bis 8 mm als vorteilhaft erwiesen, insbesondere eine Länge von 6 mm. Abhängig von dem zu untersuchenden Analyten und des gewünschten Konzentrationsbereich des Analyten ist die Längsausdehnung der Messküvette 28 zu gestalten.
  • Die Messkammer 13 hat zwei Einlassöffnungen 17, durch die Flüssigkeit in die Messkammer eintritt. Zwischen den beiden Einlassöffnungen 17 für die Flüssigkeit ist eine Entlüftungsöffnung 20 angeordnet, durch die Luft aus der Messkammer 13 entweichen kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Messkammer 13 einen Vorraum 34, in dem die Einlassöffnung 17 angeordnet ist. Der Vorraum 34 ist in der ersten Ebene 24 des Testelements 3 angeordnet. Die Höhe des Vorraums 34 senkrecht zur Oberseite 12a des Substrats 12 ist bevorzugt geringer als die Höhe der ersten Ebene 24. Die Höhe der ersten Ebene 24 ist die Ausdehnung der ersten Ebene 24 senkrecht zur Oberseite 12a des Substrats 12. In einer bevorzugten Ausführungsform, wie in Figur 4 gezeigt, ist der Vorraum 34 außerhalb der optischen Achse 30 positioniert. Ein Lichtstrahl 40 zur optischen Detektion eines Analyten in einer Flüssigkeitsprobe wird nicht durch den Vorraum 34 geleitet. Die optische Analyse ist so unabhängig von einer sich in dem Vorraum 34 gesammelten Flüssigkeitsmenge.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in der Messkammer 13 ein Plateau 16 zwischen der Einlassöffnung 17 und dem Messraum 14 angeordnet. Zwischen dem Plateau 16 und der in den Figuren nicht gezeigten Deckschicht wird ein Plateaubereich 36 gebildet, dessen Höhe senkrecht zur Oberseite 12a des Testelements 3 geringer ist als die Höhe des Messraums 14 und somit ebenfalls geringer als die Höhe der ersten Ebene 24 des Testelements 3. Bevorzugt ist die Höhe des Plateaubereichs 36 auch geringer als die Höhe des Vorraums 34.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist zwischen dem Plateau 16 und dem Messraum 14 eine schräg verlaufende Rampe 37 angeordnet, deren eines Ende, das dem Messraum 14 zugewandt ist, an der Schnittstelle zwischen der ersten Ebene 24 und der zweiten Ebene 25 am Messraum 14 angeordnet ist. Somit ist das eine Ende der Rampe 37 am Übergang zwischen Messraum 14 und Mischraum 15 angeordnet. Bevorzugt sind die Übergänge von der Messküvette 28 zur Rampe 37 sowie der Übergang von der Rampe 37 zu dem Plateau 16 verrundet. Flüssigkeit kann somit nicht durch Kapillarkraft aus der Messküvette 28 entweichen.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform weist die Messkammer 13, insbesondere die Küvette 28, lediglich abgerundete Formen auf. Auch ein oberer Rand 35 des Messraums 14, der einen Übergang zum Plateau 16 bildet, ist verrundet.
  • Die Rampe 37 erstreckt sich zwischen dem Plateau 16 und dem radial innenliegenden Zylinder 22a der Messküvette 28. Sie ist derart angeordnet, dass das Plateau 16 L-förmig ausgebildet ist. In der vorliegenden Ausführungsform der Messkammer 13 hat das Plateau 16 eine maximale Länge von ca. 6,6 mm und eine maximale Breite am Übergang zum Vorraum 34 von ca. 3,3 mm. Durch die Anordnung der Rampe 37 und die Abrundung der Enden der Rampe 37 wird sichergestellt, dass sich beim Resuspendieren von Trockenreagenzien im Mischraum 15 gebildete Luftblasen aus der Messküvette 28, d. h. aus dem Mischraum 15 und dem Messraum 14 entweichen und in den Vorraum 34 der Messkammer 13 bewegt werden. Die verrundeten Übergänge der Rampe 37 verbessern den Transport von Luftblasen oder von gebildetem Schaum, so dass sichergestellt wird, dass die Messküvette 28 frei von Luftblasen ist. Eine Beeinflussung der Messung oder eine Verfälschung der Messergebnisse durch Blasenbildung im Strahlengang wird vermieden.
  • Für eine zuverlässige Messung eines Analyten in der Flüssigkeit ist es wichtig, dass die Füllhöhe innerhalb der Messküvette 28 konstant ist. Aufgrund des komplexen fluidischen Systems der Kanalstruktur 11 des rotierenden Testelements 3 kann das zu untersuchende Volumen nicht vollständig konstant gehalten werden. Im Rahmen von Untersuchungen traten vereinzelt Schwankungen der Füllhöhe innerhalb der Messküvette 28 auf. In der bevorzugten Ausführungsform kann ein überschüssiges Flüssigkeitsvolumen aus der Messküvette 28 entweichen. Die überschüssige Flüssigkeit gelangt über die Rampe 37 auf das Plateau 16 und wird in dem Vorraum 34 gesammelt. Die Flüssigkeit bleibt jedoch in der Messkammer 13. Auf diese Weise kann eine leichte Überfüllung der Messküvette 28 kompensiert werden. Zusätzlich ermöglicht der Vorraum 34 eine Befüllung der Messkammer 13 derart, dass Luft innerhalb der Messkammer 13 verbleibt. Hierdurch wird ein Vermischen der Flüssigkeiten verbessert. Gleichzeitig ist die Messküvette 28 jedoch vollständig gefüllt.
  • Durch die Rotation des Testelements 3 wird die in die Messkammer 13 einströmende Flüssigkeit in die Messküvette 28 gedrängt, die im Vergleich zur Einlassöffnung 17 weiter von der Rotationsachse 7 entfernt ist. Da die Einlassöffnungen 17 am oberen Rand der ersten Ebene 24 angeordnet sind, strömt die Flüssigkeit über den Vorraum 34 hinweg direkt in die Messküvette 28. Aufgrund ihrer geringeren Dichte wird Luft aus der Messküvette 28 in Richtung Vorraum 34 gedrängt und kann durch die Entlüftungsöffnung 20 entweichen.
  • Vorteilhafterweise erstreckt sich das Plateau 16 in Richtung der Radialkomponente 38 des Testelements 3. Die Radialkomponente 38 ist die von der Rotationsachse 7 zum äußeren Rand des Testelements 3 gerichtete Richtung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Messkammer 13 derart ausgebildet, dass die Längsachse 29, die mit der optischen Achse 30 fluchtet, mit der Radialkomponente 38 des rotierbaren Testelements 3 einen Winkel einschließt, der zwischen 20 Grad und 40 Grad liegt. Bevorzugt ist ein Winkel von mindestens 25 Grad und höchstens 35 Grad vorgesehen, besonders bevorzugt beträgt der Winkel 30 Grad.
  • Die Deckschicht des Testelements 3 ist an der Oberseite 12a des Substrats 12 angeordnet. Sie ist in den vorliegenden Figuren jedoch nicht gezeigt. Die Deckschicht kann ebenfalls wie das Substrat 12 selbst transparent oder opak sein. Sie kann auch undurchsichtig sein, da die Ein- und Auskopplung des Lichts durch die Unterseite 33 des Testelements 3 erfolgt.

Claims (17)

  1. Testelement zur Verwendung mit einem Analysegerät mit einem optischen Sender zum Aussenden von Licht zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe, umfassend ein Substrat und eine mikrofluidische Kanalstruktur, die von dem Substrat und einer Deckschicht umschlossen ist,
    wobei
    - die Kanalstruktur (11) eine Messkammer (13) mit zumindest einer Einlassöffnung (17) umfasst,
    - das Testelement (3) eine erste Ebene (24) aufweist, die der Deckschicht zugewandt ist und in welcher die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe erfolgt, und eine zweite Ebene (25) aufweist, die sich so an die erste Ebene (24) anschließt, dass die erste Ebene (24) zwischen der Deckschicht und der zweiten Ebene (25) angeordnet ist,
    - ein sich durch die erste Ebene (24) erstreckender Teil der Messkammer (13) einen Messraum (14) bildet, an den sich ein wenigstens teilweise in die zweiten Ebene (25) erstreckender Teil der Messkammer (13) anschließt, der ein Mischraum (15) ist,
    - der in der zweiten Ebene (25) angeordnete Mischraum (15) einen abgerundeten Boden (39) aufweist,
    - in der ersten Ebene (24) zwei optische Umlenkeinrichtungen (23, 23a, 23b) angeordnet sind, mittels denen für die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe auf das Testelement (3) einfallendes Licht derart umgelenkt wird, dass das Licht im Wesentlichen parallel zur Deckschicht durch die erste Ebene (24) gelenkt wird und den Messraum (14) der Messkammer (13) entlang einer optischen Achse (30) durchläuft, dadurch gekennzeichnet, dass
    - das einfallende Licht mittels der ersten Umlenkeinrichtung (23a) parallel zur Deckschicht umlenkt und mittels der zweiten Umlenkeinrichtung (23b) aus dem Testelement (3) herausgelenkt wird.
  2. Testelement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischraum (15) der Messkammer (13) ein Reagenz zum Nachweis eines Analyten in der Flüssigkeitsprobe enthält, das mit der Flüssigkeitsprobe reagiert und das bevorzugt in fester Form vorliegt, besonders bevorzugt eingetrocknet ist.
  3. Testelement nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer (13) einen Vorraum (34) umfasst, in dem die Einlassöffnung (17) angeordnet ist, wobei der Vorraum (34) in der ersten Ebene (24) des Testelements (3) angeordnet ist und der Vorraum (34) eine Höhe hat, die höchstens so groß ist wie die Höhe der ersten Ebene (24) senkrecht zur Deckschicht.
  4. Testelement nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorraum (34) derart positioniert ist, dass er von dem Lichtstrahl zur optischen Analyse der Flüssigkeitsprobe in der Messkammer (13) nicht erfasst wird.
  5. Testelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Messraum (14) der Messkammer (13) und der Einlassöffnung (17) In die Messkammer (13) ein Plateau (16) mit einem zwischen Plateau (16) und Deckschicht gebildeten Plateaubereich (36) angeordnet ist, dessen Höhe senkrecht zur Deckschichtebene geringer ist als die Höhe des Messraums (14) der Messkammer (13).
  6. Testelement nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Messraum (13) und dem Plateau (16) eine schräg verlaufende Rampe (37) angeordnet ist, deren eines dem Messraum (14) zugewandten Ende bevorzugt am Übergang zwischen Messraum (14) und Mischraum (15) angeordnet ist.
  7. Testelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Boden (39) des Mischraums (15) der Messkammer (13) die Form eines Kugelsegments (26) aufweist und bevorzugt halbkugelförmig ausgebildet ist.
  8. Testelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer (13) in Strömungsrichtung einer Flüssigkeit am Ende der Kanalstruktur (11) angeordnet ist.
  9. Testelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer (13) eine Messküvette (28) einschließt, die den Messraum (14) und den Mischraum (15) umfasst, wobei gegenüberliegende Seitenwände (41) der Messküvette (28) im Bereich des Messraums (14) im Wesentlichen senkrecht zur Deckschicht ausgerichtet sind.
  10. Testelement nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Messküvette (28) der Messkammer (13) zylinderförmig ausgebildet ist.
  11. Testelement nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Messküvette (28) in Form eines Doppelzylinders (22) mit zwei nebeneinander angeordneten Zylindern (22a, 22b) ausgebildet ist, die sich bevorzugt teilweise überlappen, wobei jeder Zylinder (22a, 22b) in der zweiten Ebene (25) des Testelements (3) einen verrundeten Boden (39) aufweist.
  12. Testelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer (13) eine Entlüftungsöffnung (20) umfasst, die mit einem Entlüftungskanal (21) verbunden ist und durch den in der Messkammer (13) enthaltene Luft entweichen kann.
  13. Analysesystem zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe umfassend ein Analysegerät (2) und ein Testelement (3) nach einem der vorherigen Ansprüche,
    wobei
    das Analysegerät (2) eine Halterung (4) zum Halten des Testelements (3), eine Mess- und Auswerteeinrichtung (10), einen optischen Empfänger (9) und einen optischen Sender (8) zum Aussenden von Licht umfasst,
    das Testelement (3) zur optischen Analyse ein Substrat (12) und eine mikrofluidische Kanalstruktur (11), die von dem Substrat (12) und einer Deckschicht umschlossen ist, aufweist,
    wobei
    - die Kanalstruktur (11) eine Messkammer (13) mit zumindest einer Einlassöffnung (17) umfasst,
    - das Testelement (3) eine erste Ebene (24) aufweist, die der Deckschicht zugewandt ist und in welcher die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe erfolgt, und eine zweite Ebene (25) aufweist, die sich so an die erste Ebene (24) anschließt, dass die erste Ebene (24) zwischen der Deckschicht und der zweiten Ebene (25) angeordnet ist,
    - ein sich durch die erste Ebene (24) erstreckender Teil der Messkammer (13) einen Messraum (14) bildet, an den sich ein wenigstens teilweise in die zweite Ebene (25) erstreckender Teil der Messkammer (13) anschließt, der einen Mischraum (15) bildet,
    - für die optische Analyse der Flüssigkeitsprobe verwendetes Licht im Wesentlichen parallel zur Deckschicht derart durch die erste Ebene (24) geführt wird, dass das Licht den Messraum (14) der Messkammer (13) entlang einer optischen Achse (30) durchläuft, und
    - der in der zweiten Ebene (25) angeordnete Mischraum (15) einen Boden (39) aufweist, der derart strukturiert ist, dass der Boden (39) abgerundet ist.
  14. Analysesystem nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Halterung (4) des Analysegeräts (2) derart um eine Rotationsachse (7) rotierbar ist, dass ein in der Halterung (4) gelagertes Testelement (3) um die Rotationsachse (7) der Halterung (4) rotierbar ist, wobei sich die Rotationsachse (7) bevorzugt durch das gehaltene Testelement (3) erstreckt.
  15. Verfahren zur optischen Analyse einer Flüssigkeitsprobe umfassend die folgenden Schritte:
    - Zur Verfügung stellen eines Testelements (3) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, mit einem Substrat (12) und einer mikrofluidischen Kanalstruktur (11), die von dem Substrat (12) und einer Deckschicht umschlossen ist und die eine Messkammer (13) mit zumindest einer Einlassöffnung (17) umfasst, wobei das Testelement (3) eine erste Ebene (24) aufweist, die der Deckschicht zugewandt ist, und eine zweite Ebene (25) aufweist, die sich so an die erste Ebene (24) anschließt, dass die erste Ebene (24) zwischen der Deckschicht und der zweiten Ebene (25) angeordnet ist und wobei ein sich durch die erste Ebene (24) erstreckender Teil der Messkammer (13) einen Messraum (14) bildet, an dem sich ein wenigstens teilweise in die zweite Ebene (25) erstreckender Teil der Messkammer (13) anschließt, der ein Mischraum (15) ist und einen abgerundeten Boden (39) aufweist,
    - Einströmen lassen der Flüssigkeitsprobe durch die Einlassöffnung (17) In die Messkammer (13),
    - Füllen des Mischraums (15) und des Messraums (14) mit der Flüssigkeitsprobe;
    - Bereitstellen eines Reagenz, das in dem Mischraum (15) enthalten ist und bevorzugt in eingetrockneter Form vorliegt;
    - homogenes Mischen der Flüssigkeitsprobe mit dem Reagenz in dem Messraum (14) und dem Mischraum (15):
    - Einleiten von Licht in das Testelement (3) zur optischen Analyse der Flüssigkeitsprobe derart, dass das Licht im Wesentlichen parallel zur Deckschicht durch die erste Ebene (24) geführt wird und das Licht den Messraum (14) der Messkammer (13) entlang einer optischen Achse (30) durchläuft,
    - Auskoppeln des Lichts derart, dass es aus dem Testelement (3) heraustritt:
    - Empfangen und Auswerten des Lichts von einem optischen Empfänger einer Mess- und Auswerteeinrichtung (10) eines Analysegeräts 2).
  16. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, gekennzeichnet durch die weiteren Schritte:
    - Aussenden von Licht mittels eines optischen Senders (8) senkrecht zur Deckschicht des Testelements (3);
    - Umlenken des Lichts mittels einer Umlenkeinrichtung (23), derart, dass das Licht im Wesentlichen parallel zur Deckschicht durch die erste Ebene (24) des Testelements geführt wird;
    - nach dem Durchlaufen des Messraums (14) Umlenken des Lichts senkrecht zur Deckschicht derart, dass das Licht einem optischen Empfänger (9) eines Analysegeräts (2) zugeführt wird.
  17. Verfahren nach den beiden vorhergehenden Verfahrensansprüchen 15 oder 16 gekennzeichnet durch die weiteren Schritte:
    - Halten des Testelements (3) in einer Halterung (4) des Analysegeräts (2);
    - Rotieren des Testelements um eine Rotationsachse (7) zur Steuerung der Bewegung der Flüssigkeitsprobe und zum Einleiten der Flüssigkeitsprobe in die Messkammer (13);
    - getaktetes Aussenden und Empfangen des Lichts während der Rotation des Testelements (3).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2903013C (en) 2013-03-08 2021-05-11 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Tube characterization station
GB2516666B (en) 2013-07-29 2015-09-09 Atlas Genetics Ltd Fluidic cartridge for nucleic acid amplification and detection
GB2516669B (en) 2013-07-29 2015-09-09 Atlas Genetics Ltd A method for processing a liquid sample in a fluidic cartridge
GB2516667A (en) 2013-07-29 2015-02-04 Atlas Genetics Ltd An improved cartridge, cartridge reader and method for preventing reuse
GB2516672B (en) 2013-07-29 2015-05-20 Atlas Genetics Ltd A system and method for expelling liquid from a fluidic cartridge
GB2516675A (en) 2013-07-29 2015-02-04 Atlas Genetics Ltd A valve which depressurises, and a valve system
US10797567B2 (en) * 2015-07-23 2020-10-06 Life Technologies Corporation Rotor assembly including a housing for a sensor array component and methods for using same
EP3173149A1 (de) 2015-11-26 2017-05-31 Roche Diagnostics GmbH Bestimmung der menge eines analyts in einer blutprobe
WO2017161350A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Alere San Diego, Inc. Microfluidic device, system and method
EP3231513B1 (de) 2016-04-14 2022-03-02 Roche Diagnostics GmbH Kartusche und optische messung eines analyten mit dieser kartusche
US9909975B1 (en) 2016-10-07 2018-03-06 Biosurfit, S.A. Device for rotation about an axis of rotation to drive liquid flow within the device comprising a first element, a second element and the radially outer wall of a cavity define a detection chamber
WO2019022081A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 京セラ株式会社 センサモジュール
JP6435387B1 (ja) 2017-09-29 2018-12-05 シスメックス株式会社 カートリッジ、検出方法、および検出装置
CN110568203B (zh) * 2019-09-12 2022-05-24 重庆科技学院 一种多通道荧光免疫层析微流控芯片的使用方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0336918Y2 (de) * 1985-12-13 1991-08-05
JPS63138236A (ja) * 1986-11-29 1988-06-10 Shimadzu Corp 生化学自動分析装置
US5242606A (en) * 1990-06-04 1993-09-07 Abaxis, Incorporated Sample metering port for analytical rotor having overflow chamber
US6734401B2 (en) * 2000-06-28 2004-05-11 3M Innovative Properties Company Enhanced sample processing devices, systems and methods
US7169602B2 (en) * 2002-12-04 2007-01-30 Applera Corporation Sample substrate for use in biological testing and method for filling a sample substrate
EP1547691A1 (de) * 2003-12-22 2005-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Mikrotiterplatte, System und Verfahren zur Probenhandlung
CA2613078A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Systems and methods including self-contained cartridges with detection systems and fluid delivery systems
EP1752758A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-14 Roche Diagnostics GmbH Photometrische detektion in der ebene einer drehbaren Scheibe
DE102005062174C5 (de) * 2005-12-23 2010-05-06 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Meßchip
US8062595B2 (en) * 2006-02-06 2011-11-22 Stmicroelectronics S.R.L. Nucleic acid analysis chip integrating a waveguide and optical apparatus for the inspection of nucleic acid probes
EP1894617B1 (de) 2006-08-31 2013-08-14 Samsung Electronics Co., Ltd. Verfahren zum Mischen von mindestens zwei Fluidarten in einem Zentrifugal-Mikrofluidbehandlungssubstrat
EP1916524A1 (de) 2006-09-27 2008-04-30 Roche Diagnostics GmbH Rotierbares Testelement

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