EP2485718A1 - Verwendung einer zusammensetzung auf basis von eremophilanoliden - Google Patents

Verwendung einer zusammensetzung auf basis von eremophilanoliden

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EP2485718A1
EP2485718A1 EP10773870A EP10773870A EP2485718A1 EP 2485718 A1 EP2485718 A1 EP 2485718A1 EP 10773870 A EP10773870 A EP 10773870A EP 10773870 A EP10773870 A EP 10773870A EP 2485718 A1 EP2485718 A1 EP 2485718A1
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EP
European Patent Office
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weight
eremophilanolide
composition
extract
composition according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10773870A
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English (en)
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Inventor
Reiner Rittinghausen
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Original Assignee
Individual
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a composition based on eremophilanolides and their use, in particular for the production of a dietary supplement or dietetic foodstuff and a pharmaceutically active composition for the treatment of disease states.
  • Petasites hybridus or the common butterbur is a medicinal plant known since ancient times. Depending on the type of ingredients, a distinction is made according to recent studies, two chemotypes, namely the petasin type and the furanopetasin type.
  • the furanopetasin type also called furanopetasin variety, contains so-called furanoeremophilans, which are not found in the petasin-type plant.
  • Petasitic extract and nutritional supplements are, in particular, viscous extracts of the petasin type which have an unpleasant, bitter taste.
  • the furanopetasin type has hitherto not been used for dietary supplements or pharmaceutical preparations as an essential ingredient, since it has hitherto been assumed that only the petasin-type petasins have a pharmacologically active action.
  • the furanopetasin type in contrast to the petasin type (Petasin chemovariancy), the furanopetasin type (Furano chemovariancyte) has cytotoxic properties.
  • Branching of the alkyl side chain with at least one of the nucleic acids is branching of the alkyl side chain with at least one of the nucleic acids.
  • the highest toxicity and carcinogenicity are probably due to the cyclic diesters.
  • the Pyrrolizidinalkaloide are rapidly absorbed after peroral absorption, their N-oxides only after reduction by the intestinal flora.
  • the pyrrolizidine alkaloids are converted by mixed-function oxidases into very toxic pyrrole derivatives. These are highly reactive and alkylate under physiological conditions nucleophilic groups of the DNA, such as amino, thiol and hydroxy groups.
  • petasin-type petasites have been shown to have cytotoxic and hepatotoxic potential despite complete removal of pyrrolizide maltoids.
  • the object of the present invention was to provide a composition, the composition comprising a plant extract, obtainable from plant parts of the butterbur, which is free of pyrrolizide maltoids and has no cytotoxic and hepatotoxic potential.
  • Another object of the present invention was to provide a composition which composition has a pharmacologically active plant extract obtainable from plant parts of butterbur, which is free from pyrrolizide maltoids and has no cytotoxic and hepatotoxic potential.
  • Another object of the present invention was to provide a method for producing a composition, which composition comprises a pharmacologically active plant extract obtainable from plant parts of butterbur, which is free from pyrrolizide maltoids and has no cytotoxic and hepatotoxic potential.
  • composition comprising eremophilanolides and free of pyrrolizidine alkaloids has no cytotoxic and hepatotoxic potential.
  • eremophilanolide extracts obtainable by oxidation and / or oxidative rearrangement of Furanoeremophilanen, main components of the plant extract of furanopetasin type, has no cytotoxic and hepatotoxic potential.
  • Eremophilanolide-containing composition of the invention obtainable by oxidation and / or oxidative rearrangement of Furanopetasin-type furanoerophilans expressing synthesis of glutathione peroxidase 2 (GPX2) and suppressing an integrin receptor (ECM receptor).
  • GPX2 glutathione peroxidase 2
  • ECM receptor integrin receptor
  • Eremophilanolide-containing composition of the invention on human hepatocytes does not regulate genes, in particular phase II and phase III metabolism, which can be mechanistically associated with hepatotoxicity.
  • the furanopetasin type includes for the purposes of this invention all petasinuß species of butterbur. Further, all the parent plants of the genus Petasites (P.) which also contain furanopetasine-type compounds can be used in the present invention, including P. albus, P. japonicus, P. paradoxus, P. kablikianus and P. spurius. According to the invention, however, the furanopetasin type is preferred.
  • pyrrolizidinalkaloidauer Pfianzenxschreib means that the content of Pyrrolizidmalkaloiden in the composition, preferably solvent-free Plant extract, ⁇ 10 ppm, especially ⁇ 5 ppm, preferably ⁇ 1 ppm pyrrolizidine alkaloid, and more preferably ⁇ 0.01 ppm pyrrolizidine alkaloid, and most preferably below the detection limit.
  • the content of Pyrrolizidinalkaloiden in the composition based on 100 mg of solvent-free extract, for example, ⁇ 1 ug and preferably ⁇ 0.1 microg.
  • the weights of the composition are based on the total weight of the composition, free from added solvents or extractants.
  • Free of added solvents or extractants means that a possible residual solvent content in the composition is> 0 wt% to ⁇ 1 wt%, preferably less than 0.1 wt%, based on the total weight of the composition ,
  • Solvents may be selected from the group comprising alcohols, such as methanol or ethanol, and / or water.
  • the furanopetasin-type petasites extracts can be obtained from the plant, plant parts and / or plant cells, with leaves, subterranean plant parts such as rhizomes with foothills and / or roots being preferred. Most preferred is the use of the root. If appropriate, individual substances can also be obtained from a transformed plant, plant parts, and / or plant cells, preferably with
  • Agrobacterium rhizogenes transformed cultures thereof, in particular transformed Toohaarkulturen be recovered.
  • the Furanoeremophilane contained in Furanopetasin type can be obtained by oxidation and / or oxidative rearrangement of the Furanoeremophilane in the plant, plant parts and / or plant cells, with leaves, subterranean plant parts, such as rhizomes with foothills and / or roots are preferred converted into Eremophilanolide become.
  • the composition according to the invention may preferably comprise a furanopetasine-type plant extract in which the furano-eremophilanes are converted into eremophilanolides by oxidation and / or oxidative rearrangement.
  • eremophilanolides are also referred to as Eremophilanlactone.
  • the Furanoeremophilane contained in Furanopetasin type can be obtained by oxidation and / or oxidative rearrangement of Furanoeremophilane in the plant, plant parts and / or plant cells, with leaves, subterranean plant parts, such as rhizomes with foothills and / or roots are preferred Eremophilanolide be transferred and / or converted by oxidation and / or oxidative rearrangement of Furanoeremophilane in the corresponding extract or corresponding extract fraction / s in Eremophilanolide or Eremophilanlactone.
  • the Furanopetasmpfianzenex Exercise in which the Furanoeremophilane contained are converted by oxidation and / or oxidative rearrangement in Eremophilanolide or Eremophilanlactone may be a pure plant extract of furanopetasin type and / or a mixture of Furanopetasinessesektktratation.
  • a composition in which the furano-eremophilanes are converted to eremophilanolides or eremophilan lactones by oxidation and / or oxidative rearrangement can be obtained from a mixture of furanopetasin plant extract fractions by, for example, combining at least two furanopetasin plant extract fractions which differ from each other, in particular different components the furanoerophilanes contained by oxidation and / or oxidative rearrangement in
  • Eremophilanolide or Eremophilanlactone are transferred.
  • the furano-eremophilanes may be partially, preferably substantially and preferably fully converted in the composition into the eremophilanolides or eremophilan lactones.
  • the proportion of furano-eremophilanes in the composition is ⁇ 10 ppm, in particular ⁇ 5 ppm, preferably ⁇ 1 ppm and more preferably ⁇ 0.01 ppm, and most preferably below the detection limit.
  • the furano-eremophilanes may be> 50% to ⁇ 100%, preferably>60%>, more preferably>70%>, more preferably>80%>, even more preferably>90%> and even more> 99 % in the inventive composition in Eremophilanolide or Eremophilanlactone be converted.
  • the composition can contain furano-eremophilanes with> 0 wt.% To ⁇ 10 wt.%>, Preferably> 0.0001 wt.% To ⁇ 8 wt.%>, More preferably> 0.001 wt.%> To ⁇ 6% by weight, more preferably> 0.01% by weight> to ⁇ 4% by weight>,%>, more preferably> 0.05% by weight> to ⁇ 2% by weight> , and furthermore preferably> 0.1% by weight to> 1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • furano-eremophilanes almost completely and particularly preferably completely in the inventive composition in
  • Eremophilanolide or Eremophilanlactone are transferred.
  • the ratio of the proportions by weight of furanoeremophilanes to eremophilanolides in the composition according to the invention may be in the range from 1: 1,000,000 to 1:10 and preferably in the range from 1: 1: 00,000 to 1: 100.
  • a composition according to the invention which is free of pyrrolizidine alkaloids may contain> 1% by weight to ⁇ 100% by weight, preferably> 5% by weight to ⁇ 90% by weight, more preferably> 10% by weight. % to ⁇ 80% by weight, more preferably> 15% by weight to ⁇ 70% by weight, furthermore preferably> 20% by weight> to ⁇ 60% by weight, more preferably> 30% by weight %> to ⁇ 50% by weight> eremophilanolides, based on the total weight of the composition.
  • composition of the invention free of pyrrolizidine alkaloids may have petasins.
  • the petasins may be selected from the group comprising petasin, neeopetasine and / or isopetasin, iso-S-petasin, neo-S-petasin, S-petasin, 3-deoxy-isopetasol, 3-deoxyneopetasol, isobutyryl-neopetasol, methacryloyl -petasol, methacryloyl-isopetasol, 3-thiomethylacryl neopetasol, 3-thiomethylacrylisopetasol, 3-methylcrotonoyl-neopetasol, 3-methylcrotonoyl-petasol, and / or 3-methylcrotonoyl-isopetasol.
  • the proportion by weight of petasines can be> 0% by weight to ⁇ 20% by weight, preferably> 1% by weight to ⁇ 17% by weight, more preferably> 2% by weight. % to ⁇ 15% by weight, preferably> 5% by weight to ⁇ 10% by weight, with a petasinbuild composition being most preferred.
  • the content of petasins in the composition can be in the range from> 0 wt.% To ⁇ 5 wt.%, In particular ⁇ 1 wt.%, Based on the total weight of the composition.
  • the composition, especially the furan petasin extract can be free of petasins, i. the composition contains essentially eremophilanolides and no petasins.
  • composition according to the invention which is free of pyrrolizidine alkaloids may have the following components:
  • petasines > 0% by weight to ⁇ 40% by weight, preferably> 1% by weight to ⁇ 5% by weight, petasines;
  • the weight proportions of the components comprising eremophilanolides or eremophilanlactones and petasines are each selected so that together they make up a maximum of 100% by weight of the composition.
  • composition of the invention may preferably have the following components:
  • the weight proportions of the eremophilanolides, petasines and Furanoeremophilane are each chosen so that together make up a maximum of 100 wt .-% of the composition.
  • composition free of pyrrolizidine alkaloids in addition to the aforementioned components - for example to ad 100 wt .-% - other unspecified sesquiterpene compounds, essential oil, monoterpenes, aliphatic, low molecular oxygenated compounds and hydrocarbons such as nonene have.
  • the eremophilanolides may be selected from the group comprising 8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8 ⁇ -H-eremophilanoid, and / or 2-angeloyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide.
  • the eremophilanolides may be selected from the group comprising 8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8 ⁇ -H-eremophilanoid, 2-angeloyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-angeloyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide , 2-Tigloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-tigloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-methacroyl-8a-H-eremophilanolide, 2-isobutyryl-8a-H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide , 2-tigloyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-methacroyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8 ⁇ -H-9 ⁇ -hydroxy-petasitolide-A, 8 ⁇ -hydroxy-dememanolanolide, 2-methylthioacryloyl
  • Petasitolide-A Petasitolide-B, S-Petasitolide-A, and / or S-Petasitolide-B.
  • the composition according to the invention comprises at least one, preferably at least five, more preferably at least ten and more preferably at least 15 eremophilanolides or eremophilanlactones selected from the group comprising 8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8a-H-eremophilanolide, 2-angeloyl 8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-angeloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8a-H-eremophilanolide, 2-tigloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-tigloyl- ⁇ H-eremophilanolide, 2-methacroyl-8a -H-eremophilanolide, 2-isobutyryl-8a-H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2- Methacroyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8 ⁇ -H-9 ⁇ -hydroxy-petas
  • a further composition suitable according to the invention may comprise at least one component, preferably at least five, more preferably at least ten, and most preferably at least 15 selected from the group of 8a-eremophilanolides, 8 ⁇ -eremophilanolides, 8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8a-H-eremophilanolide, 2 Angoyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-angeloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8a-H-eremophilanolide, 2-tigloyl-8a-H-eremophilanolide, 2-tigloyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2 -Methacroyl-8a-H-eremophilanolide, 2-isobutyryl-8a-H-eremophilanolide, 2-senecioyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 2-methacroyl-8 ⁇ -H-eremophilanolide, 8 ⁇ -H-9 ⁇ -hydroxy-petasit
  • composition of the present invention may be a mixture of furanopetasin-type plant extract and petasin-type plant extract. Where compositions free of petasin-type plant extract are most preferred.
  • composition of the invention may have a ratio of furanopetasin-type plant extract to petasin-type plant extract of> 100: 1 to 1: ⁇ 0.1, preferably> 44: 1 to 1: ⁇ 1 and preferably from 50: 1 to 5: 1, with higher plant extract fractions of the furanopetasine type being preferred in order to avoid the risk of hepatotoxic potential of the composition.
  • compositions of the invention which are free of plant extract of the petasin type, in particular free of petasins, are also most preferred.
  • a preferred composition according to the invention may be the following
  • Eremophilanolide compounds based on the total weight of the composition, have:
  • composition may additionally comprise at least one component, preferably at least two components and more preferably at least three components or else several of the following components:
  • Antiphlogistic, analgesic, antipyretic Extracts of Chamomilla recutita, Rhizoma Curcumae longae, Rhizoma Curcumae xanthorrhizae, Curcumae xanthorrhiza, Cortex Salicis, Salicis purpura, Salicis daphenoides and / or Tanacetum parthenium; Rosmarinus officinalis
  • Trace elements preferably salts of chromium, iron, iodine, copper, cobalt, magnesium, manganese, selenium and / or zinc;
  • Secretolytic, secretomotor moiety preferably extracts of liquorice root, thyme herb and / or peppermint oil;
  • Bronchospasmolytic preferably extracts of ivy leaves, calendula and / or viola;
  • Vitamin preferably vitamin A, B, C, D, E and / or K; and / or antioxidant, preferably Q10, lycopene, lutein, zeaxanthin, bioflavonoids, anthocyanidins, grapeseed extract, extracts of various fruits, for example pomegranate, kiwi, cranberry, etc .;
  • Urinary spasmolytic / antiphlogistic preferably extracts of pumpkin seeds and sabal fruits
  • Antimicrobial plant extract or drug preferably sabal leaves, essential oils such as eucalyptus oil.
  • the composition may, but is not preferred, be added to at least one taste-masking substance, the taste-masking substance preferably comprising essential oils, essences, aromatic waters, oily sugar, fruit flavors, aromatic drug extracts, artificial flavorings, sugars, sweetness polyols, neutral-tasting thickening agents, Cyclodextrins and / or mixtures thereof.
  • the taste-masking substance preferably comprising essential oils, essences, aromatic waters, oily sugar, fruit flavors, aromatic drug extracts, artificial flavorings, sugars, sweetness polyols, neutral-tasting thickening agents, Cyclodextrins and / or mixtures thereof.
  • Another object of the present invention relates to an agent containing a composition of the invention.
  • the composition according to the invention can have the composition according to the invention with a weight fraction, based on the total weight of the composition, of> 0% by weight to ⁇ 100% by weight, in particular> 1% by weight to ⁇ 95% by weight, preferably > 5% by weight to ⁇ 90% by weight, more preferably> 10% by weight to ⁇ 80% by weight, even more preferably> 15% by weight to ⁇ 70% by weight, more preferably> 20 % By weight to ⁇ 60% by weight, more preferably> 30% by weight to ⁇ 50% by weight.
  • such agents can also> 0.01 wt .-% to ⁇ 10 wt .-% of the composition according to the invention, preferably up to 5 wt .-%, in particular up to ⁇ 1 wt .-% and optionally up to ⁇ 0.1 wt .-%, based on the total weight of the agent.
  • compositions according to the invention may be selected from the group comprising medicaments, foods, food supplements.
  • the agents may be used for medical and / or non-medical purposes, especially dietary and / or nutritional supplementation.
  • a pharmaceutical composition containing the composition according to the invention may contain the composition with a weight fraction of> 0.01% by weight to ⁇ 90% by weight, preferably> 0.5% by weight to ⁇ 80% by weight, more preferably> 1 % By weight to ⁇ 70% by weight, more preferably> 5% by weight to ⁇ 60% by weight, further preferably> 10% by weight to ⁇ 50% by weight, and also preferably> 20% by weight % to ⁇ 40% by weight, based on the total weight of the drug.
  • Another object of the present invention relates to a dietary supplement or dietetic food, which has the composition of the invention.
  • the dietary supplement or dietary foodstuff may comprise the composition in a proportion by weight of> 0% by weight to ⁇ 100% by weight, based on the total weight of the dietary supplement.
  • the dietary supplement or dietary foodstuff may contain the composition with a weight fraction of> 0.01% by weight to ⁇ 90% by weight, preferably> 0.5% by weight to ⁇ 80% by weight, more preferably> 1% by weight to ⁇ 70% by weight, more preferably> 5% by weight to ⁇ 60% by weight, further preferably> 10% by weight to ⁇ 50% by weight, and also preferably> 20 Wt .-% to ⁇ 40% by weight, based on the total weight of the dietary supplement or dietetic food, have.
  • composition according to the invention, the medicament according to the invention and / or the food supplement or dietary food according to the invention can be used for the treatment of disease states and / or for nutritive supplementation.
  • the composition according to the invention, the medicaments according to the invention and / or the food supplement or dietary food according to the invention can be used for the preparation of a pharmaceutically active composition or for nutritive supplementation in the treatment of diseases and / or prophylaxis of diseases comprising joint and bile tissue diseases, arthritis, osteoarthritis , Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, chronic polyarthritis, polyps, adenomas, gastrointestinal diseases, gastrointestinal ulcerations, gastroduodenitis, and gastritis, of all kinds, spasms in the gastrointestinal tract, biliary tract dykinesia, colitis, Crohn's disease, thromboembolic disorders, coronary Diseases, cardiovascular diseases, ischemia, peripheral arterial occlusive diseases, inflammatory coronar
  • composition according to the invention of the medicament according to the invention and / or of the food supplement or dietetic food according to the invention for nutritive supplementation, treatment of diseases and / or prophylaxis of diseases comprising migraine, asthma, hay fever, allergic rhinitis and / or eczema can be particularly preferred be.
  • the pharmaceutically or pharmacologically active composition according to the invention can be foods for use in Alzheimer's, Parkinson's, neurodegenerative diseases, amyotrophic lateral sclerosis, cancer, metastases, chemotherapy, atherosclerosis, diabetes, metabolic syndrome, rheumatoid arthritis, Immunodeficiency, infections, inflammation, cataract prophylaxis and / or thyroid dysfunction may be used.
  • the pharmaceutically or pharmacologically active composition according to the invention, medicaments and / or food supplements or dietary foods may be used for use in atherosclerosis, thrombosis inhibition, cancer, metastases, rheumatoid arthritis and / or Crohn's disease.
  • compositions according to the invention medicaments and / or dietary supplements or dietetic foods for use as spasmolytic and / or analgesic, in particular
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the manufacture of a medicament for the long-term treatment or long-term therapy of patients, in particular newborns, infants and small children. But it is also an acute treatment possible, i. no curative use, but immediately at or after the onset of the disease.
  • a suitable pharmaceutical and / or dietary supplement or foodstuff according to the invention may be formulated such that the administrable daily dose is between 5 mg - 600 mg of the composition of the invention, preferably between 50 mg - 500 mg of the composition, and most preferably 250 mg of the composition.
  • the respective individual dose of the abovementioned dosage forms is from 5 to 100 mg of the composition according to the invention, preferably from 25 mg to 100 mg of the composition according to the invention.
  • the use of the medicament according to the invention and / or dietary supplement or dietetic food preparation for the preparation of a spasmolytic, analgesic and / or spasmoanalgetic agent may be suitable for the treatment and / or prophylaxis of disease states.
  • Agents according to the invention may be in liquid, gel, solid and / or liposomal form.
  • Compositions according to the invention in liquid form may contain alcohol, such as ethanol, as solvent.
  • compositions according to the invention may be in the form of a spray, an aerosol, a foam, an inhalant, a powder, a tablet, a capsule, a soft gelatin capsule, a chewable tablet, an ointment, a cream Gel, a suppository or as an injection solution.
  • compositions according to the invention can also be formulated as a tablet, capsule, in particular gel capsule or chewable tablet.
  • Orally administrable dosage forms may be provided with a gastric juice resistant layer.
  • compositions according to the invention can be prepared by a homeopathic process technique.
  • Another object of the present invention relates to a process for the preparation of the composition according to the invention.
  • Furanoeremophilane be converted by oxidation and / or oxidative rearrangement in Eremophilanolide or Eremophilanlactone.
  • the drug may be derived from Petasites hybridus, the furanopetasin-type or a furanopetasin-type and petasin-type mixture, from the plant, parts of plants and / or plant cells, with leaves, subterranean plant parts and / or roots are preferred.
  • plant-based, plant-derived and / or plant-cell oxidant such as oxygen and / or H 2 O 2 , preferably H 2 0 2 in an aqueous phase
  • Suitable temperatures are in the range of> 30 ° C bar to ⁇ 80 ° C, preferably> 35 ° C bar to ⁇ 70 ° C and more preferably from> 40 ° C bar to ⁇ 60 ° C.
  • the period for the oxidation of the Plant, plant parts and / or plant cells may be 1 hour to 4 weeks, preferably 1 day to 14 days, preferably 3 to 10 days and most preferably 7 days.
  • the powdered drug has a particle diameter D 50 of> 1 ⁇ to ⁇ 3000 ⁇ , preferably from> 10 ⁇ to ⁇ 2500 ⁇ , preferably from> 100 ⁇ to ⁇ 2000 ⁇ , more preferably from> 200 ⁇ to ⁇ 1600 ⁇ , from> 300 ⁇ to ⁇ 1200 ⁇ , from> 400 ⁇ to ⁇ 1000 ⁇ and most preferably from> 500 ⁇ to ⁇ 800 ⁇ .
  • the powdered drug has a particle diameter D 70 of> 1 ⁇ to ⁇ 3000 ⁇ , preferably from> 10 ⁇ to ⁇ 2500 ⁇ , preferably from> 100 ⁇ to ⁇ 2000 ⁇ , more preferably from> 200 ⁇ to ⁇ 1600 ⁇ , from> 300 microns to ⁇ 1200 microns, from> 400 microns to ⁇ 1000 u ⁇ and most preferably from> 500 microns to ⁇ 800 microns.
  • the powdered drug has a particle diameter D90 of> 1 ⁇ to ⁇ 3000 .mu.m, preferably from> 10 ⁇ to ⁇ 2500 ⁇ , preferably from> 100 ⁇ to ⁇ 2000 microns, more preferably from> 200 ⁇ to ⁇ 1600 microns , from> 300 ⁇ m to ⁇ 1200 ⁇ m, from> 400 ⁇ m to ⁇ 1000 ⁇ m, and most preferably from> 500 ⁇ m to ⁇ 800 ⁇ m.
  • the oxidation of the powdered drug with a defined particle size or particle diameter, as indicated above, is advantageous in order to obtain an almost complete oxidation of the furanoerophilanes to eremophilanolides or eremophilan lactones.
  • the Furanoeremophilane can not be satisfactorily converted into the corresponding Eremophilanolide or Eremophilanlactone, since the contact with oxygen, which is necessary for the oxidation, does not sufficiently penetrate the drug.
  • D 50 means that> 50% by weight of the particles have a defined particle diameter or particle size.
  • D 70 means that> 70% by weight of the particles have a defined particle diameter or particle size.
  • D 90 means that> 90% by weight of the particles have a defined particle diameter or particle size.
  • the oxidation can be carried out, for example, by thermal treatment of the drug and / or the extract in the presence of oxygen.
  • oxygen flow can be supplied to the drug and / or the extract under pressure.
  • the term "elevated temperature” in the sense of the present invention means a temperature of> 25 ° C.
  • the drug and / or the extract for the oxidation of Furanoeremophilane a temperature of> 30 ° C bar to ⁇ 80 ° C, preferably> 35 ° C bar to ⁇ 70 ° C and particularly preferably from> 40 ° C bar exposed to ⁇ 60 ° C.
  • the period of oxidation of the drug and / or extract may be 1 hour to 4 weeks, preferably 1 day to 14 days, preferably 3 to 10 days and most preferably 7 days.
  • the drug and / or the extract can be oxidized by the addition of chemical oxidants.
  • H 2 O 2 can be added to the extract.
  • the furano-eremophilanes in the drug and / or the extract can be converted, preferably substantially and preferably completely, into the eremophilanolides or eremophilanlactones.
  • the furano-eremophilanes in the particulate drug can be converted essentially and preferably completely into the eremophilanolides or eremophilanlactones by passing a stream of hot air through them.
  • Suitable temperatures for the hot air stream may be> 30 ° C bar to ⁇ 80 ° C, preferably> 35 ° C bar to ⁇ 70 ° C and more preferably from> 40 ° C bar to ⁇ 60 ° C.
  • the treatment of the particulate drug with a stream of warm air may be 1 hour to 4 weeks, preferably 1 day to 14 days, preferably 3 to 10 days and most preferably 7 days.
  • the treatment time depends on the amount of drug to be treated.
  • the drug can be analyzed by means of customary analytical methods, such as GC-MS, HPLC-MS, NMR, IR and the like.
  • “complete” means that the proportion of furano-eremophilanes in the composition is ⁇ 10 ppm, in particular ⁇ 5 ppm, preferably ⁇ 1 ppm and more preferably ⁇ 0.01 ppm, and most preferably below the detection limit.
  • the furano-eremophilanes can be> 50% to ⁇ 100%), preferably> 60%>, more preferably> 70%>, more preferably> 80%>, even more preferably> 90% and even more be converted to> 99% in the composition according to the invention by means of oxidation in Eremophilanolide or Eremophilanlactone.
  • the furano-eremophilanes in the drug and / or the extract after the oxidation step may contain> 0% by weight to ⁇ 10% by weight, preferably> 0.0001% by weight to ⁇ 8% by weight. >, more preferably> 0.001 wt.%> to ⁇ 6 wt.%>, more preferably> 0.01 wt.%> to ⁇ 4 wt.%>,%>, furthermore preferably> 0.05 wt .%> to ⁇ 2% by weight>, and furthermore preferably> 0.1% by weight> to ⁇ 1% by weight, based on the total weight of the drug or of the extract.
  • furanoeremophilanes are completely converted into eremophilanolides or eremophilanlactones already in the drug.
  • C0 2 extract of the drug still Furanoeremophilane, which are then converted in the post-treatment steps of the primary extract by oxidation in Eremophilanolide or Eremophilanlactone.
  • the process according to the invention may comprise the following process steps:
  • this step can be repeated 1 to 20 times;
  • oxidation of furanoeremophilanes contained in the primary extract and / or in the extract to eremophilanolides at elevated temperature preferably> 30 ° C bar to ⁇ 80 ° C.
  • the primary extract is subjected to a temperature treatment.
  • Suitable temperatures are in the range of> 30 ° C bar to ⁇ 80 ° C, preferably> 35 ° C bar to ⁇ 70 ° C and more preferably from> 40 ° C bar to ⁇ 60 ° C.
  • H 2 0 2 3% 10% and 30% aqueous H 2 0 2 solutions can be used, with 3% and 10% aqueous H 2 0 2 solutions are gentler. Most preferably from 3% to aqueous H 2 0 2 solutions are used.
  • aqueous H 2 0 2 solution for almost complete or complete oxidation of Furanoeremophilane in Eremophilanolide in the primary extract of this can be added during washing, especially in the wash countercurrent process, additionally with an aqueous H 2 0 2 solution, wherein the oxidation preferably at a temperature in the range of> 35 ° C until ⁇ 45 ° C and preferably at 40 ° C ⁇ 2 0 C is performed.
  • the water content of the primary extract can be lowered to less than 1 wt .-%. It may be advantageous, after at least one washing step, preferably each washing step, to reduce the water content of the primary extract to less than 1% by weight, preferably ⁇ 0.1% by weight and preferably ⁇ 0.01% by weight, based on the total weight of the extract, lower.
  • the extract according to the invention can be prepared by known separation processes, such as
  • Chromatographic separation processes can be distinguished on the basis of the chemical-physical properties of the substances to be separated and the technical implementation of the separation process. Except for the gel filtration, which is based on different transport resistances of the components due to the molecular masses and sizes, chromatographic methods use the adsorption properties of the substance combination of separation mixture, mobile phase and adsorbent for separation. Distribution chromatographic methods are also contemplated.
  • Composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • Iron oxide black E 172 1.13-1.33 mg * Other lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil. Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • Soft gelatin capsule Composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l. ** Based on the total weight of the extract and a fluctuation of ⁇ 2% by weight.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity active substance
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l. ** Based on the total weight of the extract and a fluctuation of ⁇ 2% by weight.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • enteric-coated soft gelatin capsule Composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l. ** Based on the total weight of the extract and a fluctuation of ⁇ 2% by weight.
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • enteric-coated soft gelatin capsule Composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • composition quality quantity
  • lipids in which the extract dissolves include: olive oil, corn oil, soybean oil.
  • Therapeutic plasma concentration 1 to 1000 ⁇ g / l.
  • the furanopetasin extract with> 60% by weight **,> 70% by weight **,> 80% by weight **,> 90% by weight ** or> 99% by weight ** Eremophilanolides is mixed 1:10 with highly purified soybean oil with the addition of 0.1-2% by weight of egg lecithin as emulsifier, and the mixture emulsified to 0.5-2.0% by weight in water for injections.
  • the liposomes are prepared from glycerophospholipids, cholesterol and stearylamine and at least one lipid derivative, wherein the extract according to the invention with> 60 wt .-% **,> 70 wt .-% **,> 80 wt .-% **,> 90 wt .-% ** or> 99 wt .-% ** Eremophilanoliden in the lipid phase of the liposomes is dissolved.

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Abstract

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung auf Basis von Eremophilanoliden, wobei die Zusammensetzung einen pyrrolizidinalkaloidfreien Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs und/oder Pflanzenextrakt, der Furanoeremophilan-Verbindungen des Furanopetasin-Typs enthält, die mittels Oxidation in die entsprechenden Eremophilanolide überführt sind, aufweist, pharmakologisch wirksam ist und im Gegensatz zum pyrrolizidinalkaloidfreien Petasitesextrakt des Petasin-Typs und Furan-Typs kein hepatotoxisches Potential aufweist.

Description

Reiner Rittinghausen
Aitelstraße 29, 82266 Inning-Bachern
Verwendung einer Zusammensetzung auf Basis von Eremophilanoliden
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung auf Basis von Eremophilanoliden und deren Verwendung, insbesondere zur Herstellung eines Nahrungsergänzungsmittels bzw. Diätetischen Lebensmittels sowie einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheitszuständen.
Petasites hybridus oder die gemeine Pestwurz ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Je nach Art der Inhaltsstoffe unterscheidet man nach neueren Untersuchungen zwei Chemotypen, nämlich den Petasin-Typ und den Furanopetasin-Typ. Der Furanopetasin-Typ, auch als Furanopetasin- Varietät bezeichnet, enthält sogenannte Furanoeremophilane, die in der Pflanze des Petasin-Typs nicht zu finden sind.
Bei den derzeit im Stand der Technik verwendeten pharmazeutischen Präparaten aus
Petasitesextrakt und Nahrungsergänzüngsmitteln handelt es sich insbesondere um zähflüssige Extrakte des Petasin-Typs, die einen unangenehmen, bitteren Geschmack aufweisen. Der Furanopetasin-Typ ist bisher für Nahrungsergänzungsmittel oder pharmazeutische Präparate als wesentlicher Bestandteil nicht verwendet worden, da man bisher davon ausgegangen ist, dass lediglich die Petasine des Petasin-Typs eine pharmakologisch aktive Wirkung aufweisen. Ferner ist aus der Literatur bekannt, dass im Gegensatz zum Petasin-Typ (Petasin- Chemovarietät) der Furanopetasin-Typ (Furano-Chemovarietät) zytotoxische Eigenschaften aufweist.
Außerdem enthalten Petasitesextrakte des Petasin-Typs und des Furanopetasin-Typs
Pyrrolizidinalkaloide. Diese Pyrrolizidinalkaloide zeichnen sich durch erhebliche hepa- totoxische, carcinogene und mutagene, aber auch zytostatische Potentiale aus. Die Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide ist unter anderem an bestimmte Strukturgruppen gebunden, die folgende Strukturmerkmale aufweisen:
Doppelbindungen in der 1,2-Stellung des Pyrrolizidin-Ringes;
Veresterungen mindestens der primären Hydroymethylgruppe mit einer C5 oder C6 -
Carbonsäure;
Verzweigung der Alkylseiten-Kette mit mindestens einer der Necinsäuren.
Die höchste Toxizität und Cancerogenität besitzen vermutlich die cyclischen Diester. Die Pyrrolizidinalkaloide werden nach peroraler Aufnahme rasch resorbiert, ihre N-Oxide erst nach Reduktion durch die Darmflora. Bei der Metabo lisierung in der Leber werden die Pyrrolizidinalkaloide durch mischfunktionelle Oxidasen in sehr toxische Pyrrol-Derivate umgewandelt. Diese sind sehr reaktiv und alkylieren unter physiologischen Bedingungen nukleophile Gruppen der DNA, wie Amino-, Thiol- und Hydroxy-Gruppen.
Verfahren zur Entfernung von Pyrrolizidmalkaloiden aus Petasitesextrakten des Petasin-Typs, beispielsweise mittels C02-Extraktion, sind bekannt.
Es hat sich aber gezeigt, dass Petasitesextrakte des Petasin-Typs trotz vollständiger Entfernung von Pyrrolizidmalkaloiden ein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential haben können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, wobei die Zusammensetzung einen Pflanzenextrakt, erhältlich aus Pflanzenteilen der Pestwurz, aufweist, der frei von Pyrrolizidmalkaloiden ist und kein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential aufweist.
Noch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, wobei die Zusammensetzung einen pharmakologisch wirksamen Pflanzenextrakt, erhältlich aus Pflanzenteilen der Pestwurz, aufweist, der frei von Pyrrolizidmalkaloiden ist und kein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential aufweist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, wobei die Zusammensetzung einen pharmakologisch wirksamen Pflanzenextrakt, erhältlich aus Pflanzenteilen der Pestwurz, aufweist, der frei von Pyrrolizidmalkaloiden ist und kein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential aufweist.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass eine Zusammensetzung die Eremophilanolide aufweist und pyrrolizidinalkaloidfrei ist, kein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential aufweist.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass Eremophilanolid-Extrakte, erhältlich durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung von Furanoeremophilanen, Hauptbestandteile des Pflanzenextrakts des Furanopetasin-Typs, kein zytotoxisches und hepatotoxisches Potential aufweist.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass die pyrrolizidinalkaloidfreie,
Eremophilanolid enthaltende erfindungsgemäße Zusammensetzung, erhältlich durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung von Furanoeremophilanen des Furanopetasin-Typs, die Synthese von Glutathion-Peroxidase 2 (GPX2) exprimiert und einen Integrin-Rezeptor (ECM- Receptor) unterdrückt.
Ferner wurde überraschenderweise gefunden, dass die pyrrolizidinalkaloidfreie,
Eremophilanolid enthaltende erfindungsgemäße Zusammensetzung an humanen Hepatozyten keine Gene reguliert, insbesondere der Phase II und der Phase III Metabolisierung, die mechanistisch mit einer Hepatotoxizität in Zusammenhang gebracht werden können.
Der Furanopetasin-Typ umfasst im Sinne dieser Erfindung alle petasinfreien Arten der Pestwurz. Ferner können alle Stammpflanzen der Gattung Petasites (P.) erfindungsgemäß verwendet werden, die ebenfalls Verbindungen vom Furanopetasin-Typ enthalten, dazu gehören P. albus, P. japonicus, P. paradoxus, P. kablikianus und P. spurius. Erfindungsgemäß bevorzugt ist allerdings der Furanopetasin-Typ.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet pyrrolizidinalkaloidfreier Pfianzenextrakt, dass der Gehalt an Pyrrolizidmalkaloiden in der Zusammensetzung, vorzugsweise lösemittelfreien Pflanzenextrakt, < 10 ppm, insbesondere < 5ppm, vorzugsweise < 1 ppm Pyrrolizidinalkaloid und besonders bevorzugt < 0,01 ppm Pyrrolizidinalkaloid und am meisten bevorzugt unterhalb der Nachweisgrenze liegt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden in der Zusammensetzung, bezogen auf 100 mg lösemittelfreier Extrakt beispielsweise < 1 μg und bevorzugt < 0,1 μg ausmachen.
Gewichtsangaben für die Zusammensetzung beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung frei von zugesetzten Lösemitteln oder Extraktionsmitteln.
Frei von zugesetzten Lösemitteln oder Extraktionsmitteln bedeutet, das ein möglicher verbleibender Restgehalt an Lösemittel in der Zusammensetzung > 0 Gew.-% bis < 1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung ausmacht.
Lösemittel können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und/oder Wasser.
Die Petasitesextrakte des Furanopetasin-Typs können aus der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzlichen Zellen gewonnen werden, wobei Blätter, unterirdische Pflanzenteile wie, Rhizome mit Ausläufern und/oder Wurzeln bevorzugt werden. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Wurzel. Einzelsubstanzen können gegebenenfalls auch aus einer transformierten Pflanze, Pflanzenteilen, und/oder pflanzlichen Zellen, vorzugsweise mit
Agrobacterium rhizogenes transformierten Kulturen davon, insbesondere transformierten Wurzelhaarkulturen, gewonnen werden.
Die im Furanopetasin-Typ enthaltenen Furanoeremophilane können durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung der Furanoeremophilane in der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzlichen Zellen gewonnen werden, wobei Blätter, unterirdische Pflanzenteile, wie Rhizome mit Ausläufern und/oder Wurzeln bevorzugt werden, in Eremophilanolide überfuhrt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann vorzugsweise einen Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs aufweisen, bei dem die Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in Eremophilanolide überführt sind.
Im Sinne dieser Erfindung werden Eremophilanolide auch als Eremophilanlactone bezeichnet.
Die im Furanopetasin-Typ enthaltenen Furanoeremophilane können durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung der Furanoeremophilane in der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzlichen Zellen gewonnen werden, wobei Blätter, unterirdische Pflanzenteile, wie Rhizo- me mit Ausläufern und/oder Wurzeln bevorzugt werden, in Eremophilanolide überführt werden und/oder durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung der Furanoeremophilane im entsprechenden Extrakt oder entsprechenden Extraktfraktion/en in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt werden .
Der Furanopetasmpfianzenextrakt, bei dem die enthaltenen Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sind, kann ein reiner Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs und/oder ein Gemisch aus Furanopetasinpflanzenextraktfraktionen sein.
Eine Zusammensetzung in der die Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sind, kann aus einer Mischung von Furanopetasinpflanzenextraktfraktionen erhalten werden, indem man beispielsweise wenigstens zwei Furanopetasinpflanzenextraktfraktionen, die sich voneinander unterscheiden, insbesondere unterschiedliche Komponenten enthalten, vereinigt, worin die enthaltenen Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in
Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sind.
Die Furanoeremophilane können in der Zusammensetzung teilweise, vorzugsweise im Wesentlichen und bevorzugt vollständig in die Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sein.
Vollständig im Sinne dieser Erfindung bedeutet, dass der Anteil Furanoeremophilane in der Zusammensetzung < 10 ppm, insbesondere < 5ppm, vorzugsweise < 1 ppm und besonders bevorzugt < 0,01 ppm und am meisten bevorzugt unterhalb der Nachweisgrenze liegt. Vorzugsweise können die Furanoeremophilane zu > 50% bis < 100%, bevorzugt zu > 60%>, weiter bevorzugt zu > 70%>, weiter bevorzugt zu > 80%>, noch weiter bevorzugt zu > 90%> und noch mehr zu > 99% in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sein.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung Furanoeremophilane mit > 0 Gew. -% bis < 10 Gew.- %>, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -%> bis < 8 Gew.- %>, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. - %> bis < 6 Gew.- %>, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -%> bis < 4 Gew.- %>, %>, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -%> bis < 2 Gew.- %>, und weiterhin bevorzugt > 0, 1 Gew. -%> bis < 1 Gew.- %> , bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweisen.
Es kann erfindungsgemäß bevorzugt sein, dass die Furanoeremophilane nahezu vollständig und besonders bevorzugt vollständig in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in
Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sind.
Das Verhältnis der Gewichtsanteile Furanoeremophilane zu Eremophilanoliden in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann im Bereich von 1 : 1.000.000 bis 1 : 10 und vorzugsweise im Bereich von 1 : 1.00.000 bis 1 : 100 liegen.
Eine erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzung frei von Pyrrolizidin-Alkaloiden kann > 1 Gew. -%> bis < 100 Gew.- %>, vorzugsweise > 5 Gew. -%> bis < 90 Gew.- %>, weiter bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, noch bevorzugt > 15 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, außerdem bevorzugt > 20 Gew. -%> bis < 60 Gew.- %>, weiterhin bevorzugt > 30 Gew. -%> bis < 50 Gew.- %> Eremophilanolide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung frei von Pyrrolizidin-Alkaloiden kann Petasine aufweisen.
Die Petasine können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Petasin, Neopetasin und/oder Isopetasin, Iso-S-petasin, Neo-S-petasin, S-Petasin, 3-Desoxy-isopetasol, 3-Desoxy- neopetasol, Isobutyryl-neopetasol, Methacryloyl-petasol, Methacryloyl-isopetasol, 3-Thiomethylacryl-neopetasol, 3-Thiomethylacryl-isopetasol, 3-Methylcrotonoyl-neopetasol, 3-Methylcrotonoyl-petasol, und/oder 3-Methylcrotonoyl-isopetasol.
Der Gewichtsanteil der Petasine, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, kann > 0 Gew. -% bis < 20 Gew.- %, vorzugsweise > 1 Gew. -% bis < 17 Gew.- %, weiter bevorzugt > 2 Gew. -% bis < 15 Gew.- %, bevorzugt > 5 Gew. -% bis < 10 Gew.- % ausmachen, wobei eine petasinfreie Zusammensetzung am meisten bevorzugt ist.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt kann der Gehalt der Petasine in der Zusammensetzung im Bereich von > 0 Gew. -% bis < 5 Gew.- %, insbesondere < 1 Gew.- %, bezogen auf das gesamtgewichtder Zusammensetzung ausmachen. Am meisten bevorzugt kann die Zusammensetzung, insbesondere der Furanpetasin-Extrakt, frei von Petasinen, d.h. die Zusammensetzung enthält im Wesentlichen Eremophilanolide und keine Petasine.
Eine erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzung frei von Pyrrolizidin-Alkaloiden kann die nachstehenden Komponeneten aufweisen:
> 5 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, vorzugsweise > 5 Gew. -% bis < 95 Gew.- %,
Eremophilanolide; und
> 0 Gew. -% bis < 40 Gew.- %, vorzugsweise > 1 Gew. -% bis < 5 Gew.- %, Petasine;
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei die Gewichtsanteile der Komponenten, umfassend Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone und Petasine jeweils so gewählt sind, dass diese zusammen maximal 100 Gew.-% an der Zusammensetzung ausmachen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann bevorzugt die nachstehenden Komponenten aufweist:
> 1 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, vorzugsweise > 5 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, weiter bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, noch bevorzugt > 15 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, außerdem bevorzugt > 20 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 30 Gew. -% bis < 50 Gew.- % Eremophilanolide;
> 0 Gew. -% bis < 40 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -% bis < 30 Gew.- %, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -% bis < 20 Gew.- %, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, %, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -% bis < 5 Gew.- %, und weiterhin bevorzugt
> 0,1 Gew. -% bis < 1 Gew.- % Petasine; und
> 0 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -% bis < 8 Gew.- %, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -% bis < 6 Gew.- %, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -% bis < 4 Gew.- %, %, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -% bis < 2 Gew.- %, und weiterhin bevorzugt > 0,1 Gew. -% bis < 1 Gew.- % Furanoeremophilane;
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei die Gewichtsanteile der Eremophilanolide, Petasine und Furanoeremophilane jeweils so gewählt sind, dass diese zusammen maximal 100 Gew.-% an der Zusammensetzung ausmachen.
Eine erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzung frei von Pyrrolizidin-Alkaloiden kann zusätzlich zu den vorgenannten Komponenten - beispielsweise bis ad 100 Gew.-% - andere noch nicht genannte Sesquiterpenverbmdungen, ätherisches Öl, Monoterpene, aliphatische, niedermolekulare oxigenierte Verbindungen und Kohlenwasserstoffe, wie Nonen, aufweisen.
Die Eremophilanolide können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend 8ß-H- eremophilanolid, 8a-H-eremophilanoid, und/oder 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid.
Die Eremophilanolide können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend 8ß-H- eremophilanolid, 8a-H-eremophilanoid, 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid, 2-Angeloyl-8a- H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-8a-H-eremophilanolid, 2- Tigloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Methacroyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Isobutyryl-8a-H- eremophilanolid, 2-Senecioyl-8ß-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-8ß-H-eremophilanolid, 2- Methacroyl-8ß-H-eremophilanolid, 8ß-H-9ß-hydroxy-petasitolid-A, 8ß-Hydroxyeremo- philanolid, 2-Methylthioacryloyl-8ß-H-eremophilanolid, 9-Hydroxy-isobakkenolid,
Petasitolid-A, Petasitolid-B, S-Petasitolid-A, und/oder S-Petasitolid-B.
Erfindungsgemäß bevorzug kann es ein, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung wenigstens eine, vorzugsweise wenigstens fünf, weiter bevorzugt mindestens zehn und besonders bevorzugt mindestens 15 Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone ausgewählt aus der Gruppe umfassend 8ß-H-Eremophilanolid, 8a-H-Eremophilanolid, 2-Angeloyl-8ß-H- eremophilanolid, 2-Angeloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8a-H-eremophilanolid, 2- Tigloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-ßH-eremophilanolid, 2-Methacroyl-8a-H- eremophilanolid, 2-Isobutyryl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8ß-H-eremophilanolid, 2- Methacroyl-8ß-H-eremophilanolid, 8ß-H-9ß-hydroxy-petasitolid-A, 8ß- Hydroxyeremophilanolid, 2-Methylthioacryloyl-8ß-H-eremophilanoid, Petasitolid-A, Petasitolid-B, S-Petasitolid-A, und/oder S-Petasitolid-B, und besonders bevorzugt , 8ß-H- eremophilanolid., 8a-H-eremophilanolid, und/oder 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid aufweist.
Eine weitere erfindungsgemäß geeignete Zusammensetzungen kann wenigstens eine Komponente, vorzugsweise wenigstens fünf, weiter bevorzugt mindestens zehn und besonders bevorzugt mindestens 15 ausgewählt aus der Gruppe der 8a-Eremophilanolide, 8ß- Eremophilanolide, 8ß-H-eremophilanolid., 8a-H-eremophilanolid, 2-Angeloyl-8ß-H- eremophilanolid, 2-Angeloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8a-H-eremophilanolid, 2- Tigloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-8ß-H-eremophilanolid, 2-Methacroyl-8a-H- eremophilanolid, 2-Isobutyryl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8ß-H-eremophilanolid, 2- Methacroyl-8ß-H-eremophilanolid, 8ß-H-9ß-hydroxy-petasitolid-A, 8ß-Hydroxyeremo- philanolid, und/oder 2-Methylthioacryloyl-8ß-H-eremophilanoid umfassen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eine Mischung aus Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs und des Pflanzenextrakt des Petasin-Typs sein. Wobei Zusammensetzung die frei von Pflanzenextrakt des Petasin-Typs sind am meisten bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ein Verhältnis von Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs zu Pflanzenextrakt des Petasin-Typs von > 100 : 1 bis 1 : < 0,1, vorzugsweise > 44 : 1 bis 1 : < 1 und bevorzugt von 50 : 1 bis 5 : 1 aufweisen, wobei höhere Pflanzenextraktanteile des Furanopetasin-Typs bevorzugt sind, um die Gefahr eines hepatotoxischen Potentials der Zusammensetzung zu vermeiden. Aus diesem Grund sind beispielsweise erfindungsgemäße Zusammensetzungen die frei von Pflanzenextrakt des Petasin- Typs sind, insbesondere frei von Petasinen, auch am meisten bevorzugt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung kann die nachstehenden
Eremophilanolid- Verbindungen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweisen:
5 Gew.-% - 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 Gew.-% - 35 Gew.-%, bevorzugt 15 Gew.-% - 30 Gew.-% 8ß-H-Eremophilanolid; 1 Gew.-% - 25 Gew.-%, vorzugsweise 3 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.-% - 15 Gew.-% 8 -H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% - 6 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 3 Gew.-% 8ß-Hydroxy-Eremophilanolid
0,05 Gew.-% - 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-% - 10 Gew.-% 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid;
0,05 Gew.-% - 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-% - 10 Gew.-% 2-Angeloyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Methlythioacroyl-8ß-H-eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Methacroyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Methacroyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Senecioyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Senecioyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Tiglioyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 2-Tiglioyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% 8ß-H-9ß-hydroxy-Petasitolid-A;
> 0 Gew.-% - 8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% - 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% - 2 Gew.-% Isobutyryl-8a-H-Eremophilanolid;
> 0 Gew.-% - 8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% - 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% - 2 Gew.-% 9-Hydroxyiosbakkenolid;
< 5% Petasin und Isopetasin, berechnet als Isopetasin.
Die Zusammensetzung kann zusätzlich wenigstens eine Komponete, vorzugsweise wenigstens zwei Komponenten und besonders bevorzugt wenigstens drei Komponenten oder auch mehrere der nachstehenden Komponenten umfassen:
Antiphlogistikum, Analgetikum, fiebersenkendes Mittel; Extrakte der Chamomilla recutita, Rhizoma Curcumae longae, Rhizoma Curcumae xanthorrhizae, Curcumae xanthorrhiza, Cortex Salicis, Salicis purpura, Salicis daphenoides und/oder der Tanacetum parthenium; Rosmarinus officinalis
Spurenelemente, vorzugsweise Salze von Chrom, Eisen, Iod, Kupfer, Kobalt, Magnesium, Mangan, Selen und/oder Zink ;
Sekretolytikum, Sekretomotorikum, vorzugsweise Extrakte der Süssholzwurzel, Thymiankraut und/oder Pfefferminzöl;
Bronchospasmolytikum, vorzugsweise Extrakte von Efeublättern, Calendula und/oder Viola;
- Vitamin, vorzugsweise Vitamin A, B, C, D, E und/oder K ; und/oder Antioxidanz, vorzugsweise Q10, Lycopin, Lutein, Zeaxanthin, Bioflavonoide, Anthocyanidine, Traubenkern-Extrakt, Extrakte aus diversen Früchten, beispielsweise Granatapfel, Kiwi, Cranberry, etc;
Harnwegsspasmolytikum/-antiphlogistikum, vorzugsweise Extrakte aus Kürbiskernen und Sabalfrüchten;
Antimikrobiellen Pflanzenextrakt oder Droge, vorzugsweise, Sabalblätter, ätherische Öle wie Eucalyptusöl.
Der Zusammensetzung kann, es ist aber nicht bevorzugt, wenigstens ein geschmacksmaskierender Stoff zugesetzt sein, wobei der geschmacksmaskierende Stoff vorzugsweise ätherische Öle, Essenzen, Aromatische Wässer, Ölzucker, Fruchtaromen, aromatische Drogenextrakte, künstliche Aromastoffe, Zucker, Polyole mit Süsskraft, neutral schmeckende Verdickungsmittel, Cyclodextrine und/oder Mischungen davon, umfasst.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Mittel enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Das erfindungsgemäße Mittel kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem Gewichtsanteil, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, aufweisen von > 0 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, insbesondere > 1 Gew. -% bis < 95 Gew.- %, vorzugsweise > 5 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, weiter bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, noch bevorzugt > 15 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, außerdem bevorzugt > 20 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 30 Gew. -% bis < 50 Gew.- %. Derartige Mittel können aber auch > 0,01 Gew.-% bis < 10 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise bis zu 5 Gew.-%, insbesondere bis < 1 Gew.-% und gegebenenfalls bis zu < 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, aufweisen.
Erfindungsgemäße Mittel können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Arzneimitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzüngsmitteln. Die Mittel können zu medizinischen und/oder nichtmedizinischen Zwecke, insbesondere diätetischen und/oder nutritiven Ergänzung, verwendet werden.
Ein die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltendes Arzneimittel kann die Zusammensetzung mit einem Gewichtsanteil von > 0,01 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, vorzugsweise > 0,5 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, weiter bevorzugt > 1 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, noch bevorzugt > 5 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 50 Gew.- %, und außerdem bevorzugt > 20 Gew. -% bis < 40 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittel, das die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufweist. Das Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittel kann die Zusammensetzung mit einem Gewichtsanteil von > 0 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Nahrungsergänzungsmittel, aufweisen.
Erfindungsgemäß kann das Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel die Zusammensetzung mit einem Gewichtsanteil von > 0,01 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, vorzugsweise > 0,5 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, weiter bevorzugt > 1 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, noch bevorzugt > 5 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 50 Gew.- %, und außerdem bevorzugt > 20 Gew. -% bis < 40 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Nahrungsergänzungsmittels bzw. Diätetischen Lebensmittels, aufweisen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, das erfindungsgemäße Arzneimittels und/oder das erfindungsgemäße Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel kann zur Behandlung von Krankheitszuständen und/oder zur nutritiven Ergänzung verwendet werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, das erfindungsgemäße Arzneimittel und/oder das erfindungsgemäße Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel kann zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung oder zur nutritiven Ergänzung bei Behandlung von Erkrankungen und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, umfassend Ge- lenk-und Bmdegewebserkrankungen, Arthritis, Arthrose, Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis, chronischer Polyarthritis, Polypen, Adenomen, gastrointestinalen Erkrankungen, gastroin- testinalen Ulzerationen, Gastroduodenitis, und Gastritiden, aller Art, Spasmen im Magen- Darm-Trakt, Dykinesien der Gallenwege, Colitis, Morbus Crohn, thromboembolischer Erkrankungen, koronaren Erkrankungen, Herz-Kreislauferkrankungen, Ischämien, peripherer arterieller Verschlusskrankheiten, entzündlicher Herzkranzgefässe, Myokarditis, Myokardinfarkt, instabile und stabile Angina pectoris, transitorischer ischämischer Attacke, Apoplex, reversibles ischämisches neurologisches Defizit, prolongiertes ischämisches neurologisches Defizit, WirbelsäulenSyndrom, Rückenschmerzen, Bandscheibenleiden, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Migräne, Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, obstruktiven Atemwegserkrankungen, Hauterkrankungen, Morbus Alzheimer, Tuberkulose, Ekzemen, Psoriasis, Neurodermitis, Dysmenorrhoe, Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Inkontinenz, schmerzhafte Spasmen im Urogenitalbereich, Miktionsstörungen, Tumoren, Tumorschmerzen, neuro- vegetative Störungen, Unruhezustände, Angstzustände, Schlafstörungen, Depressionen und/oder Schmerzen sein.
Besonders bevorzugt kann die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, des erfindungsgemäßen Arzneimittels und/oder des erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittels zur nutritiven Ergänzung bei, Behandlung von Erkrankungen und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, umfassend Migräne, Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis und/oder Ekzemen sein.
Insbesondere kann die pharmazeutisch bzw. pharmakologisch wirksame erfindungsgemäße Zusammensetzung, Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittel zur Verwendung bei Alzheimer, Parkinson, neurodegenerativer Erkrankungen, amyotropher Lateralsklerose, bei Krebs, Metastasen, Chemotherapie, Atherosklerose, Diabetes, metabolischen Syndrom, rheumatoider Arthritis, Immunschwäche, Infekten, Entzündungen, Kataraktprophylaxe und/oder Schilddrüsenfunktionsstörungen verwendet werden. Weiterhin kann die pharmazeutisch bzw. pharmakologisch wirksame erfindungsgemäße Zusammensetzung, Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittel zur Verwendung bei Atherosklerose, Thrombose-Hemmung, Krebs, Metastasen, rheumatoider Arthritis und/oder Morbus Crohn verwendet werden.
Ferner kann die pharmazeutisch bzw. pharmakologisch wirksame erfindungsgemäße Zusammensetzung, Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittels zur Verwendung als Spasmolytikum und/oder Analgetikum, insbesondere
Spasmoanalgetikum, geeignet.
Außerdem ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Langzeitbehandlung bzw. Dauertherapie von Patienten, insbesondere Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern geeignet. Es ist aber auch eine Akutbehandlung möglich, d.h. keine kurmäßige Anwendung, sondern unmittelbar bei oder nach Auftreten des Krankheitszustandes .
Ein erfindungsgemäß geeignetes Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetisches Lebensmittel kann so formuliert sein, dass die verabreichbare Tagesdosis von zwischen 5 mg - 600 mg von der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise von zwischen 50 mg - 500 mg von der Zusammensetzung, und am meisten bevorzugt 250 mg von der Zusammensetzung ausmacht.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die jeweilige Einzeldosis der vorgenannten Darreichungsformen von 5 bis 100 mg von der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise von 25 mg bis 100 mg von der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, ausmacht.
Insbesondere bevorzugt kann die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und/oder Nahrungsergänzungsmittels bzw. Diätetischen Lebensmittels zur Herstellung eines Spasmolytikums, Analgetikums und/oder Spasmoanalgetikums geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheitszuständen sein.
Erfindungsgemäße Mittel, vorzugsweise Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel, können in flüssiger, gelförmiger, fester und/oder liposomaler Form vorliegen. Erfindungsgemäße Mittel in flüssiger Form können Alkohol, wie Ethanol, als Lösungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäße Mittel, vorzugsweise Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel, können als ein Spray, ein Aerosol, ein Schaum, ein Inhalat, ein Pulver, eine Tablette, eine Kapsel, eine Weichgelatinekapsel, eine Kautablette, eine Salbe, eine Creme, ein Gel, ein Suppositorium oder als eine Injektionslösung vorliegen.
Erfindungsgemäße Mittel, vorzugsweise Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel bzw. Diätetische Lebensmittel, können auch als Tablette, Kapsel, insbesondere Gel-Kapsel oder Kautablette formuliert sein.
Oral verabreichbare Darreichungsformen können mit einer Magensaft resistenten Schicht versehen sein.
Erfindungsgemäße Mittel können nach einer homöopathischen Verfahrentechnik aufbereitet sein.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Geeignete Verfahren für die C02-Extraktion der Droge sind für den Petasin-Typ in der DE 39 10 831, DE 41 11 141, DE 41 41 749 und WO 00/12107 beschrieben, auf die im vollem Umfang Bezug genommen wird, wobei das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren sich in einer Reihe von Verfahrensschritten, insbesondere dem Oxidationsschritt der Furanoeremophilane zu den Eremophilanoliden von den im Stand der Technik bekannten Verfahren unterscheidet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die in der Furanopetasin-Droge und/oder Furanopetasin-Extrakt enthaltenen Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt.
Die Droge kann aus Petasites hybridus, des Furanopetasin-Typs oder eines Gemisches des Furanopetasin-Typs und des Petasin-Typs, aus der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzli- chen Zellen gewonnen werden, wobei Blätter, unterirdische Pflanzenteile und/oder Wurzeln bevorzugt werden.
Zur Oxidation der Furanoeremophilane in Eremophilanolide kann Petasites hybridus des Furanopetasin-Typs oder eines Gemisches des Furanopetasin-Typs und des Petasin-Typs, auf Basis der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzlichen Zellen ein Oxidationsmittel, wie Sauerstoff und/oder H202, vorzugsweise H202 in einer wässrigen Phase, zugesetzt und gegebenenfalls einer Temperaturbehandlung ausgesetzt werden. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von > 30° C bar bis < 80° C, vorzugsweise > 35° C bar bis < 70° C und besonders bevorzugt von > 40° C bar bis < 60° C. Der Zeitraum für die Oxidation der der Pflanze, Pflanzenteilen und/oder pflanzlichen Zellen kann 1 Stunde bis 4 Wochen betragen, vorzugsweise 1 Tag bis 14 Tage, bevorzugt 3 bis 10 Tage und am meisten bevorzugt 7 Tage.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, die Droge in ein Pulver zu überführen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung weist die pulverförmige Droge einen Partikeldurchmesser D50 von > 1 μιη bis < 3000 μιη, vorzugsweise von > 10 μιη bis < 2500 μιη, bevorzugt von > 100 μιη bis < 2000 μιη, weiter bevorzugt von > 200 μιη bis < 1600 μιη, von > 300 μιη bis < 1200 μιη, von > 400 μιη bis < 1000 μιη und am meisten bevorzugt von > 500 μιη bis < 800 μιη.
Gemäß der vorliegenden Erfindung weist die pulverförmige Droge einen Partikeldurchmesser D70 von > 1 μιη bis < 3000 μιη, vorzugsweise von > 10 μιη bis < 2500 μιη, bevorzugt von > 100 μιη bis < 2000 μιη, weiter bevorzugt von > 200 μιη bis < 1600 μιη, von > 300 μm bis < 1200 μm, von > 400 μm bis < 1000 μιη und am meisten bevorzugt von > 500 μm bis < 800 μm.
Gemäß der vorliegenden Erfindung weist die pulverförmige Droge einen Partikeldurchmesser D90 von > 1 μιη bis < 3000 μm, vorzugsweise von > 10 μιη bis < 2500 μιη, bevorzugt von > 100 μιη bis < 2000 μm, weiter bevorzugt von > 200 μιη bis < 1600 μm, von > 300 μm bis < 1200 μm, von > 400 μιη bis < 1000 μιη und am meisten bevorzugt von > 500 μm bis < 800 μm. Die Oxidation der pulverförmigen Droge mit einer definierten Partikelgröße bzw. Partikeldurchmesser, wie vorstehend angegeben, ist vorteilhaft, um eine nahezu vollständige Oxidation der Furanoeremophilane zu Eremophilanoliden bzw. Eremophilanlactonen zu erhalten.
Wenn die Partikelgröße bzw. Partikeldurchmesser zu sehr schwanken und/oder wenn man die Droge in Form der Pflanze oder Pflanzenteilen verwendet, d.h. nicht mit einem definierten Partikeldurchmesser bzw. Partikelgröße, lassen sich die Furanoeremophilane nicht zufriedenstellend in die entsprechenden Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführen, da der Kontakt mit Sauerstoff, der für die Oxidation notwendig ist, nicht hinreichend die Droge durchdringt.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet D50, dass > 50 Gew.-% der Partikel einen definierten Partikeldurchmesser bzw. Partikelgröße aufweisen.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet D70, dass > 70 Gew.-% der Partikel einen definierten Partikeldurchmesser bzw. Partikelgröße aufweisen.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet D90, dass > 90 Gew.-% der Partikel einen definierten Partikeldurchmesser bzw. Partikelgröße aufweisen.
Die Oxidation kann beispielsweise durch thermische Behandlung der Droge und/oder des Extrakts in Gegenwart von Sauerstoff erfolgen.
Erfindungsgemäß kann Sauerstoffstrom der Droge und/oder dem Extrakt unter Druck zugeführt werden.
Es kann vorteilhaft sein die Droge und/oder den Extrakt mit einem Sauerstoffdruck von > 1 bar bis < 10 bar zu beaufschlagen und einer erhöhten Temperatur auszusetzen.
Der Begriff„erhöhte Temperatur" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Temperatur von > 25° C. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Droge und/oder der Extrakt zur Oxidation der Furanoeremophilane einer Temperatur von > 30° C bar bis < 80° C, vorzugsweise > 35° C bar bis < 70° C und besonders bevorzugt von > 40° C bar bis < 60° C ausgesetzt werden.
Der Zeitraum für die Oxidation der Droge und/oder des Extraktes kann 1 Stunde bis 4 Wochen betragen, vorzugsweise 1 Tag bis 14 Tage, bevorzugt 3 bis 10 Tage und am meisten bevorzugt 7 Tage.
Zusätzlich kann die Droge und/oder der Extrakt durch Zusatz chemischer Oxidationsmittel oxidiert werden. Dem Extrakt kann beispielsweise H202 zugesetzt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Furanoeremophilane in der Droge und/oder dem Extrakt, vorzugsweise im Wesentlichen und bevorzugt vollständig in die Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann man die Furanoeremophilane in der partikelförmigen Droge mittels Durchleitung eines Warmluftstroms im Wesentlichen und bevorzugt vollständig in die Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführen.
Geeignete Temperaturen für den Warmluftstrom können > 30° C bar bis < 80° C, vorzugsweise > 35° C bar bis < 70° C und besonders bevorzugt von > 40° C bar bis < 60° C.
Gute Ergebnisse lassen sich mittels eines Warmluftstroms im Bereich von > 40° C bar bis < 60° C, insbesondere 50° C ± 2° C erzielen. Warmluftzyklen und Kaltluftzyklen im Wechseloder unterschiedlich temperierte Warmluftzyklen im Wechsel oder als ansteigende und absteigende Wärmephase können zwecks schonender Behandlung der Droge ebenfalls erfolgreich zur Oxidation der Furanoeremophilane in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone eingesetzt werden.
Die Behandlung der partikelförmigen Droge mit einem Warmluftstrom kann 1 Stunde bis 4 Wochen betragen, vorzugsweise 1 Tag bis 14 Tage, bevorzugt 3 bis 10 Tage und am meisten bevorzugt 7 Tage.
Die Behandlungszeit ist abhängig von der zu behandelnden Menge an Droge. Zwecks Prüfung, ob und mit welchem Anteil die Furanoeremophilane in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt sind, kann man die Droge mittels üblicher Analyseverfahren, wie GC-MS, HPLC-MS, NMR, IR und dergleichen, untersuchen.
Vollständig im Sinne dieser Erfindung bedeutet, dass der Anteil Furanoeremophilane in der Zusammensetzung < 10 ppm, insbesondere < 5ppm, vorzugsweise < 1 ppm und besonders bevorzugt < 0,01 ppm und am meisten bevorzugt unterhalb der Nachweisgrenze liegt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Furanoeremophilane zu > 50% bis < 100%), bevorzugt zu > 60%>, weiter bevorzugt zu > 70%>, weiter bevorzugt zu > 80%>, noch weiter bevorzugt zu > 90% und noch mehr zu > 99% in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mittels Oxidation in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Furanoeremophilane in der Droge und/oder dem Extrakt nach dem Oxidationsschritt mit > 0 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -%> bis < 8 Gew.- %>, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -%> bis < 6 Gew.- %>, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -%> bis < 4 Gew.- %>, %>, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -%> bis < 2 Gew.- %>, und weiterhin bevorzugt > 0,1 Gew. -%> bis < 1 Gew.- %>, bezogen auf das Gesamtgewicht der Droge oder des Extrakts, enthalten sein.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die Furanoeremophilane bereits in der Droge vollständig in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt werden.
Es kann sein, dass der C02-Extrakt der Droge noch Furanoeremophilane aufweist, die dann in den Nachbehandlungsschritten des Primärextraktes mittels Oxidation in Eremophilanolide bzw. Eremophilanlactone überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann die nachstehenden Verfahrensschritte umfassen:
Herstellung einer Pulverdroge aus der Pflanze und/oder Pflanzenteilen von Petasites Hybridus vom Furanopetasin-Typs oder von einem Gemisch des Furanopetasin-Typs und des Petasin-Typs mit einer definierten Partikelgröße; Oxidation von in der Pulver droge enthaltenen Furanoeremophilanen zu Eremophilanoliden unter erhöhter Temperatur, vorzugsweise > 30° C bar bis < 80° C;
C02-Extraktion der Droge unter Erhalt eines Primärextraktes nach Entfernung von C02;
Waschen des Primärextraktes mit Wasser zwecks Entfernung von
Pyrrolizidinalkaloide (PA), wobei nach jedem Waschschritt das zugesetzte Wasser entfernt wird;
Mehrmaliges waschen des Primärextraktes im Gegenstromverfahren mit Wasser, optional unter Zusatz von HCl, wobei nach jedem Waschschritt das zugesetzte Wasser entfernt wird, dieser Schritt kann 1 bis 20 mal wiederholt werden;
Anschließende Trocknung des Primärextraktes zwecks vollständiger Entfernung von Wasser unter Erhalt des erfindungsgemäßen Extraktes, vorzugsweise mittels Dünnschichttrockner;
Gegebenenfalls Oxidation von in dem Primärextrakt und/oder in dem Extrakt enthaltenen Furanoeremophilanen zu Eremophilanoliden unter erhöhter Temperatur, vorzugsweise > 30° C bar bis < 80° C.
Die Verwendung von Säuren kann allenfalls nur in sehr verdünnter Form und/oder nur in geringen Mengen eingesetzt werden, da die Gefahr besteht, dass Säuren die im Extrakt enthaltenen Substanzen angreifen und zersetzen, wobei Undefinierte Verbindungen entstehen können.
Zur Oxidation der im Primärextrakt enthaltenen Furanoeremophilane in Eremophilanolide kann der wässrigen Phase und/oder dem Primärextrakt ein Oxidationsmittel, wie Sauerstoff und/oder H202 zugesetzt werden, wobei der Primärextrakt einer Temperaturbehandlung ausgesetzt wird. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von > 30° C bar bis < 80° C, vorzugsweise > 35° C bar bis < 70° C und besonders bevorzugt von > 40° C bar bis < 60° C.
Als H202 können 3%ige, 10%ige und 30% wässrige H202-Lösungen eingesetzt werden, wobei 3%ige und 10%ige wässrige H202-Lösungen schonender sind. Am meisten bevorzugt können 3%ige wässrige H202-Lösungen eingesetzt werden. Zur nahezu vollständigen bzw. vollständigen Oxidation der Furanoeremophilane in Eremophilanolide im Primärextrakt kann dieser bei der Waschung, insbesondere bei der Waschung im Gegenstromverfahren, zusätzlich mit einer wässrige H202-Lösung versetzt werden, wobei die Oxidation vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von > 35° C bar bis < 45° C und bevorzugt bei 40° C ±2 0 C durchgeführt wird.
Mit Hilfe einer Durchlaufzentrifuge, wie in der DE 41 41 749 AI beschrieben, kann der Wassergehalt des Primärextraktes auf unter 1 Gew.-% abgesenkt werden. Es kann vorteilhaft sein, nach mindestens einem Waschschritt, vorzugsweise jedem Waschschritt, den Wassergehalt des Primärextrakts auf unter 1 Gew.-%, vorzugsweise < 0,1 Gew.-% und bevorzugt < 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes, abzusenken.
Bei der Waschung des Extraktes im Gegenstromverfahren werden vorzugsweise > 1 Teil Extrakt und < 0,5 Teile Wasser eingesetzt.
Der erfindungsgemäße Extrakt kann mittels bekannter Trennverfahren, wie
Chromatographieverfahren, in Fraktionen getrennt werden:
a) über die Molekülgröße,
b) über die Polarität mittels Adsorptionschromatographie, wie DC oder HPLC.
Chromatographische Trennverfahren lassen sich anhand der chemisch-physikalischen Eigenschaften der zu trennenden Stoffe und der technischen Umsetzung des Trennprozesses unterscheiden. Bis auf die Gelfiltration, die auf unterschiedlichen Transportwiderständen der Komponenten aufgrund der Molekülmassen und -großen beruht, nutzen chromatographische Verfahren die Adsorptionseigenschaften der Stoffkombination aus Trenngemisch, mobiler Phase und Adsorbens zur Trennung. Verteilungschromatographische Verfahren kommen ebenfalls in Betracht. Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 70 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 2
Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 75 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 3
Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 80 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70%> Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg * Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 4
Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 5
Weichgelatinekapsel Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 90 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 6
Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 95 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 7
Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l. **Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 8
Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 9
Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung: Qualität Menge Wirkstoff
Extrakt mit > 99 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilanoliden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 10
Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 100 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70%> Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 11
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l. **Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 12
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 13
magensaftresistente Weichgelatinekapsel Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 80 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 14
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 85 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 15
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 90 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70%> Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 16
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l. **Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%.
. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 17
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 18
magensaftresistente Weichgelatinekapsel Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 97 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes und einer Schwankung von ± 2 Gew.-%>.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 19
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit > 99 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilanoliden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70% Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg
Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 20
magensaftresistente Weichgelatinekapsel
Zusammensetzung : Qualität Menge
Wirkstoff
Extrakt mit 100 Gew.-%** 25,0 mg
Eremophilano liden
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride* Ph. Eur. 245,0 mg
Kapselhülle
Glycerol 85% Ph. Eur. 23,52-27,60 mg
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung 70%> Ph. Eur. 17,12-20,10 mg Nicht kristallin
Gelatine Ph. Eur. 80,89-94,96 mg
Eisenoxid rot E 172 0,47-0,55 mg Glycerol Ph. Eur. 1,60-1,88 mg
Eisenoxid schwarz E 172 1,13-1,33 mg
Uberzug
Cellulo seacetatphthalat 1,0-15,0 mg
* Weitere Lipoide, in denen sich der Extrakt löst, umfassen: Olivenöl, Maiskeimöl, Sojaöl. Therapeutische Plasmakonzentration 1 bis 1000 μg/l.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes.
Ph. Eur. = Europäisches Arzneibuch gemäß der für das Jahr 2008 aktuell gültigen Fassung E 172 = Eisenoxid (Farbstoffnummer für Arzneimittel)
Beispiel 21
Injektionslösung
Der Furanopetasin-Extrakt mit > 60 Gew.-%**, > 70 Gew.-%**, > 80 Gew.-%** , > 90 Gew.-%** oder > 99 Gew.-%** Eremophilanoliden wird 1 : 10 mit hochgereinigtem Sojaöl unter Zusatz von 0,1- 2 Gew.-% Eilecithin als Emulgator gemischt und die Mischung zu 0,5 bis 2,0 Gew.-% in Wasser für Injektionszwecke emulgiert.
Beispiel 22
Liposomale Zusammensetzung
Die Liposomen werden aus Glycerophospholipiden, Cholesterol und Stearylamin und wenigstens einem Lipidderivat hergestellt, wobei der erfindungsgemäße Extrakt mit > 60 Gew.-%**, > 70 Gew.-%**, > 80 Gew.-%** , > 90 Gew.-%** oder > 99 Gew.-%** Eremophilanoliden in der Lipidphase der Liposomen gelöst wird.
**Bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung
Eremophilanolide aufweist und pyrrolizidinalkaloidfrei ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung > 1 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, vorzugsweise > 5 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, weiter bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, noch bevorzugt > 15 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, außerdem bevorzugt
> 20 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 30 Gew. -% bis < 50 Gew.- % Eremophilanolide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung > 0 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -% bis < 8 Gew.- %, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -% bis < 6 Gew.- %, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -% bis < 4 Gew.- %, %, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -% bis < 2 Gew.- %, und weiterhin bevorzugt > 0,1 Gew. - % bis < 1 Gew.- % Furanoeremophilane, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aufweist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung die nachstehenden Komponenten aufweist:
> 1 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, vorzugsweise > 5 Gew. -% bis < 90 Gew.- %, weiter bevorzugt > 10 Gew. -% bis < 80 Gew.- %, noch bevorzugt > 15 Gew. -% bis < 70 Gew.- %, außerdem bevorzugt > 20 Gew. -% bis < 60 Gew.- %, weiterhin bevorzugt > 30 Gew. -% bis < 50 Gew.- % Eremophilanolide;
> 0 Gew. -% bis < 40 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -% bis < 30 Gew.- %, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -% bis < 20 Gew.- %, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, %, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -% bis < 5 Gew.- %, und weiterhin bevorzugt > 0,1 Gew. -% bis < 1 Gew.- % Petasine; und
> 0 Gew. -% bis < 10 Gew.- %, vorzugsweise > 0,0001 Gew. -% bis < 8 Gew.- %, weiter bevorzugt > 0,001 Gew. -% bis < 6 Gew.- %, noch bevorzugt > 0,01 Gew. -% bis < 4 Gew.- %, %, außerdem bevorzugt > 0,05 Gew. -% bis < 2 Gew.- %, und weiterhin bevorzugt > 0,1 Gew. -% bis < 1 Gew.- % Furanoeremophilane; bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei die Gewichtsanteile der Eremophilanolide, Petasine und Furanoeremophilane jeweils so gewählt sind, dass diese zusammen maximal 100 Gew.-% an der Zusammensetzung ausmachen.
5. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung wenigstens eine, vorzugsweise wenigstens fünf, weiter bevorzugt mindestens zehn und besonders bevorzugt mindestens 15 Eremophilanolidverbindung/en ausgewählt aus der Gruppe umfassend 8ß-H-Eremophilanolid, 8a-H-Eremophilanolid, 2-Angeloyl-8ß-H- eremophilanolid, 2-Angeloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-8a-H-eremophilanolid, 2-Tigloyl-8ß-H-eremophilanolid, 2-Methacroyl-8a-H- eremophilanolid, 2-Isobutyryl-8a-H-eremophilanolid, 2-Senecioyl-8ß-H-eremophilanolid, 2-Methacroyl-8ß-H-eremophilanolid, 8ß-H-9ß-hydroxy-petasitolid-A, 8ß-Hydroxy- eremophilanolid, 2-Methylthioacryloyl-8ß-H-eremophilanoid, Petasitolid-A, Petasitolid- B, S-Petasitolid-A, und/oder S-Petasitolid-B, und besonders bevorzugt , 8ß-H-eremo- philanolid., 8a-H-eremophilanolid, und/oder 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid aufweist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin das Verhältnis der Gewichtsanteile Furanoeremophilane zu Eremophilanoliden in der Zusammensetzung im Bereich von 1 : 1.000.000 bis 1 : 10 und vorzugsweise im Bereich von 1 : 1.00.000 bis 1 : 100 liegt.
7. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ein Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs, worin die Eremophilanverbindungen durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerung in Eremophilanolide überführt worden sind.
8. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin die Zusammensetzung ein Verhältnis von Pflanzenextrakt des Furanopetasin-Typs zu Pflanzenextrakt des Petasin-Typs von > 100 : 1 bis 1 : < 0,1, vorzugsweise > 44 : 1 bis 1 : < 1 und bevorzugt von 50 : 1 bis 5 : 1 aufweist
9. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin der Gewichtsanteil der nachstehenden Eremophilan- Verbindungen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst: 1 Gew.-% - 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 Gew.-% - 35 Gew.-% 8ß-H-Eremophilanolid; und/oder
0,1 Gew.-% - 30 Gew.-%, vorzugsweise 3 Gew.-% - 20 Gew.-% 8a-H-Eremophilanolid; und/oder
0,1 Gew.-% - 30 Gew.-%, vorzugsweise 4 Gew.-% - 20 Gew.-% 2-Angeloyl-8ß-H- eremophilanolid; und/oder
0,01 Gew.-% - 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-% 2-Methylthioacroyl- 8ß-H-eremophilanolid; wobei die Gewichtsanteile der Eremophilanolide jeweils so gewählt sind, dass diese zusammen maximal 100 Gew.-% an der Zusammensetzung ausmachen.
10. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin der Gewichtsanteil der nachstehenden Eremophilan- Verbindungen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst:
5 Gew.-% - 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 Gew.-% - 35 Gew.-%, bevorzugt 15 Gew.-% - 30 Gew.-% 8ß-H-Eremophilanolid;
1 Gew.-% - 25 Gew.-%, vorzugsweise 3 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.-% - 15 Gew.-% 8 -H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% - 6 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 3 Gew.-% 8ß-Hydroxy-Eremophilanolid
0,05 Gew.-% - 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-%
- 10 Gew.-% 2-Angeloyl-8ß-H-eremophilanolid;
0,05 Gew.-% - 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% - 20 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-%
- 10 Gew.-% 2-Angeloyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Methlythioacroyl-8ß-H-eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Methacroyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Methacroyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Senecioyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Senecioyl-8a-H-Eremophilanolid; 0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Tiglioyl-8a-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 8 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 2-Tiglioyl-8ß-H-Eremophilanolid;
0,01 Gew.-% - 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 Gew.-% - 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.- % - 5 Gew.-% 8ß-H-9ß-hydroxy-Petasitolid-A;
> 0 Gew.-% - 8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% - 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%
- 2 Gew.-% Isobutyryl-8a-H-Eremophilanolid;
> 0 Gew.-% - 8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% - 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%
- 2 Gew.-% 9-Hydroxyiosbakkenolid;
< 5% Petasin und Isopetasin, berechnet als Isopetasin; wobei die Gewichtsanteile der Eremophilano lide jeweils so gewählt sind, dass diese zusammen maximal 100 Gew.-% an der Zusammensetzung ausmachen.
11. Mittel enthaltend mit > 0 Gew. -% bis < 100 Gew.- %, bezogen auf das Arzneimittel, eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Mittel nach Anspruch 11, wobei das Mittel ein Arzneimittel, Lebensmittel oder Diätetisches Lebensmittel ist.
13. Mittel nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Mittel zwischen 5 mg bis 600 mg, vorzugsweise von zwischen 50 mg bis 500 mg, und am meisten bevorzugt 100 bis 250 mg von der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 aufweist.
14. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 11 bis 13 als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen.
15. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in der Droge und/oder die in dem Pflanzenextrakt der Furanopetasin- chemovarität enthaltenden Furanoeremophilane durch Oxidation und/oder oxidative Umlagerang in Eremophilanolide umgewandelt werden.
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