DE102004039011A1

DE102004039011A1 - Nicht lebertoxische Extrakte aus Petasites hybridus

Info

Publication number: DE102004039011A1
Application number: DE102004039011A
Authority: DE
Inventors: Egon Dr. Koch; Clemens Dr. Erdelmeier
Original assignee: MAX ZELLER SOEHNE AG ROMANSHOR; Max Zeller Soehne AG
Current assignee: MAX ZELLER SOEHNE AG ROMANSHOR; Max Zeller Soehne AG
Priority date: 2004-08-11
Filing date: 2004-08-11
Publication date: 2006-03-30

Abstract

Extrakte aus Petasites hybridus sind als Arzneimittel, z. B. zur prophylaktischen Behandlung von Migräne, als krampflösendes Mittel bei chronischem Husten oder bei Asthma, bekannt. Allerdings ist in letzter Zeit über lebertoxische Nebenwirkungen berichtet worden. DOLLAR A Es sollen damit Extrakte aus Petasites hybridus bereitgestellt werden, die keine lebertoxischen Nebenwirkungen aufweisen. DOLLAR A Erfindungsgemäß wird ein Extrakt aus Petasites hybridus bereitgestellt, der frei von Pyrrolizidinalkaloiden und Furanoeremophilanen ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Extrakte aus Petasites hybridus, die als Arzneimittel verwendet werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Extrakte, die frei von Pyrrolizidinalkaloiden und frei von Furanopetasinen und daher nicht lebertoxisch sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Petasites hybridus (L.) GAERTN., MEY. et SCHERB. (Gemeine Pestwurz, Fam. Asteraceae) ist eine ausdauernde Pflanze, die in ganz Europa sowie in Teilen Asiens und Nordamerikas vorkommt, und bereits jahrhundertelang als Arzneipflanze verwendet wird. Während des Mittelalters wurde die Pestwurz bei Pest und Fieber eingesetzt, im 17. Jahrhundert wurde ihre Verwendung zur Behandlung von Husten, Asthma und Hautverletzungen berichtet. Die Pflanze kann bis zu 1 m Höhe wachsen und ist normalerweise an feuchten, sumpfigen Standorten und in der Nähe von Bächen und Flüssen zu finden. Ihre welligen Blätter können bis 1 m lang und 60 cm breit werden. Der Name Petasites ist abgeleitet vom griechischen Wort ,petasos', dem Filzhut der Schafhirten. Die hauptsächliche therapeutische Verwendung der Pestwurz liegt in der prophylaktischen Behandlung von Migräne, als krampflösendes Mittel bei chronischem Husten oder bei Asthma. Die Pflanze wurde auch mit Erfolg eingesetzt zur Vorbeugung von Magen-Darm-Geschwüren und zur Behandlung von Reizblase und Spasmen der Harnwege (Altern. Med. Rev. 6 (2), 207–209).

Wegen des Vorkommens von lebertoxischen Pyrrolizidinalkaloiden (PA) in Pestwurz wurden besondere Extraktionsverfahren entwickelt um alkaloidfreie Extrakte herstellen zu können. Als besonders geeignet erwies sich hierbei die überkritische und die unterkritische Extraktion mit CO₂, da sie den Übergang der PA in den Extrakt weitgehend unterdrückt, sodass die festgelegten PA-Grenzwerte eingehalten werden können. Produkte mit entsprechenden Extrakten sowohl aus Pestwurz-Rhizom wie aus -blättern sind inzwischen in Deutschland und in der Schweiz in Verkehr gebracht worden.

Überraschenderweise sind inzwischen jedoch Berichte veröffentlicht worden, in denen schwere Leberschädigungen mit PA-freien Pestwurzextrakten in Verbindung gebracht wurden. Das Schweizerische Zulassungsinstitut Swissmedic hat diese Fälle seit 2002 beobachtet und kommentiert. Aufgrund der Zunahme der Meldungen, sah sich schließlich die Swissmedic veranlasst, die Zulassung für Präparate mit einem bestimmten CO₂-Extrakt aus Pestwurz-Rhizom zu widerrufen (DAZ 144 (8), 64–66 (2004)).

Die Frage, welche Inhaltsstoffe der Extrakte für die lebertoxischen Effekte verantwortlich sind ist bisher nicht schlüssig beantwortet worden. Da die Pyrrolizidinalkaloide in den Extrakten so weit abgereichert sind, dass der Grenzwert von 0,1 μg Gesamt-Pyrrolizidinalkaloidzufuhr pro Tag eingehalten wird, kommen sie als Verursacher kaum in Frage.

Die Pestwurz ist aber eine in ihrer Inhaltsstoffchemie uneinheitliche Arzneipflanze. Von Petasites hybridus existieren zumindest zwei Chemovarietäten, die nur schwierig abgegrenzt werden können, da sie möglicherweise mitunter beide am gleichen Standort auftreten. Die Furanopetasinvarietät wurde zuerst in der ehemaligen Tschechoslowakei geortet. Später wurde in Deutschland, Frankreich und Österreich das gleichzeitige Vorkommen von Furanopetasin- und Petasinvarietäten beobachtet.

Typische Inhaltsstoffe der Rhizome der Furanopetasinvarietät sind Furanoeremophilane, insbesondere Furanopetasin und 9-Hydroxyfuranoeremophilan (Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York, 1994, Petasites). Daneben kommen auch vor: Furanoeremophilan, 2-Senecioyl-furanopetasol, 2-Tigloyl-Furanopetasol, und 2-Methylthioacryloyl-Furanopetasol (P. Siegenthaler und M. Neuenschwander, Pharm. Acta Helv. 72, 57–67 (1997)). Handelsdrogen von Pestwurz können sowohl Pflanzenteile der Petasin- wie auch der Furanopetasinvarietät enthalten. Dadurch ist es möglich, dass solche Handelsdrogen wechselnde Mengen an Furanoeremophilanen enthalten können.

Es ist bekannt, dass bei Lagerung der Pestwurzdrogen sich aus den Verbindungen des 9-OH-Furanoeremophilantyps durch Umlagerung und Oxidation 9-Oxo-Verbindungen und Eremophilanlaktone bilden können (R.Hänsel, O. Sticher, E. Steinegger, Pharmakognosie-Phytochemie, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg, 1999, 479). Der Zusam menhang zwischen diese Verbindungen und den toxischen Effekten von PA-freien Pestwurz-Extrakten ist jedoch bisher nicht belegt worden.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Petasites hybridus-Extrakte bereitzustellen, die keine lebertoxischen Nebenwirkungen zeigen. Gleichzeitig soll das pharmakologisch erwünschte Wirkungsspektrum der Extrakte, d.h. insbesondere ihre Eignung zur Behandlung von gastrointestinalen Schmerzen, Krämpfen des Urogenitaltraktes, Kopfschmerzen, Migräne, Asthma, Husten und Dismenorrhöe erhalten bleiben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Extrakts aus Petasites hybridus, der nicht nur frei von Pyrrolizidinalkaloiden, sondern auch frei von Furanoeremophilanen ist.

Bevorzugt ist der erfindungsgemäße Extrakt außerdem frei von Eremophilanlaktonen.

Unter Furanoeremophilanen sind in diesem Zusammenhang insbesondere folgende Verbindungen zu verstehen: Furanopetasin, 9-Hydroxyfuranoeremophilan, Furanoeremophilan, 2-Senecioyl-furanopetasol, 2-Tigloyl-Furanopetasol, und 2-Methylthioacryloyl-Furanopetasol.

Unter Eremophilanlaktonen sind in diesem Zusammenhang die aus den genannten Furanoeremophilanen entstehenden Eremophilanlaktone, insbesondere die 8α- und 8β-H-Eremophilanlaktone und die 8β-Hydroxylaktone, zu verstehen.

Weiterhin kann die genannte Aufgabe gelöst werden durch die Bereitstellung von Droge aus Petasites hybridus, die frei von Furanoeremophilanen ist.

Der erfindungsgemäße Petasites hybridus-Extrakt ist insbesondere ein Extrakt der Blätter und/oder der Wurzeln von Petasites hybridus.

Der erfindungsgemäße Extrakt ist frei von Pyrrolizidinalkaloiden; dies bedeutet, dass er einen Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden von weniger als 50 ppm, mehr bevorzugt weniger als 5 ppm, noch mehr bevorzugt weniger als 500 ppb, am meisten bevorzugt weniger als 50 ppb besitzt.

Der erfindungsgemäße Extrakt ist außerdem frei von Furanoeremophilanen; dies bedeutet, dass er einen Gehalt an Furanoeremophilanen von weniger als 500 ppm, bevorzugt weniger als 50 ppm besitzt.

Der erfindungsgemäße Extrakt ist bevorzugt ferner frei von Eremophilanlaktonen; dies bedeutet, dass er einen Gehalt an Eremophilanlaktonen von weniger als 500 ppm, bevorzugt weniger als 50 ppm besitzt.

Bevorzugt beträgt der Gesamtgehalt an Furanoeremophilanen und Eremophilanlaktonen weniger als 500 ppm, bevorzugt weniger als 50 ppm.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Extrakte erfolgt durch ein Verfahren umfassend:

1. einen primären Extraktionsschritt,
2. mindestens einen Reinigungsschritt und
3. ggf. die Aufkonzentration zum Trockenextrakt.

Der primäre Extraktionsschritt (1.) kann dabei nach an sich bekannten Verfahren mit Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, CO₂ etc., und deren Gemischen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100 °C unter gelinder bis heftiger Durchmischung innerhalb von 10 Min. bis 24 Std. durchgeführt werden.

Durch den Reinigungsschritt (2.) werden insbesondere Furanoeremophilane und ggf. Eremophilanlaktone abgereichert. Dazu wird entweder eine flüssig-flüssig-Verteilung mit z. B. 1-Butanol/Wasser, eine Adsorption-Desorption an Ionenaustauscher, z. B. LH20, HP20 und/oder anderen Harzen, oder eine chromatographische Abtrennungen, z. B. über RP18, Kieselgel, etc. durchgeführt. Als Lösungsmittel für die chromatographische Abtrennung können hier in Abhängigkeit von der jeweiligen festen Phase Lösungsmittel unterschiedlicher Polarität wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, andere Alkohole, Aceton, andere Ketone, Ethylacetat und deren Gemische verwendet werden. Diejenigen Fraktionen, die Petasine in ausreichender Konzentration, jedoch keine Furanoeremophilane und Eremophilanlaktone enthalten, werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und ggf. (3.) gefriergetrocknet oder bei erhöhter Temperatur und vermindertem Druck z. B. im Trockenschrank vom Lösungsmittel befreit.

Aufgrund ihrer aromatischen bzw. olefinischen Teilstruktur können die Furanoeremophilane und die Eremophilanlaktone beispielsweise an Adsorbentien auf Polystyrolbasis wie z. B. HP-20 gebunden werden, während andere Verbindungen ohne aromatischen bzw. olefinischen Charakter ungebunden bleiben.

Die erfindungsgemäße Droge kann erhalten werden, indem Pestwurzpflanzen der Petasinvarietät vegetativ vermehrt und kontrolliert kultiviert werden.

Der erfindungsgemäße Extrakt kann als Arzneimittel zur Behandlung beim Menschen oder Tieren verwendet werden. Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geschieht nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.

Der erfindungsgemäße Extrakt kann in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Dragees, Kapseln, Cremes, Salben, Sprays oder Suppositorien oder auch als Lösung vorzugsweise oral verabreicht werden.

Zur Herstellung von Tabletten wird der erfindungsgemäße Extrakt mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen wie z. B. Laktose, Cellulose, Siliciumdioxid, Croscarmellose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten gepresst, die gegebenenfalls mit einem geeigneten Überzug z. B. aus Hydroxymethylpropylcellulose, Polyethylenglykol, Farbstoffen (z. B. Titandioxid, Eisenoxid) und Talkum versehen werden.

Die oben genannten Stoffe können auch, ggf. unter Zusatz von Hilfsstoffen wie z. B. Stabilisatoren, Füllmitteln etc., in Kapseln abgefüllt werden. Die Dosierung erfolgt dabei so, dass pro Tag 5 bis 500 mg, bevorzugt 20 bis 200 mg Petasin bzw. diejenige Menge Pflanzenextrakt, die vorstehend genannte Petasin-Menge enthält, freigesetzt bzw. zugeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Extrakte werden bevorzugt zur Behandlung von gastrointestinalen Schmerzen, Krämpfen des Urogenitaltraktes, Kopfschmerzen, Migräne, Asthma, Husten, Dismenorrhöe, allergischer Rhinitis, Neurodermitis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen (Ulzerative Colitis; Crohnsche Krankheit), rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Claims

Extrakt aus Petasites hybridus, dadurch gekennzeichnet, dass er frei von Pyrrolizidinalkaloiden und Furanoeremophilanen ist.
Extrakt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Furanoeremophilanen von weniger als 500 ppm besitzt.
Extrakt gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Furanoeremophilanen von weniger als 50 ppm besitzt.
Extrakt gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden von weniger als 50 ppm besitzt.
Extrakt gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden von weniger als 50 ppb besitzt.
Extrakt gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Eremophilanlaktonen von weniger als 500 ppm besitzt.
Extrakt gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gehalt an Eremophilanlaktonen von weniger als 50 ppm besitzt.
Extrakt gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gesamtgehalt an Furanoeremophilanen und Eremophilanlaktonen von weniger als 500 ppm besitzt.
Extrakt gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Gesamtgehalt an Furanoeremophilanen und Eremophilanlaktonen von weniger als 50 ppm besitzt.
Verfahren zur Herstellung eines Extraktes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend: 1. einen primären Extraktionsschritt, 2. mindestens einen Reinigungsschritt und 3. ggf. einen Schritt der Aufkonzentration zum Trockenextrakt, wobei zur Abreicherung von Furanoeremophilanen und Eremophilanlaktonen in dem Reinigungsschritt eine flüssig-flüssig-Verteilung, eine Adsorption-Desorption an Ionenaustauscher oder eine chromatographische Abtrennungen durchgeführt wird.
Droge aus Petasites hybridus, die frei von Furanoeremophilanen ist.
Verwendung eines Extraktes nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Schmerzen, Krämpfen des Urogenitaltraktes, Kopfschmerzen, Migräne, Asthma, Husten und Dismenorrhöe, allergischer Rhinitis, Neurodermitis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen (Ulzerative Colitis; Crohnsche Krankheit) Rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen.