EP2477593A1 - Verfahren zur herstellung von zubereitungen von in wasser schwer löslichen substanzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von zubereitungen von in wasser schwer löslichen substanzenInfo
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- EP2477593A1 EP2477593A1 EP10752340A EP10752340A EP2477593A1 EP 2477593 A1 EP2477593 A1 EP 2477593A1 EP 10752340 A EP10752340 A EP 10752340A EP 10752340 A EP10752340 A EP 10752340A EP 2477593 A1 EP2477593 A1 EP 2477593A1
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
- C08J3/22—Compounding polymers with additives, e.g. colouring using masterbatch techniques
- C08J3/226—Compounding polymers with additives, e.g. colouring using masterbatch techniques using a polymer as a carrier
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
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- B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
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- C08J2451/00—Characterised by the use of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers
Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of moldings for dosage forms based on preparations of sparingly water-soluble active ingredients in which the active ingredients are embedded in amphiphilic copolymers.
- the embedding is carried out by extrusion and, preferably at temperatures above the melting point of the sparingly soluble in water substances, wherein the substances are present in the extruded preparation amorphous.
- the embedding can also be achieved at temperatures below the melting point of the sparingly soluble active ingredient.
- the corresponding copolymers are suitable as solubilizers for the sparingly soluble in water substances.
- Solubilization is understood to mean the solubilization of substances which are soluble or insoluble in a particular solvent, in particular water, by surface-active compounds, the solubilizers. Such solubilizers are able to convert poorly water-soluble or water-insoluble substances in clear, at most opalescent aqueous solutions, without this undergoes a change in the chemical structure of these substances.
- WO 2007/051743 discloses the use of water-soluble or water-dispersible copolymers of N-vinyllactam, vinyl acetate and polyethers as solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food-processing, agro-technical or other technical applications. This generally describes that the corresponding graft polymers can also be processed in the melt with the active ingredients.
- the object of the present invention was to enable an improved process for processing heavy water-soluble active ingredients in a formulation having improved solubility to shaped articles. Accordingly, a process for the production of moldings from preparations of sparingly soluble in water active ingredients, wherein the active ingredients are embedded in amphiphilic copolymers, found, which is characterized in that the shaping of the preparations by injection molding a melt of the preparations is carried out, wherein the Mold temperature of the melt is 40 to 180 ° C.
- Copolymers of polyethers, N-vinyl monomers and other vinyl monomers are particularly suitable as amphiphilic copolymers.
- Copolymers obtained by polymerization of vinyl acetate and N-vinyl lactams in the presence of a polyether are particularly suitable.
- Corresponding copolymers are obtained by free-radically initiated polymerization of a mixture of i) 30 to 80% by weight of N-vinyllactam,
- preferred copolymers obtained from: i) 30 to 70% by weight of N-vinyllactam
- Copolymers particularly preferably used are obtainable from: i) 40 to 60% by weight of N-vinyllactam
- Very particularly preferably used copolymers are obtainable from i) 50 to 60 wt .-% N-vinyl lactam
- N-vinyllactam are N-vinylcaprolactam or N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof. Preference is given to using N-vinylcaprolactam.
- the graft is polyether.
- Suitable polyethers are preferably polyalkylene glycols.
- the polyalkylene glycols may have molecular weights of 1000 to 100000 Da [Dalton], preferably 1500 to 35000 Da, more preferably 1500 to 10000 Da. The molecular weights are determined on the basis of the measured according to DIN 53240 OH number.
- Particularly preferred polyalkylene glycols are polyethylene glycols.
- Also suitable are polypropylene glycols, polytetrahydrofurans or polybutylene glycols obtained from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.
- Suitable polyethers are also random or block copolymers of polyalkylene glycols obtained from ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxides, such as, for example, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers.
- the block copolymers may be of the AB or ABA type.
- the preferred polyalkylene glycols also include those which are alkylated at one or both OH end groups.
- Suitable alkyl radicals are branched or unbranched C to C22-alkyl radicals, preferably C 1 -C 6 -alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl , Dodecyl, tridecyl or octadecyl radicals.
- General processes for the preparation of the copolymers used according to the invention are known per se.
- the preparation is carried out by free radical-initiated polymerization, preferably in solution, in non-aqueous, organic solvents or in mixed nonaqueous / aqueous solvents.
- Suitable production processes are described, for example, in WO 2007/051743 and WO 2009/013202, to the disclosure of which reference is explicitly made to the preparation process.
- the process is characterized in that a preparation of amphiphilic copolymers with sparingly soluble active ingredients is used for the injection molding process.
- the mixture can be converted into suitable vessels by heating in a melt ü-. This can also be done in a tempered storage vessel for the injection molding apparatus, so that the required injection temperature is ensured.
- the temperature of the storage vessel may be 60 to 260, preferably 90 to 200 ° C.
- the melt can be transferred or injected under pressure into a suitable injection mold.
- the mold temperature may be 40 to 180 ° C, preferably 70 to 140 ° C. , After the injection process, the mold must now be cooled so that the injection-molded molding can be removed from the injection mold.
- the injection molds can be designed differently. It can be moldings injection molding, the tablet form possess. Thus, solid dosage forms are accessible via the injection molding process which require no further process step, such as tabletting.
- the shaped bodies can be cylindrical, lenticular, diamond-shaped, triangular, quadrangular, polygonal, ellipsoidal, oval, oval with double radii, square, pillow-shaped, cartridge-shaped, arrow-shaped, barrel-shaped, almond-shaped, shield-shaped, crescent-shaped, heart-shaped, waisted or in combinations of these forms be designed. Furthermore, fracture notches can also be introduced into the corresponding shaped body by the injection mold.
- the polymer melt can be produced by means of a melt extruder.
- Single-screw extruders as well as twin-screw extruders can be used for this purpose.
- the polymer or the polymer / active substance mixture in powdered form is metered into the extruder via suitable metering devices.
- the powder mixture is drawn from the screws into the extruder.
- the mixture of the components is melted.
- the melt then passes into the storage vessel of an injection molding apparatus.
- the temperature in the extruder barrel is increased after passage of the draw-in cylinder until the optimum extrusion temperature is determined.
- the extrusion temperature is equal to the temperature of the storage vessel and the Spritzappara- so that the melt has consistent properties during the process.
- Suitable temperature ranges are 60 to 260 ° C, preferably 90 to 200 ° C.
- the incorporation of poorly soluble active ingredients in the amphiphilic polymer during injection molding has the advantage that, as in the usual extrusion process, the sparingly soluble active substance is present amorphously or firmly dissolved in the resulting matrix. Further processing into the final tablet by means of injection molding makes the process a fully continuous production process.
- the preparations may be in addition to the active ingredients e.g. Polymers for adjusting the glass transition temperature and the melt viscosity, disintegrants, other solubilizers, plasticizers, dyes, flavorings, sweeteners, stabilizers such as antioxidants, preservatives or wetting agents.
- the addition of crystallization-inhibiting substances such as Kollidon 30 can increase the stability of the solid solutions.
- surfactants which reduce the melt viscosity and thus the extrusion temperature can also be incorporated into the formulations. These substances can also positively influence the possible crystallization. Suitable substances are, for example, Solutol HS 15, Tween 80, Cremophor RH40, docusate sodium or sodium lauryl sulfate.
- the moldings obtained by the process according to the invention can in principle be used in all fields in which only sparingly soluble or insoluble active substances in water are to be used either in aqueous preparations or to develop their effect in an aqueous medium.
- the term "sparingly soluble in water” also encompasses practically insoluble substances and means that a solution of the substance in water requires at least 30 to 100 g of water per g of substance at 20 ° C. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water per g substance needed.
- substances which are sparingly soluble in water are preferably understood to mean biologically active substances such as pharmaceutical active substances for humans and animals, cosmetic or agrochemical active substances or dietary supplements or dietary active substances.
- Also suitable as the sparingly soluble substances to be solubilized are also dyes such as inorganic or organic pigments.
- Suitable biologically active substances according to the invention are, in principle, all solid active compounds which have a melting point which is below the decomposition point under extrusion conditions of the copolymers.
- the copolymers can generally be extruded at temperatures up to 260 ° C. The temperature The limit depends on the composition of the mixtures to be extruded and the particular sparingly soluble substances to be processed.
- the pharmaceutical active ingredients used are water-insoluble or sparingly soluble substances. According to DAB 9 (German Pharmacopoeia), the classification of the solubility of active pharmaceutical ingredients is as follows: sparingly soluble (soluble in 30 to 100 parts of solvent); poorly soluble (soluble in 100 to 1000 parts of solvent); practically insoluble (soluble in more than 10,000 parts solvent).
- the active ingredients can come from any indication.
- Examples include benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatic drugs - especially taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antiviral agents such as anti-HIV agents, antibiotics, antimycotics, anti-dementia, fungicides, chemotherapeutics, urologics, antiplatelet agents, sulfonamides, anticonvulsants, Hormones, immunoglobulins, serums, thyroid therapeutics, psychotropic drugs, Parkinson's and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, anesthetics, lipid-lowering agents, liver therapeutics, coronary agents, cardiacs, immunotherapeutics, regulatory peptides and their inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics, gout remedies , Fibrinolytics, enzyme preparations and transport proteins, enzyme inhibitors, emetics, circulation-promoting agents, di
- Particularly preferred of the abovementioned pharmaceutical preparations are those which are orally administrable formulations.
- the content of amphiphilic copolymer in the pharmaceutical preparation is, depending on the active ingredient, in the range of 1 to 75 wt .-%, preferably 5 to 60 wt .-%, particularly preferably 5 to 50 wt .-%.
- Another particularly preferred embodiment relates to pharmaceutical preparations in which the active ingredients and the copolymer are present as a solid solution.
- the removal of the solvent and the incorporation of the active substance can take place in one process step.
- the weight ratio of copolymer to active ingredient is preferably from 1: 1 to 4: 1, but may be up to 100: 1, in particular up to 15: 1. It only matters that when used in the finished dosage form on the one hand an effective amount of active ingredient in the drug form is included, and on the other hand, in oral dosage forms, the forms are not too large.
- the shaped bodies according to the invention are also suitable for use in the food industry, for example for the incorporation of poorly water-soluble or water-insoluble nutrients, auxiliaries or additives, such as fat-soluble vitamins or carotenoids. Examples include drinks colored with carotenoids.
- Formulations containing pesticides, herbicides, fungicides or insecticides include, in particular, those preparations of pesticides used as spraying or pouring broths.
- Solid solutions according to the invention are systems in which no crystalline components of the sparingly soluble substance are observed.
- Visual examination of the stable solid solutions reveals no amorphous constituents.
- the visual inspection can be done with a light microscope both with and without a polarizing filter at 40x magnification.
- the preparations can also be examined for crystallinity or morphogenicity using XRD (X-ray diffraction) and DSC (Differential Scanning Calorimetry).
- the preparations obtained by the process according to the invention are amorphous, which means that the crystalline proportions of the biologically active substance are less than 5% by weight.
- the amorphous state is checked by DSC or XRD.
- Such an amorphous state may also be referred to as an amorphous state.
- the process of the invention allows the production of stable preparations with high drug loading and good stability with respect to the amorphous state of the sparingly soluble substance.
- the K value was 36 measured 1 wt .-% in ethanol.
- the twin-screw extruder was operated at 50 rpm without operating the bypass option.
- the injection pressure of the injection molding unit was kept constant at 8 bar.
- the mold was always cooled to room temperature before the molding was removed.
- the injection mold was designed to give cylindrical moldings: 4cm diameter, average thickness 3mm.
- the moldings produced were examined for crystallinity or amorphicity using XRD and DSC using the following equipment and conditions:
- Measuring instrument Diffractometer D 8 Advance with 9-fold sample changer (Fa.Bruker / AXS) Type of measurement: ⁇ - ⁇ Geometry in reflection
- the drug release was measured according to USP (paddle method) 2, 37 ° C, 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest).
- the detection of the released active ingredient was carried out by UV spectroscopy (Lamda-2, Perkin Elmer).
- Example 1 10 g of polymer and 4 g of cinnarizine (melting point 122 ° C.) were premixed manually with a mortar and pestle. The mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished molded parts were also used without further preparation for the release. After 1 h in 0.1 normal HCl, 100% active ingredient was released.
- Example 2 10g of polymer and 4g of fenofibrate (melting point 81 ° C) were manually premixed with mortar and pestle.
- the mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished molded parts were also used without further preparation for the release. After 1 h in demineralized water, 95% active substance was released.
- Example 3 10g of polymer and 4g of itraconazole (mp 166 ° C) and 2g of Lutrol F68 were manually premixed with mortar and pestle.
- the mixture was processed according to the following parameters:
- Mold temperature 130 ° C
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished moldings were also used without further preparation for release. After 0.5 h in 0.1 normal HCl, 40% active ingredient was released.
- Example 4 8g of polymer and 3g of danazol (mp 225 ° C) and 2g of sodium lauryl sulfate were manually premixed with mortar and pestle.
- the mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished moldings were also used without further preparation for release. After 0.5 h in phosphate buffer pH 7 50% active ingredient was released.
- Example 5 10g of polymer and 5g carbamazepine (mp 192 ° C) and 5g PEG 1500 were manually premixed with mortar and pestle.
- the mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous. The finished moldings were also used without further preparation for release. After 1 h in 0.1 normal HCl, 73% active ingredient was released.
- Example 6 10 g of polymer and 3 g of clotrimazole (melting point 145 ° C) were manually premixed with mortar and pestle. The mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished molded parts were also used without further preparation for the release. After 1 h in demineralized water, 65% active substance was released.
- Example 7 12g of polymer and 4.5g of piroxicam (mp 199 ° C) were manually premixed with mortar and pestle.
- the mixture was processed according to the following parameters:
- the moldings were examined by XRD and by DSC and found to be amorphous.
- the finished moldings were also used without further preparation for release. After 0.5 h in acetate buffer pH 4.5 55% active ingredient were released.
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus Zubereitungen von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, wobei die Wirkstoffe in amphiphilen Copolymeren eingebettet vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass die Formgebung der Zubereitungen durch Spritzguss einer Schmelze der Zubereitungen erfolgt, wobei die Formtemperatur der Schmelze 40 bis 180 °C beträgt.
Description
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ZUBEREITUNGEN VON IN WASSER
SCHWERLÖSLICHEN SUBSTANZEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern für Darreichungsformen auf Basis von Zubereitungen von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, in denen die Wirkstoffe in amphiphilen Copolymeren eingebettet vorliegen. Die Einbettung erfolgt durch Extrusion und, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der in Wasser schwerlöslichen Substanzen, wobei die Substanzen in der extrudierten Zubereitung amorph vorliegen. Die Einbettung kann auch bei Temperaturen unterhalb des Schmelzpunktes des schwerlöslichen Wirkstoffserfolgen. Die entsprechenden Copolymere eignen sich als Solubilisatoren für die in Wasser schwerlöslichen Substanzen.
Bei der Herstellung homogener Zubereitungen insbesondere von biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.
Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solubilisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wässrige Lösungen zu überführen, ohne dass hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt.
Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdisper- gierbaren Copolymerisatenaus N-Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern, als Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Darin wird ganz allgemein beschrie- ben, dass die entsprechenden Pfropfpolymerisate auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden können.
Aus der WO 2009/013202 ist bekannt, dass solche Pfropfpolymerisate aus N- Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern im Extruder aufgeschmolzen und mit pulver- förmigen oder flüssigen Wirkstoffen vermischt werden können, wobei die Extrusion bei Temperaturen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs beschrieben ist.
Beschrieben ist üblicherweise die Herstellung von Granulaten, die dann zu Tabletten verpresst werden können. Allerdings sind je nach Zusammensetzung solche Granulate nicht immer einfach zu verpressen. Außerdem ist die Formvielfalt der verpressten Tabletten begrenzt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, ein verbessertes Verfahren zur Verarbeitung von schwerwasserlöslicher Wirkstoffen in einer Formulierung mit verbesserter Löslichkeit zu Formkörpern zu ermöglichen. Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus Zubereitungen von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, wobei die Wirkstoffe in amphiphilen Copo- lymeren eingebettet vorliegen, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Formgebung der Zubereitungen durch Spritzguss einer Schmelze der Zubereitungen erfolgt, wobei die Formtemperatur der Schmelze 40 bis 180 °C beträgt.
Als amphiphile Copolymere eignen sich insbesondere Copolymere aus Polyethern, N- Vinylmonomeren und weiteren Vinylmonomeren.
Bevorzugt eignen sich Copolymere, die durch Polymerisation von Vinylacetat und N- Vinyllactamen in Gegenwart eines Polyethers erhalten werden.
Entsprechende Copolymere werden erhalten durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam,
ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und
iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Copolymere, erhalten aus: i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam
ü) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iü) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet.
Besonders bevorzugt verwendete Copolymere sind erhältlich aus: i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat
iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers
Ganz besonders bevorzugt verwendete Copolymere sind erhältlich aus i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers,
Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponeten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt.
Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet.
Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalky- lenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 Da [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 Da, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 Da, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt. Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybuty- lenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.
Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.
Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzweigte oder unverzweigte C bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste. Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Copolymere sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch freie radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in
gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise in der WO 2007/051743 und der WO 2009/013202 beschrieben, auf deren Offenbarung hinsichtlich des Herstellungsverfahrens ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Verarbeitung der Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen eingebettet in amphiphilen Copolymeren zu Formkörpern erfolgt erfindungsgemäß durch Spritzguss.
Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass eine Zubereitung aus amphiphilen Copolymeren mit schwerlöslichen Wirkstoffen für den Spritzgussprozess verwendet wird. Die Mischung kann dafür in geeigneten Gefäßen durch Erhitzen in eine Schmelze ü- berführt werden. Dies kann auch schon in einem temperierten Vorratsgefäß für die Spritzgussapparatur durchgeführt werden, so dass die erforderliche Spritztemperatur gewährleistet wird. Die Temperatur des Vorratsgefäßes kann 60 bis 260, vorzugsweise 90 bis 200 °C betragen.
Aus diesem Vorratsgefäß kann die Schmelze unter Druck in eine geeignete Spritzform überführt bzw. gespritzt werden. Die Formtemperatur kann 40 bis 180 °C betragen, vorzugsweise 70 bis 140 °C. . Nach dem Spritzvorgang muss nun die Form erkalten damit der spritzgegossene Formkörper aus der Spritzform entnommen werden kann.
Die Spritzformen können verschiedenartig gestaltet sein. Es lassen sich Formkörper Spritzgießen, die Tablettenform besitzen. So sind feste Arzneiformen über den Spritzgussprozess zugänglich die keinen weiteren Verfahrensschritt mehr benötigen wie den der Tablettierung. Die Formkörper können zylindrisch, linsenförmig, rautenförmig, dreieckig, viereckig, mehreckig, ellipsoid, oval, oval mit Doppelradien, quadratisch, kissen- förmig, patronenförmig, pfeilförmig, tonnenförmig, mandelförmig, schildförmig, halbmondförmig, herzförmig, tailliert oder in Kombinationen aus diesen Formen ausgestaltet werden. Ferner können durch die Spritzform auch Bruchkerben in den entsprechenden Formkörper eingebracht werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Polymerschmelze mittels eines Schmelzextruders hergestellt werden. Hierfür können Einschneckenextruder als auch Zweischneckenextruder verwendet werden. Dabei wird das Polymer oder die Polymer- Wirkstoffmischung in pulverförmiger Form über geeignete Dosiereinrichtungen in den Extruder dosiert. Hier wird die Pulvermischung von den Schnecken in den Extruder eingezogen. Anschließend wird die Mischung der Komponenten aufgeschmolzen. Die Schmelze gelangt dann in das Vorratsgefäß einer Spritzgussvorrichtung. Die Temperatur im Extruderzylinder wird nach Passage des Einzugszylinders erhöht bis die optimale Extrusionstemperatur ermittelt ist. Vorteilhafterweise ist die Extrusionstemperatur gleich der Temperatur des Vorratsgefäßes und der Spritzappara- tur so dass die Schmelze gleichbleibende Eigenschaften besitzt während des Prozesses. Geeignete Temperaturbereiche sind 60 bis 260°C, vorzugsweise 90 bis 200 °C .
Die Einarbeitung schwerlöslicher Wirkstoffe in das amphiphile Polymer beim Spritzgießen hat zum Vorteil dass wie im üblichen Extrusionsprozess der schwerlösliche Wirkstoff amorph bzw. fest gelöst in der resultierenden Matrix vorliegt. Die Weiterverarbeitung zur finalen Tablette mittels Spritzguss macht das Verfahren zum voll kontinuierli- chen Produktionsprozess.
Die Zubereitungen können neben den Wirkstoffen z.B. Polymere zur Einstellung der Glasübergangstemperatur und der Schmelzviskosität, Sprengmittel, weitere Solubilisa- toren, Weichmacher, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Konservierungsmittel oder netzmittel enthalten. Durch den Zusatz von kristallisationsinhibierenden Substanzen wie beispielsweise Kollidon 30 lässt sich die Stabilität der festen Lösungen erhöhen. Weiterhin können auch zusätzlich Tenside, die die Schmelzviskosität und damit die Extrusionstemperatur herabsetzen, in die Zubereitungen eingearbeitet werden. Diese Stoffe können auch die mögliche Kristallisation positiv beeinflussen. Geeignete Stoffe sind beispielsweise Solutol HS 15, Tween 80, Cremophor RH40, Docusat-Natrium oder Natriumlaurylsulfat.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörper lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Wirkstoffe entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen.
Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlöslichen Substanzen vorzugsweise biologisch aktive Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.
Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.
Als biologisch aktive Substanzen kommen erfindungsgemäß grundsätzlich alle festen Wirkstoffe in Betracht, die einen Schmelzpunkt aufweisen, der unter dem Zersetzungspunkt unter Extrusionsbedingungen der Copolymere liegt. Die Copolymere können im allgemeinen bei Temperaturen bis zu 260 °C extrudiert werden. Die Temperaturunter-
grenze richtet sich nach der Zusammensetzung der zu extrudierenden Mischungen und den jeweils zu verarbeitenden schwerlöslichen Substanzen.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimykotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulato- rische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallen- wegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Anti- hypotonika, Antihypoglykämika, , Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, An- tiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthel- mintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.
Der Gehalt an amphiphilen Copolymer in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe und das Copolymer als feste Lösung vorliegen. Dabei können die Entfernung des Lösungsmittels und die Einarbeitung der akti- ven Substanz in einem Verfahrensschritt erfolgen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Copolymer zu Wirkstoff vorzugsweise von 1 :1 bis 4:1 , kann jedoch bis 100:1 , insbesondere bis 15:1 betragen. Es kommt nur darauf an, dass bei Einsatz in
der fertigen Arzneiform zum einen eine wirksame Menge Wirkstoff in der Arzneiform enthalten ist, und zum anderen bei oralen Arzneiformen die Formen nicht zu groß werden. Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Formkörper auch für den Einsatz im Lebensmittelbereich, zum Beispiel für die Einarbeitung von schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffen, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Die Anwendung der erfindungsgemäß erhaltenen Zubereitungen in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insektizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf einfache Weise vielgestaltige Formkörper von sogenannten feste Lösungen mit schwerlöslichen Substanzen erhalten werden. Als feste Lösungen werden erfindungsgemäß Systeme bezeichnet, in denen keine kristallinen Anteile der schwerlöslichen Substanz zu beobachten sind.
Bei visueller Begutachtung der stabilen festen Lösungen sind keine amorphen Bestandteile zu erkennen. Die visuelle Begutachtung kann mit einem Lichtmikroskop sowohl mit als auch ohne Polarisationsfilter bei 40facher Vergrößerung erfolgen. Weiterhin können die Zubereitungen auch mit Hilfe XRD (X-Ray Diffraction; Röntgen- diffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Kristallinität oder A- morphizität untersucht werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Zubereitungen liegen wie gesagt amorph vor, was bedeutet, dass die kristallinen Anteile der biologisch aktiven Substanz kleiner 5 Gew.-% betragen. Vorzugsweise wird der amorphe Zustand mittels DSC oder XRD überprüft. Solch ein amorpher Zustand kann auch als rontgenamorpher Zustand bezeichnet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von stabilen Zubereitungen mit hoher Wirkstoffbeladung und guter Stabilität bezüglich des amorphen Zustands der schwerlöslichen Substanz.
Es war angesichts der relativ hohen Molekulargewichte der verwendeten Polymere unerwartet, dass auf einfache und sichere Weise Formkörper durch Spritzguss erhalten werden können.
Beispiele
Herstellung des amphiphilen Polymers In einer Rührapparatur wurde die Vorlage ohne die Teilmenge von Zulauf 2 unter einer IS -Atmosphäre auf 77°C aufgeheizt. Wenn die Innentemperatur von 77°C erreicht war, wurde die Teilmenge von Zulauf 2 zugegeben und 15 min anpolymerisiert. Anschließend wurden Zulauf 1 in 5h und Zulauf 2 in 2 h zudosiert. Nachdem alle Zuläufe zudosiert waren, wurde das Reaktionsgemisch noch 3h nachpolymerisiert. Nach der Nach- Polymerisation wurde die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 50 Gew.-% eingestellt.
Vorlage: 25 g Ethylacetat
104,0 g PEG 6000,
1 ,0 g von Zulauf 2
Zulauf 1 : 240 g Vinylacetat
456 g Vinylcaprolactam
240 g Ethylacetat Zulauf 2: 10,44 g tert-Butylperpivalat (75 gew.%-ig in Aliphatengemisch)
67,90 g Ethylacetat
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch ein Sprühverfahren entfernt und ein pul- verförmiges Produkt erhalten. Der K-Wert betrug 36 gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol.
Herstellung der Formkörper
Konischer Zweischneckenextruder:
Haake MiniLab, Thermo Fisher, Karlsruhe, Germany
Spritzgusseinheit:
HAAKE MiniJet System, Thermo Fisher, Karlsruhe, Germany
Der Zweischneckenextruder wurde mit 50 rpm betrieben ohne Betätigung der Bypass- Option. Der Spritzdruck der Spritzgusseinheit wurde konstant bei 8 bar gehalten. Die Spritzform wurde stets auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor das Formteil entnommen wurde. Die Spritzform war so ausgelegt, dass zylindrische Formteile resultierten: 4cm Durchmesser, durchschnittliche Dicke 3mm.
Die hergestellten Formkörper wurden mittels XRD und DSC auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Verwendung folgender Geräte und Bedingungen untersucht:
XRD
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS) Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-80°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Generatoreinstellung: 40kV/50mA
DSC
DSC Q 2000 der Fa. TA -Instruments
Parameter:
Einwaage ca. 8,5 mg
Heizrate: 20K/min
Die Messung der Wirkstofffreisetzung erfolgte gemäß USP (Paddle Methode) 2, 37°C, 50UpM (BTWS 600, Pharmatest). Die Detektion des freigesetzen Wirkstoffes erfolgte per UV Spektroskopie (Lamda-2, Perkin Elmer).
Beispiele Beispiel 1 . 10g Polymer und 4g Cinnarizin (Schmelzpunkt 122°C) wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
• Extrudertemperatur: 140°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
· Vorratsgefäßtemperatur: 140°C
• Formtemperatur: 120°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwen- det. Nach 1 h in 0,1 normaler HCl waren 100% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 2. 10g Polymer und 4g Fenofibrat (Schmelzpunkt 81 °C) wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
• Extrudertemperatur: 120°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
· Vorratsgefäßtemperatur: 120°C
• Formtemperatur: 95°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwen- det. Nach 1 h in VE-Wasser waren 95% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 3. 10g Polymer und 4g Itraconazol (Schmelzpunkt 166°C) und 2g Lutrol F68 wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
• Extrudertemperatur: 170°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
• Vorratsgefäßtemperatur: 170°C
• Formtemperatur: 130°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwendet. Nach 0,5 h in 0,1 normaler HCl waren 40% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 4. 8g Polymer und 3g Danazol (Schmelzpunkt 225°C) und 2g Natriumlaurylsul- fat wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
• Extrudertemperatur: 180°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
· Vorratsgefäßtemperatur: 180°C
• Formtemperatur: 150°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwendet. Nach 0,5 h in Phosphatpuffer pH 7 waren 50% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 5. 10g Polymer und 5g Carbamazepin (Schmelzpunkt 192°C) und 5g PEG 1500 wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
Extrudertemperatur: 165°C
Schneckendrehzahl 50 UpM
Vorratsgefäßtemperatur: 165°C
Formtemperatur: 120°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwendet. Nach 1 h in 0,1 normaler HCl waren 73% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 6. 10g Polymer und 3g Clotrimazol (Schmelzpunkt 145°C) wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
• Extrudertemperatur: 160°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
• Vorratsgefäßtemperatur: 160°C
• Formtemperatur: 120°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwen- det. Nach 1 h in VE-Wasser waren 65% Wirkstoff freigesetzt.
Beispiel 7. 12g Polymer und 4,5g Piroxicam (Schmelzpunkt 199°C) wurden mit Mörser und Pistill manuell vorgemischt.
Die Mischung wurde bei folgenden Parametern verarbeitet:
Extrudertemperatur: 170°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
• Vorratsgefäßtemperatur: 170°C
• Formtemperatur: 140°C
Die Formteile wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die fertigen Formteile wurden auch ohne weitere Präparation für die Freisetzung verwendet. Nach 0,5 h in Acetatpuffer pH 4,5 waren 55% Wirkstoff freigesetzt.
Claims
Patentansprüche
1 ) Verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus Zubereitungen von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, wobei die Wirkstoffe in amphiphilen Copolymeren eingebettet vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass die Formgebung der Zubereitungen durch Spritzguss einer Schmelze der Zubereitungen erfolgt, wobei die Formtemperatur der Schmelze 40 bis 180 °C beträgt.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer , erhalten wird durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam,
ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe der Komponenten i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Einbettung der schwerlöslichen Substanz in das Copolymer bei Temperaturen über dem Schmelzpunkt der schwerlöslichen Substanzen erfolgt.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Copolymere eingesetzt werden, die aus
i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam,
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, erhalten werden.
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei ein Copolymer eingesetzt wird, das unter Verwendung von N-Vinylpyrrolidon oder N-Vinylcaprolactam oder Mischungen als Komponente i) erhalten wird.
5) Verfahren nach einem der Ansprüchen 1 bis 4, wobei ein Copolymer eingesetzt wird, dass unter Verwendung von N-Vinylcaprolactam als Komponente i) erhalten wird. 6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Copolymer eingesetzt wird, das unter Verwendung von Polyethylenglykol als Komponente ii) erhalten wird.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Copolymere eingesetzt werden, die unter Verwendung eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 1000 Dalton bis 10.000 Dalton als Komponente ii) erhalten werden.
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 wobei Copolymere eingesetzt werden, die einen K-Wert von 10 bis 60 aufweisen. 9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 wobei Copolymere eingesetzt werden, die einen K-Wert von 15 bis 40 aufweisen.
10) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadruch gekennzeichnet, dass die Formtemperatur der Schmelze 70 bis 140 °C beträgt.
1 1 ) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelze über ein Vorratsgefäß der Spritzgussvorrichtung zugeführt wird.
12) Verfahren nach einem der ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Vorratsgefäßtemperatur 60 bis 260 °C beträgt.
13) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadruch gekennzeichnet, dass die Vorratsgefäßtemperatur 90 bis 200 °C beträgt. 14) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Krankheiten.
15) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen.
16) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Nahrungsergänzüngsmitteln oder dietätischen Mitteln.
17) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Zuberei- tungen von Farbstoffen.
18) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung der Schmelze der Zubereitungen in einem Schmelzextruder erfolgt.
19) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Einbettung bei Temperaturen von bis zu 260 °C erfolgt.
20) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Rekristallisation der Wirkstoffe verhindernde Mittel zu gesetzt werden.
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