EP2439747B1 - 68 Ga-Generator - Google Patents

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EP2439747B1
EP2439747B1 EP11176249.8A EP11176249A EP2439747B1 EP 2439747 B1 EP2439747 B1 EP 2439747B1 EP 11176249 A EP11176249 A EP 11176249A EP 2439747 B1 EP2439747 B1 EP 2439747B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
generator according
acrylonitrile
styrene
ppb
Prior art date
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Active
Application number
EP11176249.8A
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English (en)
French (fr)
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EP2439747A8 (de
EP2439747A3 (de
EP2439747A2 (de
Inventor
Konstantin Zhernosekov
Tuomo Nikula
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ITM Isotopen Technologien Muenchen AG
Original Assignee
ITM Isotopen Technologien Muenchen AG
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Publication date
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Priority to PL11176249T priority Critical patent/PL2439747T3/pl
Publication of EP2439747A2 publication Critical patent/EP2439747A2/de
Publication of EP2439747A3 publication Critical patent/EP2439747A3/de
Publication of EP2439747A8 publication Critical patent/EP2439747A8/de
Application granted granted Critical
Publication of EP2439747B1 publication Critical patent/EP2439747B1/de
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    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/0005—Isotope delivery systems
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
    • G21G2001/0021—Gallium

Definitions

  • the present invention relates to a generator for a 68 Ga daughter nuclide according to the preamble of claim 1.
  • Radionuclides of the positron emitter type are used in so-called positron emission tomography.
  • Positron emission tomography PET
  • PET is an imaging method of nuclear medicine that produces sectional images of living organisms by visualizing the distribution of a weakly radioactively labeled substance (radiopharmaceutical) in the organism and thus depicting biochemical and physiological functions , and thus belongs to the diagnostic department of so-called functional imaging.
  • the distribution of a weakly radioactively labeled with a positron emitter substance is made visible in an organism by means of the radioactive decay of the positron emitter by means of usually several detectors.
  • a radiopharmaceutical is administered intravenously to the patient at the beginning of a PET examination.
  • PET uses radionuclides that emit positrons ( ⁇ + radiation).
  • positrons ⁇ + radiation
  • two high-energy photons are emitted in exactly opposite directions, ie at an angle of 180 degrees to one another. In terms of nuclear physics, this is so-called destructive radiation.
  • the PET device typically includes many detectors for the photons annularly disposed about the patient. The principle of the PET study is to record coincidences between any two opposing detectors.
  • the most commonly used nuclide in PET is the radioactive isotope 18 F. It is produced with the help of a cyclotron and, because of its relatively long half-life of about 110 minutes, can be transported from the cyclotron to a nuclear medicine unit of a hospital. For this reason, it is currently the most frequently used in PET examinations.
  • 68 Ga and 82 Rb are generator radioisotopes.
  • the radioisotope arises here by decay of an unstable mother isotope in a nuclide generator in which it accumulates. All other mentioned PET nuclides are produced by means of a cyclotron.
  • generator radioisotopes and in particular the 68 Ga are of particular interest for nuclear medicine and especially for the PET process.
  • a radionuclide is coupled to a molecule (covalently bound or else in the form of a coordinative bond), which participates in the metabolism or in another way a biological and / or pharmacological effect, such as the binding to a specific receptor , having.
  • FDG-6 phosphate is not further metabolized after phosphorylation in vivo, it is enriched ("metabolic trapping"), which is particularly beneficial for the early diagnosis of cancers, as well as finding FDG in the body tumors and metastases but also general conclusions about the glucose metabolism of tissues.
  • 68 Ga PET for example, a 68 Ga DOTATOC chelate with the following structure is used:
  • 68 Ga-DOTATOC By means of such a 68 Ga-DOTATOC it is possible, for example, to detect and localize neuroendocrine tumors and their metastases by means of imaging methods such as PET.
  • imaging methods such as PET.
  • somatostatin-expressing tumors and their metastases can be detected by positron emission tomography.
  • the 68 Ga-DOTATOC accumulates. These areas radiate much stronger than the normal tissue. The radiation is localized by means of detectors and processed by image processing into a three-dimensional representation.
  • gallium-68 is a radionuclide that is of great interest to PET and new access sources are of great importance for clinical diagnostics and research.
  • 68 Ga can be obtained with a germanium-68 / gallium-68 radionuclide generator system, such as from the European patent application EP 2 216 789 A1 known.
  • gallium-68 decays with a half-life of 67.63 minutes while emitting a positron.
  • gallium-68 is very well suited for nuclear medicine examinations because of its physical and chemical properties.
  • 68 Ga can be generated by electron capture from the parent nuclide 68 Ge, which decays with a half-life of 270.82 days.
  • the 68 Ge is bound to an insoluble matrix of an inert support, with the continuous decay of the germanium constantly producing 68 Ga, which can be extracted from the generator by elution with a solvent.
  • radiopharmaceuticals require high quality standards for the radionuclides used.
  • the radionuclides produced must have a high degree of purity and be substantially free of metallic impurities since they can negatively influence the labeling of the radiopharmaceuticals by competing reactions and can reduce the production-technically achievable yield.
  • metallic contaminants can disrupt sensitive biomedical measurement systems.
  • radionuclide generators are known wherein the parent nuclide binds to an oxygen-containing functional group attached to an organic linker attached to an inorganically linked network.
  • the parent nuclide may be 224 Ra, 225 Ra or 225 Ac.
  • the exchanger material may be formed from covalently linked inorganic oxides capable of forming oxygen-linked networks.
  • the functional groups may include sulfato groups, especially -SO 3 H, -SO 3 Na, -SO 3 K, -SO 3 Li, -SO 3 NH 4 , or may be selected from -PO (OX) 2 or -COOX, wherein X is selected from H, Na, K or NH 4 or combinations thereof.
  • the describes GB 2 056 471 A an ion exchanger for separating gallium-68 from its parent nuclide germanium-68.
  • the ion exchanger according to GB 2 056 471 A consists entirely or essentially of a condensation product obtained from a polyhydroxybenzene having not less than two adjacent ones Hydroxyl groups and formaldehyde in a molar excess of 5 to 15%, or contains such a condensation product which is incorporated therein, wherein the condensation product has a reversible water content of not less than 40 wt .-%.
  • the ion exchange material must be treated with bound 68 Ge with 2M to 5M HCl.
  • the column materials were then eluted with 0.05 M HCl with the eluate containing essentially 68 Ga and the mother nucleate breakthrough ranging from 1.0 x 10 -5 to 3 x 10 -3 %.
  • gallium-68 could be used directly and without further chemical post-processing to prepare injectable gallium-68 radiopharmaceuticals
  • the hydrophobic compound to which the polyhydroxyphenol was coupled over time and led to contamination of the desired 68 Ga nuclide, so that before use as a radiopharmaceutical after a certain period of the support materials yet another purification step was required before the 68 Ga fraction could be used for the production of a radiopharmaceutical.
  • the present invention relates to a 68 Ga daughter nuclide generator in which its 68 Ge parent nuclide is specifically immobilized on a support via a trihydroxyphenyl group or a dihydroxybenzene group and continuously decays to 68 Ga with a half-life of 270.82d by electron capture the trihydroxyphenyl group (or dihydroxyphenyl group) is covalently bound to a support material via a linker, the linker being selected from the group consisting of: C 2 to C 20 esters, C 2 to C 20 alkylene, phenyl, thiourea, C 2 C 20 amines, melamine, maleimide, trihydroxyphenylalkoxysilanes, in particular 1,2,3-trihydroxyphenyltriethoxysilane, 1,2,3-trihydroxyphenyldiethoxysilane, 1,2,3-trihydroxyphenylethoxysilane, 1,2,3-trihydroxyphenyltripropoxysilane, 1,2,3- Trihydroxyphenyl
  • a preferred embodiment of the present invention is a 68 Ga generator, wherein the carrier material is selected from the group consisting of: inorganic inert oxide materials, in particular silica gel, SiO 2 , TiO 2 , SnO 2 , Al 2 O 3 , ZnO, ZrO 2 , HfO 2 or organic inert polymers and copolymers, in particular styrene-divinylbenzene, polystyrene, styrene-acrylonitrile, styrene-acrylonitrile-methyl methacrylate, Acrylonitrile-methyl methacrylate, polyacrylonitrile, polyacrylates, acrylic or methacrylic esters, acrylonitrile-unsaturated dicarboxylic acid-styrene, vinylidene chloride-acrylonitrile.
  • inorganic inert oxide materials in particular silica gel, SiO 2 , TiO 2 , SnO 2 , Al 2 O 3 , Z
  • the trihydroxyphenyl group is 1,2,3-trihydroxybenzene (pyrogallol), with preference being given to using silica gel as carrier material and 1,2,3-trihydroxyphenyltriethoxysilane as linker.
  • the silica gel has an average grain size of 10-150 ⁇ m and an average pore size of 6-50 nm.
  • 68 Ga generator of the present invention preferably 68 Ge salts in the form of a compound having the oxidation number IV are used to load the support material.
  • an aqueous solution of a 68 Ge (IV) salt is used for the immobilization of 68 Ge to the trihydroxyphenyl group, more preferably 68 Ge are aquaions.
  • the generated Ga 68 has a purity which permits immediate radiopharmaceutical use, the content of impurities, especially metallic impurities, in the range of 10 to 100 ppb (by weight), preferably between 1 and 10 ppb (by mass), and more preferably below 1 ppb (by mass).
  • a germanium-specific resin was prepared by treating an inert silica gel having a grain size of about 40 ⁇ m and a pore size of about 6 nm with 1,2,3-trihydroxyphenyltriethoxysilane. Silanation of the native silica gel resulted in covalently bonded 1,2,3-trihydroxybenzene functional groups on the inert support. Measurements of the weight distribution factors of Ge (IV) on the resin confirmed the high affinity of the material for germanium. The resin was used in the form of small chromatographic columns.
  • Aqueous solutions containing HCl or HNO 3 or NaCl of radionuclide 68 Ge with activities ranging from 100 to 1000 MBq were pumped through the columns. Due to the specific binding of the 68 Ge this was quantitatively adsorbed or immobilized on the column materials.
  • the 68 Ga thus obtained could be used immediately, ie, without any chemical post-processing, to produce injectable 68 Ga radiopharmaceuticals.
  • the resin of the present invention can be used to remove any traces of germanium (both radioactive and stable isotopes) from aqueous solutions for analytical or pharmaceutical applications.
  • the resin By a covalent coupling to the carrier material, the resin has an increased chemical and radiolytic stability over the prior art EP 2 216 789 A1 as well as improved chemical-mechanical properties such as lower hydrodynamic resistance.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Generator für ein 68Ga-Tochternuklid gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
  • Radionuklide vom Typ der Positronen-Emitter finden bei der sogenannten Positronen-Emissions-Tomografie Verwendung. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist als Variante der Emissionscomputertomographie ein bildgebendes Verfahren der Nuklearmedizin, das Schnittbilder von lebenden Organismen erzeugt, indem es die Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz (Radiopharmakon) im Organismus sichtbar macht und damit biochemische und physiologische Funktionen abbildet, und gehört somit in die diagnostische Abteilung der sogenannten funktionellen Bildgebung. Bei einer derartigen PET-Untersuchung an einem Patienten wird die Verteilung einer schwach radioaktiv mit einem Positronen-Emitter markierten Substanz in einem Organismus mit Hilfe des radioaktiven Zerfalls des Positronen-Emitters mittels in der Regel mehrerer Detektoren sichtbar gemacht.
  • Insbesondere wird dem Patienten, basierend auf dem Prinzip der Szintigrafie, zu Beginn einer PET-Untersuchung ein Radiopharmakon intravenös verabreicht. Die PET verwendet Radionuklide, die Positronen emittieren (β+ -Strahlung). Bei der Wechselwirkung eines Positrons mit einem Elektron im Körper des Patienten werden zwei hochenergetische Photonen in genau entgegengesetzte Richtungen, also mit einem Winkel von 180 Grad zueinander, ausgesandt. Hierbei handelt es sich kernphysikalisch betrachtet um die sogenannte Vernichtungsstrahlung. Das PET-Gerät enthält typischerweise viele ringförmig um den Patienten angeordnete Detektoren für die Photonen. Das Prinzip der PET-Untersuchung besteht darin, Koinzidenzen zwischen je zwei gegenüberliegenden Detektoren aufzuzeichnen. Aus der zeitlichen und räumlichen Verteilung dieser registrierten Zerfallsereignisse wird auf die räumliche Verteilung des Radiopharmakons im Körperinneren und insbesondere in den für die jeweiligen Untersuchungen interessierenden Organen und/oder pathologischen Veränderungen, wie raumfordernden Prozessen, geschlossen. Aus den erhaltenen Daten wird ― wie bei der Computertomographie üblich - eine Serie von Schnittbildern errechnet. Häufige Anwendung findet die PET bei stoffwechselbezogenen Fragestellungen in der Onkologie, Neurologie sowie Kardiologie, jedoch ergeben sich in jüngerer Zeit immer weitere Anwendungsfelder.
  • Das bislang meist verwendete Nuklid in der PET ist das radioaktive Isotop 18F. Es wird mit Hilfe eines Zyklotrons hergestellt und kann aufgrund seiner relativ langen Halbwertszeit von etwa 110 Minuten über etwas weitere Strecken vom Zyklotron zu einer nuklearmedizinischen Einheit eines Krankenhauses transportiert werden. Es kommt aus diesem Grund derzeit noch am häufigsten bei PET-Untersuchungen zum Einsatz.
  • Neben 18F werden hauptsächlich 11C, 13N, 15O, 68Ga, 64Cu oder 82Rb eingesetzt.
  • Die Halbwertszeiten dieser Isotope sind in Tab. 1 gezeigt. Tab. 1
    Nuklid Halbwertszeit
    11C 20,3 Minuten
    13N 10,1 Minuten
    15O 2,03 Minuten
    18F 110 Minuten
    68Ga 67,63 Minuten
    64Cu 12,7 Stunden
    82Rb 1,27 Minuten
  • 68Ga und 82Rb sind Generator-Radioisotope. Das Radioisotop entsteht hier durch Zerfall eines instabilen Mutterisotops in einem Nuklidgenerator, in dem es sich anreichert. Alle anderen genannten PET-Nuklide werden mit Hilfe eines Zyklotrons hergestellt.
  • Aufgrund der in Tab. 1 angegebenen Halbwertszeiten und der Herstellungsmethoden für die Radionuklide ergeben sich folgende Konsequenzen für PET-Untersuchungen: Die Verwendung von 11C erfordert, dass sich ein Zyklotron in relativer Nähe des PET-Systems befindet. Werden die relativ kurzlebigen 13N oder 15O Nuklide eingesetzt, muss sich das Zyklotron in unmittelbarer Nähe des PET-Scanners befinden. Ein radiopharmazeutischer Produktionsbetrieb mit Zyklotron erfordert jedoch eine Investition im zweistelligen Millionenbereich, was die Nutzung der im Zyklotron produzierten Nuklide für die PET wirtschaftlich stark einschränkt.
  • Unter anderem aus diesem Grunde sind Generator-Radioisotope und insbesondere das 68Ga von besonderem Interesse für die Nuklearmedizin und speziell für das PET-Verfahren.
  • Um eine PET durchführen zu können, wird ein Radionuklid an ein Molekül gekoppelt (kovalent gebunden oder auch in Form einer koordinativen Bindung), das am Stoffwechsel beteiligt ist oder in anderer Art eine biologische und/oder pharmakologische Wirkung, etwa die Bindung an einen speziellen Rezeptor, aufweist.
  • Ein typisches, bei PET-Untersuchungen des Standes der Technik verwendetes Molekül ist 18F-Fluordesoxyglucose (FDG). Da FDG-6-Phosphat nach der Phosphorylierung in vivo nicht weiter metabolisiert wird, findet eine Anreicherung statt (,,metabolic trapping"). Dies ist besonders für die frühe Diagnose von Krebserkrankungen von Vorteil. Die Verteilung von FDG im Körper erlaubt neben dem Auffinden von Tumoren und Metastasen aber auch generell Rückschlüsse auf den Glukosemetabolismus von Geweben.
  • Für die PET mit 68Ga wird beispielsweise ein 68Ga-DOTATOC-Chelat mit folgender Struktur eingesetzt:
    Figure imgb0001
  • Mittels eines solchen 68Ga-DOTATOC ist es beispielsweise möglich, mittels bildgebender Verfahren wie PET neuroendokrine Tumoren sowie ihre Metastasen nachzuweisen und zu lokalisieren. Insbesondere können Somatostatin-exprimierende Tumoren und deren Metastasen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen werden. An den entsprechend entarteten Zellen reichert sich das 68Ga-DOTATOC an. Diese Areale strahlen gegenüber dem normalen Gewebe deutlich stärker. Die Strahlung wird mittels Detektoren lokalisiert und über Bildverarbeitung zu einer dreidimensionalen Darstellung verarbeitet.
  • Nach alledem ist Gallium-68 ein für die PET hochinteressantes Radionuklid und neue Zugangsquellen sind für die klinische Diagnostik und Forschung von großer Bedeutung.
  • 68Ga kann mit einem Germanium-68/Gallium-68-Radionuklidgeneratorsystem gewonnen werden, wie beispielsweise aus der europäischen Patentanmeldung EP 2 216 789 A1 bekannt.
  • Das 68Ga zerfällt mit einer Halbwertszeit von 67,63 Minuten unter Aussendung eines Positrons. Wie oben erwähnt, eignet sich Gallium-68 aufgrund seiner physikalischen und chemischen Eigenschaften sehr gut für nuklearmedizinische Untersuchungen.
  • Aus kernphysikalischen Untersuchungen ist bekannt, dass 68Ga durch Elektroneneinfang aus dem Mutternuklid 68Ge erzeugt werden kann, das mit einer Halbwertszeit von 270,82 Tagen zerfällt.
  • Typischerweise ist in einem 68Ga-Generator das 68Ge an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers gebunden, wobei durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig 68Ga gebildet wird, das durch Eluieren mit einem Lösungsmittel aus dem Generator extrahiert werden kann.
  • Zur Herstellung von Radiopharmazeutika müssen hohe Qualitätsanforderungen an die verwendeten Radionuklide gestellt werden. Insbesondere müssen die erzeugten Radionuklide einen hohen Reinheitsgrad aufweisen und im Wesentlichen frei von metallischen Verunreinigungen sein, da diese die Markierung der Radiopharmazeutika durch Konkurrenzreaktionen negativ beeinflussen und die produktionstechnisch erzielbare Ausbeute mindern können. Darüber hinaus können metallische Verunreinigungen die empfindlichen biomedizinischen Messsysteme stören.
  • Aus der US 2007/0009409 A1 sind beispielsweise Radionuklidgeneratoren bekannt, bei welchen das Mutternuklid an eine sauerstoffhaltige funktionelle Gruppe bindet, welche an einem organischen Linker hängt, der an ein anorganisch verknüpftes Netzwerk gebunden ist. Beschrieben werden beispielsweise 212Bi-oder 213Bi-Generatoren, wobei das Mutternuklid 224Ra, 225Ra oder 225Ac sein kann. Das Austauschermaterial kann beispielsweise gebildet sein aus kovalent verknüpften anorganischen Oxiden, welche in der Lage sind, sauerstoffverknüpfte Netzwerke zu bilden. Die funktionellen Gruppen können Sulfatogruppen einschließen, insbesondere -SO3H, -SO3Na, -SO3K, -SO3Li, -SO3NH4, oder können ausgewählt werden aus -PO(OX)2 oder ―COOX, wobei X ausgewählt wird aus H, Na, K oder NH4 oder Kombinationen davon.
  • Ferner beschreibt die GB 2 056 471 A einen lonenaustauscher zum Trennen von Gallium-68 von seinem Mutternuklid Germanium-68. Der lonenaustauscher gemäß GB 2 056 471 A besteht gänzlich oder im Wesentlichen aus einem Kondensationsprodukt, erhalten aus einem Polyhydroxybenzol mit nicht weniger als zwei benachbarten Hydroxylgruppen und Formaldehyd in einem molaren Überschuss von 5 bis 15 %, oder enthält ein derartiges Kondensationsprodukt, welches darin inkorporiert ist, wobei das Kondensationsprodukt einen reversiblen Wassergehalt von nicht weniger als 40 Gew.-% aufweist. Um das gebildete 68Ga aus dem lonenaustauscher zu eluieren, muss das lonenaustauschermaterial mit gebundenem 68Ge mit 2M bis 5M HCl behandelt werden.
  • Die hohe Säurekonzentration einerseits sowie die toxischen Effekte des verwendeten Formaldehyds als Comonomer machen eine Nachbearbeitung des Eluats vor seiner Verwendung als Radiopharmazeutikum erforderlich.
  • Darüber hinaus ist das Verfahren zur Synthese eines Di- oder Trihydroxyphenol-Formaldehyd-Harzes technisch aufwendig und kostspielig.
  • Gegenüber diesem Stand der Technik war das Verfahren der EP 2 216 789 A1 bereits ein deutlicher Fortschritt, da in dieser Anmeldung ein Polyhydroxyphenol an eine hydrophobe Molekülgruppe gebunden wurde, welche ausgewählt wurde aus der Gruppe, umfassend: eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe; eine Fettsäure, gesättigt oder ungesättigt, mit mehr als drei C-Atomen; eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette, mit mehr als drei C-Atomen wie beispielsweise Octyl-, Decyl- oder Octadecyl-Gruppen; und ein organischer Träger oder ein anorganisches Trägermaterial wie Harz und Silicagel mit diesem Molekül beschichtet wurden, ohne dass eine kovalente Bindung vorliegt. Aus dem so beschichteten Säulenmaterial wurden kleine chromatografische Säulen hergestellt, welche mit einer wässrigen Lösung eines 68Ge-Salzes beladen wurden, wobei das 68Ge an den Säulen quantitativ adsorbiert wurde.
  • Die Säulenmaterialien wurden dann mit 0,05 M HCl eluiert, wobei das Eluat im Wesentlichen 68Ga enthielt und der Durchbruch des Mutternuklids im Bereich von 1,0 x 10-5 bis 3 x 10-3% lag.
  • Obwohl das Gallium-68 direkt und ohne weitere chemische Nachbereitung zur Zubereitung injizierbarer Gallium-68-Radiopharmaka verwendet werden konnte, löste sich die hydrophobe Verbindung, an welche das Polyhydroxyphenol gekoppelt war, im Laufe der Zeit ab und führte zu Verunreinigungen des gewünschten 68Ga-Nuklids, so dass vor Verwendung als Radiopharmazeutikum nach einer gewissen Laufzeit der Trägermaterialien doch noch ein weiterer Reinigungsschritt erforderlich war, bevor die 68Ga-Fraktion zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums eingesetzt werden konnte.
  • Ausgehend vom Stand der Technik der EP 2 216 789 A1 ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen stabilen Gallium-68-Generator zur Verfügung zu stellen, der über längere Zeit wiederholt verwendet werden kann, ohne die Gallium-68-Fraktion vor ihrem Einsatz zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums noch weiter aufbereiten zu müssen.
  • Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch einen Generator für ein 68Ga-Tochternuklid gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Generator für ein 68Ga-Tochternuklid, bei welchem dessen 68Ge-Mutternuklid spezifisch an einem Träger über eine Trihydroxyphenylgruppe oder eine Dihydroxybenzengruppe immobilisiert ist und kontinuierlich mit einer Halbwertzeit von 270,82d durch Elektroneneinfang zu 68Ga zerfällt, wobei die Trihydroxyphenylgruppe (oder Dihydroxyphenylgruppe) kovalent über einen Linker an ein Trägermaterial gebunden ist, wobei der Linker ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: C2 bis C20 ― Estern, C2 bis C20 ― Alkylen, Phenyl, Thioharnstoff, C2-C20-Aminen, Melamin, Maleimid, Trihydroxyphenylalkoxsilanen, insbesondere 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyldiethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyltripropoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylchlorsilan, Epichlorhydrin, Isothiocyanate, Thiole.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein 68Ga-Generator, wobei das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anorganischen inerten Oxidmaterialien, insbesondere Kieselgel, SiO2, TiO2, SnO2, Al2O3, ZnO, ZrO2, HfO2 oder organischen inerten Polymeren und Copolymeren, insbesondere Styrol-Divinylbenzol, Polystyrol, Styrol-Acrylnitril, Styrol-Acrylnitril-Methylmethacrylat, Acrylnitril-Methylmethacrylat, Polyacrylnitril, Polyacrylaten, Acryl- oder Methacrylestern, acrylnitrilungesättigte Dicarbonsäure-Styrol, Vinylidenchlorid-Acrylnitril.
  • Es ist bevorzugt, dass die Trihydroxyphenylgruppe 1,2,3-Trihydroxybenzol (Pyrogallol) ist, wobei bevorzugt als Trägermaterial Kieselgel und als Linker 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan eingesetzt werden kann.
  • Typischerweise weist das Kieselgel eine durchschnittliche Korngröße von 10 - 150 µm und eine durchschnittliche Porengröße von 6 - 50 nm auf.
  • Als bevorzugtes hochspezifisches Elutionsverfahren hat sich eine Behandlung der mit 68Ge beladenen Trihydroxyphenylgruppe des Trägermaterials zur Gewinnung der durch radioaktiven Zerfall des Mutternuklids gebildeten 68Ga-lonen mit 0,05 bis 0,5 M HCl herausgestellt.
  • Für den 68Ga-Generator der vorliegenden Erfindung werden zur Beladung des Trägermaterials vorzugsweise 68Ge-Salze in Form einer Verbindung mit der Oxidationszahl IV eingesetzt.
  • Insbesondere wird eine wässrige Lösung eines 68Ge(IV)-Salzes zur Immobilisierung von 68Ge an der Trihydroxyphenylgruppe eingesetzt, besonders bevorzugt sind 68Ge Aquaionen.
  • Mit dem 68Ga-Generator gemäß der vorliegenden Erfindung weist das erzeugte 68Ga eine solche Reinheit auf, die die unmittelbare radiopharmazeutische Verwendung gestattet, wobei der Gehalt an Verunreinigungen, insbesondere metallischen Verunreinigungen, im Bereich von 10 bis 100 ppb (massebezogen), vorzugsweise zwischen 1 und 10 ppb (massebezogen) und besonders bevorzugt unterhalb von 1 ppb (massebezogen), liegt.
  • Zwar sind grundsätzlich kovalente Kopplungen wie Silan oder Epichlorhydrin oder Isothiocyanat Kopplungen von organischen Molekülen oder Biomolekülen an einen inerten anorganischen oder organischen Träger seit langem im Stand der Technik bekannt, jedoch ist auch die Hydrolyseempfindlichkeit derartiger Kopplungen bei Verwendung von Säuren als Elutionsmittel ebenfalls bekannt. Durch diese Säurehydrolyse würde der Träger bei längerem Gebrauch irreversibel zerstört, was ebenfalls wiederum zu Kontaminationen der 68Ga-Fraktion führen würde.
  • Bei Praxistests insbesondere mit Silankopplern hat sich jedoch überraschend herausgestellt, dass diese über einen längeren Zeitraum säurestabil sind und zu hochreinen 68Ga-Fraktionen führen, wenn man die mit 68Ge beladenen Trägermaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,05 M bis 0,5 M HCl eluiert, um das 68Ga von dem mit dem Mutternuklid beladenen Trägermaterial herauszuwaschen.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Generator für ein 68Ga-Tochternuklid, welches aus einem 68Ge-Mutternuklid gebildet wird, steht somit erstmals ein langzeitstabiler 68Ga-Generator zur Verfügung, bei dem die erhaltene 68Ga-Fraktion unmittelbar als Radiopharmazeutikum, zum Beispiel für die PET, verwendet werden kann.
  • Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aufgrund der Beschreibung eines Ausführungsbeispiels.
    • Beispiel
  • Ein Germanium-spezifisches Harz wurde hergestellt durch Behandeln eines inerten Kieselgels mit einer Korngröße von ca. 40 µm und einer Porengröße von ca. 6 nm mit 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan. Die Silanierung des nativen Kieselgels führte zu kovalent gebundenen 1,2,3-Trihydroxybenzol-funktionellen Gruppen auf dem inerten Träger. Messungen der Gewichtsverteilungsfaktoren von Ge(IV) auf dem Harz bestätigten die hohe Affinität des Materials zum Germanium. Das Harz wurde in Form kleiner Chromatografiesäulen verwendet.
  • Wässrige Lösungen mit HCl oder HNO3 oder NaCl des Radionuklids 68Ge mit Aktivitäten im Bereich von 100 bis 1000 MBq wurden durch die Säulen gepumpt. Aufgrund der spezifischen Bindung des 68Ge wurde dieses quantitativ auf den Säulenmaterialien adsorbiert bzw. immobilisiert.
  • Diese mit 68Ge beladenen Säulen wurden verwendet, um das kurzlebige Tochternuklid 68Ga herzustellen. Während 68Ge auf dem Träger immobilisiert ist, wird kontinuierlich 68Ga gebildet, welches wiederholt eluiert werden kann. Die hochspezifische Elution des 68Ga kann wirksam in schwachen salzsauren Lösungen (0,05 bis 0,5 M HCl) mit kleinen Volumina bis zu 2,5 ml durchgeführt werden. Der Durchbruch des Mutternuklids 68Ge lag in der Größenordnung von <10-5 %.
  • Das so erhaltene 68Ga konnte unmittelbar verwendet werden, d. h. ohne jegliche chemische Nachbearbeitung, um injizierbare 68Ga-Radiopharmazeutika herzustellen.
  • Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Harz dazu verwendet werden, jegliche Germaniumspuren (sowohl radioaktive als auch stabile Isotope) aus wässrigen Lösungen für analytische oder pharmazeutische Anwendungen zu entfernen.
  • Durch eine kovalente Kopplung an das Trägermaterial weist das Harz eine erhöhte chemische und radiolytische Stabilität gegenüber dem Stand der Technik der EP 2 216 789 A1 sowie verbesserte chemisch-mechanische Eigenschaften wie geringeren hydrodynamischen Widerstand auf.

Claims (9)

  1. Generator für ein 68Ga-Tochternuklid, bei welchem dessen 68Ge-Mutternuklid spezifisch an einem Träger über eine Trihydroxyphenylgruppe oder eine Dihydroxyphenylgruppe immobilisiert ist und kontinuierlich mit einer Halbwertzeit von 270,82d durch Elektroneneinfang zu 68Ga zerfällt,
    dadurch gekennzeichnet, dass
    die Trihydroxyphenylgruppe oder Dihydroxyphenylgruppe kovalent über einen Linker an ein Trägermaterial gebunden ist, wobei der Linker ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: C2 bis C20 - Estern; C2 bis C20 - Alkylen, Phenyl, Thioharnstoff, C2-C20-Aminen, Melamin, Maleimid, Trihydroxyphenylalkoxsilanen, insbesondere 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyldiethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyltripropoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylchlorsilan, Epichlorhydrin, Isothiocyanate, Thiole.
  2. 68Ga-Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anorganischen inerten Oxidmaterialien, insbesondere Kieselgel, SiO2, TiO2, SnO2, Al2O3, ZnO, ZrO2, HfO2, organischen inerten Polymeren und Copolymeren, insbesondere Styrol-Divinylbenzol, Polystyrol, Styrol-Acrylnitril, Styrol-Acrylnitril-Methylmethacrylat, Acrylnitril-Methylmethacrylat, Polyacrylnitril, Polyacrylaten, Acryl- oder Methacrylestern, acrylnitrilungesättigte Dicarbonsäure-Styrol, Vinylidenchlorid-Acrylnitril.
  3. 68Ga-Generator nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Trihydroxyphenylgruppe 1,2,3-Trihydroxybenzol (Pyrogallol) ist.
  4. 68Ga-Generator nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial Kieselgel und als Linker 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan eingesetzt wird.
  5. 68Ga-Generator nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kieselgel eine durchschnittliche Korngröße von 10 - 150 µm und eine durchschnittliche Porengröße von 6 - 50 nm aufweist.
  6. 68Ga-Generator nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mit 68Ge beladene Trihydroxyphenolgruppe des Trägermaterials zur spezifischen Elution der durch radioaktiven Zerfall des Mutternuklids gebildeten 68Ga-Ionen-Gewinnung mit 0,05 bis 0,5 M HCl behandelt wird.
  7. 68Ga-Generator nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Mutternuklid 68Ge in Form einer Verbindung mit Oxidationszahl IV eingesetzt wird.
  8. 68Ga-Generator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine wäßrige Lösung eines 68Ge(IV)-Salzes zur Immobilisierung von 68Ge an der Trihydroxyphenolgruppe eingesetzt wird, insbesondere 68Ge-Aquaionen.
  9. 68Ga-Generator nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erzeugte 68Ga eine solche Reinheit aufweist, die die unmittelbare radiopharmazeutische Verwendung gestattet, wobei der Gehalt an Verunreinigungen, insbesondere metallischen Verunreinigungen, im Bereich von 10 bis 100 ppb (massebezogen), vorzugsweise zwischen 1 und 10 ppb (massebezogen) und besonders bevorzugt unterhalb von 1 ppb (massebezogen), liegt.
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