EP2432474A1 - Arzneimittel zur oralen verabreichung, enthaltend mindestens ein estrogen und/oder mindestens ein gestagen und mindestens einen probiotischen bakterien-stamm - Google Patents

Arzneimittel zur oralen verabreichung, enthaltend mindestens ein estrogen und/oder mindestens ein gestagen und mindestens einen probiotischen bakterien-stamm

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EP2432474A1
EP2432474A1 EP10722604A EP10722604A EP2432474A1 EP 2432474 A1 EP2432474 A1 EP 2432474A1 EP 10722604 A EP10722604 A EP 10722604A EP 10722604 A EP10722604 A EP 10722604A EP 2432474 A1 EP2432474 A1 EP 2432474A1
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EP
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lactobacillus
dosage units
probiotic bacterial
bacterial strain
medicament according
Prior art date
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Withdrawn
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EP10722604A
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Stefanie Lindemann
Sascha General
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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    • A61P5/34—Gestagens

Definitions

  • Medicament for oral administration containing at least one estrogen and / or at least one gestagen and at least one probiotic bacterial strain
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one estrogen and / or at least one gestagen and at least one probiotic bacterial strain (for example a Lac bacillus).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is prepared in such a way that it either serves for oral contraception or can be used for hormone therapy (HT) and at the same time serves to stabilize the vaginal milieu and thus to prevent infectious diseases, e.g. Vaginal mycoses, bacterial vaginosis and / or bladder infections (bacterial cystitis) or the prevention of urogenital symptoms, eg. B. Dyspareunia and dysuria can serve.
  • infectious diseases e.g. Vaginal mycoses, bacterial vaginosis and / or bladder infections (bacterial cystitis) or the prevention of urogenital symptoms, eg. B. Dyspareunia and dysuria can serve.
  • the fertility control pharmaceutical companies are constantly trying to improve existing contraceptives. This includes not only the increase in contraceptive safety through the development of new substances and improved ease of use. Rather, innovative approaches to combining contraception and disease prevention are pursued.
  • vaginal environment In premenopausal women sexual activity causes the vaginal environment to shift from neutral to basic due to the pH of the ejaculate. This has the consequence that the existing only in the acidic vaginal flora, z. For example, the naturally occurring lactobacilli are repressed or replaced by urea pathogens growing in the alkaline region (Candida, E. coli, A. vaginae or G. vaginalis).
  • Literature on the prevalence of bacterial vaginosis varies from 4 to 60%, depending on the population studied. For example, in the United States, up to one-third of women who are sexually mature develop bacterial vaginosis (Allsworth).
  • Urogenital tract infections such as. B bacterial vaginosis is a risk factor for preterm birth / is associated with an increased risk of premature birth (Nelson).
  • estrogen deficiency leads to a reduction in the supply of glycogen-positive vaginal epithelium and, concomitantly, to a reduction in naturally occurring lactobacilli. As a result, this leads to an instability of the vaginal environment associated with a shift in the vaginal pH. These changes in the vaginal environment have the same consequences (pathogenic bacterial colonization) as described in premenopausal women.
  • pre-, peri- and postmenopausal are used in the context of the present invention in the familiar manner to those skilled.
  • the risk factors such as age-related anatomical changes, immunological factors, and / or reduced perfusion also increase. Associated with this is an increasing prevalence and chronification with increasing age.
  • the treatment of elderly, often multimorbid patients requires a systemic treatment of urogenital tract infections. In these patients, who are often polypharmacologically treated, the risk of undesired drug interactions increases with each further therapy.
  • Lactobacillus-containing vaginal tablets or capsules After the treatment of genital tract infections already described above, the administration of Lactobacillus-containing vaginal tablets or capsules is usually followed to restore the healthy vaginal milieu.
  • estrogens for example estriol in the drug Gynoflor®, is added to increase the glycogen release and an associated further food base for the lactobacilli.
  • vaginal dosage forms of lactobacilli do not allow continuation of treatment during the vulnerable menstruation phase.
  • vaginal administration of tablets and suppositories leads to undesirable, compliance-inhibiting effects, such as the outflow of formulation residuals, as well as burning, itching and redness.
  • the object of the present invention is to provide a contraceptive or an HT preparation which minimizes the described diseases or the disease risks caused by the sexual activity in the above-mentioned patient groups.
  • the invention is based on the object to disclose a pharmaceutical or treatment regime in the form of a pharmaceutical composition (kit), which ensures that the user of the pharmaceutical composition according to the invention or the pharmaceutical composition reliably for some time after weaning before genitourinary tract infections is protected.
  • kit a pharmaceutical composition
  • a combination preparation is proposed which is suitable for simultaneous oral administration of the contraceptive or HT preparation and of the probiotic bacterial strain.
  • Hormonal oral contraceptives always contain a progestin (so-called POPs, progesterone onil pills), but in most cases an estrogen (in most cases ethinylestradiol) and a progestin are included. There are different submission and dose regimes known.
  • An HT preparation always contains an estrogen (preferably estradiol or estradiol valerate, but ethinylestradiol is also possible) and in most cases also a progestogen. Again, different submission and dose regimes are known.
  • An embodiment of the present invention therefore relates to a medicament for oral administration comprising at least one estrogen and / or a gestagen and at least one probiotic bacterial strain.
  • a further embodiment consists of a multiphase pharmaceutical combination preparation (kit) containing at least 20 daily dosage units comprising a medicament for oral administration comprising at least one estrogen and / or progestin and at least one probiotic bacterial strain and at least one daily dosage. containing at least one probiotic bacterial strain, wherein the number of all dosage units contained in the kit is at least 28 and the dosage units are arranged so that first containing the medicament for oral administration containing at least one estrogen and / or progestin and at least one probiotic bacterial strain dosage units and then the dosage units containing only the probiotic bacterial strain are to be taken.
  • kit multiphase pharmaceutical combination preparation
  • the combined pharmaceutical preparation according to the invention is administered in particular as a 21 + 7 or as a 24 + 4 regimen, i. H. 21 or 24 daily dosage units containing an estrogen and progestin and a probiotic bacterial strain and 7 or 4 daily dosage units containing only one probiotic bacterial strain.
  • the drug according to the invention in a prolonged administration cycle ("extended regimen") or in a flexible administration cycle.
  • extended regimen extended regimen
  • Only the oral administration of the probiotic bacterial strain in a combination pharmaceutical preparation for contraception allows the already mentioned synergistic effects of estrogen on the stabilization of the vaginal milieu and the treatment with the lactobacilli in the vulnerable phase of menstruation.
  • the advantage is that, despite the symptoms of dyspareunia and dysuria associated with the oral route of administration, treatment can continue unrestrictedly.
  • continuous administration of the probiotic bacterial strain is achieved by administering the combination of oral contraceptive or oral HT preparation and the probiotic bacterial strain.
  • Concomitant use of the contraceptive or HT preparation increases compliance.
  • women in a high-risk group sexually active women, peri- and post-menopausal women
  • probiotic bacterial strains are treated continuously with probiotic bacterial strains and concomitant stabilization / restoration of the healthy vaginal milieu. This provides improved and continuous protection against urogenital tract infections and complaints.
  • progestogens for example, the following substances can be used in the medicament according to the invention or in the pharmaceutical combination preparation according to the invention.
  • Ethoxylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, esters of estradiol, in particular its valerate or benzoate, estrone, estran, estriol, estetrol and conjugated equine estrogens are suitable as estrogens in the medicament or in the pharmaceutical combination preparation according to the invention.
  • Ethinyl estradiol, estradiol and estradiol valerate are preferred, ethinylestradiol is particularly preferred.
  • the amounts of the respective progestagens and / or estrogens used according to the invention correspond to the amounts usually known in oral contraceptives or in oral HT preparations. These are usually for example for the following gestagens:
  • the daily administered preferred amount of, for example, drospirenone is 0.5 to 5 mg.
  • An oral contraceptive (Yasmin®, YAZ®) contains 3 mg per dosage unit.
  • Angeliq® variants with different amounts of drospirenone were developed, for example with 1 or 2 mg drospirenone.
  • the amount of estrogen used according to the invention is for the following reasons
  • the daily administered preferred amount in an oral contraceptive for example, to ethinyl estradiol is 10 to 50 ⁇ g, more preferably 10 to 30 ⁇ g, most preferably 20 to 30 ⁇ g.
  • oral HT preparations usually contain between 1 and 2 mg estradiol.
  • a probiotic bacterial strain is understood to mean either a single bacterial strain or a combination of several such strains.
  • probiotic bacterial strains to be used according to the invention in the pharmaceutical or in the pharmaceutical combination preparation according to the invention are:
  • Lactobacillus species such as Lactobacillus reuteri, Lactobacillus reuterii RC-14, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus paracasei Lbp PB01, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus acidophilus Lba EB01 , Lactobacillus acidophilus Lba EB02, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus crispatus CTV05, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fermentum RC-14, Lactobacillus fermentum B-54, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus plantarum Lbpl PB02, Lactobacillus
  • the probiotic bacterial strain is Lactobacillus reuteri, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus and Lactobacillus rhamnosus or a combination of these preferred strains or a combination of at least one of these strains with at least one other of the strains of the above list.
  • the daily dosage of probiotic bacterial strain is 10 7 to 10 11 CFU (colony forming units), preferably the daily dosage is 10 7 to 10 9 CFU.
  • Lactobacillus preparations such as e.g. Dry powder from Lactobacillus acidophilus, which is usually obtained from a fermentation process by cell concentration and subsequent freeze-drying, in particular sensitive on the one hand to moisture and elevated temperature and on the other hand to mechanical stress.
  • manufacturing processes such as wet granulation, tableting and film coating from aqueous film suspensions are used in many cases, so that tablets or film-coated tablets are obtained as dosage forms.
  • Formulations for use in the present invention are therefore preferably prepared in a manner in which first for the Lactobacillus preparations and for the hormones - separately from each other - suitable manufacturing methods are used and then combining the Lactobacillus preparation and the hormone preparation in a drug become.
  • Suitable production processes for Lactobacillus preparations are known to the person skilled in the art. In many cases, these include a fermentation process for cell recovery, a cell concentration by centrifugation or separation and a drying process by lyophilization with the addition of several pharmaceutical excipients.
  • suitable adjuvants for freeze-drying can be used as examples: sucrose, microcrystalline cellulose, mannitol, calcium carbonate, magnesium stearate, fumed silica.
  • the recovered dry powder of Lactobacillus acidophilus is mixed with, for example, one or more pharmaceutical excipients.
  • suitable auxiliaries include: lactose, sucrose, microcrystalline cellulose, mannitol, calcium carbonate, magnesium stearate, fumed silica, antioxidants, vitamins and trace elements (WO 2005060937, EP 00931543, WO 2000195918) Suitable manufacturing methods for hormone preparations (oral contraceptives, HT) Preparations) are well known to those skilled in the art.
  • Lactobacillus preparations for example, by filling in capsules.
  • hard gelatin capsules are opened, first filled in each case with a hormone-containing tablet or film-coated tablet and then each with a defined volume of a powdered Lactobacillus preparations and then sealed.
  • Example of cell number stability from the preparation of a probiotics for an oral dosage form :
  • women treated with a medicament according to the invention or with a pharmaceutical combination preparation according to the invention in comparison to untreated women, ie women receiving only an oral contraceptive or oral HT preparation without a probiotic bacterial strain, during the treatment or even weeks after termination of the treatment stabilization of the vaginal environment and associated lower incidence of urogenital tract infections.
  • Hay P . Recurrent Bacterial Vaginosis. Curr Opin Infect Dis 22: 82-86, 2009 Johannsen E, et al: Urogenital infections and probiotics. South African Journal of Obstretics and Gynecology 2004, Vol / Iss / Pg. 10/3 (69-71), ISSN: 0038-2329
  • Petricevic L et al . Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 141 (2008) 54-57
  • Reid G et al a Urogenital infections in women: can probiotic help? Postgraduate Medical Journal, Aug 2003, vol. 79, no. 934, p. 428-32, 40 refs, ISSN: 0032-5473 b): Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus fermentum GR-14 significantly aged vaginal flora: randomized FEMS Immunol Med Microbiol 2003; 35: 131-4

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterienstamm, wie z. B. Lactobacillus Spezies. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird entweder zur oralen Kontrazeption oder für die Hormontherapie (HT) verwendet, wobei es dabei gleichzeitig der Stabilisierung des Vaginalmilieus und damit der Vorbeugung von Infektionserkrankungen, wie z.B. Vaginalmykosen, bakterielle Vaginosen und/oder Blasenentzündungen (bakterielle Zystitiden) oder der Vorbeugung von Urogenitalsymptomen, z. B Dyspareunie und Dysurie dienen kann. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutischeKombinationspräparate, die Dosierungseinheiten enthaltend ein vorstehend beschriebenes Arzneimittel sowie weitere Dosierungseinheiten enthaltend ausschließlich einen probiotischen Bakterienstamm enthalten.

Description

Arzneimittel zur oralen Verabreichung, enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder mindestens ein Gestagen und mindestens einen probiotischen Bakterien-Stamm
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das mindestens ein Estrogen und/oder mindestens ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterien-Stamm (z.B. einen Lac- tobacillus) enthält.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist so hergerichtet, dass es entweder zur oralen Kontrazeption dienen oder für die Hormontherapie (HT) verwendet werden kann und welches dabei gleichzeitig der Stabilisierung des Vaginalmilieus und damit der Vorbeugung von Infektionserkrankungen, wie z.B. Vaginalmykosen, bakterielle Vaginosen und/oder Blasenentzündungen (bakterielle Zystitiden) oder der Vorbeugung von Urogenitalsymptomen, z. B. Dyspareunie und Dysurie dienen kann.
Die auf dem Gebiet der Fertilitätskontrolle tätigen Pharmauntemehmen sind stetig bemüht, die vorhandenen Kontrazeptiva zu verbessern. Dazu gehört nicht nur die Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch Entwicklung neuer Substanzen und ein verbesserter Anwendungskomfort. Vielmehr werden auch innovative Ansätze zur Kombination von Kontrazeption und Krankheitsvorbeugung verfolgt.
Bei premenopausalen Frauen wird durch sexuelle Aktivität das Vaginalmilieu aufgrund des pH- Wertes des Ejakulates in Richtung neutral bis basisch verschoben. Dies hat zur Folge, dass die nur im sauren Bereich existenzfähige Vaginalflora, z. B. die natürlich vorkommenden Lactobacil- len zurückgedrängt werden oder von im basischen Bereich wachsenden Uropathogenen (Candida, E. coli, A. vaginae oder G.vaginalis) ersetzt wird.
Dadurch besteht für sexuell aktive Frauen ein erhöhtes Risiko, z. B. an den eingangs genannten Urogenitaltrakt-Infektionen oder Beschwerden zu erkranken. Derzeitige Standardtherapien (Metronidazol, Clindamycin und Antimykotika, etc.) erlauben zwar eine weitgehende Eradikation der pathogenen Keimflora, sind aber aufgrund ihres Wirkmechanismus' nicht in der Lage, das natürliche Vaginalmilieu einschließlich einer Lactobacillen-Kolonisierung im Anschluß wiederherzustellen (Marellli).
Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko einer Re-Infektion mit der Folge einer Chronifizierung. Zusätzlich besteht durch die sich wiederholenden Behandlungen ein erhöhtes Risiko der Ent- Wicklung - einer gegenüber Standardtherapien - weitgehend resistenten Keimflora (Cribby; Hay).
Die mit diesen Infektionen verbundenen Beschwerden führen zu einem hohen Leidensdruck bei den betroffenen Frauen mit der Folge häufiger Arztkonsultationen und/oder inadäquater Selbstmedikation. Abhängig vom Kolonisierungsstatus bezüglich der probiotischen Bakterienspezies (rektal oder intravaginal), Alter, Rasse/ethnischer Herkunft, Bildungsstand und sozialem Status der Frau besteht eine hohe Prävalenz der Urogenitaltrakt-Infektion, z. B. bakterielle Vaginosen (Johannsen).
Literaturangaben zur Prävalenz bakterieller Vaginosen variieren von 4 bis 60 % je nach untersuchter Population. In den USA erkranken beispielsweise bis zu einem Drittel aller geschlechts- reifen Frauen an bakterieller Vaginose (Allsworth).
An vulvovaginalen Vaginosen erkranken 70 bis 75% aller Frauen wenigstens einmal in ihrem Leben; 40 bis 50% aller Frauen erkranken daran mehrfach (Sobel).
Aufgrund ihrer hohen Prävalenz und der hohen Wiedererkrankungsrate stellen die Urogenitaltrakt-Infektionen eine beträchtliche Belastung der für die Gesundheitsversorgung zur Verfügung stehenden Budgets dar. Zusätzliche Kosten für Staat und Gesellschaft entstehen durch die damit bedingten Arbeitsausfälle.
Urogenitaltraktinfektionen, wie z. B bakterielle Vaginosen, stellen einen Risikofaktor für Frühgeburten dar/ sind verbunden mit einem erhöhten Risiko für die Frau, eine Frühgeburt zu erleiden (Nelson).
Bei perimeno- und postmenopausalen Frauen wird aufgrund der estrogenen Defizienz die natürliche, Lactobacillus haltige Vaginalflora durch uropathogene Keime zurückgedrängt und damit das Vaginalmilieu instabilisiert.
In peri- und postmenopausalen Frauen führt die Estrogendefizienz zu einer Reduzierung des Angebotes an glykogenpositivem Vaginalephithel und damit verbunden zu einer Reduzierung der natürlich vorkommenden Lactobacillen. In der Folge führt dies zu einer Instabilisierung des Vaginalmilieus verbunden mit einer Verschiebung des vaginalen pH-Wertes. Diese Änderungen im Vaginalmilieu haben die gleichen Konsequenzen (pathogene Keimbesiedlung) wie bereits bei den premenopausalen Frauen beschrieben.
Die Begriffe pre-, peri- und postmenopausal werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung in der dem Fachmann vertrauten Weise benutzt. Mit steigendem Alter der Frauen nehmen auch die Risikofaktoren, wie z.B. altersbedingte anatomische Veränderungen, immunologische Faktoren und/oder Minderperfusion, zu. Damit verbunden ist eine steigende Prävalenz und Chronifizierung mit zunehmendem Alter. Insbesondere die Behandlung von älteren, häufig auch multimorbiden Patientinnen erfordert eine systemische Behandlung der Urogenitaltraktinfektionen. Bei diesen häufig polypharmakolgisch behandelten Patientenklientels steigt mit jeder weiteren Therapie auch das Risiko von unerwünschten Arzneimittel-Interaktionen.
Nach der bereits oben beschriebenen Behandlung von Genitaltrakt-Infektionen schließt sich in der Regel zur Wiederherstellung des gesunden Vaginalmilieus die Gabe von Lactobacillus haltigen Vaginaltabletten oder -kapseln an.
Dabei wird in einigen Präparaten auch ein geringer Zusatz von Estrogenen, beispielsweise Estriol in dem Medikament Gynoflor®, zur Vermehrung der Glykogen-Freisetzung und einer damit verbundenen weiteren Nahrungsbasis für die Lactobacillen gegeben.
Die positiven Effekte einer Lactobacillus-Gabe bei Patientinnen, die an bakteriellen Vaginosen (Anukam; May) bzw. an Urogenitaltraktinfektionen (Falagas; Reid a)) leiden, sind in den letzten Jahren mehrfach beschrieben worden.
Die derzeitig verfügbaren, ausschließlich vaginalen Darreichungsformen von Lactobacillen erlauben keine Fortführung der Behandlung während der vulnerablen Menstruationsphase. Ebenso führt die vaginale Applikation von Tabletten und Zäpfchen zu unerwünschten, die Compliance hemmenden Effekten, bspw. der Ausfluß von Formulierungsresiduen, sowie zu Brennen, Juckreiz und Rötung.
Es ist allerdings schon beschrieben worden, dass mittels oraler Verabreichung bestimmter pro- biotischer Stämme (Lactobacillus rhamnosus GR-1, Lactobacillus reuterii RC-14) es gelingt, die normale Vaginalflora in postmenopausalen Frauen wiederherzustellen (Petricevic). Daß Lactobacilli (Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum) nach oraler Verabreichung in die vaginale Umgebung gelangen können, war schon früher gezeigt worden (Marelli; Reid b)).
Die Adhäsion der Lactobacillen in Abhängigkeit vom Menstruationszyklus (und damit in Abhängigkeit vom jeweiligen Hormonstatus) wurde bereits in ex vivo/in vitro-Untersuchungen gezeigt (Chan). Der Zusammenhang zwischen einem niedrigen Estrogenspiegel und einer reduzierten Lactoba- cillus-Kolonisierung ist auch bei postmenopausalen Frauen zu beobachten (Falagas).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Kontrazeptivum bzw. ein HT Präparat zu schaffen, welches in den oben genannten Patientinnengruppen die beschriebenen Erkrankungen bzw. die durch die sexuelle Aktivität bedingten Erkrankungsrisiken minimiert.
Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, ein Arzneimittel bzw. Behandlungsregime in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung (Kit) zu offenbaren, welches gewährleistet, dass die Anwenderin des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der pharmazeutischen Zusammensetzung auch noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor Urogenitaltraktinfektionen geschützt ist.
Erfindungsgemäß wird ein Kombinationspräparat vorgeschlagen, das zur gleichzeitigen oralen Anwendung des Kontrazeptivums bzw. HT-Präparates sowie des probiotischen Bakterienstammes geeignet ist.
Hormonale, orale Kontrazeptiva enthalten in jedem Fall ein Gestagen (sog. POPs, Progesterone OnIy Pill), in den meisten Fällen sind jedoch ein Estrogen (in den meisten Fällen ist das Ethinylestradiol) und ein Gestagen enthalten. Es sind dabei unterschiedliche Einreichungs- und Dosisregime bekannt.
Ein HT-Präparat enthält in jedem Fall ein Estrogen (vorzugsweise ist das Estradiol oder Estra- diolvalerat; Ethinylestradiol ist aber auch möglich) und in den meisten Fällen auch ein Gestagen. Auch dabei sind unterschiedliche Einreichungs- und Dosisregime bekannt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterienstamm.
Weitere Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 14 angegeben.
Eine weitere Ausführungsform besteht in einem mehrphasigen pharmazeutischen Kombinationspräparat (Kit) enthaltend mindestens 20 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterienstamm sowie mindestens eine tägliche Dosie- rungseinheit enthaltend mindestens einen probiotischen Bakterienstamm, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosierungseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosierungseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel zur oralen Verabreichung enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterienstamm enthaltenden Dosierungseinheiten und anschließend die nur den probiotischen Bakterienstamm enthaltenden Dosierungseinheiten einzunehmen sind.
Bezüglich weiterer Ausführungsformen für das erfindungsgemäße pharmazeutische Kombinationspräparat wird auf die abhängigen Ansprüche 16 bis 22 verwiesen.
Sofern es sich um ein orales Kontrazeptivum handelt wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Kombinationspräparat insbesondere als 21+7- oder als 24+4-Regime verabreicht, d. h. 21 bzw 24 tägliche Dosierungseinheiten enthaltent ein Estrogen und Gestagen sowie einen probiotischen Bakterienstamm sowie 7 bzw. 4 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ausschließlich einen probiotischen Bakterienstamm.
Diese beiden Regime sind in den beiden nachfolgenden Abbildungen I) und II) schematisch dargestellt.
Weiterhin ist es möglich, das erfindungsgemäße Arzneimittel in einem verlängerten Verabreichungszyklus („extended regimen") oder in einem flexiblen Verabreichungszyklus anzuwenden. Nur die orale Anwendung des probiotischen Bakterienstammes in einem pharmazeutischen Kombinationspräparat zur Kontrazeption ermöglicht eine Ausschöpfung der schon erwähnten synergistischen Effekte des Estrogens auf die Stabilisierung des Vaginalmilieus sowie die Behandlung mit den Lactobacillen in der vulnerablen Phase der Menstruation.
Bei postmenopausalen Frauen besteht der Vorteil darin, dass trotz der mit der Dyspareunie und Dysurie einhergehenden Beschwerden aufgrund der oralen Applikationsroute die Behandlung uneingeschränkt fortgesetzt werden kann.
In jedem Fall wird durch die Verabreichung der Kombination aus oralem Kontrazeptivum bzw. oral verabreichtem HT-Präparat und dem probiotischen Bakterienstamm eine kontinuierliche Exposition des probiotischen Bakterienstammes erreicht. Aufgrund der gleichzeitigen Einnahme mit dem Kontrazeptivum bzw. dem HT-Präparat wird die Compliance erhöht. Dies hat zur Folge, dass Frauen einer Risikogruppe (sexuell aktive Frauen, peri- und postmenopausale Frauen) kontinuierlich mit probiotischen Bakterienstämmen und damit einhergehender Stabilisierung/Wiederherstellung des gesunden Vaginalmilieus behandelt werden. Dadurch wird ein verbesserter und kontinuierlicher Schutz vor Urogenitaltraktinfektionen sowie -beschwerden erzielt.
Durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. des pharmazeutischen Kombinationspräparates wird eine Stabilisierung des vaginalen pH (3,5 - 4,2) über mehrere Wochen bis zu mehreren Monaten nach Absetzen der Einnahme des Arzneimittels bzw. des pharmazeutischen Kombinationspräparates erreicht (Fachinformation zu Gynoflor®). Dies löst die eingangs gestellte Aufgabe die Anwenderin mit dem Arzneimittel bzw. dem pharmazeutischen Kombinationspräparat noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor Urogenitaltraktinfektionen zu schützen.
Das Aufsteigen von uropathogenen Keimen aus der Vaginalschleimhaut und das sich daraus entwickelnde zervikale Entzündungsmillieu - insbesondere im ersten Trimenon - ist ein bekannter Risikofaktor bei Schwangeren eine Frühgeburt zu erleiden (Simhan). Insbesondere bei baldigem Eintritt einer Schwangerschaft nach Beendigung der Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist die Anwenderin dadurch noch eine gewisse Zeit vor Urogenitaltraktinfektionen geschützt. Damit ist ein wichtiger Risikofaktor für das Erleiden einer Frühgeburt ausgeschaltet.
Als Gestagene können in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparat beispielsweise die folgenden Substanzen Ver- wendung finden: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 6ß,7ß;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4,9(11 )-dien-21,17ß-carbolacton (= 9,11-Dehydro- drospirenon = WO 2009/146811 ), 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etono- gestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Am- geston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestri- non, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Meciro- geston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Nor- gestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19- norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Pro- megeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl- testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl- gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Ta- naproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dienogest und Dydrogesteron. Besonders bevorzugt ist Drospirenon.
Als Estrogene in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparat kommen Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Ester des Estradiols, in erster Linie dessen Valerat oder -benzoat, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene in Frage. Bevorzugt sind dabei Ethinylestradiol, Estradiol und Estradiolvalerat, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mengen der jeweiligen Gestagene und/oder Estrogene entsprechen den in oralen Kontrazeptiva bzw in oralen HT-Präparaten üblicherweise bekannten Mengen. Diese betragen normalerweise zum Beispiel für die nachfolgend genannten Gestagene:
Drospirenon 0,5 - 5 mg
Levonorgestrel 30 - 250 μg
Norgestimat 180 - 250 μg
Norethisteronacetat 0,5 - 1 mg
Cyproteronacetat 1 - 2 mg
Desogestrel 20 - 150 μg
Dienogest 1 - 3 mg Gestoden 60 - 75 μg
Tibolon 2,5 mg
Gemäß vorliegender Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Drospirenon 0,5 bis 5 mg. In einem oralen Kontrazeptivum (Yasmin®, YAZ®) sind 3 mg je Dosierungseinheit enthalten. Für das orale HT-Präparat Angeliq® wurden Varianten mit unterschiedlichen Drospirenon-Mengen entwickelt, beispielsweise mit 1 oder 2 mg Drospirenon.
Die erfindungsgemäß verwendete Estrogenmenge beträgt für die nachfolgend genannten
Estrogene in etwa:
Ethinylestradiol 10 - 50 μg
Estradiol 1 - 4 mg
Estradiolvalerat 1 - 4 mg
Mestranol 50 μg
Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge in einem oralen Kontrazeptivum zum Beispiel an Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, besonders bevorzugt 10 bis 30 μg, ganz besonders bevorzugt 20 bis 30 μg. In oralen HT-Präparaten sind üblicherweise zwischen 1 und 2 mg Estradiol enthalten.
Unter probiotischem Bakterienstamm wird entweder ein einzelner Bakterienstamm oder auch eine Kombination von mehreren solchen Stämmen verstanden.
Als Beispiele für in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparat erfindungsgemäß zu verwendende probiotische Bakterienstämme seien genannt:
Bifidobacterium Stämme, Lactobacillus Spezies, wie zum Beispiel Lactobacillus reuteri, Lacto- bacillus reuterii RC-14, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus paracasei Lbp PB01 , Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus acidophilus Lba EB01 , Lactobacillus aci- dophilus Lba EB02, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus crispatus CTV05, Lactobacillus saliva- rius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fermentum RC-14, Lactobacillus fermentum B-54, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus plantarum Lbpl PB02, Lactobacillus Lbxx EB03, Lactobacillus Lbxx PB03, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus rhamnosus GR-1 und andere Gattungen oder Bakterientämme mit im wesentlichen den gleichen Eigenschaften. Vorzugsweise handelt es sich bei dem probiotischen Bakterienstamm um Lactobacillus reuteri, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus und Lactobacillus rhamnosus oder um eine Kombination aus diesen bevorzugten Stämmen oder um eine Kombination mindestens eines dieser Stämme mit mindestens einem anderen der Stämme aus der vorstehenden Liste.
Die tägliche Dosierung an probiotischem Bakterienstamm beträgt 107 bis 1011 KBE (Kolonie Bildende Einheiten), vorzugsweise beträgt die tägliche Dosierung 107 bis 109 KBE.
Formulierung
Dem Fachmann ist geläufig, dass bei der Herstellung von Arzneimitteln enthaltend Lactobacil- lus-Stämme, die zur Familie der Lactobacteriaceaen gehören und als obligat anaerobe Gärer Milchsäure ausscheiden, Einschränkungen zu berücksichtigen sind: so sind Lactobacillus- Zubereitungen wie z.B. Trockenpulver aus Lactobacillus acidophilus, das zumeist aus einem Fermentationsprozess durch Zellaufkonzentrierung und nachfolgender Gefriertrocknung gewonnen wird, insbesondere empfindlich einerseits gegenüber Feuchtigkeit sowie erhöhter Temperatur und andererseits gegenüber mechanischer Beanspruchung. Für Arzneimittel enthaltend Hormon-Wirkstoffe werden dagegen in vielen Fällen Herstellverfahren wie Feuchtgranu- lierung, Tablettierung und Filmlackierung aus wäßrigen Filmsuspensionen eingesetzt, so dass als Arzneiformen Tabletten oder Filmtabletten erhalten werden. Bei der Feuchtgranulation und der Filmlackierung wird das herzustellende Arzneimittel allerdings einer feucht-warmen Umgebung ausgesetzt, bei der Tablettierung werden die Formulierungsbestandteile durch Anwendung hoher Drücke komprimiert. Aufgrund der oben beschriebenen Empfindlichkeit von Lacto- bacillus-Zubereitungen überrrascht es daher nicht, dass Arzneimittel zur oralen Anwendung enthaltend Lactobacillus vorwiegend als nicht oder nur leicht komprimierte Arzneiformen vermarktet werden, etwa als abgeteilte Pulver oder in Kapseln oder in Form von nur leicht komprimierten Kautabletten.
Formulierungen zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung werden daher bevorzugt auf eine Weise hergestellt, bei der zunächst für die Lactobacillus-Zubereitungen und für die Hormone jeweils - getrennt voneinander - geeignete Herstellverfahren eingesetzt werden und dann die Lactobacillus-Zubereitung und die Hormon-Zubereitung in einem Arzneimittel kombiniert werden. Geeignete Herstellverfahren für Lactobacillus-Zubereitungen sind dem Fachmann bekannt. Diese beinhalten in vielen Fällen einen Fermentationsprozess zur Zellgewinnung, eine Zellaufkon- zentrierung durch Zentrifugation oder Separation und einen Trocknungsprozess durch Lyophili- sation unter Zusatz von mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen. Als geeeignete Hilfstoffe für die Gefriertrockung können beispielhaft eingesetzt werden: Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid. Nach Abschluß des Vermahlungsprozesses wird das gewonneneTrockenpulver aus Lactobacillus acidophilus zum Beispiel mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt. Als geeignete Hilfsstoffe seien beispielhaft genannt: Lactose, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Antioxidantien, Vitamine und Spurenelemente (WO 2005060937; EP 00931543; WO 2000195918) Geeignete Herstellverfahren für Hormon-Zubereitungen (orale Kontrazeptiva, HT-Präparate) sind dem Fachmann bestens bekannt.
Die Kombination von Lactobacillus-Zubereitungen und Hormon-Zubereitungen erfolgt beispielsweise durch Abfüllen in Kapseln. Dazu werden zum Beispiel Hartgelatinekapseln geöffnet, zunächst mit jeweils einer hormonhaltigen Tablette oder Filmtablette und anschließend jeweils mit einem definierten Volumen einer pulverförmigen Lactobacillus-Zubereitungen befüllt und dann verschlossen.
Beispiel zur Zellzahlstabilität aus der Herstellung eines Probiotikums für eine orale Dosieungs- form:
Bei mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel oder mit einem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparat behandelten Frauen wird im Vergleich zu unbehandelten Frauen, d. h. Frauen, die nur ein orales Kontrazeptivum bzw. orales HT-Präparat ohne probiotischem Bakterienstamm erhalten, während der Behandlung bzw. noch wochenlang nach Beendigung der Behandlung eine Stabilisierung des Vaginalmilieus und damit verbunden eine geringere Inzidenz der beschriebenen Urogenitaltraktinfektionen beobachtet.
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Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung enthaltend mindestens ein Estrogen und/oder ein Gestagen sowie mindestens einen probiotischen Bakterienstamm.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Ester des Estradiols, in erster Linie dessen Valerat oder -benzoat, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 6ß,7ß;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4,9(11)-dien-21 ,17ß- carbolacton (= 9,1 ,Dehydro-drospirenon), 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestri- non, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Meciro- geston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Nor- gestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19- norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Pro- megeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl- testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl- gon-4-en-3-on-oxim oder Tanaproget.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mehrere probiotische Bakterienstämme enthalten sind.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zwei probiotische Bakterienstämme enthalten sind.
6. Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der probiotische Bakterienstamm oder die probiotischen Bakterienstämme ausgewählt ist/sind aus der Gruppe von Bifidobacterium Stämmen, Lactobacillus Spezies, wie zum Beispiel Lacto- bacillus reuteri, Lactobacillus reuterii RC-14, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus para- casei Lbp PB01 , Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus acidophilus Lba EB01 , Lactobacillus acidophilus Lba EB02, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus crispatus CTV05, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fermentum RC-14, Lactobacillus fermentum B-54, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus planta- rum Lbpl PB02, Lactobacillus Lbxx EB03, Lactobacillus Lbxx PB03, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus rhamnosus GR-1 und andere Gattungen oder Bakterientämmen mit im wesentlichen den gleichen Eigenschaften.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der pro- biotischen Bakterienstämme ausgewählt ist aus der Gruppe von Lactobacillus reuteri, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus und Lactobacillus rhamnosus.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis eines Gestagens enthalten sind
Drospirenon 0,5 - 5 mg
Levonorgestrel 30 - 250 μg
Norgestimat 180 - 250 μg
Norethisteronacetat 0,5 - 1 mg
Cyproteronacetat 1 - 2 mg
Desogestrel 20 - 150 μg
Dienogest 1 - 3 mg
Gestoden 60 - 75 μg
Tibolon 2,5 mg
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis 0,5 bis 3 mg, bevorzugt 3 mg Drospirenon in einem oralen Kontrazeptivum enthalten sind.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis 0,5 bis 2 mg Drospirenon in einem oralen HT-Präparat enthalten sind.
11. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis eines Estrogens enthalten sind
Ethinylestradiol 10 - 50 μg
Estradiol 1 - 4 mg
Estradiolvalerat 1 - 4 mg
Mestranol 50 μg.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis 10 bis 50 μg, bevorzugt 10 bis 30 μg, besonders bevorzugt 20 bis 30 μg Ethinylestradiol in einem oralen Kontrazeptivum enthalten sind.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosis 0,5 bis 2 mg Estradiol in einem oralen HT-Präparat enthalten sind.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als tägliche Dosierung an probiotischem Bakterienstamm 107 bis 1011 KBE (Kolonie Bildende Einheiten), vorzugsweise 107 bis 109 KBE enthalten sind.
15. Kit enthaltend mindestens 20 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche und mindestens eine tägliche Dosierungseinheit enthaltend mindestens einen probiotischen Bakterienstamm, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosierungseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosierungseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltenden Dosierungseinheiten und anschließend die nur den probiotischen Bakterienstamm enthaltenden Dosierungseinheiten einzunehmen sind.
16. Kit nach Anspruch 15 enthaltend 20 bis 30 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 und 1 bis 10 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend einen probiotischen Bakterienstamm.
17. Kit nach Anspruch 16 enthaltend 21 bis 26 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 und 2 bis 7 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend einen probiotischen Bakterienstamm, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosierungseinheiten 28 beträgt.
18. Kit nach Anspruch 15 enthaltend 21 bis 26 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 und 2 bis 7 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend einen probiotischen Bakterienstamm.
19. Kit nach Anspruch 15 enthaltend 21 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 und 7 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend einen probiotischen Bakterienstamm.
20. Kit nach Anspruch 15 enthaltend 24 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 und 4 tägliche Dosierungseinheiten enthaltend einen probiotischen Bakterienstamm.
21. Kit nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosierungseinheiten 28 beträgt.
22. Kit nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosierungseinheiten 28 beträgt.
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