EP2429589A2 - Verwendung monomerer iodhaltiger kontrastmittel in hohen dosierungen für röntgendiagnostik, insbesondere für die interventionelle röntgendiagnostik und die mit iodhaltigen kontrastmitteln verstärkte strahlentherapie - Google Patents

Verwendung monomerer iodhaltiger kontrastmittel in hohen dosierungen für röntgendiagnostik, insbesondere für die interventionelle röntgendiagnostik und die mit iodhaltigen kontrastmitteln verstärkte strahlentherapie

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EP2429589A2
EP2429589A2 EP10720543A EP10720543A EP2429589A2 EP 2429589 A2 EP2429589 A2 EP 2429589A2 EP 10720543 A EP10720543 A EP 10720543A EP 10720543 A EP10720543 A EP 10720543A EP 2429589 A2 EP2429589 A2 EP 2429589A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
ray
iodine
kidney
monomeric
diagnostic
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10720543A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gregor Jost
Hubertus Pietsch
Martin Sieber
Matthias Bräutigam
Sven Golfier
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Publication of EP2429589A2 publication Critical patent/EP2429589A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • RKM Modern iodine-containing X-ray contrast agents
  • monomeric RKM a tri-iodinated aromatic
  • dimeric RKM two linked tri-iodinated aromatics
  • contrast agents are used as contrast agents.
  • monomeric RKM have a lower viscosity but a higher osmolality compared to dimeric RKM.
  • the monomeric RKM differ only slightly in their viscosity or osmolality.
  • lopromide has only a slightly lower viscosity and osmolality than other monomers, such as, for example, lohexol or lopamidol.
  • RKM-induced nephropathy is the third most common cause of acute kidney failure.
  • the pathogenesis of RKM-induced nephropathy is still largely unknown.
  • RKM-induced nephropathy is probably a multifactorial event.
  • One of the causes is a change in renal perfusion associated with induction of regional hypoxia caused by RKM application.
  • kidney-deficient ZSF1 rats Animals. Also, the respective retention of the monomeric RKM and dimeric RKM was in kidney-deficient ZSF1 rats, each significantly longer than in healthy kidney animals. (20) The formulation administered was irrelevant. In the animal studies, a prolonged residence time, ie a higher exposure, as predicted in the cell culture experiment, correlated with increased damage to the kidney. The expression of two biomarkers of renal damage (kidney injury molecule 1 (KIM 1) and haemoxigenase 1 (HOI), Kim1 is expressed more strongly in tubular lesions, and HO1 is specific for kidney hypoxia.) in both cases, kidney damage. (20)
  • KIM 1 kidney injury molecule 1
  • HOI haemoxigenase 1
  • lopromide can be used or used at high and very high dosages, such as those used in interventional diagnostics, especially interventional coronary angiography, as well as in RKM enhanced radiotherapy, as compared to the dimeric RKMs and also to other monomeric RKMs, is most rapidly excreted from the kidney.
  • the associated shortest residence time surprisingly leads to a significantly lower exposure of the kidney. In comparison to all other RKMs, no or significantly less morphological changes in the kidney (vacuoles) could be detected after lopromide (Ultravist) administration.
  • iodine-containing X-ray Kontarststoffn in X-ray diagnostic or RKM-assisted radiotherapy doses are 0.6 - 2 g iodine / kg or 1-7 g iodine / kg understood at very high dosages.
  • the iodine-containing RKM lopromide (Ultravist) has advantages over other monomer RKMs in renal compatibility in the following applications:
  • iopromide is known in the art, is marketed as Ultravist and is (1) N, N'-bis (2,3.dihydroxypropyl) -2> 4 1 6-triiodo-5 - [(methoxyacetyl) amino] -N-methyl- 1, 3-benzenedicarboxamide; (2) N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodo-5- (2-methoxyacetamido) -N-methylisophthalamide.
  • the invention relates to a diagnostic or therapeutic composition containing a monomeric X-ray contrast agent for X-ray-assisted diagnosis or therapy for patients with impaired renal function or renal insufficiency and / or for the prophylaxis of nephropathies.
  • the invention also relates to a diagnostic or therapeutic composition as described above, wherein the X-ray contrast agent is selected from the group consisting of lopromide, lohexol and lopamidol.
  • the invention relates to a diagnostic or therapeutic composition as described above, wherein the X-ray contrast agent is lopromide.
  • the invention also relates to the compositions as described above for the high-dose use of monomeric contrast media for the diagnosis or RKM-assisted radiation therapy, in particular of lopromide.
  • compositions Also included is a method for X-ray assisted diagnosis or therapy employing any of the above-described compositions.
  • the invention further relates to a method as described above, wherein lopromide is used as X-ray contrast agent and a dose of 0.6 g of iodine / kg to 2 g of iodine / kg is used.
  • the invention also relates to a method as described above, wherein iopromide is used as X-ray contrast agent in a dose of 1 g of iodine / kg to 7 g of iodine / kg.
  • the invention also relates to the methods as described above for the high-dose use of monomeric contrast media for the diagnosis or RKM-assisted radiotherapy, in particular of Iopromide.
  • Patients with impaired renal function or nephropathy may have the following underlying conditions: hypertension, heart failure, cardiogenic shock, anemia, diabetes mellitus, multiple myeloma.
  • the invention therefore also relates to the compositions and methods described herein for use in patients with hypertension, heart failure, cardiogenic shock, anemia, diabetes mellitus, and / or multiple myeloma.
  • the invention also provides a method for producing a diagnostic or therapeutic composition as described above, wherein the X-ray contrast agent is selected from the group consisting of iopromide, lohexol, lomeprol and lopamidol.
  • the invention also relates to the methods for the preparation of a diagnostic or therapeutic composition as described above for the high-dose use of monomeric contrast agents for the diagnosis or RKM-assisted radiotherapy, in particular of Iopromide.
  • the invention relates to all diagnostic compositions as described in this text, preferably used as contrast media for X-ray diagnostics, having the following composition:
  • Basic substance with a contrasting element such as iodine, preferably monomeric contrast agents, in particular lopromide, lohexol, lomeprol, or lopamidol, particularly preferably lopromide,
  • Buffers such as trometamol complexing agents, such as EDTA, DTPA - water for injections
  • the invention relates in particular to the preparation according to the invention or the eggplant of all formulations of Ultravist according to the invention, such as, for example:
  • Renal failure is a worsening or loss of kidney function.
  • the key symptom is a drying up of urinary secretion with oligo- / anuria and an increase in the retention values urea and creatinine.
  • kidney failure Depending on the course of time, there are two forms of renal failure: chronic acute renal failure
  • Acute renal failure may arise in the course of an acute worsening of already existing kidney disease, such as diabetic or hypertensive kidney damage, or chronic glomerulonephritis.
  • an autoimmune disease, infections or after toxic kidney damage, etc. acute renal failure may occur.
  • Important triggers of toxic renal failure are in addition to myolysis, hemolysis, various cytotoxic agents including X-ray contrast media.
  • Acute kidney failure is a serious condition requiring intensive care. After treatment of the underlying disease, therapeutic stabilization of the circulation and electrolyte balance is in the foreground. In particular, however, the administration of all potentially kidney-damaging drugs (including contrast media) must be minimized or omitted.
  • Chronic renal failure may ultimately result in the final function of the kidneys as they progress to the terminal stage.
  • the most common causes are chronic glomerulonephritis, type 2 diabetes mellitus / diabetic nephropathy, hypertension, inflammation and kidney infections.
  • GFR is the best overall index of normal or pathological kidney function. However, GFR varies by age, sex, height and body.
  • Contrast-agent-induced renal failure is defined as follows:
  • Renal impairment which occurs within 3 days after contrast administration and in the absence of other etiological conditions, characterized by an increase in serum creatinine of more than 25% or 0.5 mg / dl above baseline.
  • the presence of the following clinical values is said to be impaired renal function: serum creatinine> 1, 5 mg / dl or GFR ⁇ 60 ml / min / 1.73m2.
  • the applied volume is a possible risk factor for iodinated X-ray contrast media. Accordingly, the volume should be minimized in high-risk patients.
  • Higher contrast media volumes > 100 ml are associated with a higher rate of side effects, especially in high-risk patients. But even small (about 30 ml) volumes can cause high-risk patients to induce acute renal failure and require dialysis.
  • Patients with impaired renal function (grade 3 to 5) are considered at risk for X-ray contrast agent application.
  • Fig. 1 Kidney iodine content 24 hours after RKM injection. 6 Han Wister rats were each injected with 4 g iodine / kg body weight lopromide 300, lomeprol 300 and lohexol 350. 24 hours after the injection, the respective iodine content was determined by RFA. The significantly lowest iodine salaries were observed after lopromide 300 administration. As a control, physiological saline was used. ( * p ⁇ 0.005)
  • Fig. 2 Yeast content in the renal cortex 24 hours after RKM injection. 6 Han
  • Wister rats were each injected with 4 g iodine / kg bw lopromide 300, lomeprol 300 and lohexol 350. 24 hours after the injection, the respective iodine content was determined by CT in the renal cortex. The significantly lowest values were observed after lopromide 300 administration. As a control, physiological saline was used. ( * p ⁇ 0.005)
  • Fig. 3 Vacuolization in the kidney 24 hours after RKM injection.
  • RKM RKM
  • lopromide 300 Bayer Vital, Leverkusen
  • lomeprol 300 Altana, Constance Germany
  • lohexol 350 Omnipaque, GE Healthcare, Kunststoff, Germany
  • Isovist 300 Bayer Vital, Leverkusen
  • iodixanol 320 and iodixanol 270 Visipaque, GE Healthcare, Kunststoff, Germany
  • the RKM was injected at a dose of 4g / kg body weight (BW).
  • the respective RKM were injected intravenously (iv) into the tail vein in a dose of 4 g iodine / kg body weight (equivalent to 0.6 g iodine / kg body weight in humans).
  • the RKM were manually injected as a bolus followed by a 0.2 ml saline bolus.
  • Each experimental group consisted of 6 experimental animals.
  • the iodine concentrations in the kidneys were determined ex vivo by X-ray fluorescence analysis (RFA). 24 hours after the RKM injection, the animals were killed and both kidneys were removed. The kidneys were lysed in 10% K-OH and the iodine concentration in the sample was then determined by the RFA.
  • RFA X-ray fluorescence analysis
  • the iodine concentrations in the renal cortex were determined with a 64 slice CT scanner (Sensation 64, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany) 24 hours after the injection. Scanner settings (80 kV, 120 mAseff) were used for all examinations and the reconstructions were performed with a field of view of 70 * 70 mm and a thickness of 1 mm. X-ray attenuation in Hounsfield Units (HU) was determined in 3 independent regions of interest (ROI) in the kidney bark ( Figure 2). All data was done by two independent allied readers. To determine the degree of vacuolation, a kidney was removed 24 after injection of the RKMs, a medial piece of tissue was fixed in formaldehyde and embedded in paraffin. The microtome sections were stained with hematoxylin and the degree of vacuolation was determined. The determination of the degree of vacuolation was allied by Dr. med. Haider Institute of Animal Pathology performed.
  • the iodine values for the two diemers RKMs lotrolan 300 (3.4 +/- 0.6 mg iodine / g kidney tissue) and iodixanol 320 (6.8 +/- 1.1 mg iodine / g kidney tissue) was significantly increased. After application of saline, only slight traces of iodine were detected (0.007 +/- 0.004 mg iodine / g kidney tissue) ( Figure 1).
  • CT revealed the lowest X-ray attenuation in the renal cortex and thus iodine content after application of lopromide 300 (21.6 +/- 7.3 HU). These values were in the range of saline control (25.2 +/- 1, 7 HU). After application of the monomers lomeprol 300 and lohexol 350, 45.0 +/- 5.9 HU and 79.5 +/- 8.6 HU were significantly above the control. Both values are significantly increased compared to lopromide treatment (p ⁇ 0.0005). As already noted for the iodine content, the values for the dimeric RKMs were the highest. The iodine values for the two dimeric RKM lotrolan 300 (217.2 +/- 29.4 HU) and iodixanol 320 (359.3 +/- 56.8 HU) were significantly increased ( Figure 2).
  • Vacuolation occurs not only after the use of RKMs, but also after the application of other drugs. In this process, more vesicles are formed in the tubule cells. The exact role of this reversible process is largely unknown. But it is to be regarded as a sign of a delayed elimination. The prolonged retention in higher concentration leads to an increased vasculolisation. Compared to the treatment with other monomers RKMs, the lowest degree of vacuolation was observed after the application of lopromide. 2 of the animals showed no vaccination and 4 showed a slight vacuuming. However, 24 hours after injection with lomeprol 300, slight vacuolation was observed in all animals examined. And after 24 h after injection with lohexol 350, a slight and in 3 animals a moderate vacuolation was observed in 3 animals (Table 1).

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Abstract

Die Erfindung betrifft diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung enthaltend ein monomeres iodhaltiges Röntgenkontrastmittel, insbesondere lopromid für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für die Anwendung von hohen Dosen eines Röntgenkontrastmittels am Patienten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Description

Verwendung monomerer jodhaltiger Kontrastmittel in hohen Dosierungen für Röntgendiagnostik, insbesondere für die interventionelle Röntgendiagnostik und die mit lodhaltigen Kontrastmitteln verstärkte Strahlentherapie
Moderne Jodhaltige Röntgen-Kontrastmittel (RKM) basieren auf triiodierten Aromaten und sind in ihrer grundlegenden Molekülstruktur vergleichbar. Heute werden entweder monomere RKM (ein Tri-iodierter Aromat) oder dimere RKM (zwei verknüpfte Tri-iodierte Aromaten) als Kontrastmittel eingesetzt. (1) Bei gleicher lodkonzentration weisen die monomeren RKM eine geringere Viskosität aber eine höhere Osmolalität im Vergleich zu dimeren RKM auf. Die monomeren RKM unterscheiden sich nur geringfügig in ihrer Viskosität bzw. Osmolalität. So besitzt lopromid nur eine geringfügig geringere Viskosität und Osmolalität als andere Monomere, wie zu Beispiel lohexol oder lopamidol. (2)
Nach Gabe von RKMs werden diese sehr schnell über die Niere ausgeschieden und können dort, obwohl sie in der der Regel sehr gut vertragen werden (3,4), unter einem nicht vollständigen verstanden Mechanismus zu einer Schädigung der Niere führen. RKM-induzierte Nephropathie ist der dritt-häufigste Grund für akutes Nierenversagen. (5) Dabei haben Patienten mit einer schon bestehenden Niereninsuffizienz, also zum Beispiel Patienten mit Diabetes mellitus ein deutlich erhöhtes Risiko eine RKM-induziertes Nephropathie zu entwickeln. (5) Trotz umfangreichen Forschungen ist die Pathogenese der RKM-induziertes Nephropathie noch weitgehend unbekannt. (6) Wahrscheinlich ist RKM- induziertes Nephropathie ein multifaktorielles Ereignis. Als eine der Ursachen wird eine Änderung der renalen Perfusion einhergehend mit einer Induktion einer regionalen Hypoxie diskutiert, verursacht durch die RKM-Anwendung. (7-9) Ebenso ist der so genannte Macula densa Mechanismus oder tubuläre glomerulären Feedback (TGF) beeinflusst durch die Osmolalität von RKM unter Diskussion als ein möglicher Patho-Mechanismus. (9) Des Weiteren wurden direkten zytotoxischen Auswirkungen, wie reduziert Zellaktivität und Induktion der Apoptose auf die tubuläre Zellen in der Literatur beschrieben auch. (10-12) Da die möglichen Patho-Mechanismen, wie Hypoxie oder zytotoxischen Wirkungen der RKMs1 in einer Zeit- und Konzentrations-abhängigen Weise wirken, ist die lokale Konzentration in der Niere und insbesondere die Dauer der Exposition der Niere zu RKM ein wichtiger Faktor für die renale Sicherheit. In einigen klinischen Studie wird sogar eine verlängerte Retention von RKM als prognostisch für eine RKM induzierte Nierenschädigung angesehen. (13,14)
In vitro Studien unterstützen die Bedeutung der RKM-Konzentration bzw. Dauer der RKM Exposition in der Pathogenese des RKM induzierten Nephropathie. In den in vitro Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass ein möglicher toxischer Effekt abhängig von Dauer und Konzentration des eingesetzten RKMs ist. Dies wurde anhand mehrere Studien und Endpunkten untersucht. (11 ,12) So konnte zum Beispiel Heinrich et al eine Dosis- und Zeit-abhägige Inaktivierung der mitochondrialen Aktivität zeigen. (12) Je höher die Konzentration und Länge der Exposition mit dem RKM war, je stärker war die Hemmung der mitochondrialen Aktivität. Dabei waren keine signifikante Unterschiede zwischen den nichtionischen RKM beobachtet. Ähnliche Resultate wurde auch mit anderen Endpunkten beobachtet, wie zum Beispiel der Induktion der Apoptose oder des Adenosin-Tri-Phosphat (ATP) Spiegels. (11) Man kann damit feststellen, dass eine kürzere Verweildauer bzw. Exposition auf eine geringere Niereschädigung hindeutet. Aus in vitro und in vivo Versuchen hat man gelernt, dass Unterschiede in der Verträglichkeit der modernen RKM im wesentlichen von der schnellen Ausscheidung abhängen.
Es ist bekannt, dass monomere RKM kürzer in der Niere verbleiben als dimere RKM. Dies konnte in Fallstudien in Patienten und im Tierexperiment nachgewiesen werden. (13-20) Dabei war dies von der Dosis und dem
Nierenstatus der Tiere abhängig. So waren die größten Unterschiede zwischen dem monomeren RKMs und den dimeren RKMs bei hoher Dosis und ebenfalls in niereninsuffizenten Tieren zu beobachten. (20) Beispielsweise waren die Unterschiede für die Kontrastmittelretention von monomeren RKM und dimeren
RKM in niereninsuffizienten ZSF1 Ratten significant größer als in nierengesunden
Tieren. Auch war die jeweilige Retention des monomere RKM und dimere RKM in nieren-insuffizienten ZSF1 Ratten jeweils signifikant länger als in Nierengesunden Tieren. (20) Die verabreichte Formulierung spielte dabei kein Rolle. In den Tierstudien korrelierten eine verlängerte Verweildauer, also eine höhere Exposition, wie im Zellkultur Experiment vorausgesagt, mit einer verstärkten Schädigung der Niere. Darauf deutet die Expression von zwei Biomarkern für die renale Schädigung hin (Kidney injury molecule 1 (KIM 1) und Haemoxigenase 1(HOI). Kim1 wird bei tubulärer Schädigung verstärkt expremiert und HO1 ist spezifisch für eine Hypoxie in der Niere. Eine erhöhte Expression deutet also in beiden Fällen auf eine Nierenschädigung hin. (20)
Es ist bisher nicht bekannt, dass es auch deutliche Unterschiede im Grad der Retention in der Niere innerhalb der Gruppe der monomeren RKM gibt. Bisher bekannte Parameter und Eigenschaften dieser Verbindungen zeigten keine deutlichen Unterschiede. Jedoch zeigten eigene Versuche Unterschiede im Verbleiben in der Niere und im Ausprägungsgrad der induzierten morphologischen Veränderungen. Der bisher verwendete klinische Surrogatmarker für Nierenschädigung, das Serum Kreatinine, hat sich als zu ungenau erwiesen, um den Grad der durch RKM induzierten Nierenschädigung zu quantifizieren. (21) Da auch bei Patienten ohne Kontrastmittelgabe ein ähnlich hoher Anstieg des Serum Creatinins beobachtet wird, wie bei Patienten die nach Kontrastmittelgabe eine vermeintliche RKM induzierte Nephropathie entwickelt haben.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass lopromid (Ultravist) bei hohen und sehr hohen Dosierungen, wie man sie in der interventionellen Diagnostik, insbesondere der interventionellen Coronarangiographie, als auch in der RKM verstärkten Strahlentherapie einsetzt oder einsetzen kann, im Vergleich zu den dimeren RKMs und auch zu anderen monomeren RKMs, am schnellsten aus der Niere ausgeschieden wird. Durch die damit verbundene kürzeste Verweildauer kommt es überraschenderweise zu einer deutlich geringeren Exposition der Niere. Im Vergleich zu allen anderen RKMs konnten nach lopromid (Ultravist) Applikation keine oder deutlich weniger morphologische Veränderungen in der Niere (Vakuolen) festgestellt werden. Da sich die physikochemischen und strukturellen Eigenschaften der RKM, insbesondere der nichtionischen monomeren jodhaltigen RKMs vergleichbar sind, ist der hier beschriebene Effekt überraschend und so nicht voraussehbar. Es ist davon auszugehen, dass die Unterschied zwischen den monomener Kontrastmittel in niereninsuffizienten Tieren noch deutlich größere sind. Wie dies für den Unterschied zwischen monomeren und dimeren KMs im Tiermodell beobachtet wurde.
Unter Hochdosiseinsatz von lod-haltigen Röntgen-Kontarstmitteln in der Röntgen Diagnostik oder RKM unterstützten Strahlentherapie werden Dosierungen 0,6 - 2 g lod/kg oder auch 1 - 7 g lod/kg bei sehr hohen Dosierungen verstanden.
Insbesondere besitzt das jodhaltige RKM lopromid (Ultravist) gegenüber anderen Monomeren RKMs in Bezug auf Nierenverträglichkeit Vorteile bei folgende Anwendungen:
1. bei der Anwendung von multiplen bzw. mehrfachen Applikation um bei akuten pathologischen Krankheitszuständen die Diagnose zu sicher, insbesondere bei nieren-insuffizienten Patienten,
2. bei der Anwendung von multiplen bzw. mehrfachen Applikation um bei akuten pathologischen Krankheitszuständen eine oder mehrer Interventionen durchzuführen, insbesondere bei nieren-insuffizienten Patienten,
3. multiplen bzw. mehrfachen Applikation wie sie bei der RKM unterstützten
Stahlentherapie eingesetzt werden, insbesondere bei nieren-insuffizienten Patienten,
4. bei hohen Dosierungen von 0,6 - 2g lod/kg Körpergewicht, oder sehr hohen Dosierungen 1-7g lod/kg Körpergewicht um eine ausreichende diagnostische Qualität bzw. einen therapeutischen Effekt zu erreichen wie sie bei interventionelle Röntgendiagnostik benötigt werden, insbesondere bei nieren-insuffizienten Patienten. lopromid ist dem Fachmann bekannt, wird als Ultravist vermarktet und ist (1) N,N'-bis(2,3.dihydroxypropyl)-2>416-triiod-5-[(methoxyacetyl)amino]-N-methyl- 1 ,3-Benzoldicarboxamid; (2) N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-methoxyacetamido)-N- methylisophthalamid.
Die Erfindung betrifft eine diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung enthaltend ein monomeres Röntgenkontrastmittel für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz und/oder für die Prophylaxe von Nephropathien.
Die Erfindung betrifft auch eine diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung wie vorgehend beschrieben, wobei das Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus lopromid, lohexol und lopamidol.
Des weiteren betrifft die Erfindung eine diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung wie vorgehend beschrieben, wobei das Röntgenkontrastmittel lopromid ist.
Die Erfindung betrifft auch die Zusammensetzungen wie im vorherigen beschrieben für den Hochdosis-Einsatz von monomeren Kontrastmitteln für die Diagnose oder RKM-unterstützte Strahlentherapie, insbesondere von lopromid.
Auch umfasst ist ein Verfahren zur röntgenunterstützten Diagnose oder Therapie wobei eine der oben beschriebenen Zusammensetzungen eingesetzt wird.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren wie oben beschrieben, wobei lopromid als Röntgenkontrastmittel eingesetzt wird und eine Dosis von 0,6 g lod/kg bis 2 g lod/kg eingesetzt wird. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren wie oben beschrieben, wobei iopromid als Röntgenkontrastmittel in einer Dosis von 1 g lod/kg bis 7 g lod/kg eingestzt wird.
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren wie im vorherigen beschrieben für den Hochdosis-Einsatz von monomeren Kontrastmitteln für die Diagnose oder RKM- unterstützte Strahlentherapie, insbesondere von Iopromid.
Weiterhin umfasst ist ein Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz unter Verwendung eines monomeres Röntgenkontrastmittels.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Nephropathien können unter anderem folgende Grunderkrankungen aufweisen: Hypertonie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Anämie, Diabetes Mellitus, multiples Myelom.
Die Erfindung betrifft daher auch die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren zum Einsatz bei bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Anämie, Diabetes Mellitus, und/oder multiplem Myelom.
Auch Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung wie oben beschrieben, wobei das Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Iopromid, lohexol, lomeprol und lopamidol.
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung wie im vorherigen beschrieben für den Hochdosis-Einsatz von monomeren Kontrastmitteln für die Diagnose oder RKM- unterstützte Strahlentherapie, insbesondere von Iopromid. Die Erfindung betrifft alle diagnostischen Zusammensetzungen wie in diesem Text beschrieben, vorzugsweise als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik eingesetzt, mit folgender Zusammensetzung:
-Grundsubstanz mit kontrastgebendem Element, wie lod, vorzugsweise monomere Kontrastmittel, insbesonder lopromid, lohexol, lomeprol, oder lopamidol, besonders bevorzugt ist lopromid,
- Puffer, wie Trometamol -Komplexbildner, wie EDTA, DTPA - Wasser für Injektionszwecke
- Magnesium-, Kalium-, Kalzium-, Natrium-Salze,
Die Erfindung betrifft insbesondere die erfindungsgemäße Zubereitung oder den erfindungsgemäßen Eisatz aller Formulierungen von Ultravist, wie zum Beispiel:
Zusammensetzung Ultravist 150 pro 1 ml Lösung
311 ,70 mg lopromid
0,10 mg Natriumcalciumedetat 2,42 mg Trometamol
5,60 mg Salzsäure 10 %
843,18 mg Wasser für Injektionszwecke
Zusammensetzung Ultravist 240 pro 1 ml Lösung
498,72 mg lopromid
0,10 mg Natriumcalciumedetat
2,42 mg Trometamol
5,60 mg Salzsäure 10 % 755,46 mg Wasser für Injektionszwecke
Zusammensetzung Ultravist 300 pro 1 ml Lösung 623,40 mg lopromid
0,10 mg Natriumcalciumedetat
2,42 mg Trometamol
5,60 mg Salzsäure 10 % 696,78 mg Wasser für Injektionszwecke
Zusammensetzung Ultravist 370 pro 1 ml Lösung
768,86 mg lopromid 0,10 mg Natriumcalciumedetat
2,42 mg Trometamol
5,60 mg Salzsäure 10 %
628,72 mg Wasser für Injektionszwecke.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. mit Nierenversagen
Ein Nierenversagen ist eine Verschlechterung oder ein Verlust der Nierenfunktion. Leitsymptom ist ein Versiegen der Harnsekretion mit Oligo-/Anurie und Anstieg der Retentionswerte Harnstoff und Kreatinin.
Abhängig vom zeitlichen Verlauf gibt es zwei Formen des Nierenversagens: das chronische das akute Nierenversagen Für beide Verlaufsformen gilt, das die Nieren qualitativ nicht mehr oder nur eingeschränkt arbeiten. Das akute Nierenversagen kann im Verlauf einer akuten Verschlechterung einer bereits vorbestehenden Nierenerkrankung wie einer diabetischen oder hypertensiven Nierenschädigung oder durch eine chronische Glomerulonephritis entstehen. Auch kann in Folge einer akuten Glomerulonephritis, einer Autoimmunerkrankung, Infektionen oder nach toxischer Nierenschädigung etc. es zum akuten Nierenversagen kommen auf. Wichtige Auslöser des toxischen Nierenversagens sind neben Myolyse, Hämolyse, verschiednen Zytostatika unter anderem auch Röntgenkontrastmittel. Das akute Nierenversagen ist eine schwere Erkrankung und bedarf intensivmedizinischer Betreuung. Nach Behandlung der Grunderkrankung steht therapeutisch die Stabilisierung des Kreislauf und Elektrolythaushaltes im Vordergrund. Insbesondere müssen aber die Verabreichung aller potentiell nierenschädlicher Medikamente (auch Kontrastmittel) minimiert bzw. unterlassen werden.
Das chronische Nierenversagen kann bei Fortschreiten in das Terminalstadium letztlich die endgültige Funktionsaufgabe der Nieren führen. Die häufigsten Ursachen sind chronische Glomerulonephritis, Typ 2 Diabetes mellitus/ Diabetische Nephropathie, Bluthochdruck, Entzündungen und Infektionen der Nieren.
Das chronische Nierenversagen entwickelt sich über Monate bis Jahre. Symptome treten in der Regel erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium auf. Bei einem endgültigen Verlust der Nierenfunktion erfolgt die Behandlung mit Dialyse oder Nierentransplantation.
Nach der Dauer der vorliegenden Störung werden akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen unterschieden.
Es werden zwei voneinander unabhängige Kriterien für chronisches Nierenversagen unterschieden:
• Nierenschäden für > 3 Monate, definiert durch strukturelle oder funktionelle Störungen der Niere, mit oder ohne verringerte GFR.
• GFR <60 ml_/min/1.73m2 für > 3 Monate, mit oder ohne Nierenschäden.
GFR ist der beste Gesamtindex der normalen bzw. pathologischen Nierenfunktion. Jedoch variiert die GFR nach Alter, Geschlecht, Größe und Körper.
Stadien: In Abhängigkeit der Nierenfunktion und einer damit bestehenden Vorerkrankung lässt sich folgende Einteilung/ Graduierung vornehmen:
Stadium Beschreibung GFR ml_/min/1.73 m2 (Nierenfunktion)
1 Nierenschädigung mit normaler oder erhöhter GFR >90
2 leichte Nierenisuffizienz GFR 60-89
3 Moderate Nierenisuffizienz GFR 30-59
4 Schwere Nierenisuffizienz GFR 15-29
5 Nierenversagen <15 (oder Dialyse)
Kontrastmittelinduziertes Nierenversagen ist folgendermaßen definiert:
Innerhalb von 3 Tagen nach KM-Applikation und unter Ausschluss anderer ätiologischer Umstände auftretende Nierenfunktionsverschlechterung, die charakterisiert ist durch einen Anstieg des Serum-Kreatinin um mehr als 25 % oder 0,5 mg/dl über den Ausgangswert.
Folgende Vorerkrankungen oder Wechselwirkungen mit Medikamenten bilden das Risikoprofil für die Entwicklung von Nephropathien:
Hypertonie
Herzinsuffizienz, kardiogener Schock Alter - Anämie
Diabetes Mellitus Kontrastmittelvolumen Multiples Myelom
Beim Vorliegen folgender klinischer Werte spricht man von einer eingeschränkten Nierenfunktion: Serum Kreatinin >1 ,5 mg/dl oder GFR <60ml/min/1.73m2. Prinzipiell gilt für lodierte Röntgenkontrastmittel das applizierte Volumen als möglicher Risikiofaktor. Entsprechend sollte das Volumen bei Risikopatienten minimiert werden. Höhere Kontrastmittelvolumen (> 100 ml) sind mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen assoziiert, insbesondere bei Risikopatienten. Aber auch kleine (ca. 30 ml) Volumen können bei Patienten mit hohem Risiko dazu führen, dass ein akutes Nierenversagen induziert wird und die Notwendigkeit einer Dialyse besteht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Grad 3 bis 5) gelten als Risikopatienten für eine Applikation mit Röntgenkontrastmittel.
Beschreibung der Figuren:
Fig. 1 : Jodgehalt der Niere 24 Studen nach RKM Injektion. 6 Han Wisterratten wurden jeweils mit 4g Jod / kg KG lopromid 300, lomeprol 300 und lohexol 350 injiziert. 24h nach der Injektion wurde der jeweilige Jodgehalt mittels RFA bestimmt. Die signifikant geringsten Jodgehälter wurden nach lopromid 300 Gabe beobachtet. Als Kontrolle wurde physiologische Kochsalzlösung verwendet. (* p < 0,005)
Fig. 2: Jodgehalt im renale Kortex 24 Studen nach RKM Injektion. 6 Han
Wisterratten wurden jeweils mit 4g Jod / kg KG lopromid 300, lomeprol 300 und lohexol 350 injiziert. 24h nach der Injektion wurde der jeweilige Jodgehalt mittels CT im renalen Kortex bestimmt. Die signifikant geringsten Werte wurden nach lopromid 300 Gabe beobachtet. Als Kontrolle wurde physiologische Kochsalzlösung verwendet. (* p < 0,005)
Fig. 3: Vakuolisierung in der Niere 24 Studen nach RKM Injektion. HE
Färbung eines Parafin Schnitts der Niere 24h nach Kontrastmittelgabe. 6 Han Wisterratten wurden jeweils mit 4g Jod / kg KG lopromid 300, lomeprol 300 und lohexol 350 injiziert. Rechte Spalte zeigt eine Vergrößerung der Linken Spalte. Nach lohexol- aber auch nach lomeprol-Gabe ist eine verstärkte Vakuolisierung zu beobachten. Beispiele: Geringere Exposition der Niere nach lopromid Behandlung im Vergleich zu Behandlung mit anderen monomeren RKMs
Material und Methoden:
Kontrastmittel:
Für die Studie wurden die folgenden RKM, bezogen jeweils von ihrem Hersteller verwendet. Als Monomer RKM wurde lopromid 300 (Bayer Vital, Leverkusen), lomeprol 300 (Altana, Konstanz Deutschland) und lohexol 350 (Omnipaque, GE- Healthcare, München, Deutschland) untersucht. Zum Vergleich wurde noch Isovist 300 (Bayer Vital, Leverkusen) und lodixanol 320 und lodixanol 270 (Visipaque, GE-Healthcare, München, Deutschland) zwei Dimere RKMs mit in die Studie einbezogen. Die RKM wurde in eine Dosis von 4g/kg Körpergewicht (KG) injiziert. Wie bei allen toxikologischen Fragestellungen ist dabei ist zu beachten dass bei der Umrechung auf die humane Dosis über die Körperoberfläche erfolgen muss. Also entsprechen 4g Jod /kg KG in der Ratte in etwa 0,6 g Jod /kg KG im Menschen.
Tiermodell:
Han Wistar (CRL: Wl) Ratten (Männer; 230 -300 g) wurden von Charles River (Sulzfeld, Deutschland) bezogen. Die Tiere wurden unter normalen Laborbedingungen bei einer Temperatur von 22 0C und einer Nach/ Tag Rhythmus von 12 Stunden gehalten. Die Tiere hatte Zugang zu Standard-Futter und Wasser ad libitum. Die Tiere wurden gemäß dem deutschen Tierschutzrichtlinien gehalten und behandelt.
Experimentelles Design: Das jeweiligen RKM wurden intravenös (i.v.) in die Schwanzvene in einer Dosis von 4g Jod / kg KG (entspricht 0,6 g Jod /kg KG im Menschen) injiziert. Das RKM wurden händisch als Bolus gefolgt von einem Kochsalzlösung Bolus von 0,2 ml injiziert. Jede Versuchsgruppe bestand aus 6 Versuchstieren. Die Jod-Konzentrationen in den Nieren wurden ex vivo durch Röntgenfluoreszenz-Analyse (RFA) bestimmt. 24h nach der RKM Injektion wurden die Tiere getötet und beide Nieren entfernt. Die Nieren wurden in 10% K- OH lysiert und die Jod-Konzentration in der Probe wurde anschließend durch die RFA bestimmt.
Der Jod-Konzentrationen in dem renalen Cortex wurden mit einem 64 Slice CT- Scanner (Sensation 64, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) 24h nach der Injektion bestimmt. Scanner-Einstellungen (80 kV, 120 mAseff) wurden für alle Untersuchungen verwendet und die Rekonstruktionen wurden mit einem Bildfeld von 70 * 70 mm und einer Dicke von 1 mm durchgeführt. Die Röntgenschwächung in Hounsfield Units (HU) wurde in 3 unabhängige Regionen von Interesse (ROI) in der Rinde der Niere bestimmt (Abbildung 2). Alle Daten wurden von zwei unabhängigen verbündeten Leser durchgeführt. Zur Bestimmung des Vakuolisierunsgrads wurde 24 nach der Injektion der RKMs eine Niere entnommen, eine mediale Gewebestück in Formaldehyd fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Microtomschnitte wurden mit Hematoxilin gefärbt und der Vakuolisierungsgrad bestimmt. Die Bestimmung des Vakuolisierungsgrad wurde verbündet durch Dr. Haider Institut für Tierpathologie durchgeführt.
Statistik:
Eine deskriptive Statistik (Mittelwert, Standart-Abweichung, Student t-test) wurde berechnet mit Hilfe des Programms Excel (Microsoft, Redmond, WA USA).
Ergebnisse:
Retention von Monomeren in der Niere:
Im Vergleich zur Behandlung mit anderen Monomeren RKMs wurde die signifikant geringsten Jodkonzentration (p< 0,0005) nach Applikation von lopromid 300 (0,034 +/- 0,007 mg Jod/g Nierengewebe) mittels RFA festgestellt. Höhere Jod-Gehälter in der Niere wurde nach Applikation der Monomere lomeprol 300 (0,738 +/- 0,098 mg Jod/g Nierengewebe) und lohexol 350 (1 ,471 +/- 0,470 mg Jod/g Nierengewebe) wurden beobachtet. Die Jod-Werte für die beiden Diemere RKMs lotrolan 300 (3,4 +/- 0,6 mg Jod/g Nierengewebe) und lodixanol 320 (6,8 +/- 1,1 mg Jod/g Nierengewebe) waren deutlich erhöht. Nach Applikation von Kochsalz wurde nur geringe Spuren von Jod festgestellt (0,007 +/- 0,004 mg Jod/g Nierengewebe) (Abbildung 1).
Retention von Kontrastmitteln im renalen Kortex:
Zum Zeitpunkt 24 nach der Injektion wurde mittels CT die geringsten Röntgenschwächung im renalen Cortex und damit Jodgehalt nach Applikation von lopromid 300 (21,6 +/- 7,3 HU) festgestellt. Diese Werte lagen im Bereich der Kochsalz-Kontrolle (25,2 +/- 1 ,7 HU). Nach Applikation der Monomere lomeprol 300 und lohexol 350 wurden 45,0 +/- 5,9 HU und 79,5 +/- 8,6 HU lagen diese Werte deutlich über der Kontrolle. Beide Werte sind signifikant erhöht im Vergleich zu lopromid Behandlung (p< 0,0005). Wie schon für den Jodgehalt festgestellt waren die Werte für die dimere RKMs am deutlichsten erhöht. Die Jod-Werte für die beiden dimere RKM lotrolan 300 (217,2 +/- 29,4 HU) und lodixanol 320 (359,3 +/- 56,8 HU) waren deutlich erhöht (Abbildung 2).
Vakuolisierunq in TubulusZellen nach Applikation von RKM
Vakuolisierung tritt nicht nur nach der Anwendung der RKMs auf, sondern auch nach Anwendung anderer Arzneimitteln. Bei diesem Prozess werden vermehrt Vesikel in den Tubulszellen gebildet. Die genau Rolle dieses reversiblen Prozesses ist weitgehend unbekannt. Es ist aber als Zeichen eine verzögerten Ausscheidung anzusehen. Durch die verlängerte Retention in höheren Konzentration kommt es zu einer vermehrten Vaskuolisierung. Im Vergleich zu der Behandlung mit anderen Monomeren RKMs wurde der geringste Grad der Vakuolisierung nach der Applikation von lopromid beobachtet. 2 der Tiere Zeigten keine Vakulisierung und 4 zeigten eine geringfügige Vakulisierung. Hingegen 24 h nach Injection mit lomeprol 300 wurde bei allen untersuchten Tieren eine geringfügige Vakuolisierung festgestellt. Und nach 24 h nach Injection mit lohexol 350 wurde bei 3 Tieren eine geringfügige und bei 3 Tieren eine mittlere Vakuolsierung beobachtet (Tabellei).
Tabellei : Vakuolisierung 24 nach Injektion von RKM bzw. Kochsalzlösung als negative Kontrolle.
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Claims

Patenansprüche:
1. Diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung enthaltend ein monomeres jodhaltiges Röntgenkontrastmittel für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntgenkontrastmittel Hochdosis Einsatz.
2. Diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung enthaltend ein monomeres jodhaltiges Röntgenkontrastmittel für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntgenkontrastmittel Hochdosis Einsatz für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz.
3. Diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung enthaltend ein monomeres jodhaltiges Röntgenkontrastmittel für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntgenkontrastmittel Hochdosis Einsatz für die Prophylaxe von Nephropathien.
4. Diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , 2, oder 3 wobei das Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus lopromid, lohexol, lomeprol und lopamidol.
5. Diagnostische oder therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das Röntgenkontrastmittel lopromid ist.
6. Verfahren zur röntgenunterstützten Diagnose oder Therapie im Röntgenkontratmittel Hochdosis Einsatz wobei eine Zusammensetzung gemäß
Ansprüchen 1 - 5 eingesetzt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei lopromid als Röntgenkontrastmittel eingesetzt wird und eine Dosis von 0,6 g lod/kg bis 2 g lod/kg eingesetzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei eine Dosis von 1 g lod/kg bis 7 g lod/kg eingesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer diagnostische oder therapeutischen Zusammensetzung für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntenkotrastmittel Hochdosis Einsatz unter Verwendung eines monomeren jodhaltigen Kontrastmittels.
10. Verfahren zur Herstellung einer diagnostische oder therapeutischen Zusammensetzung für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntenkotrastmittel Hochdosis Einsatz unter Verwendung eines monomeren jodhaltigen Röntgenkontrastmittels für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz.
11. Verfahren zur Herstellung eiher diagnostische oder therapeutischen Zusammensetzung für die Röntgen-unterstütze Diagnose oder Therapie für den Röntenkotrastmittel Hochdosis Einsatz unter Verwendung eines monomeren jodhaltigen Röntgenkontrastmittels für die Prophylaxe von Nephropathien.
12. Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, 10, oder 11 wobei das Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus lopromid, lohexol, lomeprol und lopamidol.
13. Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei das Röntgenkontrastmittel lopromid ist.
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