EP2242488A2 - Aminosaeurederivate als arzneistoffe - Google Patents

Aminosaeurederivate als arzneistoffe

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EP2242488A2
EP2242488A2 EP09706232A EP09706232A EP2242488A2 EP 2242488 A2 EP2242488 A2 EP 2242488A2 EP 09706232 A EP09706232 A EP 09706232A EP 09706232 A EP09706232 A EP 09706232A EP 2242488 A2 EP2242488 A2 EP 2242488A2
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EP
European Patent Office
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inhibitor
blood
amino acid
use according
amidoxime
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EP09706232A
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English (en)
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Bernd Clement
Christiane Reeh
Helen Hungeling
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Original Assignee
Dritte Patentportfolio Beteiligungs GmbH and Co KG
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the use of an amidoximainic acid ester in a method for improving bioavailability and permitting blood-brain barrier access of drugs comprising at least one or more amidine, guanidine, N-hydroxyamidine (amidoxime) and N-hydroxyguanidine, respectively.
  • drugs comprising at least one or more amidine, guanidine, N-hydroxyamidine (amidoxime) and N-hydroxyguanidine, respectively.
  • N-hydroxyamidines (amidoximes) and N-hydroxyguanidines provide well-known prodrug principles for increasing the oral bioavailability of amidines [Clement, B. Methods for the treatment and prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and others Diseases, as well as compounds and formulations for use in said methods. P 432444.4, 1993] and guanidines.
  • compositions which contain an active substance with one or more amidine or guanidine mills show almost no pharmacological action when administered orally.
  • the prerequisite for a therapeutic effect of an active substance after oral administration is its uptake from the gastrointestinal tract.
  • the most important mechanism of such an effect is the passive diffusion, the degree of absorption on the way of passive diffusion depends on the lipophilicity and thus dependent on the acidity and the Basizitä 't of the active ingredient.
  • the blood-brain barrier provides an effective barrier to the absorption of substances into the brain. It ensures selective uptake and prevents the ingress of substances.
  • the blood-brain barrier functions not only as a physical, but also as an enzymatic barrier.
  • Various processes are involved in the penetration of substances into the brain.
  • there are only a few drugs on the market that have an effect in the central nervous system (CNS). The majority of these pass through diffusion into the CNS. In this way, diseases such as epilepsy, chronic pain or depression are treated.
  • sustance In order to overcome the blood-brain barrier by passive diffusion, sustance must be lipophilic, lower in molecular weight than 400-500 Da and uncharged.
  • various transporter systems such as nucleoside transporters, influx and efflux transporters for organic anions, glucose transporters, peptide transporters, and amino acid transporters are expressed at the blood-brain barrier [TAMAI, L; TSUJI, A, J Pharm.
  • Diamidines are used as antiparasitic agents against malaria, against Pneumocystis jiroveci (formerly carinii) pneumonia, against trypanosomiasis (African sleeping sickness) and against leishmaniasis [WERBOVETZ, K. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7, 147-157]. Especially in developing countries, these diseases are a serious problem with high mortality rates.
  • Pentamidine has been used in the early stages of African sleeping sickness for 60 years. In the second stage of African sleeping sickness, the meningoenzephalitischem stage is no longer effective because the blood-brain barrier can not be successfully passed. It must therefore be given highly toxic arsenic compounds. There is a lack of drugs that act in the second stage of African sleeping sickness.
  • Pentamidine and diminazene are diamidines and are not absorbed after oral administration. Therefore, they were converted into amidoxime prodrugs. (DE 10 2006 034 256.9).
  • pentamidine shows that the conversion into the pentoxime ester is accompanied by a reduction in solubility. This is probably also the reason for the not one hundred percent bioavailability of pentamidine after oral administration of pentoxime ester [Clement B .; Bürenheide A .; Rieckert W .; Black J. ChemMedChem 2006, 1, 1260-7].
  • amidoxime amino acid ester (I) is amidoxime amino acid ester (I)
  • R 1 is hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, one of the groups listed below
  • N-hydroxyamidine as a substitute for one or more amidine, N-hydroxyamidine (amidoxime), guanidine or N-hydroxyguanidine functions of a drug in medicaments to improve solubility, bioavailability and allow blood-brain barrier mobility of the drug use.
  • N-hydroxyarnidines (amidoximes) and N-hydroxyguanidines are successful prodrug principles for increasing the oral bioavailability of the amidines (DE 10 2006 034 256.9)
  • the erfgenndungsgeniäß proposed esterification of amidoximes or N-hydroxyguanidines with amino acids improves the solubility > in particular the solubility in aqueous media and the bioavailability compared to the known prodrugs considerably.
  • the particular advantage of the water-soluble amino acid esters according to the invention is their improved absorption from the gastrointestinal tract by specific amino acid and peptide transporters.
  • Another advantage lies in the fact that the esterification of amidoximes or N-hydroxyguanidines with amino acids also injectable dosage forms are possible because, as in Amidineii water solubility is restored, by the novel prodrug principles of the invention is the possibility overcoming the blood-brain barrier. This would be a decisive step forward in the treatment of African sleeping sickness, as it can effectively treat the second phase of the disease.
  • the substitution of at least one or more amidine, IV-hydroxyamidine (amidoxime), guanidine or N-hydroxyguanidine functional groups by the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect of increasing the solubility of the drug in question .
  • the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect of increasing the solubility of the drug in question .
  • the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect of increasing the solubility of the drug in question .
  • the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect of increasing the solubility of the drug in question .
  • the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect of increasing the solubility of the drug in question .
  • the amidoxime amino acid ester and the N-hydroxyguanidine amino acid ester achieves the effect
  • the active ingredient at least one or more effective amidine, N-hydroxy amidin- (Arnidoxün), guanidine or JV-Hydroxyguanidin functions in the proposed form contains.
  • the active ingredient may contain, for example, several amidoxime functions (eg two as in the case of the pentoxime ester) or N-hydroxyguanidine functions, in which case at least one of these groups is modified in the manner described above.
  • it is also possible to use mixtures of active ingredients if at least one active substance has one or more amidine, N-hydroxyamidine (amidoxime), guanidine or N-hydroxyguanidiiv functions.
  • the oral dosage form can be presented as a liquid, semisolid or solid preparation, in particular as a tablet, dragee, pellet or microcapsule.
  • the active substance or the active ingredient mixture is in a suitable, non-toxic solvent ,
  • a suitable, non-toxic solvent for example, water, monohydric alcohols, in particular ethanols, polyhydric alcohols, in particular glycerol and / or propanediol, polyglycols, in particular polyethylene glycols and / or miglyol, glycerol formal, dimethylisosorbitol, natural or sj'nthetician oils included.
  • the usual Grundmassert such as bentonite, veegum, guar gum and / or cellulose derivatives, in particular methylcellulose and / or carboxymethylcellulose, and polymers of vinyl alcohols and / or vinylpyrrolidones, alginates, pectins, polyacrylates, solid and / or liquid polyethylene glycols, paraffins, fatty alcohols, Vaseline and / or waxes, fatty acids and / or fatty acid esters for use.
  • Grundmassert such as bentonite, veegum, guar gum and / or cellulose derivatives, in particular methylcellulose and / or carboxymethylcellulose, and polymers of vinyl alcohols and / or vinylpyrrolidones, alginates, pectins, polyacrylates, solid and / or liquid polyethylene glycols, paraffins, fatty alcohols, Vaseline and / or waxes, fatty acids and / or fatty acid esters for use.
  • Strecl ⁇ r ⁇ ttel such as colloidal silica, talc, lactose, starch powder, sugar, gelatin, metal oxides and / or metal salts may be contained in solid preparations.
  • Other additives include stabilizers, emulsifiers, dispersants and preservatives.
  • the drugs modified according to the use according to the invention have an excellent absorbability and thus bioavailability when administered orally, as a result of which the pharmacological action of amidine or guanidine is markedly increased.
  • an optimal dosage form for the oral administration of amidines can now be provided, Particular importance is given to the use according to the invention in that the functional groups amidine and guanidine are essential constituents of various important active compounds for various fields of application.
  • protease inhibitors such as melagatran, inhibitors of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade, matriptase inhibitors
  • anticoagulants such as melagatran, inhibitors of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade, matriptase inhibitors
  • anticoagulants such as melagatran, inhibitors of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade, matriptase inhibitors
  • anticoagulants such as melagatran, inhibitors of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade, matriptase inhibitors
  • anticoagulants such as melagatran, inhibitors of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade, matriptase inhibitors
  • anticoagulants such as pentamidine , Diminazene, isometamidium
  • Active ingredients which contain an effective a ⁇ din-function or guanidine-function may i.a. for the inhibition of blood coagulation, for the prophylaxis and therapy of visceral and cutaneous leishmaniasis, trypanosomiasis, pneumocystis carinii pneumonia (PCP), growth inhibition of malignant tumors, hypertension, neuroprotection, as well as for the control of viral infections such as influenza and used by HTV infections.
  • the invention basically comprises all active ingredients which have at least one amidine function or guanidine function, which has been converted according to the invention into an improved prodrug.
  • the method according to the invention is thus applicable to a very broad range of classes of active ingredient and indications and can significantly increase the bioavailability of many drugs whose active form contains an amidine or a guanidine.
  • Examples of compounds modified by the process according to the invention are those which are called valbenzamidoxime, the pentamidine valine ester, and the diminazene valine ester.
  • valbenzamidoxime is orally administered to three rats.
  • the metabolism of the ester to benzamidine proceeds in vivo as follows:
  • the anesthesia is done by xylazine and ketamine. Both were injected in.
  • the silicone catheters are implanted in the jugular vein and the carotid artery. They have locally antithrombotic and anti-inflammatory properties, but do not work systemically.
  • the eyes were during the operation by means of a corneaprotektiven ointment (Oculotect; protected as well as 3-4 ml Ringer's lactate solution sc for improving the post-operative power applied to animals are anti-inflammatory (Finadyne ®, 1 mg / kg body weight) and an antibiotic (amoxicillin ®.
  • the animals receive Nutri plus ® , an energy paste (soybean oil, molasses, cod liver oil, meat extract, mineral pre-mix vitamin pre-mix).
  • the experimental animals are male Wistar rats with an average weight of 200 g.
  • the animals are kept individually in cages. Every two days they receive concentrated feed. Water and dried food were available ad libitum.
  • the animals are weighed in the evening before the substance application.
  • the orally administered substances are administered via a gavage.
  • the valbenzamidoxime are dissolved in 100 mM phosphate buffer pH 6.5.
  • the intravenous benzamidine is dissolved in 0.9% NaCl solution to prevent hemolysis. After the injection, 0.9% is rinsed again with at least 0.5 ml of NaCl solution.
  • the substance application takes place in the morning.
  • the prodrugs are applied to three rats.
  • Benzamidine is administered intravenously to two rats.
  • the oral doses of valbenzamide oxime are 50 mg / kg body weight.
  • Benzamidine was administered at a concentration of 10 mg / kg body weight.
  • the trial period for a condition lasts one day.
  • the blood samples are collected over a period of eight hours after oral administration and six hours after intravenous administration. After oral administration, the samples are taken after 30, 60, 90, 120, 240 and 480 minutes, after intravenous administration after 5, 10, 20, 40, 80 and 360 minutes.
  • the catheter is emptied by briefly aspirating until the appearance of blood. Blood collection (300 ⁇ l) is carried out using multivets (Multivetten ® 600, Sahrstedt, Nümbrecht). To keep the catheter free, about 0.3 ml of a mixture of heparin and NaCl are subsequently injected.
  • the plasma samples are processed by means of solid phase extraction. After conditioning the column with 1000 .mu.l of methanol and equilibrating with 1000 .mu.l of bidistilled water. the sample is applied (600 ⁇ l). The sorbent is washed after the sample application with 600 .mu.l of bidistilled water. The elution of the substances is carried out by means of double-distilled water pH 3 / methanol (6/4, WV). The eluate is then concentrated to dryness and redistilled with 100 ⁇ l of water. / Methanol (9/1, v / v) and fed to the HPLC.
  • HPLC pump Waters 600 Detector: Waters 2417 Tunable Absorbance Detector Autosampler: Waters 717 plus autosampler Integrator: EZChrom TM Elite Client / Server Version 2.8.3 Build 2249 recording and evaluation software
  • Benzamidine 26.5 ⁇ 0.5 min
  • the eluent was filtered with a Satorius membrane filter (0.45 ⁇ m) and degassed in an ultrasonic bath for 15 minutes.
  • HPLC Pump Waters 600 Detector: Waters 2417 Tunable Absorban.ce Detector Autosampler. Waters 717 Plus Autosampler Integrator: EZChrom Elite Client / Server Version 2.8.3 Build 2249 Recording and Evaluation Software
  • Detector sensitivity Absorbance units fullscale: 2,000 Retention times: Benzamidine: 7.5 ⁇ 0.3 min
  • FIG. 1 The results of the experiments are shown in FIG. 1, in which the plasma level curves of benzamidine after oral administration of valbenzamidoxime are shown.
  • Fig. 2 The metabolism of the dirninaceirvalin ester is shown in Fig. 2 and the metabolism of the pentamidine valine ester is shown in Fig. 3,
  • benzamidine has a bioavailability of 88% after oral administration of valbenzamidoxime. This shows that the prodrug was completely absorbed after oral administration and metabolized in the blood to the active form of benzamidine.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical and one of the groups depicted below
  • the drug is selected from the group of protease inhibitors, the DNA and RNA intercalating compounds, the inhibitors of viral enzymes and the N-methyl-D-aspartate receptor antagonists.
  • the protease inhibitor is a tririn inhibitor, an inhibitor of factor Xa, factor VII or all proteases of the coagulation cascade or a Matriptasehemmstoff.
  • the medicament substance for the prophylaxis and therapy of visceral and / or cutaneous leishmaniasis, trypanosomiasis, the second phase of trypanosomiasis or caused by Pneumocystis carinii pneumonia, for growth inhibition of malignant tumors is designed for anticoagulation, lowering blood pressure, for neuroprotection or for controlling viral infections, including influenza and HIV infections,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der Bioverfugbarkeit und Eimöglichung der Blut-Hirn-Schrankengängigkeit von Arzneistoffen, die wenigstens eine oder mehrere Amidln-, Guanidin-, N-Hydroxyamidin- (Amidoxim) bzw. N-Hydroxyguanidin- Funktionen aufweisen und entsprechend modifizierte Arzneistoffe enthaltende Arzneimittel.

Description

Aminosäurederivate als Arzneistoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendimg eines Amidoximaininosäureesters in einem Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarlkeit und Ermöglichung der Blut-Hirn- Schrankengängigkeit von Arzneistoffen, die wenigstens eine oder mehrere Amidin-, Guanidin-, N-Hydroxyamidin- (Amidoxim) bzw. N-Hydroxyguanidin-Funktionen aufweisen und entsprechend modifizierte Arzneistoffe enthaltende Arzneimittel.
N-Hydroxyamidine (Amidoxime) und N-Hydroxyguanidine stellen bekannte Prodrug- Prinzipien zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit der Amidine [Clement, B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und anderen Erkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. P 432444.4, 1993] und Guanidine dar.
Pharmazeutische Zubereitungen, die einen Wirkstoff mit einer oder mehreren Amidin- oder Guanidm-Firnktionen enthalten, zeigen bei oraler Anwendung nahezu keine pharmakologische Wirkung. Die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt eines Wirkstoffs nach oraler Gabe stellt dessen Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt dar. Der wichtigste Mechanismus eines solchen Effekts ist die passive Diffusion, Der Grad der Resorption auf dem Weg der passiven Diffusion ist abhängig von der Lipophilie und somit auch abhängig von der Azidität und der Basizitä't des Wirkstoffs.
Stark basische Verbindungen, wie Amidine und Guanidine, liegen im Magen (pH 1) und im Dünndarm (pH 6,4) nahezu vollständig protoniert vor. Eine Resorption nach oraler Gabe, die den Durchtritt durch die Lipiddoppelschichten der Membranen des Gastrointestinaltrakts erfordert, erfolgt daher nur in sehr geringem Ausmaß.
Ein weiteres Problem bei der medikamentösen Behandlung vieler Krankheiten ist die Notwendigkeit die Blut-Hirn- Schranke zu passieren. Die Blut-Hirn-Schranke stellt eine effektive Barriere in Bezug auf die Resorption von Substanzen ins Gehirn dar. Sie sichert die selektive Aufnahme und verhindert das Eindringen von Substanzen. Darüber hinaus fungiert die Blut-Hirn-Schranke nicht nur als physikalische, sondern auch als enzymatische Barriere. An der Penetration von Substanzen ins Gehirn sind verschiedene Prozesse beteiligt. Im Handel befinden sich im Vergleich zu anderen Indikationen nur wenige Arzneimittel, die im Zentralen Nervensystem (ZNS) ihre Wirkung entfalten. Davon gelangt der überwiegende Teil durch Diffusion ins ZNS. Auf diesem Wege werden Krankheiten wie die Epilepsie, chronische Schmerzen oder Depressionen behandelt. Andere schwerwiegende Funktionsstörungen wie beispielsweise Himtumore oder die Amyotrophe Lateralsklerose können auf diesem Wege heutzutage noch nicht behandelt werden [P ARDRIDGE, W. M. NeuroRx 2005, 2, 3-14]. Um die Blut-Hirn-Schranke durch passive Diffusion überwinden zu können, muss eine Sustanz lipophil sein, ein geringeres Molekulargewicht besitzen als 400- 500 Da, und sie muss ungeladen vorliegen. Um spezifisch kleine Moleküle, wie Glucose oder Arninosäuren zu resorbieren, sind verschiedene Transporter- Systeme, wie beispielsweise Nukleosid-Transporter, Influx- und Efflux-Transporter für organische Anionen, Glucose- Transporter, Peptid- Transporter und Aminosäure-Transporter an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert [TAMAI, L; TSUJI, A, J Pharm Sei 2000, 89, 1371-1388 UND DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656]. Größere Moleküle, wie Insulin oder eisenhaltiges Transferrin, werden über den rezeptorvermittelten Transport aufgenommen. Dabei spielen besonders der ϊnsulm-und der Transferrinrezeptor eine große Rolle [DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656; PARDRΓDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105]. Am Beispiel der Aminosäure L-Dopa hat man sich eines Prodrug-Prinzips bedient, damit das wasserlösliche Catecholamin Dopamin die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Der Transport geschieht durch den Aminosäure- Transporter LATl (large neutral amino aeid transporter). Nach der Passage erfolgt die Decarboxylierung zu Dopamin [PARDRΓDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105],
Diamidine werden als Antiparasitika gegen Malaria, gegen die Pneumocystis jiroveci (früher carinii) Pneumonie, gegen die Trypanosomiasis (Afrikanische Schlafkrankheit) und gegen die Leishmaniose eingesetzt [WERBOVETZ, K. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7, 147-157]. Insbesondere in den Entwicklungsländern steilen diese Erkrankungen ein ernstzunehmendes Problem mit hohen Sterblichkeitsraten dar.
Auf dem Markt befinden sich drei parenteral zu applizierende Diamidine. Pentamidin (Pentacarinat®) wird schon seit 60 Jahren im Frühstadium der Afrikanischen Schlafkrankheit eingesetzt. Im 2. Stadium der Afrikanischen Schlafkrankheit, dem meningoenzephalitischem Stadium liegt keine Wirksamkeit mehr vor, da die Blut-Hirn-Schranke nicht erfolgreich passiert werden kann. Es müssen daher stark toxische Arsen-Verbindungen gegeben werden. Es besteht ein Mangel an Arzneistoffen, die im 2. Stadium der Afrikanischen Schlafkrankheit wirken.
Es ist zu vermuten, dass alle Wirkstoffe, die als funktionelle Gruppe ein Amidin oder ein Guanidin aufweisen, eine ungenügende Resorption bei der oralen Anwendung zeigen, wenn sie nur durch passive Diffusion aufgenommen werden können. Die N-hydroxylierten Derivate; wie die Amidoxime und die N-Hydroxyguanidine, zeigen durch die Einführung des Sauerstoffatoms eine geringere Basizität. Unter physiologischen Bedingungen liegen sie nicht protoniert vor. Benzamidoxim stellt eine Modellverbindung für viele Arzneistoffe dar, die eine Amidoxim-Funktion enthalten [Clement, B. Drug Met Rev 2002, 34, 565-579].
Pentamidin und Diminazen stellen Diamidine dar und werden nach oraler Applikation nicht resorbiert. Daher wurden sie in Amidoxim-Prodrugs überfuhrt. (DE 10 2006 034 256.9).
Am Beispiel des Pentamidins zeigt sich, dass mit der Überführung in den Pentoximester auch eine Verringerung der Löslichkeit einhergeht. Dieses ist wahrscheinlich auch der Grund für die nicht hundertprozentige Bio Verfügbarkeit des Pentamidins nach oraler Applikation des Pentoximesters [Clement B.; Bürenheide A.; Rieckert W.; Schwarz J. ChemMedChem 2006, 1, 1260-7].
Des Weiteren fuhrt die verminderte Wasserlöslichkeit zu dem Nachteil, dass eine Gabe des Arzneimittels durch Injektion wässriger Lösungen nicht mehr möglich ist. Dieses ist insbesondere dann ein Problem, wenn eine orale Gabe nicht in Frage kommt.
Daher ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Wasserlöslichkeit und somit auch die orale Bioverfugbaikeit von Substanzen, die in Amidoxim- bzw. in N-Hydroxyguanidin- Prodrugs überführt wurden, zu erhöhen und / oder somit das Passieren der Blut-Him- Schranke zu ermöglichen.
Die Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Verwendung mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche geben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung wieder. Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, Amidoximaminosäureester (I),
N-Hydroxyguanidinaminosäureester (II) oder Amidoximprolinylester der Formel (DJ)
O
wobei Rl Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Arylrest, eine der im folgenden aufgeführten Gruppen
HS'
NH
O
HO' HO
HN" ^N H2N' H
O
HO H2N'
HO'
H2N O
oder deren Salze, als Ersatz einer oder mehrerer Amidin-, N-Hydroxyamidin- (Amidoxim), Guanidin- bzw. N-Hydioxyguanidin-Funktionen eines Arzneistoffs in Arzneimitteln zur Verbesserung der Löslichkeit, Bio Verfügbarkeit und Ermöglichung Blut-Hirn- Schrankengängigkeit des Arzneistoffs zu verwenden. N-Hydroxyarnidine (Amidoxime) und N-Hydroxyguanidine sind erfolgreiche Prodrug- Prinzipien zur Erhöhung der oralen Bio Verfügbarkeit der Amidine (DE 10 2006 034 256.9)
Die erfϊndungsgeniäß vorgeschlagene Veresterung der Amidoxime bzw. der N- Hydroxyguanidine mit Aminosäuren verbessert die Löslichkeit> insbesondere die Löslichkeit in wässrigen Medien und die Bioverfügbarkeit gegenüber den bekannten Prodrugs erheblich. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Aminosäureester ist ihre verbesserte Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch spezifische Aminosäure und Peptid-Transporter. Ein weiterer Vorteil liegt in der Tatsache, dass durch die Veresterung der Amidoxime bzw. der N-Hydroxyguanidine mit Aminosäuren auch wieder injizierbare Arzneiformen möglich sind, da wie bei den Amidineii die Wasserlöslichkeit wieder hergestellt wird, Durch die erfindungsgemäßen neuen Prodrug-Prinzipien besteht die Möglichkeit der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Dies wäre ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der Afrikanischen Schlafkrankheit, da somit auch die 2. Phase der Erkrankung effektiv behandelt werden kann.
Gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung wird durch das Ersetzen wenigstens einer oder mehrerer Arnidin-, iV-Hydroxyamidin- (Amidoxim), Guanidin- bzw. N-Hydroxyguanidin- Funktionen durch den Amidoximaminosäureester und den N- Hydroxyguanidinaminosäureester erreicht, dass die Löslichkeit des betreffenden Arzneistoffs erhöht wird. Dadurch kann er nach oraler Verabreichung zunächst effektiv resorbiert und anschließend durch körpereigene Esterasen und N-Reduktasen wieder in die eigentliche Wirkform, das Amidin bzw. das Guanidin, zurückverwandelt werden (Prodrug-Prinzip). Die ausgezeichnete Resorbierbarkeit der abgewandelten Amidoxim- bzw. N-Hydroxyguanidin- Funktion im Gastrointestinaltrakt ist offensichtlich auf die erhöhte Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle zurückzuführen. Darüber hinaus können die neuen Prodrug-Prinzipien die Überwindung der Blut-Him-Schranke ermöglichen.
Es ist ausreichend, wenn der Wirkstoff mindestens eine oder mehrere wirksame Amidin-, N- Hy droxy amidin- (Arnidoxün), Guanidin- bzw. JV-Hydroxyguanidin-Funktionen in der vorgeschlagenen Form enthält. Der Wirkstoff kann demnach z.B, mehrere Amidoxim- Funktionen (z.B. zwei wie bei dem Pentoximester) bzw. N-Hydroxyguanidin-Funktionen enthalten, wobei dann mindestens eine dieser Gruppen in der vorstehend beschrieben Art modifiziert ist. Genauso können auch Mischungen von Wirkstoffen eingesetzt werden, sofern mindestens ein Wirkstoff eine oder mehrere Amidin-, N-Hydroxyamidin- (Amidoxim), Guanidin- bzw. N-HydroxyguanidiivFunktionen aufweist. Die orale Darreichungsform kann als flüssige, halbfeste oder feste Zubereitung, insbesondere als Tablette, Dragee, Pellet oder Mikrokapsel aufgemacht sein, Hierbei werden für solche Ausfuhrungsformen, bei denen flüssige Zubereitungen eingesetzt werden, der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch in einem geeigneten, nicht toxischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einwertige Alkohole, insbesondere Ethanole, mehrwertige Alkohole, insbesondere Glycerin und/oder Propandiol, Polyglykole, insbesondere Polyethylenglykole und/oder Miglyol, Glycerinformal, Dimethylisosorbit, natürliche oder sj'nthetische Öle, aufgenommen. Für die Herstellung von halbfesten oder festen Zubereitungen gelangen die üblichen Grundmassert, wie beispielsweise Bentonit, Veegum, Guarmehl und/oder Cellulosederivate, insbesondere Methylcellulose und/oder Carboxymethylcellulose, sowie Polymere aus Vinylalkoholen und/oder Vinylpyrrolidonen, Alginate, Pektine, Polyacrylate, feste und/oder flüssige Polyethylenglykole, Paraffine, Fettalkohole, Vaseline und/oder Wachse, Fettsäuren und/oder Fettsäureester zur Anwendung.
Des Weiteren können in festen Zubereitungen die an sich bekannten Streclαrήttel, wie beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Talkum, Milchzucker, Stärkepulver, Zucker, Gelatine, Metalloxide und/oder Metallsalze enthalten sein. Als weitere Zusatzstoffe bieten sich Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergatoren sowie Konservierungs Stoffe an.
Die nach der erfinciungsgemäßen Verwendung modifizierten Arzneistoffe weisen bei oraler Verabreichung eine hervorragende Resorbierbarkeit und somit Bioverfügbarkeit auf, wodurch die pharmakologische Wirkung des Amidins bzw. des Guanidins deutlich erhöht wird. Somit kann nunmehr eine optimale Arzneiform für die orale Anwendung von Amidinen bereitgestellt werden, Besondere Bedeutung erlangt die erfindungsgemäße Verwendung dadurch, dass die funktionellen Gruppen Amidin und Guanidin wesentliche Bestandteile von verschiedenen wichtigen Wirkstoffen für verschiedene Anwendungsgebiete sind. Sie sind u.a. Bestandteil der folgenden Wirkstoffklassen bzw, Wirkstoffe: Proteasehemmstoffe (Tlirombinheinmstoffe wie Melagatran, Hemmstoffe von Faktor Xa, Faktor VII bzw. aller Proteasen der Gerinmmgskaskade; Matriptasehemmstoffe), Antikoagulantien, Thrombolytika, Antifibrinolytika, DNA- und RNA- interkalierende Verbindungen (wie Pentamidin, Diminazen, Isometamidium), N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor-Antagonisten und Hemmstoffe viraler Enzyme (wie z. B. Neuraminidasehemmstoffe).
Wirkstoffe, die eine wirksame Aπύdin-Furiktion bzw. Guanidin-Funktion enthalten, können u.a. zur Hemmung der Blutgerinnung, zur Prophylaxe und Therapie der viszeralen und der kutanen Leishmaniose, der Trypanosomiasis (Afrikanische Schlafkranlcheit), der durch Pneumocystis carinii verursachten Pneumonie (PCP), zur Wachstumshemmung maligner Tumoren, Blutdrucksenkting, Neuroprotektion, sowie zur Bekämpfung von viralen Infektionen wie Influenza und von HTV-Infektionen eingesetzt werden.
Die obigen Aufzählungen sind nur beispielhaft und die Erfindung umfasst grundsätzlich alle Wirkstoffe, die mindestens eine Amidin-Funktion bzw. Guanidin-Funktion aufweisen, welche erfindungsgemäß in ein verbessertes Prodrug überführt wurde. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit auf einen sehr breiten Bereich von Wirkstoffklassen und Indikationen anwendbar und kann die Bioverfügbarkeit von vielen Arzneistoffen, deren aktive Form ein Amidin bzw. ein Guanidin enthält, deutlich erhöhen.
Als Beispiele für nach dem erfindungs gemäßen Verfahren modifizierte Verbindungen seien das, das Valbenzamidoxim, der Pentamidinvalinester, und der Diminazenvalinester genannt.
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird anhand von Ausfuhrungsbeispielen im Kapitel Material und Methoden näher erläutert. Material und Methoden
Ausfuhnmgsbeispiel Valbenzamidoxim
1 ,21 g Benzarnidoxim wurden in getrocknetem Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 2,604 g tert-Butoxycarbonylvalin, 154 mg 4-Diπiethylaminoρyridin und 2,988 g DicyclohexyJcarbodiirmd wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde mittels DC überprüft.
Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Ethanol/Wasser (3/1, V/V) zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 86 %
Schmelzpunkt: 147° C
Zur Abspaltung der Schutzgruppe wurden 300 mg des Bocvalbenzamidoxims in Dioxan gelöst, Über einen Zeitraum von fünf Minuten wurde HCl-Gas eingeleitet und über Nacht gerührt. Der freie Ester wurde durch Zugabe von kaltem Ethylacetat ausgefällt und anschließend mehrmals mit EÜier gewaschen.
Ausbeute: 30%
R (KBr):
Zum Nachweis der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt und der anschließenden Reduktion zu Benzamidin wird das Valbenzamidoxim drei Ratten oral verabreicht. Die Metabolisierung des Esters zu Benzamidin verläuft dabei in vivo folgendermaßen:
METHODEN BEZÜGLICH DER DURCHFÜHRUNG DER RATTENSTUDIE
Der Tierversuch wurde vom Ministerium für Landwirtschaft, Umwelt und ländliche Räume des Landes Schleswig-Holstein am 04.07.2007 genehmigt.
Die Narkose erfolgt mittels Xylazin und Ketamin. Beides wurde i.m, injiziert. Die Silikonkatheter werden in die Vena jugularis und in die Arteria carotis implantiert. Sie besitzen lokal antithrombotisch und antiinflammatorische Eigenschaften, wirken aber nicht systemisch. Die Augen wurden während der Operation mittels einer corneaprotektiven Salbe (Oculotect ; geschützt sowie 3-4 ml Ringer-Lactat-Lösung s.c. zur Verbesserung der postoperativen Energieversorgung appliziert. Die Tiere werden antiphlogistisch (Finadyne®, 1mg/kg KG) und antibiotisch (Amoxicillin® 15%, 10 mg/kg KG) behandelt und postoperativ bis zum Aufwachen betreut und warm gehalten. Am Tag nach der Operation erhalten die Tiere Nutri plus®, eine Energiepaste (Sojaöl, Melasse, Lebertranöl, Fleischextrakt, Mineralstoffvormischungj Vitaminvormischung).
Die Tiere werden nach Beendigung des Versuches mit Pentobarbital (i.v.) euthanasiert. PlALTUNG DER RATTEN
Als Versuchstiere dienen männliche Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 g. Die Tiere werden einzeln in Käfigen gehalten. Alle zwei Tage erhalten sie Kraftfutter. Wasser und Trockenfutter standen ad libitum zur Verfügung.
APPLIKATION DER SUBSTANZEN
Um die genaue Dosierung der Substanzen ermitteln zu können, werden die Tiere am Abend vor der Substanzapplikation gewogen. Die oral zu verabreichenden Substanzen (Prodrugs) werden über eine Schlundsonde appliziert, Dazu werden das Valbenzamidoxim in 100 niM Phosphatpuffer pH 6,5 gelöst. Das intravenös gegebene Benzamidin wird in NaCl-Lösung 0,9% gelöst, um eine Hämolyse zu verhindern. Nach der Injektion wird noch einmal mit mindestens 0,5 ml NaCl-Lό'sung 0,9% nachgespült. Die Substanzapplikation erfolgt jeweils morgens.
Die Prodrugs werden drei Ratten appliziert. Benzamidin wird zwei Ratten intravenös appliziert. Die oral verabreichten Dosen des Valbenzamidoxims betragen 50 mg/kg KG. Benzamidin wurde in einer Konzentration von 10 mg/kg KG appliziert.
ENTNAHME DER BLUTPROBEN
Aus einer Ratte können sechs Blutproben gewonnen werden. Die Versuchsperiode für eine Kondition dauert einen Tag. Die Blutproben werden über einen Zeitraum von acht Stunden nach oraler Applikation bzw. sechs Stunden nach intravenöser Applikation gewonnen. Nach oraler Gabe erfolgt die Probenentnahme nach 30, 60, 90, 120, 240 und 480 Minuten, nach intravenöser Applikation nach 5, 10, 20, 40, 80 und 360 Minuten. Vor der Blutentnahme wird der Katheter durch kurzes Ansaugen bis zum Erscheinen von Blut geleert. Die Blutentnahme (300 μl) erfolgt mittels Multivetten (Multivetten® 600, Sahrstedt, Nümbrecht). Zum Freihalten des Katheters werden nachträglich ca. 0,3 ml einer Mischung aus Heparin und NaCl gespritzt. Das gewonnene Vollblut wird zentrifugiert (1500 g, 10 min, 4°C). Nach der Zentrifugati on werden ca. 150 μl Plasma als Überstand abgenommen, in Eppendorfgefaße pipettiert und bei -80° C eingefroren. AUFARBEITUNG DER BLUTPROBEN
Nach langsamem Auftauen werden 150 μl Plasma mit Aqua bidest. ad 600 μl verdünnt. Anschließend werden die Plasmaproben mittels Festphasenextraktion aufgearbeitet. Nach dem Konditionieren der Säule mit 1000 μl Methanol und dem Equilibrieren mit 1000 μl Aqua bidest. erfolgt der Probenauftrag (600 μl). Das Sorbens wird nach dem Probenauftrag mit 600 μl Aqua bidest, gewaschen. Die Elution der Substanzen erfolgt mittels Aqua bidest pH 3/Methanol (6/4, WV). Daraufhin wird das Eluat zur Trockne eiiikonzentriert und mit 100 μl Aqua bidest. /Methanol (9/1, V/V) aufgenommen und der HPLC zugeführt.
HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON BENZAMIDOXIM UND BENZAMIDIN
Zur Trennung der zu analysierenden Substanzen wurde folgende HPLC-Methode verwendet:
HPLC-Pumpe: Waters 600 Detektor: Waters 2417 Tunable Absorbance Detektor Autosampier: Waters 717 plus Autosampier Integrator: EZChrom™ Elite Client/Server Version 2.8.3 Build 2249 Aufnahme und Auswertsoftware
Stationäre Phase: Synergy Max-RP 80A; 250*4,6 mm mit Vorsäule C 18 4,0 * 3,0 mm (Phenomenex, Aschaffenburg)
Säulentemperatur: konstant 240C, mittels Säulenofen Mobile Phase: 10 mM Octylsulfonat in Aqua bidest.., pH 2,5 (mit koirz. H3PO4yAcetonitril (82,5/17,5, V/V)
Laufzeit: 30 Minuten
Detektion: UV-Detektor, 229 nm
Flussrate: 1,0 ml/min
Inj ektions volumen : 10 μl
Detektorempfindlichkeit; Absorbance units fullscale: 2,000 Retentionszeiten: Benzamidoxim: 23,5 ± 0,5 min
Benzamidin: 26,5 ± 0,5 min Der Eluent wurde mit einem Satorius Membranfilter (0,45 μm) filtriert und im Ultraschallbad 15 Minuten entgast.
HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG DES VALBENZAMIDOXIMS, DES BENZAMIDOXIMS UND DES
BENZAMIDINS
Zur Trennung der zu analysierenden Substanzen wurde folgende HPLC-Methode verwendet:
HPLC-Pumpe: Waters 600 Detektor: Waters 2417 Tunable Absorban.ce Detektor Autosampler. Waters 717 plus Autosampler Integrator: EZChrom™Elite Client/Server Version 2.8.3 Build 2249 Aufnahme und Auswertsoftware
Stationäre Phase: RP Select B mit Vorsäule 4 * 4 mm (Merck KGaA, Darmstadt) Mobile Phase: A: 25 mM Ammoniumacetat in Aqua bidest. pH 6,3/ Acetonitril (92,5/7,5, V/V) B; Acetonitril
Laufzeit: 48 min
Detektion: 229 nm
Flussrate: 1,0 ml/min
Inj ektions volumen: 10 μl
Detektorempfindlichkeit: Absorbance units fullscale: 2,000 Retentionszeiten: Benzamidin: 7,5 ± 0,3 min
Berrzamidoxim: 12,0 ± 0,3 min Valbenzamidoxim: 32,0 ± 0,5 min D er Eluent wurde mit einem Sartorius Membranfilter (0,45 μm) filtriert und im
Ultraschallbad 15 Minuten entgast,
Die Ergebnisse der Versuche zeigt Fig. 1, in der die Plasmaspiegelkurven des Benzamidins nach oraler Applikation des Valbenzamidoxims dargestellt sind.
Der Metabolismus des Dirninazeirvalinesters ist in Fig. 2 und der Metabolismus des Pentamidinvalinesters ist in Fig. 3 dargestellt,
Aus den gewonnenen Daten konnte die orale Bio Verfügbarkeit des Benzamidins nach oraler Gabe des Valbenzamidoxims bestimmt werden (Tab.l):
Wie obiger Tabelle zu entnehmen ist, besitzt Benzamidin nach oraler Gabe des Valbenzamidoxims eine Bioverfügbarkeit von 88 %. Dies zeigt, dass das Prodrug nach oraler Gabe vollständig resorbiert und im Blut zur Wirkform dem Benzamidin metabolisiert wurde.
Besondere Ausfühnmgsformen der Erfindung sind:
1, Verwendung eines Amidoximaminosäureesters der Formel (I) oder eines N- Hydroxyguanidinaminosäureesters der Formel (II) oder Amidoximprolinylester der Formel (III)
wobei Rl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem Alkylrest, einem Arylrest und einer der im Folgenden abgebildeten Gruppen
und deren Salze, als Ersatz einer oder mehrerer Amidin-, N-Hydroxyamidin- (Amidoxim), Guanidin- oder N-Hydroxyguanidin- Funktionen eines Arzeistoffs in Arzneimitteln zur Verbesserung der Löslichkeit, Bioverfügbarkeit und/oder der Blut- Hirn-Schi'ankengängigkeit des Arzneistoffs.
2. Verwendung nach Ausführungsform 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Proteasehemmstoffe, der DNA- und RNA- interkalierenden Verbindungen, der Hemmstoffe viraler Enzyme und der N-Methy!-D- Aspartat-Rezeptor-Antagonisten. 3. Verwendung nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Proteasehemmstoff ein Trirombinhemmstoff, ein Hemmstoff von Faktor Xa, Faktor VII oder aller Proteasen der Gerinnungskaskade oder ein Matriptasehemmstoff ist.
4. Verwendung nach Ausfuhrungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Proteasehemmstoff ein Urokinasehemmstoff ist .
5. Verwendung nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA- und RNA- interkalierende Verbindung Pentamidin, Diminazen oder Isometamidium ist.
6. Verwendung nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Hemmstoff viraler Enzyme eine Neuraminidasehemmstoff ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der Arznei Stoff zur Prophylaxe und Therapie der viszeralen und/oder kutanen Leishmaniose, der Trypanosomiasis, der 2. Phase der Trypanosomiasis oder der durch Pneumocystis carinii verursachten Pneumonie, zur Wachstumshemmung maligner Tumoren, zur Blutgerinnungshemmung, zur Blutdrucksenkung, zur Neuroprotektion oder zur Bekämpfung von viralen Infektionen, einschließlich Influenza und HIV- Infektionen eingerichtet ist,

Claims

„Aminosäurederivate als Arzneistoffe"Patentansprüche
1. Verwendung eines Arnidoximaminosäureesters der Foπnel (I) oder eines N- Hydroxyguanidinaminosäureesters der Formel (II) oder Amidoximprolinylester der
Formel (III)
wobei Rl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem Alkylrest, einem Arylrest und einer der im Folgenden abgebildeten Gruppen
und deren Salze, als Ersatz einer oder mehrerer Amidin-, N-Hydroxyamidin-(Amidoxirn), Guanidin oder N-Hydroxyamidin-Fuαktionen eines Atzneistoffs in Arzneimitteln zur Verbesserung der Löslichkeit, Bioverfügbarkeit und/oder der Blut-Hirn-Schrankengängigkeit des Arzneistoffs, dadurch gekennzeichnet, dass der Atzneistoffs ausgewählt ist aus det Gruppe der Proteasehemmstoffe, wobei der Proteasehemmstoff ein Thrombinhemmstoff, ein Hemmstoff von Faktor Xa, Faktor VTI oder aller Proteasen der Gerinnungskaskade oder ein
Matriptasehemmstoff ist, der DNA- und RNA- interkalierenden Verbindungen, der Hemmstoffe viraler Enzyme und der N-
Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA- und RNA- interkaHerende Verbindung Pentamidin, Diminazen oder Isometamidium ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hemmstoff viraler Enzyme eine Neuraminidasehemmstoff ist
4. Verwendung nach einem dei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, däss der Arzneistoff zur Prophylaxe und Therapie der viszeralen und/oder kutanen Leishmaniose, der Trypanosomiasis, der 2. Phase der TRypanosomiasis oder der durch Pneumocystis carinii verursachten Pneumonie, zur Wachstumshemmung maligner Tumoren, zur Blutgerinnungshemmung, zur Blutdrucksenkung, zur Neuroprotektion oder zur Bekämpfung von viralen Infektionen, einschließlich Influenza und HIV- Infektionen eingerichtet ist.
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