EP2167078A2 - Utilisation du pactimibe pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une maladie due à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal - Google Patents
Utilisation du pactimibe pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une maladie due à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animalInfo
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- EP2167078A2 EP2167078A2 EP08826558A EP08826558A EP2167078A2 EP 2167078 A2 EP2167078 A2 EP 2167078A2 EP 08826558 A EP08826558 A EP 08826558A EP 08826558 A EP08826558 A EP 08826558A EP 2167078 A2 EP2167078 A2 EP 2167078A2
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- EP
- European Patent Office
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- pactimibe
- humans
- animals
- pharmaceutically acceptable
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
Definitions
- pactimibe for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease due to dysfunction of the sebaceous glands in humans or animals
- the present invention relates to a new use of pactimibe, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutically acceptable solvates, for the preparation of a medicament for preventing or treating a disorder due to dysfunction of the sebaceous glands in humans or the animal such as for example acne and / or any state or pathology related to an overproduction of sebum, such as for example seborrheic dermatitis, oily skin or oily scalp.
- Patent application EP 0866059 describes a family of heterocyclic derivatives which are inhibitors of the ACAT enzyme (Acyl CoA: cholesterol O-Acyl transferase). These compounds are presented in this patent application as compounds, which can be used for the treatment of arteriosclerosis, hyperlipemia, in diabetes and cerebrovascular and cardiovascular ischemic diseases. Inhibition of the ACAT enzyme blocks the esterification of free cholesterol to cholesterol esters. Moreover, this enzyme is expressed in the sebaceous glands. The sebaceous glands are holocrine glands that secrete a mixture of lipids known as sebum. Cholesterol esters account for 2-3% of the lipids in human sebum.
- N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide known as pactimibe, of formula (I): optionally in salt form, or pharmaceutically acceptable solvate, can be used to prevent or treat disorders due to dysfunction of the sebaceous glands in humans or animals and / or any condition or pathology related to overproduction of sebum.
- the subject of the present invention is therefore the use of at least one compound chosen from N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide (pactimibe).
- the subject of the invention is also a product chosen from pactimibe, its pharmaceutically acceptable salts and its pharmaceutically acceptable solvates, for its use in the treatment or the prevention of a disorder due to a dysfunction of the sebaceous glands in humans or humans. animal and / or any state or pathology related to overproduction of sebum.
- the product chosen from pactimibe, its pharmaceutically acceptable salts and its pharmaceutically solvated solvents acceptable is used in the treatment or prevention of acne, seborrheic dermatitis, oily skin or oily scalp.
- Pactimibe is described in Example 4 of EP 0866059.
- the pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) include those with inorganic or organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, picric, oxalic acid.
- sufonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, mesitylenesulphonic acid or naphthalenesulphonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartric acid, mandelic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, malic acid, phthalic acid or camphorsulfonic acid .
- the salts of the compounds of formula (I) also include salts with organic or inorganic bases, for example salts of alkali or alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium salts, or with an amine, such as trometamol, or the salts of arginine, lysine, or any physiologically acceptable amine, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine , diethylamine, cyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine or N, N'-dibenzylethylenediamine.
- alkali or alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium salts
- an amine such as trometamol
- the salts of arginine, lysine, or any physiologically acceptable amine such as trimethylamine, tri
- pactimibe hydrochloride, pactimibe sulfate, pactimibe nitrate and pactimibe sodium salt are respectively described in Examples 5, 6, 7 and 8 of EP 0866059 and may be used in the context of the invention. .
- the solvates of pactimibe or its salts represent the hydrates of such compounds and / or the combination of such compounds with a linear or branched C 1 -C 4 alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, or n- propanol.
- pactimibe makes it possible to fight against disorders due to dysfunction of the sebaceous glands in humans or animals and / or any condition or pathology related to an overproduction of sebum.
- Disorders due to dysfunction of the sebaceous glands are preferably acne.
- condition or pathology related to an overproduction of sebum is meant, in particular, seborrheic dermatitis, oily skin or oily scalp.
- pactimibe, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof should be formulated into a pharmaceutical and preferably dermatological composition.
- compositions preferably dermatological compositions, comprising, in a physiologically acceptable support, at least one compound chosen from pactimibe, its pharmaceutically acceptable salts, and its pharmaceutically acceptable solvates, for the treatment or prevention disorders due to sebaceous gland dysfunction and / or any condition or condition related to overproduction of sebum.
- physiologically acceptable support is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
- compositions may be intended and therefore suitable for oral, topical, enteral, parenteral, ocular, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration. Oral and topical forms are nevertheless preferred.
- Pactimibe optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, alone or in combination with another active ingredient, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers or excipients, to animals. and to human beings.
- the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for oral or topical application. Topically, we mean an application on the skin and / or the mucous membranes.
- compositions according to the invention contain pactimibe, or one of its pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutically acceptable solvates, in an amount sufficient to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect.
- the dosage varies with the age, sex and weight of the patient.
- Pactimibe, or a salt thereof, or solvates will preferably be administered at a rate of from 0.01 to 100 mg / kg and per day, preferably from 0.01 to 50 mg / kg and per day. It is also possible to administer such doses in 2 to 4 daily administrations. Although these dosages are examples of average situations, there may be In particular cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention.
- compositions according to the invention comprise a physiologically acceptable carrier or at least a pharmaceutically acceptable excipient, chosen according to the desired pharmaceutical form and the chosen mode of administration.
- Said support comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- the pharmaceutical composition preferably dermatological, may be in the form of tablets, capsules, dragees, pills, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, capsules, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
- the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
- the active ingredient may be mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose or starch.
- other additives such as a lubricant such as magnesium stearate, may be added.
- a buffer may be added.
- an inert diluent such as water may be used.
- the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, impregnated swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, lotions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release.
- This topical composition may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
- Pactimib (I) or a salt thereof, or solvates, when administered orally is administered at a rate of 0.01 to 100 mg / kg and per day, preferably 0.01 to 50 mg / kg. and by day.
- Pactimibe (I), or a salt thereof, or solvates, when administered topically is used at a concentration generally of between 0.001 and 10% by weight, preferably between 0.01 and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
- pactimibe for the treatment of disorders due to sebaceous gland dysfunctions, pactimibe, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, in combination with another active ingredient.
- compositions preferably dermatological as described above may therefore contain inert additives, or even pharmacodynamically active, or combinations of these additives, and include:
- UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
- moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone and its derivatives or urea.
- pactimibe as well as its salts or pharmaceutically acceptable solvates are not toxic, and can reduce sebum production by the sebaceous glands.
- the purpose of this test is to visualize the activity of ACAT / SOAT enzyme on the synthesis of cholesterol esters.
- the test is inspired by the following publication: "Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell-based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness," J. Lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386.
- the principle of this test is based on the use of NBD-Cholesterol, a cholesterol analogue whose fluorescence depends on its environment. When it is in a polar environment, it is weakly fluorescent whereas in a non-polar environment, it is strongly fluorescent. NBD-free Cholesterol is localized in cell membranes and is weakly fluorescent in this polar environment. When NBD-cholesterol is esterified with ACAT, the NBD-cholesterol ester is localized in the non-polar lipid droplets and is then strongly fluorescent.
- the HepG2 cells are incubated in the presence of NBD-cholesterol (1 ⁇ g / ml) and the product to be tested in 96-well black plates with a transparent bottom at the rate of 30,000 cells per well. After incubation for 6 h at 37 ° C., 5% CO 2, the medium is removed by inversion and the cells are washed with twice 100 ⁇ l of PBS. After addition of 50 .mu.l of lysis buffer (10 mM NaPO.sub.4, 1% Igepal) the plates are stirred for 5 min and read in fluorescence (490 nm excitation, 540 nm emission) on FUSION (Perkin Elmer).
- Pactimibe in this test strongly inhibits the synthesis of cholesterol esters with an IC 50 of 50 nM.
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Abstract
La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi la N-(1 -octyl-5-carboxyméthyl-4,6-diméthylindolin-7-yl)-2,2-diméthylpropanamide (pactimibe) de formule (I) ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal comme par exemple l'acné et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum, comme par exemple la dermite séborrhéique, la peau grasse ou le cuir chevelu gras.
Description
Utilisation du pactimibe pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une maladie due à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal
La présente invention concerne une nouvelle utilisation du pactimibe, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal comme par exemple l'acné et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum, comme par exemple la dermite séborrhéique, la peau grasse ou le cuir chevelu gras.
La demande de brevet EP 0866059 décrit une famille de dérivés hétérocycliques qui sont des inhibiteurs de l'enzyme ACAT (Acyl CoA : cholestérol O - Acyl transferase). Ces composés sont présentés dans cette demande de brevet comme des composés, qui peuvent être utilisés pour le traitement de l'artériosclérose, de l'hyperlipémie, dans les diabètes et des maladies ischémiques cérébrovasculaires et cardiovasculaires. L'inhibition de l'enzyme ACAT bloque l'estérification du cholestérol libre en esters de cholestérol. Par ailleurs, cette enzyme est exprimée dans les glandes sébacées. Les glandes sébacées sont des glandes holocrines qui sécrètent un mélange de lipides connu sous le nom de sébum. Les esters de cholestérol comptent pour 2-3% des lipides du sébum humain. L'excès de sébum est propice à l'apparition de l'acné ou d'autres pathologies dermatologiques, et en tout état de cause donne à la peau un aspect gras et peu esthétique. Les traitements actuels visant à diminuer l'excès de sébum ne sont pas satisfaisants. A titre d'exemple, on peut citer l'isotrétinoïne qui, bien que diminuant de près de 90% la production de sébum, présente des effets secondaires importants. Aucun traitement efficace à base d'un inhibiteur de l'enzyme ACAT n'a pour l'instant été développé.
Il a maintenant été démontré, que parmi les inhibiteurs de l'enzyme ACAT décrits dans EP 0866059, la N-(1 -octyl-5-carboxyméthyl-4,6-diméthylindolin-7-yl)- 2,2-diméthylpropanamide), connue sous le nom de pactimibe, de formule (I) :
éventuellement sous forme de sel, ou solvate pharmaceutiquement acceptable, peut être utilisée pour prévenir ou traiter les désordres dus à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi la N-(1 -octyl-5-carboxyméthyl-4,6-diméthylindolin-7-yl)-2,2- diméthylpropanamide (pactimibe) de formule (I) :
ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter et/ou un désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
L'invention a également pour objet un produit choisi parmi le pactimibe, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
Préferentiellement, le produit choisi parmi le pactimibe, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses solvates pharmaceutiquement
acceptables, est utilisé dans le traitement ou la prévention de l'acné, la dermite séborrhéique, la peau grasse ou le cuir chevelu gras.
Le pactimibe est décrit à l'exemple 4 de EP 0866059. Les sels du composé de formule (I) pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, picrique, oxalique, les acides sufoniques comme l'acide méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, mésitylènesulfonique ou naphtalènesulfonique, l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, mandélique, acétique, propionique, lactique, citrique, succinique, fumarique, maléique, malonique, malique, phthalique ou camphosulfonique. Les sels des composés de formule (I) comprennent également des sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de lithium, de potassium, de calcium, de magnésium, ou avec une aminé, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute aminé physiologiquement acceptable, comme la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la cyclohexylamine, la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-β- phénéthylamine, la 1 -éphénamine ou la N,N'-dibenzyléthylènediamine. De préférence, le chlorhydrate de pactimibe, le sulfate de pactimibe, le nitrate de pactimibe et le sel de sodium de pactimibe sont respectivement décrits aux exemples 5, 6, 7 et 8 de EP 0866059 et pourront être utilisés dans le cadre de l'invention.
Les solvates du pactimibe ou de ses sels, représentent les hydrates de tels composés et / ou l'association de tels composés avec un alcool linéaire ou ramifié en CrC4 tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou le n-propanol.
Dans le cadre de l'invention, les inventeurs ont mis en évidence que le pactimibe permet de lutter contre les désordres dus à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
Par désordres dus à un dysfonctionnement des glandes sébacées, on entend préférentiellement l'acné.
En tant qu'état ou pathologie lié à une surproduction de sébum, on entend, notamment, la dermite séborrhéique, la peau grasse ou le cuir chevelu gras.
Pour son utilisation en tant que médicament, le pactimibe, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables, doit être formulé en composition pharmaceutique et de préférence dermatologique.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques , de préférence dermatologiques, comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le pactimibe, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement ou la prévention de désordres dus à un dysfonctionnement des glandes sébacées et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
Par support physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
De telles compositions peuvent être destinées, et donc adaptées, à une administration par voie orale, topique, entérale, parentérale, oculaire, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Les formes orales et topiques sont néanmoins préférées. Le pactimibe éventuellement sous la forme d'un sel, ou solvate, pharmaceutiquement acceptable, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous une forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports ou excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie orale ou topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau et/ou les muqueuses.
Les compositions selon l'invention contiennent le pactimibe, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou solvates pharmaceutiquement acceptables, en quantité suffisante pour obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique souhaité. La posologie utile varie selon l'âge, le sexe et le poids du patient. Le pactimibe, ou un de ses sels, ou solvats sera, de préférence, administré à raison de 0,01 à 100 mg/kg et par jour, avantageusement de 0,01 à 50 mg/kg et par jour. Il est également possible d'administrer de telles doses, en 2 à 4 administrations quotidiennes. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des
cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention.
Les compositions selon l'invention comprennent un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisis. Ledit support comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Pour une administration par voie orale, la composition pharmaceutique, de préférence dermatologique, peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de pilules, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de capsules, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Pour obtenir une composition solide pour administration orale, le principe actif pourra être mélangé avec au moins un diluant inerte, tel que le sucrose, le lactose ou l'amidon. En général, d'autres additifs, tel qu'un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, pourront être ajoutés. Dans le cas de capsules, comprimés ou pilules notamment, un tampon pourra être ajouté. Dans le cas des compositions liquides orales, un diluant inerte tel que de l'eau pourra être utilisé.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Le pactimibe (I), ou un de ses sels, ou solvates, lorsqu'il est administré par voie orale est administré à raison de 0,01 à 100 mg/kg et par jour, avantageusement de 0,01 à 50 mg/kg et par jour.
Le pactimibe (I), ou un de ses sels, ou solvates, lorsqu'il est administré par voie topique est utilisé à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
On peut également utiliser, pour le traitement des désordres dus à des dysfonctionnements des glandes sébacées, le pactimibe, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats pharmaceutiquement acceptables, en association avec un autre principe actif.
Les compositions pharmaceutiques de préférence dermatologiques telles que décrites précédemment peuvent donc contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que l'effet sur les désordres dus à des dysfonctionnements des glandes sébacées désiré ne soit pas, ou substantiellement pas altéré par l'addition envisagée.
Les compositions ci-dessous sont données à titre illustratif :
EXEMPLE 1 : COMPOSITIONS
A- VOIE ORALE Comprimé de 0,2 g
- Pactimibe 0,001 g - Amidon 0,1 14 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0,020 g
- Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
B- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
- Pactimibe 0,30 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(b) Lotion
- Pactimibe 0,10 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,90 g
- Ethanol à 95% 30,00 g
L'étude des propriétés du pactimibe a montré que le pactimibe, ainsi que ses sels, ou solvates pharmaceutiquement acceptables ne sont pas toxiques, et permettent de réduire la production de sébum par les glandes sébacées.
EXEMPLE 2 : RESULTATS BIOLOGIQUES
Mesure de l'activité de ACAT/SOAT
Le but de ce test est de visualiser l'activité de l'enzyme ACAT/SOAT sur la synthèse des esters de cholestérol.
Le test est inspiré de la publication suivante : « Identification of ACAT1 - and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness », J.lipid.Res (2004) vol 45, pages 378-386
Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBD-Cholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD-Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent.
Méthode : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 μg/ml) et du produit à tester dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37^, 5% CO2 le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 μl de PBS. Après addition de 50 μl de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lue en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur le FUSION (Perkin Elmer).
Le pactimibe dans ce test inhibe fortement la synthèse des esters de cholestérol avec une IC50 de 50 nM.
Claims
1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi la N-(1 -octyl-5-carboxyméthyl- 4,6-diméthylindolin-7-yl)-2,2-diméthylpropanamide (pactimibe) de formule (I) :
ses sels pharmaceutiquement acceptables, et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal et/ou tout état ou pathologie lié à une surproduction de sébum.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le désordre dû à un dysfonctionnement des glandes sébacées chez l'homme ou l'animal est l'acné
3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'état ou la pathologie lié à une surproduction de sébum chez l'homme ou l'animal est la dermite séborrhéique, la peau grasse ou le cuir chevelu gras.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le médicament ou composition est adaptée pour une administration orale.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le médicament ou composition est adaptée pour une administration topique.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le pactimibe est sous la forme d'un sel choisi parmi le nitrate de pactimibe, le sulfate de pactimibe, le chlorhydrate de pactimibe et le sel de sodium de pactimibe.
7. Utilisation selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un onguent, crème, lait, pommade, poudre, tampons imbibés, syndet, solution, gel, spray, mousse, suspension, lotion, stick, shampoing, ou base lavante.
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