EP2049201A2 - Phosphorsäurediesteramide - Google Patents

Phosphorsäurediesteramide

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Publication number
EP2049201A2
EP2049201A2 EP07764843A EP07764843A EP2049201A2 EP 2049201 A2 EP2049201 A2 EP 2049201A2 EP 07764843 A EP07764843 A EP 07764843A EP 07764843 A EP07764843 A EP 07764843A EP 2049201 A2 EP2049201 A2 EP 2049201A2
Authority
EP
European Patent Office
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compound according
alkyl
compound
phospho
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07764843A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hansjörg EIBL
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Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Filing date
Publication date
Application filed by Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV filed Critical Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Publication of EP2049201A2 publication Critical patent/EP2049201A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/222—Amides of phosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to lipid-analogous phosphoric acid compounds and in particular phosphoric triesters, phosphoric acid diesters and phosphoric diesters. They are preferably cationic phospholipids which preferably have at least one free hydroxyl group.
  • Phospholipids are highly interesting compounds that can be used for a wide variety of purposes. For example, phospholipids find use as liposome components. However, they can also be active agents themselves and be used for the treatment of diseases or for gene transfection. The object of the present invention was therefore to provide further phospholipid structures which have favorable properties. This object is achieved according to the invention by a compound of the formula (I)
  • R 1 is an apolar radical
  • Each R 4 independently is H, alkyl, which may be optionally substituted or may contain heteroatoms, or has a meaning given for R 2 , and X is selected from -OR 3 , -NR 5 -R 3 and O " , where
  • R 3 represents an alkyl radical which may optionally be substituted and / or may have heteroatoms, or one of R 2 has the meaning given, and
  • Each R 5 is independently hydrogen, alkyl, OH or alkyl which is substituted or may contain heteroatoms.
  • the compounds according to the invention are lipid-analogous phosphoric acid compounds and, in particular, compounds which are positively charged overall.
  • the compounds preferably have at least one positive excess charge.
  • the positive charge can be obtained by overcompensation of the negative charge or by elimination of the negative charge. Overcompensation of the negative charge can be obtained, for example, by introducing quaternary nitrogen atoms which are positively charged into the molecule. Elimination of the negative charge can be done for example by ester or amide formation.
  • the compounds according to the invention furthermore preferably contain at least one free hydroxyl group per molecule, in particular at least two free hydroxyl groups per molecule, more preferably at least three free hydroxyl groups per molecule and even more preferably at least four free hydroxyl groups per molecule.
  • at least one free hydroxyl group per molecule in particular at least two free hydroxyl groups per molecule, more preferably at least three free hydroxyl groups per molecule and even more preferably at least four free hydroxyl groups per molecule.
  • long circulation times in the organism (liposomes) or stable complexes for gene transfection are obtained by the free hydroxyl groups.
  • the phosphoric acid compounds according to the invention comprise an apolar residue R 1 , which is in particular an apolar lipid structure.
  • This radical R 1 which forms the hydrophobic part of the molecule, can be chosen from apolar residues known to those skilled in the art.
  • R 1 is preferably a diacylglycerol, dialkylglycerol or acylalkylglycerol radical, the acyl or alkyl groups preferably having 10 to 30, more preferably 12 to 28 and in particular 14 to 24 C atoms.
  • Diacyl or / and alkyl chains may be saturated or mono- or polyunsaturated. In one embodiment, it is preferable to use naturally occurring fatty acid residues.
  • acyl or alkyl radicals which are unsatured at non-naturally occurring positions.
  • Particularly preferred acyl radicals are radicals of oleic acid, linoleic acid or linolenic acid, particularly preferred alkyl radicals are octadecenyl, octadecanedienyl and octadecantrienyl radicals.
  • R 1 is simply an alkyl group, especially C 1 -C 30 alkyl, preferably C 8 -C 2 B alkyl, even more preferably C 12 -C 26 alkyl, most preferably Cu-C 24 alkyl.
  • the alkyl group may be straight-chain or branched and saturated or unsaturated, in particular having one or two double bonds.
  • the alkyl group may, for. For example, be tetradecyl, hexadecyl, octadecyl or, preferably, oleyl, linoleyl or linolenyl.
  • the alkyl radical is esterified directly with phosphate, ie glycerol is omitted as a bridging molecule.
  • a class of compounds which has direct drug action and can be used against cancer and parasitic diseases.
  • the radical R 2 represents the grouping - (CH 2 ) X -N + (R 4 ) 3 . At least one positive charge is introduced into the molecule by this radical, x is preferably an integer from 1 to 10, in particular from 1 to 6, and particularly preferably 2 or 3.
  • R 4 independently of one another is hydrogen or an alkyl radical where the alkyl radical may optionally be substituted or may contain heteroatoms. It is preferably a C 1 -C 10, in particular C 1 -C 6 , even more preferably a C 1 -C 4 -alkyl radical, in particular methyl.
  • the alkyl radical may contain one or more heteroatoms, in particular selected from oxygen, nitrogen and sulfur, preferably oxygen.
  • R 4 may be substituted by one substituent, in particular by one or more OH groups.
  • R 4 has at least two, more preferably at least three OH groups.
  • Such compounds in which R 4 has an OH group represent a novel class of compounds.
  • X is -NR 5 -R 3 .
  • R 3 is preferably an alkyl radical which may contain heteroatoms and may optionally be substituted. Examples of suitable radicals R 3 are, for example, methyl, ethyl, etc. In a further preferred embodiment, R 3 has the meanings given for R 4 .
  • R 3 is preferably an alkyl radical which is substituted by at least one OH group, more preferably by at least two OH groups, it being possible for the alkyl radical in the chain to contain heteroatoms, in particular nitrogen or oxygen, preferably oxygen.
  • the alkyl radical preferably contains 1 to 10, in particular 2 to 6, C atoms.
  • R 3 is - (CR 5 2 ) y - [O- (CR 5 2) z ] p- (CR 5 3 ), where R 5 are each independently hydrogen, OH 1 alkyl, in particular d-do-alkyl , more preferably C 1 -C 6 -alkyl and particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted, in particular by OH, y is an integer between 1 and 10, in particular from 1 to 6 and particularly preferably 2 or 3, for represents an integer from 0 to 6, in particular 2 or 3, and p represents an integer from 0 to 10, in particular from 1 to 5.
  • X is -OR 3 .
  • it is phosphoric triester compounds.
  • Such compounds preferably have at least one radical R 4 which contains at least one free hydroxyl group.
  • X is O.
  • compounds which have at least one free hydroxyl group are preferred exhibit.
  • the compounds according to the invention can be used in particular as liposome constituents. They can be used in particular for the production of liposomes with positive excess charge (rapid accumulation in the liver).
  • the substances can also be used as an active ingredient itself, in particular as a drug.
  • R 1 alkyl having 14 to 24 carbon atoms
  • the substances are active substances which are used as medicaments.
  • the compounds of the invention are used as a drug in the treatment of cancer and parasitic diseases, eg leishmaniasis.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of oligodeoxynucleotide (ODN) complexes and of plasmid (DNA) complexes, which in turn can be used for transfection.
  • ODN oligodeoxynucleotide
  • DNA plasmid
  • the compounds are particularly suitable for the transfer of expressible nucleic acids (genes) or non-expressible nucleic acids (oligodeoxynucleotides, ribozymes) in body cells with therapeutic intent.
  • amines which in turn comprise a plurality of free hydroxyl groups (eg, NH 2 - CH 2 -CH (OH) -CH 2 (OH)), any desired number of free hydroxyl groups can be easily introduced into the compounds of the invention.
  • CH 3 is five free - PO - O - CH 2 - CH 2 --N - CH 2 - CH - CH 2 ;
  • Preferred new compounds with overcompensation of the negative charge for use in gene transfection and for the preparation of liposomes with positive excess charge.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft lipidanaloge Phosphorsäureverbindungen und insbesondere Phosphorsäuretriester, Phosphorsäurediesteramide sowie Phosphorsäurediester. Bevorzugt handelt es sich um kationische Phospholipide, welche vorzugsweise wenigstens eine freie Hydroxylgruppe aufweisen.

Description

Phosphorsäurediesteramide
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft lipidanaloge Phosphorsäureverbindungen und insbesondere Phosphorsäuretriester, Phosphorsäurediesteramide sowie Phosphorsäurediester. Bevorzugt handelt es sich um kationische Phospholipide, welche vorzugsweise wenigstens eine freie Hydroxylgruppe aufweisen.
Bei Phospholipiden handelt es sich um hochinteressante Verbindungen, die für verschiedenste Verwendungszwecke eingesetzt werden können. So finden Phospholipide beispielsweise Verwendung als Liposomenbestandteile. Sie können aber auch selbst aktive Wirkstoffe darstellen und zur Behandlung von Erkrankungen oder auch zur Gentransfektion einsetzt werden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, weitere Phospholipidstrukturen bereitzustellen, welche günstige Eigenschaften aufweisen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung der Formel (I)
O
(I RI - O - P - O - R2 (I)
X worin
R1 einen apolaren Rest darstellt, R2 -(CH2)X-N+(R4)3 darstellt, wobei x = 1 bis 10, insbesondere 2 oder 3,
R4 bei jedem Auftreten unabhängig voneinander H, Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann oder Heteroatome enthalten kann, oder eine für R2 angegebene Bedeutung aufweist, und X ausgewählt wird aus -O-R3, -NR5-R3 und O", wobei
R3 einen Alkylrest darstellt, welcher gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder Heteroatome aufweisen kann, oder eine für R2 angegebene Bedeutung aufweist, und
R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, OH oder Alkyl, welches substituiert ist oder Heteroatome enthalten kann, darstellt.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Lipid-analoge Phosphorsäureverbindungen und insbesondere um Verbindungen, welche insgesamt positiv geladen sind. Die Verbindungen weisen vorzugsweise wenigstens eine positive Überschussladung auf. Die positive Ladung kann dabei durch Überkompensation der negativen Ladung oder durch Elimination der negativen Ladung erhalten werden. Eine Überkompensation der negativen Ladung kann beispielsweise durch Einbringen von quaternären Stickstoffatomen, welche positiv geladen sind, in das Molekül erhalten werden. Eine Elimination der negativen Ladung kann beispielsweise durch Ester oder Amidbildung erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten weiterhin vorzugsweise wenigstens eine freie Hydroxylgruppe pro Molekül, insbesondere mindestens zwei freie Hydroxylgruppen pro Molekül, mehr bevorzugt mindestens drei freie Hydroxylgruppen pro Molekül und noch mehr bevorzugt mindestens vier freie Hydroxylgruppen pro Molekül. Durch die freien Hydroxylgruppen werden insbesondere lange Zirkulationszeiten im Organismus (Liposomen) bzw. stabile Komplexe zur Gentransfektion erhalten.
Die erfindungsgemäßen Phosphorsäureverbindungen umfassen einen apolaren Rest R1, bei dem es sich insbesondere um eine apolare Lipidstruktur handelt. Dieser Rest R1, welcher den hydrophoben Teil des Moleküls bildet, kann aus dem Fachmann bekannten apolaren Resten gewählt werden. Bevorzugt handelt es sich bei R1 um einen Diacylglycerin-, Dialkylglycerin- oder Acylalkylglycerin-Rest, wobei die Acyl- bzw. Alkylgruppen vorzugsweise 10 bis 30, mehr bevorzugt 12 bis 28 und insbesondere 14 bis 24 C-Atome aufweisen. Diacyl- oder/und Alkylketten können gesättigt oder ein oder mehrfach ungesättigt sein. In einer Ausführungsform ist es bevorzugt, natürlich vorkommende Fettsäurereste zu verwenden. In einer anderen werden vorzugsweise Acyl- oder Alkylreste verwendet, deren Unsättigung an nicht natürlich vorkommenden Positionen vorliegt. Besonders bevorzugte Acylreste sind Reste von Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure, besonders bevorzugte Alkylreste sind Octadecenyl, Octadecandienyl sowie Octadecantrienyl-Reste.
Eine besonders wichtige Ausführungsform ist, wenn R1 einfach eine Alkylgruppe darstellt, insbesondere C1-C30 Alkyl, bevorzugt C8-C2B Alkyl, noch mehr bevorzugt C12-C26 Alkyl, am meisten bevorzugt Cu-C24 Alkyl. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein, insbesondere ein- oder zwei Doppelbindungen aufweisen. Die Alkylgruppe kann z. B. Tetradecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- oder bevorzugt Oleyl-, Linoleyl-, oder Linolenyl sein. In diesem Falle wird der Alkylrest direkt mit Phosphat verestert, d.h. Glycerin als Brückenmolekül entfällt. In dieser Ausführungsform entsteht eine Verbindungsklasse, die direkt Arzneimittelwirkung besitzt und gegen Krebs und parasitäre Erkrankungen eingesetzt werden kann.
Der Rest R2 steht erfindungsgemäß für die Gruppierung -(CH2)X-N+(R4)3. Durch diesen Rest wird wenigstens eine positive Ladung in das Molekül eingeführt, x steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere von 1 bis 6 und besonders bevorzugt für 2 oder 3. R4 bedeutet bei jedem Auftreten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann oder Heteroatome enthalten kann. Bevorzugt handelt es sich um einen C1-C10-, insbesondere Ci-C6-, noch mehr bevorzugt um einen Ci-C4-Alkylrest, insbesondere um Methyl. Der Alkylrest kann ein oder mehrere Heteroatome enthalten, insbesondere ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bevorzugt Sauerstoff. Weiterhin kann R4 mit einem Substituenten, insbesondere mit einer oder mehreren OH- Gruppen substituiert sein. Bevorzugt weist R4 mindestens zwei, noch mehr bevorzugt mindestens drei OH-Gruppen auf. Solche Verbindungen, in denen R4 eine OH-Gruppe aufweist, stellen eine neuartige Verbindungsklasse dar. Weiterhin kann R4 die für R2 angegebene Bedeutung aufweisen, wodurch sich Reste der Art -(CH2)x-N+(R4)2-(CH2)x-N+(R4)3 ergeben können. Diese Reste enthalten zwei oder mehr positive Ladungen und führen somit zu einer Überkompensation der negativen Ladung der Phosphatgruppe. Für x = 2 können solche Gruppierungen erhalten werden ausgehend von Ethylendiamin, für x = 3 ausgehend von Propylendiamin, für x = 4 ausgehend von Butylendiamin usw.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht X für -NR5-R3. In diesem Fall handelt es sich um Phosphorsäurediesteramid-Verbindungen. R3 ist vorzugsweise, ein Alkylrest, welcher Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann. Beispiele für geeignete Reste R3 sind z.B. Methyl, Ethyl etc. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat R3 die für R4 angegebenen Bedeutungen. Bevorzugt handelt es sich bei R3 um einen Alkylrest, der mit mindestens einer OH-Gruppe, mehr bevorzugt mit mindestens zwei OH-Gruppen substituiert ist, wobei der Alkylrest in der Kette Heteroatome, insbesondere Stickstoff oder Sauerstoff, bevorzugt Sauerstoff, enthalten kann. Der Alkylrest enthält vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 2 bis 6 C-Atome. Besonders bevorzugt steht R3 für -(CR5 2)y-[O-(CR52)z]p-(CR5 3), wobei R5 jeweils unabhängig für Wasserstoff, OH1 Alkyl, insbesondere d-do-Alkyl, mehr bevorzugt Ci-C6-Alkyl und besonders bevorzugt für d-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit OH, steht, y eine ganze Zahl zwischen 1 und 10, insbesondere von 1 bis 6 und besonders bevorzugt 2 oder 3 darstellt, z eine ganze Zahl von 0 bis 6, insbesondere 2 oder 3 darstellt, und p eine ganze Zahl von 0 bis 10, insbesondere von 1 bis 5 darstellt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X für -O-R3. In diesem Fall handelt es sich um Phosphorsäuretriester-Verbindungen. Solche Verbindungen weisen vorzugsweise wenigstens einen Rest R4 auf, welcher wenigstens eine freie Hydroxylgruppe enthält.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X für O\ Hier sind Verbindungen bevorzugt, welche wenigstens eine freie Hydroxylgruppe aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere als Liposomenbestandteile Verwendung finden. Sie können insbesondere zur Herstellung von Liposomen mit positiver Überschussladung (rasche Anreicherung in der Leber) eingesetzt werden.
Sie können aber auch selbst als aktiver Wirkstoff eingesetzt werden, insbesondere als Arzneimittel. Insbesondere für R1 = Alkyl mit 14 bis 24 C- Atomen sind die Substanzen aktive Wirkstoffe, die als Arzneimittel eingesetzt werden. Von besonderer Bedeutung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Arzneimittel bei der Behandlung von Krebs und von parasitären Erkrankungen, z.B. von Leishmaniose.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Oligodeoxynukleotid (ODN)-Komplexen und von Plasmid (DNA)-Komplexen verwendet werden, die ihrerseits wiederum zur Transfektion verwendet werden können. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zum Transfer von expressionsfähigen Nukleinsäuren (Genen) oder nicht expressionsfähigen Nukleinsäuren (Oligodeoxynukleotide, Ribozyme) in Körperzellen mit therapeutischer Absicht.
Es wurde insbesondere festgestellt, dass mit den erfindungsgemäßen Verbindungen umfassend freie OH-Gruppen eine Gentransfektion im Serum möglich ist, während bei herkömmlichen Verbindungen des Standes der Technik das Serum zwischenzeitlich entfernt werden muss.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von einer Verbindung nach Formel (I), umfassend die Schritte: (i) Bereitstellen von O=PCI3,
(ii) Umsetzen von O=PCI3 mit einer apolaren Verbindung, insbesondere mit einem Diacylglycerin, einem Dialkylglycerin oder einem Acylalkylglycerin, (iii) Umsetzen mit einer Verbindung OH-R2, wobei in R2 vorliegende freie Aminogruppen mit einer Schutzgruppe versehen sind, (iv) Umsetzen mit HX und
(v) gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n), wobei R2 und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise die BOC-Schutzgruppe. Da das dritte Chloratom nach Umsetzung des O=PCI3 mit zwei Alkoholfunktionen sehr reaktionsträge ist, kann durch Verwendung eines Aminoalkohols eine praktisch quantitative Umsetzung mit dem Amin erfolgen, da das Amin ca. 1000 bis 10.000 mal schneller als die Alkoholgruppe reagiert. Durch Verwendung von Aminen, welche ihrerseits mehrere freie Hydroxylgruppen umfassen (z.B. NH2- CH2-CH(OH)-CH2(OH)), kann ohne Schwierigkeiten eine beliebige gewünschte Anzahl an freien Hydroxylgruppen in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeführt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Überkompensation der negativen Ladung am Phosphat durch zwei N-Atome
Apolarer Rest
Polare Modifikationen
- PO2 () - O - CH2 - CH2 - NH2 (+) - CH2 - N(+)
CH
- PO2" - O - CH2 - CH2 - N(+) - CH2-CH2-NH3 (+);CI(-> ^ CH3
Anstelle von Ethylendiamin - Propylendiamin (Diaminopropan) - Butylendiamin (Diaminobutan) usw.
CH3 -(CH2 )«- O -CH2
I
CH3 -(CH2 )15" O -CH
I
CH2
(-) W (+)
\
O - PO2 - O - CH2 - CH2 - NH2 - CH2 - CH2 - NH3; Cl('> 1.2-Di-hexadecyl-glycero-3-phospho-ethyl-(ethylen-diammonium)
CH2
(-) (+)
0-PO2-O-CH2-CH2-NH2-CH2 -CH2-NH3 (+)
1.2-Di-pentadecylmethyliden-glycero-3-phospho-(N-ethylamino)- (ethylammonium)
CH3-(CH2)12-CO-O- CH2
I
1.2-Dimyristoyl-glycero-3-phospho-(N-ethylamino)-(ethylammonium)
Beispiel 2
Elimination der negativen Ladung am Phosphat unter Triesterbildung
Grundstruktur
CH3 -(CH 2)12 — CO- O- CH2
I apolarer Rest
CH3 -(CH 2)12- CO- O- CH /
I / CH3
CH2x / (-) (+) /
XO- PO2 - O - CH2 -CH2 -N — CH3
\
CH3
Polare Modifikation (Ester)
CH3
zwei freie - PO -0-CH2-CH2- N - CH3; CI
Hydroxylgruppen ' ^
0-CH2-CH-CH2 CH3
I I OH OH
CH3 drei freie - PO - O - CH2 - CH2 - N - CH3 ; Cl
Hydroxylgruppen I \
0-CH2-CH-CH2 CH3
I I
OH 0-CH2-CH-CH2 I I OH OH
CH3 vier freie - PO - O - CH2 - CH2 - N - CH2 - CH - CH2 ; Cl
Hydroxylgruppen I \ 1 V
0-CH2-CH-CH2 CH3 OH OH
I I OH OH Beispiel 3
Elimination der negativen Ladung am Phosphat durch Diester-Amidbiidung
Grundstruktur
I • apolarer Rest
CH3-(CHz)12-CO- O -CH /'
I / CH3
CH2. / (-) (+) /
XO - PO2 - O - CH2 - CH2 - N - CH3
\ CH3
Polare Modifikation (Amide)
CH3 eine freie (+) / (-)
PO -O- CH2- CH2 -N CH3; Cl Hydroxylgruppe I \
NH -CH2 -CH2 CH3
OH
CH3
(+) / (-)
2Wn freie - PO - O - CH2 - CH2 - N - CH3 ; Cl
Hydroxylgruppen I \
NH-CH2-CH-CH2 CH3
I I OH OH
CH3 fünf freie - PO - O - CH2 - CH2 - N - CH2 - CH - CH2 ; Cl
Hydroxylgruppen I \ \ \
NH-CH2-CH-CH2 CH3 OH OH I I OH O I
CH2— CH — CH2 I I OH OH Beispiel 4
Svntheseschema
1.2 - Diacylqlvcerin (z.B.1.2-Dimyristoyl-sn-glycerin)
R1 - O - POCI2
Ri-O-PO-O-CH2-CH2-NH- BOC
R1 - O - PO - O - CH2 - CH2 - NH - BOC I NH-CH2-CH2-OH
Abspaltung der Schutzgruppe
R1 - O - PO - O - CH2 - CH2 - NH3; Cl I NH-CH2-CH2-OH
Dimethylierung
R1 - O - PO2 - O - C (+)
I - CH2 - CH2 - N (CH
NH-CH2-CH2-OH ;CI I (■>
NH-CH2-CH2-OH J CI Beispiel 5
Bevorzugte Verbindungen mit Überkompensation der negativen Ladung zur Verwendung in der Gentransfektion
1 ) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[ N\N\NT- trimethyl-ethylammonio]-ethylammoniumchlorid, C40H82CIN2O8P (785.5)
Nachweis durch DC- Vergleich mit dem 1.2 Dipalmitoylderivat (siehe Substanz 2)
2) 1.2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[ N\N\IST- trimethyl-ethylammonio]-ethylammoniumchlorid, C44H90CIN2O8P (841.6) ber. (%) : C, 62.79; H, 10.78; N, 3.33; P. 3.68 gef. (%) : 62.54; 10.71 ; 3.21 ; 3.67
3) 1.2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[ N'.N'.N*- trimethyl-ethylammonio]-ethylammoniumchlorid, C48H98CIN2O8P (897.8)
Nachweis durch DC-Vergleich mit dem 1.2 Dipalmitoylderivat (siehe Substanz 2)
4) 1.2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[ N\N"-dimethyl- ethylammonio]-ethylammonium,
C43H87N2O8P (791.2) ber. (%) : C1 65.28; H, 11.09; N, 3.54; P. 3.92 gef. (%) : 65.11 ; 11.02; 3.47; 3.88
5) 1.2-Dioleyl-rac-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[ N\N\lsT-trimethyl- ethylammonio]-ethylammoniumchlorid,
C48H98CIN2O6P (865.8) ber. (%) : C, 66.59; H1 11.41 ; N, 3.24; P. 3.58 gef. (%) : 66.41 ; 11.35; 3.19; 3.45. Beispiel 6
Bevorzugte neue Verbindungen mit Überkompensation der negativen Ladung zur Verwendung in der Gentransfektion und zur Herstellung von Liposomen mit positiver Überschussladung.
Beispielsweise entsteht durch Verwendung von 1.3-Diamino-2-propanol
6) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[N'.N'-dimethyl-N'- hydroxypropylammonio]-ethylammoniumchlorid)
C4I H84 Cl N2 O9 P (815.60)
oder mit 1.4-Diamino-butandiol-2.3
7) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(N.N-dimethyl-N-[N'.N'-dimethyl-N'- 2.3-dihydroxypropylammonio]-ethyIammoniumchlorid)
C42 H85 Cl N2 O10 P (845.80)
Beispiel 7
Positive Überschussladung durch Elimination der negativen Ladung am Phosphat durch Triesterbildung.
A) für die Gentransfektion und zur Herstellung von Liposomen mit positiver Überschussladunq
8) i ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-ethylenglykol-cholinester Chlorid
C38 H77 Cl NO9 P (758.46)
9) 1 ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-glycerol-cholinester Chlorid C39 H79 Cl NO10 P (788.49) 10) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid C40 H8I CI NO10 P (802.51 )
5 11) 1 ^-Dipalmitoyl-sn-glycero-S-phospho-ethylenglykol-cholinester chlorid
C42 H85 Cl NO9 P (814.57)
12) 1 ^-Dipalmitoyl-sn-glycero-S-phospho-glycerol-cholinester chlorid C43 H87 Cl NO10 P (844.59) 0
13) 1.2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid
C44 H89 Cl NO10 P (858.62)
5 14) i-Palmitoyl^-lauroyl-sn-glycero-S-phospho-ethylenglykol-cholinester chlorid C38 H77 Cl NO9 P (758.46)
15) 1 -Palmitoyl^-lauroyl-sn-glycero-S-phospho-glycerol-cholinester chlorid o C39 H79 Cl NO10 P (788.49)
16) 1-Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid C40 H81 Cl NO10 P (802.51 ) 5
B) als Wirkstoff gegen Krebs und parasitäre Erkrankungen
17) Octadecyl-phospho-ethylenglykol-cholinester chlorid C25 H55 Cl NO5 P (516.14) 0
18) Octadecyl-phospho-glycerol-cholinester chlorid C26H57 Cl NO6 P (546.17) 19) Octadecyl-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium chlorid C27 H59 Cl NO6 P (560.20)
20) Oleyl-phospho-ethylenglykol-cholinester chlorid C25 H53 Cl NO5 P (514.00)
21 ) Oieyl-phospho-glycerol-cholinester chlorid C26 H55 Cl NO6 P (544.03)
22) Oleyl-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium chlorid C27 H57 Cl NO6 P (558.06)
23) Erucyl-phospho-ethylenglykol-cholinester chlorid
24) Erucyl-phospho-glycerol-cholinester chlorid C30 H63 Cl NO6 P (600.27)
25) Erucyl-phospho-glycerol-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium chlorid
Beispiel 8
Positive Überschussladung durch Elimination der negativen Ladung am Phosphat durch Amidbildung.
A) für die Gentransfektion und zur Herstellung von Liposomen mit positiver Überschussladunq
26) 1 ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-ethanolamid-cholinester chlorid
C38 H78 Cl N2 O8 P (757.48) 27) 1 ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-S-amido-i .2-propandiol-cholinester chlorid C39 H80 Cl N2 O9 P (787.46)
28) 1 ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-S-amido-i .2-propandiol-(N.N.N- trimethyl)-propylammonium chlorid C40 H82 Cl N2 O9 P (801.49)
29) 1 ^-Dipalmitoyl-sn-glycero-S-phospho-ethanolamid-cholinester chlorid C42 H86 Cl N2 O8 P (813.55)
30) 1 ^-Dipalmitoyl-sn-glycero-S-phospho-S-amido-i .2-propandiol-cholinester chlorid
C43 H88 Cl N2 O9 P (843.57)
31 ) 1 ^-Dipalmitoyl-sn-glycero-S-phospho-S-amido-i .2-propandiol-(N.N.N- trimethyl)-propylammonium chlorid
C43 H88 Cl N2 O9 P (857.60)
32) 1 -Palmitoyl^-lauroyl-sn-glycero-S-phospho-ethanolamid-cholinester chlorid C38 H78 Cl N2 O8 P (757.48)
33) 1 -Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-3-amido-1.2-propandiol- cholinester chlorid
C39 H80 Cl N2 O9 P (787.46)
34) 1 -Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-3-amido-1.2-propandiol-
(N.N.N-trimethyl)-propylammonium chlorid C40 H82 Cl N2 O9 P (801.49)
A) als Wirkstoff gegen Krebs und parasitäre Erkrankungen 35) Octadecyl-phospho-ethanolamid-cholinester Chlorid C25 H56 Cl N2 O4 P (515.12)
5 36) Octadeyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-cholinester chlorid C26 H58 Cl N2 O5 P (545.15)
37) Octadeyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid o C27 H60 Cl N2 O5 P (559.18)
38) Oleyl-phospho-ethanolamid-cholinester chlorid C25 H54 Cl N2 O4 P (512.98)
5 39) Oleyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-cholinester chlorid C26 H56 Cl N2 O5 P (543.11 )
40) Oleyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid o C27 H58 Cl N2 O5 P (557.04)
41) Erucyl-phospho-ethanolamid-cholinester chlorid C29 H62 Cl N2 O4 P (569.22)
5 42) Erucyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-cholinester chlorid C30 H64 Cl N2 O5 P (599.25)
43) Erucyl-phospho-3-amido-1.2-propandiol-(N.N.N-trimethyl)- propylammonium chlorid o C31 H66 Cl N2 O5 P (613.28) Beispiel 9
Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen an einem Stickstoff aufweisenden Rest tragen; Verwendung zur Gentransfektion und zur Herstellung von Liposomen mit positiver Überschussladung.
A) als Triester
44) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-glycerin-(N.N.-dimethyl-N- dihydroxypropyl)-ethylammonium Chlorid C4i H83 Cl NO12 P (848.54)
45) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-glykol-(N.N.-dimethyl-N- dihydroxypropyl)-ethylammonium chlorid
C40 H8I Cl NO11 P (818.50)
B) als Amid
46) 1 ^-Dimyristoyl-sn-glycero-S-phospho-S-amido-i .2-propandiol-(N.N.- dimethyl-N-dihydroxypropyl)-ethylammonium chlorid C41 H84 Cl N2 On P (847.52)
47) 1.2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-glykol-(N.N.-dimethyl-N- dihydroxypropyl)-ethylammonium chlorid C40 H82 Cl N2 O10 P (817.49)

Claims

Ansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
O /I R1 - O - P - O - R2 (I)
X worin R1 einen apolaren Rest darstellt,
R2 -(CH2)X-N+(R4)3 darstellt, wobei x = 1 bis 10, insbesondere 2 oder 3,
R4 bei jedem Auftreten unabhängig voneinander H, Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann oder Heteroatome enthalten kann, oder eine für R2 angegebene Bedeutung aufweist, und
X ausgewählt wird aus -O-R3, -NR5-R3 und O", wobei
R3 einen Alkylrest darstellt, welcher gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder Heteroatome aufweisen kann, oder eine für R2 angegebene Bedeutung aufweist, und
R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, OH oder Alkyl, welches substituiert ist oder Heteroatome enthalten kann, darstellt.
2. Verbindung nach Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R3 den Rest
-(CR5 2)y-[O-(CR5 2)z]p-(CR5 3)
darstellt, wobei R5 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH oder mit ein oder mehreren OH-Grupen substituiertes Alkyl darstellt, y eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere von 1 bis 6 darstellt, z eine ganze Zahl von 0 bis 10, insbesondere von 0 bis 6 darstellt und p eine ganze Zahl von 0 bis 10, insbesondere von 1 bis 3 darstellt.
3. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung insgesamt eine positive Ladung aufweist.
5 4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine, insbesondere wenigstens zwei, bevorzugt wenigstens drei freie Hydroxylgruppen aufweist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch o gekennzeichnet, dass R1 ein Diacylglycerin-, ein Dialkylglycerin- oder ein
Acylalkylglycerin-Rest ist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X NR5-R3 darstellt. 5
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X -O-R3 darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens o ein Rest R4 wenigstens eine OH-Gruppe enthält.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X für O' steht.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 wenigstens eine freie Hydroxylgruppe aufweist.
11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Rest R4 eine für R2 angegebene Bedeutung aufweist.
o 12. Liposom, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein Liposom nach Anspruch 12.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Liposoms nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krebs.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Liposoms nach Anspruch 12 zur Gentransfektion.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen von O=PCI3,
(ii) Umsetzen von O=PCI3 mit einer apolaren Verbindung, insbesondere mit einem Diacylglycerin, einem Dialkylglycerin oder einem
Acylalkylglycerin, (iii) Umsetzen mit einer Verbindung HO-R2, wobei in R2 vorliegende freie Aminogruppen mit einer Schutzgruppe versehen sind, (iv) Umsetzen mit HX und (v) gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n). wobei R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
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