EP2043990A1 - Verfahren zur gezielten durchführung einer neben mehreren chemischen konkurrenzreaktionen ablaufenden reaktion - Google Patents

Verfahren zur gezielten durchführung einer neben mehreren chemischen konkurrenzreaktionen ablaufenden reaktion

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Publication number
EP2043990A1
EP2043990A1 EP07725569A EP07725569A EP2043990A1 EP 2043990 A1 EP2043990 A1 EP 2043990A1 EP 07725569 A EP07725569 A EP 07725569A EP 07725569 A EP07725569 A EP 07725569A EP 2043990 A1 EP2043990 A1 EP 2043990A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
reaction
solution
amine
tfaa
primary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07725569A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Schwalbe
Rainer Schenk
Michael KÜPPER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG filed Critical Lonza AG
Publication of EP2043990A1 publication Critical patent/EP2043990A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Definitions

  • the invention relates to a method for the targeted implementation of a running next to several chemical competing reactions reaction.
  • a new process for the oxidation of primary or secondary alcohols to aldehydes or ketones in the presence of dimethyl sulfoxide, a carboxylic acid anhydride or halide and an amine in an organic see solvent in a continuous process plant.
  • the previously used batch (Batch) synthesis protocol begins with the addition of an organic acid anhydride, such as trifluoroacetic anhydride (TFAA), in methylene chloride (CH 2 Cl 2 ) to a solution of sulfoxide (DMSO) in CH 2 CI 2 at or below -50 0 C.
  • TFAA trifluoroacetic anhydride
  • CH 2 Cl 2 methylene chloride
  • DMSO sulfoxide
  • a base usually thethylamine
  • the intermediate 2 can be rearranged to the unwanted by-product 6. It has been suggested that prolonged reaction times at low temperatures and a delayed reaction of Intermediate 2 to the desired end product 3 enhance the conversion to undesirable by-product 6 (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida , Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416). A conceivable explanation for this would be, regardless of the more favorable rate constant, a higher activation enthalpy for the desired reaction of 2 to 3 over the conversion of 2 to 6.
  • This protocol benefits from the strict control of the temperature, which reduces unwanted accelerated degradation of 1, along with the strict control of the lifetime of 1 due to the rapid transfer of the reactive solution to the second mixing step with the starting alcoholic compound.
  • the following steps are also performed to benefit from these two control factors.
  • the object is to provide a method which makes it possible to carry out a chemical reaction sequence in spite of several ongoing competitor reactions with sufficient yield to the desired end product.
  • it is necessary to reduce the number of reactors required for a continuous process and to maximize their permissible flow and to find a shortened addition protocol compared to the batch process, to reduce the number and requirement of the cooling steps, residence times and the formation temperature-dependent unstable Minimize intermediates.
  • the object has been achieved in that the rates of competing reactions are adjusted by the choice of the reaction conditions such that the desired main reaction is not impaired.
  • the process of the present invention described herein is based on the provision of a rapid mixing sequence with the smallest possible combination of one or more mixing points for the greatest possible kinetic competition of the individual reagents and their secondary products in the respective spatial and temporal reaction zone.
  • the intermediate product leading to the end product is removed from the reaction mixture by a rapid scavenging reaction.
  • the final product is present in a solution by means of a final scavenging reaction in which it does not undergo any subsequent reactions under the present conditions.
  • reaction are optionally carried out partially or completely in a micromixer or microreactor.
  • the individual reactions can optionally be carried out in conventional reaction vessels.
  • TFAA trifluoroacetic anhydride
  • organic solvent component for the primary or secondary alcohols the dimethyl sulfoxide, the carboxylic acid anhydride or halide, and the amine, methylene chloride is used.
  • a solution consisting of the primary or secondary alcohol and dimethyl sulfoxide in solvent can be added to a solution of TFAA followed by the addition of the amine in solvent.
  • the process can be carried out partially or completely in a micromixer or microreactor. Methylene chloride is a preferred organic solvent.
  • a solution of DMSO and alcohol in organic shear solution in a continuous microreactor process mixed with a solution of TFAA in CH 2 Cb.
  • the reaction is carried out by adding a solution of a tertiary amine in organic solution. In this case, aldehydes are formed with a high excess to the by-product 7.
  • at least one reaction vessel can be saved compared to the conventional process control (see Example 1).
  • a solution consisting of the primary or secondary alcohol and dimethyl sulfoxide in solvent optionally in a micromixer or microreactor, to a solution of TFAA and then to carry out the addition of the amine or its solution in a conventional reaction vessel.
  • Methylene chloride is a preferred organic solvent.
  • Such an embodiment represents a continuous one-step process followed by batch aminolysis.
  • the aldehydes are also recovered in a large excess to the by-product 7.
  • the dissolved reaction mixture from originally alcohol, dimethyl sulfoxide and TFAA can be transferred via a non-tempered line in a conventional reaction vessel for the purpose of adding the A- min consumers. Therein, the reaction can then be carried out at room temperature. This results in considerable potential savings in terms of the process equipment to be provided (see Example 2).
  • a further advantageous variant of the method consists in a combination of the solution consisting of the primary or secondary alcohol and dimethyl sulfoxide in solvent and a mixture of the amine and TFAA.
  • the process can be carried out partially or completely in a microreactor.
  • Methylene chloride is a preferred organic solvent.
  • a solution of DMSO and alcohol in solvent is mixed in a continuous microreactor process with a solution of TFAA and amine.
  • Aldehydes or ketones are formed in addition to easily measurable amounts of byproduct 7.
  • the advantage to be emphasized results. part of a possible reduction of plants to only one reaction unit (see example 3).
  • the method further enables a type of process in which a solution consisting of the primary or secondary alcohol, dimethyl sulfoxide and the amine in solvent is added to a solution of TFAA.
  • a solution consisting of the primary or secondary alcohol, dimethyl sulfoxide and the amine in solvent is added to a solution of TFAA.
  • the process can be carried out partially or completely in a microreactor or microreactor.
  • Methylene chloride is a preferred organic solvent.
  • a solution of DMSO, alcohol and the amine in solvent is mixed in a continuous microreactor process with a solution of TFAA in an organic solvent such as CH 2 Cb via a continuous one-step process (see Example 4).
  • cyanuric chloride may be used instead of dimethylsulfoxide.
  • the Moffatt-Swern oxidation of alcohols to carbonyl compounds is one of the most versatile and reliable methods for this transformation.
  • This oxidation is used industrially, for example, in the production of pharmaceutical intermediates, but so far always at very low temperatures in order to avoid the unwanted Pummerer rearrangements.
  • the application of the method according to the invention allows a Reduction of the number of required reactors, cooling steps and residence times and minimization of the temperature-dependent formation of unstable intermediates.
  • a considerably simplified process management leads to a considerable cost-saving potential by saving on required pumps, reactors and cooling equipment.
  • step 1 The continuous process was carried out in a 2-step microreaction plant.
  • solutions 1 and 2 were mixed in a micromixer with a residence time of 2 s.
  • the reaction was carried out both at a temperature of -20 0 C and +20 0 C.
  • this mixture with the solution 3 in a micromixer mixed (step 2), wherein the residence time was 4 s and the temperature identical to Step 1 was.
  • step 2 the entire solution was warmed to room temperature and a few minutes stored before the mixture was analyzed by gas chromatography (GC). A yield of 91% of cyclohexanone was obtained.
  • GC gas chromatography
  • solutions 1 and 2 were mixed with a micro-mixer with a residence time of 1.5 s (step 1).
  • the reaction was carried out both at a temperature of -20 0 C and +20 0 C.
  • the reaction mixture was passed through a non-temperature-line (with a residence time of 5 s) into a conventional reaction vessel (Step 2).
  • solution 3 was also pumped into this vessel and mixed conventionally at room temperature for 1.5 minutes.
  • a total reaction volume of 90 ml was collected.
  • the yield of cyclohexanone (93%) in this example was comparable to the yield of Example 1.
  • the solutions were 1 and 2 with a micro- of Roman in a 1-step micro reaction system at a temperature of - 30 0 C mixed. Thereafter, the entire reaction solution was concentrated to room temperature. heated and stored for a few minutes before the mixture was analyzed by GC. In this process, the yield of cyclohexanone was less than 45%.
  • solutions 1 and 2 were mixed with a micro-mixer in a 1-step microreaction plant.
  • the reaction was carried out both at a temperature of -20 0 C and + 2O 0 C. Thereafter, the entire reaction solution was warmed to room temperature and stored for several minutes before the mixture was analyzed by GC.
  • the content of cyclohexanone was largely independent of the temperature. In this process, the yield of cyclohexanone was 20%.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion beschrieben, bei dem die Geschwindigkeiten der Konkurrenzreaktionen durch die Wahl der Reaktionsbedingungen derart eingestellt werden, dass die gewünschte Hauptreaktion nicht beeinträchtigt wird. Ausserdem wird ein neues Verfahren zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage (Moffatt-Swern-Oxidation).

Description

Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion. Außerdem wird ein neues Verfahren zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organi- sehen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage.
Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung (K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41 , 957-962; K. Omura, D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660; A. K. Sharma, D: Swern, Tetrahedron Lett. 1974, 1503-1506; A. K. Sharma, T. Ku, A. D. Dawson, D. Swern, J. Org. Chem. 1975, 40, 2758-2764). Sie wird häufig für die organische Synthese im Labormaßstab genutzt (T. T. Tidwell, Org. React. 1990, 39, 297-572). Bei dieser Oxidation wird die Umwandlung des Redoxpaares Alko- hol/Dimethylsulfoxid zu Carbonylverbindung/Dimethylsulfid mit einer Aktivierung durch organische Säureanhydride oder -halogenide verbunden. Letztere beschleunigen zum einen die Reaktion und liefern weiterhin die exergonische Triebkraft auf Grund der Bildung eines Ammoniumsalzes aus den freigesetzten organischen Säuren. Der vorgeschlagene Mechanismus der Moffat-Swern- Oxidation beinhaltet eine Abfolge von drei aufeinander folgenden Reaktionen, wobei die zweite und dritte von parallelen und konkurrierenden Reaktionen begleitet werden (Abb.). Diese zeitweilig parallelen und konkurrierenden Reaktionen führen zur Bildung von Nebenprodukten, die das alkoholische Ausgangsmaterial verbrauchen können.
Das bisher angewendete diskontinuierliche (Batch-) Syntheseprotokoll beginnt mit der Zugabe eines organischen Säureanhydrids, wie zum Beispiel Trifluores- sigsäureanhydrid (TFAA), in Methylenchlorid (CH2CI2) zu einer Lösung aus Di- methylsulfoxid (DMSO) in CH2CI2 bei oder unter -500C. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das alkoholische Ausgangsmaterial bei gleicher Temperatur tropfenweise hinzu gegeben. Anschließend wird dann eine Base, gewöhnlich Thethylamin, ebenfalls tropfenweise bei gleicher Temperatur hinzu gegeben. Um die Umwandlung des Zwischenprodukts 2 in das endgültige Produkt abzuschließen, wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.
Das oben beschriebene Protokoll, charakterisiert durch die sequenzielle Zugabe bei niedriger Temperatur, wird erstens angewendet, weil die unerwünschte Nebenreaktion des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4 bei niedrigen Temperaturen ausreichend langsam abläuft, um eine Anreicherung des gewünschten Zwischenprodukts 1 während des gesamten Vorgangs der Zugabe von TFAA bzw. bei der anschließenden Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zu gewährleisten. Es wurde beschrieben, dass die Um- Wandlung des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4, als Pummerer-Umlagerung bekannt, bei Anwendung der diskontinuierlichen Synthese bei Temperaturen oberhalb von -300C sehr schnell abläuft (K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41 , 957-962).
Zweitens kann das Zwischenprodukt 2 zum unerwünschten Nebenprodukt 6 umgelagert werden. Es wurde vorgeschlagen, dass verlängerte Reaktionszeiten bei niedrigen Temperaturen und eine verzögerte Reaktion des Zwischenprodukts 2 zum gewünschten Endprodukt 3 die Umwandlung zum unerwünschten Nebenprodukt 6 verstärken (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Y- oshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416). Eine denkbare Erklärung dafür wäre, ungeachtet der günstigeren Geschwindigkeitskonstante, eine höhere Aktivierungsenthalpie für die gewünschte Reaktion von 2 zu 3 gegenüber der Umwandlung von 2 zu 6.
Drittens, kann man annehmen, dass nach der Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zur Lösung von 1 und vor der Zugabe der Base, das Zwischenprodukt 1 bereits vollständig in das gewünschte Zwischenprodukt 2 umgesetzt worden ist, wie die Vielzahl der Anwendungen des Batchprotokolls bei der or- ganischen Synthese im Labormaßstab beweisen. Somit sollte kein Zwischenprodukt 1 mehr für die durch die Base induzierte und katalysierte, im Gegensatz zur thermischen, Pummerer-Umlagerung zu 4 zur Verfügung stehen.
Die Bereitstellung der Kühlung für den industriellen Maßstab schränkt die Wahl des Reaktionsapparates ein, setzt kostspielige Infrastruktur für die Versorgung mit Kühlmitteln voraus und bedingt zusätzlich hohe Energiekosten. Außerdem wird bei der Anpassung dieses Protokolls an größere Produktionseinheiten die Zugabezeit von TFAA zum DMSO verlängert werden müssen, u. a. um die Ziel- temperatur aufrecht zu erhalten, wodurch mehr Zeit für die unerwünschte Nebenreaktion von 1 zu 4 zur Verfügung steht. Alle Prozessgrößen bei der Zugabe der Base sowie der nachfolgenden Reaktion vom 2 zu 3, die darauf ausgerichtet sind, den gewünschten Reaktionsweg gegenüber dem konkurrierenden Weg nach 6 zu begünstigen, sind wiederum von der Art und Größe der verwendeten Komponenten der Batch-Apparatur abhängig.
Es wurde bereits eine Anpassung der Swern-Moffatt-Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung beschrieben (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416), wobei Mikrore- aktoren verwendet wurden (Microreaction Technology (Ed.: W. Ehrfeld), Springer, Berlin, 1998; W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Loewe, Microreactors, Wiley-VCH, Weinheim, 2000; Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences (Eds.: A. Manz, H. Becker), Springer, Berlin, 1999; V. Hessel, S. Hardt, H. Loewe, Chemical micro Process Engineering, Wiley-VCH, Weinheim, 2004). Die Nutzung von Mikroreaktoren in der organischen Synthese wurde vielfach dargelegt (K. Jaehnisch, V. Hessel, H. Loewe, M. Baerns, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 116, 4, 410 - 451 ; P. Fletcher, S. Haswell, E. Pombo-Villar, B. Warrington, P. Watts, S. Wong, X. Zhang, Tetrahedron, 2002, 58, 4735 - 4756; H. Pennemann, P. Watts, S. Haswell, V. Hessel, H. Loewe, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 3, 422 - 439; S. Taghavi-Moghadam, A. Kleemann, K. Golbig, Org. Process Res. Dev. 2002, 5, 652 - 659; T. Schwalbe, V. Autze, G. Wille, Chimia, 2002, 56, 636 - 646). Die Wirkung der Mikroreaktoranordnung auf die Prozesskontrolle ist Gegenstand vieler Veröffentlichungen mit dem Ziel, ein neues Syn- theseverfahren zu fördern (T. Schwalbe, V. Autze, M. Hohmann, W. Stirner, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 440 - 454; V. Hessel, P. Loeb, H. Loewe, Cur. Org. Chem. 2005, 9, 765 - 787; T. Schwalbe, K. Simons, Chimica Oggi - Chem- istry Today, 2006, 24, 56-61).
Die von Kawaguchi et al., 2005, beschriebene Anpassung der Swem-Moffatt- Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung folgt bei der Zugabe der Reagenzien sehr streng dem Batch-Protokoll. Dabei wird eine Lösung von DMSO (4,0 M, 2eq) in CH2CI2 mit einer Lösung von TFAA (2,4 M, 1 ,2eq) in CH2CI2 ge- mischt und die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 20°C innerhalb von 0,01-2,4 s durchgeführt. Dann wird diese Lösung mit einer Lösung der alkoholischen Ausgangsverbindung (1 M) in CH2CI2 gemischt und die Reaktion bei der gleichen Temperatur für 1 ,2 s durchgeführt. Wiederum bei der gleichen Temperatur wurde diese Lösung dann mit einer Lösung von Triethylamin (1 ,45 M, 2,9eq) in CH2CI2 gemischt und die Reaktion für 1 ,2 s durchgeführt. Abschließend wurde das Gemisch für 5,9 s auf 300C erwärmt. Verschiedene Alkohole wurden auf diese Art mit hoher Ausbeute und Selektivität zu Carbonylverbin- dungen oxidiert.
Dieses Protokoll profitiert von der strikten Kontrolle der Temperatur, wodurch ein unerwünschter beschleunigter Abbau von 1 vermindert wird, einhergehend mit der strikten Kontrolle der Lebensdauer von 1 aufgrund der schnellen Überführung der reaktiven Lösung zum zweiten Mischungsvorgang mit der alkoholischen Ausgangsverbindung. Auch die folgenden Schritte werden so ausgeführt, dass sie von diesen beiden Kontrollfaktoren profitieren.
Die Kombination dieser beiden weiterentwickelten Maßnahmen der Steuerung ermöglicht die Prozessführung bei Raumtemperatur. Da dieser Vorgang über längere Betriebszeiten stabil abläuft, ist es prinzipiell möglich größere Mengen nach diesem Verfahren umzusetzen.
Dieses Verfahren ist aber trotzdem mit einigen Nachteilen versehen. Die gesamte Prozessanordnung setzt mindestens vier Pumpen und drei oder mehr Reaktoren voraus. Eine solche Prozessführung führt im industriellen Maßstab zu erheblichen Kostenaufwendungen, bedingt durch die Notwendigkeit der Bereitstellung entsprechender Infrastruktur sowie Wartungs- und Instandhaltuns- maßnahmen. Die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte sind durch die jeweili- gen Volumina bezogen auf die Durchflussraten vorgegeben. Somit ist diese Versuchsanordnung sehr spezifisch für einen Herstellungsprozess geeignet, der die darin umgesetzten Bedingungen benötigt. Weil neben den Reaktionsvolumina auch die Reaktionszeiten von den Durchflussraten bestimmt werden, ist diese Versuchsanordnung lediglich für einen sehr begrenzten Bereich an Reak- tionszeiten bei vorgegebenem Verhältnis geeignet oder vice versa für einen definierten Durchsatz.
Die Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens, das es ermöglicht, eine chemische Reaktionssequenz trotz mehrerer ablaufender Konkurrenzreak- tionen mit ausreichender Ausbeute zum gewünschten Endprodukt durchzuführen. Dabei gilt es insbesondere, für einen kontinuierlichen Prozess die Anzahl der benötigten Reaktoren zu reduzieren und deren zulässigen Durchfluss zu maximieren sowie ein verkürztes Zugabeprotokoll im Vergleich zum Batch- Prozess zu finden, um Anzahl und Anforderung der Kühlschritte, Verweilzeiten und die Bildung temperatur-abhängig instabiler Zwischenprodukte zu minimieren.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass die Geschwindigkeiten der Konkurrenzreaktionen durch die Wahl der Reaktionsbedingungen derart eingestellt werden, dass die gewünschte Hauptreaktion nicht beeinträchtigt wird. Das hier beschriebene erfindungsgemäße Verfahren basiert auf der Schaffung einer schnellen Mischungsfolge mit einer kleinstmöglichen Kombination eines oder mehrerer Mischpunkte für eine größtmögliche kinetische Konkurrenz der einzelnen Reagenzien und Ihrer Folgeprodukte in der jeweiligen räumlichen und zeitlichen Reaktionszone.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, durch schnelles Mischen der Reaktionspartner unerwünschte Konkurrenzreaktionen zu unterbinden. Bevorzugt können bei diesem Verfahren unerwünschte Konkurrenzreaktionen durch eine enge Temperaturkontrolle unterbunden werden.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine schnelle Abfangreaktion die zum Endprodukt führende Zwischenverbindung aus der Reaktionsmischung entfernt wird.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine abschließende Abfangreaktion das Endprodukt in einer Lösung vorliegt, in der es keine Folgereaktionen unter den vorliegenden Bedingungen eingeht.
Besonders vorteilhaft ist es dabei weiterhin, wenn die Reaktionen gegebenenfalls teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Die einzelnen Reaktionen können wahlweise aber auch in kon- ventionellen Reaktionsgefäßen durchgeführt werden.
Es wurden nun erstmalig Bedingungen gefunden, unter denen bestimmte Gemische verschiedener Reagentien mit der Ausgangssubstanz der Moffatt- Swern-Oxidation nicht anders als entlang des zum Ziele der Oxidation führen- den Pfades miteinander reagieren. So konnte im speziellen festgestellt werden, dass aus einer Mischung von DMSO und einem Alkohohol bevorzugt das DMSO mit TFAA und anderen organischen Anhydriden und Säurehalogeniden reagiert. Es konnte weiterhin festgestellt werden, dass DMSO nicht mit Alkoholen reagiert und dass eine Mischung aus DMSO, Alkoholen und Aminen auch nicht miteinander reagiert. Dies ist eine der für die Gestaltung der Reaktionsführung maßgeblichen Randbedingungen, die mittels 1H-NMR Untersuchungen nachgewiesen werden konnte. Es gab dabei insbesondere keine Hinweise darauf, dass DMSO und ein Alkohol in Anwesenheit oder Abwesenheit eines A- mins ein Gleichgewicht in Lösung mit einem Thio-hemi-ketal ausbilden. Den- noch konnte aufgezeigt werden, dass eine Lösung von DMSO, Alkohol und A- min bei Mischung mit einer Lösung von TFAA und anderen organischen Anhydriden in einigem Ausmass zum Oxidationsprodukt entsprechend der Swern- Moffatt Oxidation führt. Weiterhin reagieren TFAA und andere organische An- hydride in erwartungsgemäß exothermer Reaktion mit Triethylamin und anderen tertiären Aminen zu Trifluoroacylammoniumtriflaten oder äquivalenten Ammoniumsalzen. Aber es konnte gezeigt werden, dass diese Salze ähnlich wie die Säureanhydride reagieren. Folglich können einzelne Ausgangssubstanzen der Moffatt-Swem-Oxidation bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden wodurch wesentlich vereinfachte Prozessführungen realisiert werden können.
Somit ergibt sich die vorteilhafte Möglichkeit eines Verfahrens zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage, wobei diese Reaktionssequenz bis zur Einleitung des abschließenden O- xidationschrittes unter Einwirkung des Amins bei einer Temperatur zwischen - 30°C und + 500C innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 s durchgeführt werden kann und dabei mindestens zwei der Substanzen bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden und nach dem Temperieren auf Raumtemperatur der entstandene Aldehyd oder das Keton isoliert wird. Bei dieser Art der Prozessführung haben sich Temperaturen zwischen - 200C und + 200C als besonders vorteilhaft herausgestellt.
Als besonders geeignet hat sich der Einsatz von Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) als Carbonsäureanhydrid herausgestellt. Als eine bevorzugte organische Lösungsmittelsmittelkomponente für die primären oder sekundären Alkohole, das Dimethylsulfoxid, das Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und das Amin wird Methylenchlorid eingesetzt.
Bevorzugt kann bei diesem Verfahren eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben werden und anschließend die Zugabe des Amins in Lösungsmittel erfolgen. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dazu wird zunächst in einem ersten Schritt eine Lösung von DMSO und Alkohol in organi- scher Lösung in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in CH2Cb gemischt. Anschließend erfolgt die Reaktion durch Zugabe einer Lösung eines tertiären Amins in organischer Lösung. Dabei werden Aldehyde mit einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gebildet. Bei dieser Ausführung des Verfahrens als kontinuierlichem Zwei-Schritt-Prozess kann gegenüber der herkömmlichen Prozessführung mindestens ein Reaktionsgefäß eingespart werden (siehe Bsp. 1).
Ferner ist es vorteilhaft, eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekun- dären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel gegebenenfalls in einem Mikromischer oder Mikroreaktor zu einer Lösung von TFAA zu geben und anschließend die Zugabe des Amins oder seiner Lösung in einem konventionellen Reaktionsgefäß durchzuführen. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Eine solche Ausführung stellt einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess mit anschließender Batch-Aminolyse dar. Dabei werden die Aldehyde ebenfalls in einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gewonnen. Hierbei ist besonders vorteilhaft, dass das gelöste Reaktionsgemisch aus ursprünglich Alkohol, Dimethylsulfoxid und TFAA über eine nicht-temperierte Leitung in ein konventionelles Reaktionsgefäß zum Zweck der Zugabe der A- minlösung überführt werden kann. Darin kann die Reaktion dann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Es ergibt sich dabei erhebliches Einsparpotenzial bezüglich der bereitzustellenden Prozessanlagen (siehe Bsp. 2).
Eine weitere vorteilhafte Variante des Verfahrens besteht in einer Zusammen- führung der Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel und einer Mischung aus dem Amin und TFAA. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Hierfür erfolgt das Mischen einer Lösung von DMSO und Alkohol in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA und Amin. Dabei entstehen vorwiegend Aldehyde bzw. Ketone neben gut messbaren Mengen an Nebenprodukt 7. Bei diesem kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess ergibt sich der hervorzuhebende Vor- teil einer möglichen Reduktion der Anlagen auf nur eine Reaktionseinheit (siehe Bsp. 3).
Das Verfahren ermöglicht weiterhin eine Art der Prozessführung bei der eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfo- xid und dem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mik- romischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dabei wird über einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess eine Lösung von DMSO, Alkohol und dem Amin in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cb gemischt (siehe Bsp. 4).
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, das Verfahren derart zu gestalten, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethyl- sulfoxid und einem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2CI2 gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel.
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, Dimethylsulfoxid durch andere Dialkyl- sulfoxide zu ersetzen, deren Reduktionsprodukte weniger flüchtig sind und die daher nur vermindert geruchsbelasteten Rohproduktlösungen führt. Ferner kann Cyanurchlorid anstelle von Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung. Diese Oxidation wird industriell beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zwischenprodukten sehr verbreitet genutzt, bisher allerdings immer bei sehr tiefen Temperaturen, um die unerwünschten Pummerer-Umlagerungen zu vermeiden. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erlaubt eine Verringerung der Anzahl der benötigten Reaktoren, Kühlschritte und Verweilzeiten sowie eine Minimierung der temperatur-abhängigen Bildung instabiler Zwischenprodukte. Eine somit wesentlich vereinfachte Prozessführung führt durch die Einsparung an benötigten Pumpen, Reaktoren sowie Kühlapparaturen zu einem erheblichen Kosteneinsparungspotenzial.
Erläuterungen zur Abbildung
Abbildung Reaktionswege der Moffatt-Swern-Oxidation. Dabei sind mit 1 bis 7 folgende Verbindungen gekennzeichnet: 1 Trifluoracetoxydi- methylsulfoniumion, 2 Alkoxydimethylsulfoniumion, 3 Carbonyl- verbindung, 4 Trifluoressigsauerethiomethylmethylester, 5 Alkohol,
6 Akoxymethylmethylsulfid, 7 Trifluoressigsaeureester
Beispiele:
1. Beispiel: Zwei-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1 : TFAA (0,6 M) in CH2CI2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2CI2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2CI2; Flussrate: 20 ml/min
Der kontinuierliche Prozess wurde in einer 2-Schritt-Mikroreaktionsanlage durchgeführt. In Schritt 1 wurden die Lösungen 1 und 2 in einem Mikromischer mit einer Verweildauer von 2 s gemischt. Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -200C als auch von +200C. Anschließend wurde dieses Gemisch mit der Lösung 3 in einem Mikromischer vermischt (Schritt 2), wobei die Verweildauer 4 s betrug und die Temperatur identisch zu Schritt 1 war. Danach wurde die gesamte Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per Gaschromatographie (GC) analysiert wurde. Eine Ausbeute von 91 % an Cyclohexanon wurde erhalten.
2. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess mit Batch-Aminolyse
Lösung 1 : TFAA (0,6 M) in CH2CI2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2CI2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2CI2; Flussrate: 30 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mik- romischer mit einer Verweildauer von 1 ,5 s gemischt (Schritt 1). Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -200C als auch von +200C. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über eine nicht-temperierte Leitung (mit einer Verweildauer von 5 s) in ein konventionelles Reaktionsgefäß überführt (Schritt 2). Gleichzeitig wurde auch Lösung 3 in dieses Gefäß gepumpt und für 1 ,5 min konventionell bei Raumtemperatur gemischt. Es wurde ein Gesamtre- aktionsvolumen von 90 ml gesammelt. Die Ausbeute an Cyclohexanon (93%) in diesem Beispiel war vergleichbar zur Ausbeute von Beispiel 1.
3. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1 : TFAA (0,3 M) und Tributylamin (0,73 M) in CH2CI2; Flussrate: 40 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2CI2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mik- romischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage bei einer Temperatur von - 300C gemischt. Danach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtempe- ratur erwärmt und einige Minuten gelagert, bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon unter 45%.
4. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1 : TFAA (0,6 M) in CH2CI2; Flussrate: 20 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M), DMSO (1 M) und Tributylamin (1 ,43 M) in CH2CI2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mik- romischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage gemischt. Die Reaktion wurde sowohl bei einer Temperatur von -200C als auch von +2O0C durchgeführt. Da- nach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Der Gehalt an Cyclohexanon war dabei weitgehend unabhängig von der Temperatur. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon 20%.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion, dadurch gekennzeichnet, dass die Geschwindigkeiten der Konkurrenzreaktionen durch die Wahl der Reaktionsbedingungen derart eingestellt werden, dass die gewünschte Hauptreaktion nicht beeinträchtigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass durch schnelles Mischen der Reaktionspartner unerwünschte Konkurrenzreaktionen unterbunden werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass durch eine enge Temperaturkontrolle unerwünschte Konkurrenzreaktionen unterbunden werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass durch eine schnelle Abfangreaktion die zum Endprodukt führende Zwischenverbindung aus der Reaktionsmischung entfernt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass durch eine abschließende Abfangreaktion das Endprodukt in einer Lösung vorliegt, in der es keine Folgereaktionen unter den vorliegenden Bedingungen eingeht.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen gegebenenfalls teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 6 zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethyl- sulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage, dadurch gekennzeichnet, dass die zugrunde liegende Reaktionssequenz bis zur Einleitung des abschließenden Oxidationschrittes unter Einwirkung des Amins bei einer Temperatur zwischen - 300C und + 500C innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 s durchgeführt werden kann und dabei mindestens zwei der Substanzen bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden und nach dem Temperieren auf Raumtemperatur der entstandene Aldehyd oder das Keton isoliert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäureanhydrid Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Methylenchlorid als ein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsul- foxid zu einer Lösung von TFAA gegeben wird und anschließend die Zugabe des Amins erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsul- foxid gegebenenfalls in einem Mikromischer oder Mikroreaktor zu einer Lösung von TFAA gegeben wird und anschließend in einem konventionellem Reakti- onsgefäß die Zugabe des Amins oder seiner Lösung erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsul- foxid zu einer Lösung aus dem Amin und TFAA gegeben wird.
13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und dem Amin zu einer Lösung von TFAA gegeben wird.
14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und dem Amin zu einer Lösung von TFAA und dem Amin gegeben wird.
15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass an Stelle von Dimethylsufoxid ein anderes Dialkylsulfoxid eingesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Cyanurchlo- rid an Stelle von Dimethylsulfoxid eingesetzt wird.
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