EP2015730A1 - Verfahren zur solubilisierung von hydrophoben wirkstoffen in wässrigem medium - Google Patents

Verfahren zur solubilisierung von hydrophoben wirkstoffen in wässrigem medium

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EP2015730A1
EP2015730A1 EP07728140A EP07728140A EP2015730A1 EP 2015730 A1 EP2015730 A1 EP 2015730A1 EP 07728140 A EP07728140 A EP 07728140A EP 07728140 A EP07728140 A EP 07728140A EP 2015730 A1 EP2015730 A1 EP 2015730A1
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EP
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acid
hyperbranched
polycondensation
derivatives
derivative
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Withdrawn
Application number
EP07728140A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jean-Francois Stumbe
Bernd Bruchmann
Holger TÜRK
Rainer Haag
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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    • C08G83/002—Dendritic macromolecules
    • C08G83/005—Hyperbranched macromolecules

Definitions

  • the present invention relates to a process for the solubilization of hydrophobic active substances in an aqueous medium, characterized in that at least one hyperbranched polymer is used as auxiliary, obtainable by
  • reaction with at least one isocyanate or a chlorocarbonic acid ester which carries at least one polyalkylene oxide unit bonded via a carbonate, urea or urethane group,
  • the present invention relates to hyperbranched polymers obtainable by
  • the present invention furthermore relates to complexes comprising at least one hyperbranched polymer according to the invention and at least one hydrophobic active substance, and to a process for the preparation of complexes according to the invention. Furthermore, the present invention relates to a process for the preparation of hyperbranched polymers according to the invention.
  • hydrophobic substances for example hydrophobic agents in water
  • hydrophobic substances for example hydrophobic agents in water
  • Such an approach is not possible with many pharmaceutical agents or pesticides, especially those to be transported with a body fluid or in a vegetable juice.
  • Emulsions can break under the action of high shear forces.
  • sterilization to obtain the emulsion is not possible in many cases.
  • liposome phospholipids are exposed to the same degradation mechanisms as endogenous cell membrane lipids.
  • liposome transport systems prepared in this way have only limited shelf life.
  • Substances occurring shear forces liposomal transport systems can be easily destroyed.
  • DE 10 2004 039 875 discloses multi-shell systems with polar and non-polar shells which are suitable as a so-called nanotransport system.
  • dendritic polymers are proposed which are functionalized to less than 100%, preferably 50% (see paragraph [0030]).
  • a disadvantage of the multi-shell systems disclosed in DE 10 2004 039 875, however, is that, especially when they are first dried and then redispersed in water, they show a considerable tendency to gel formation.
  • solubilization is meant that in an aqueous medium hydrophobic, that is insoluble or poorly soluble as such, drug can be distributed molecularly dispersed. This can be done, for example, by complexing or coating the relevant hydrophobic active ingredient.
  • aqueous medium is understood as meaning, for example, water, solvent mixtures of water and at least one organic solvent such as, for example, methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, isopropanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, aqueous sugar solutions such as aqueous glucose solution, aqueous salt solutions such as aqueous saline or aqueous potassium chloride solutions, aqueous buffer solutions such as phosphate buffer, or especially plant juices or human or animal hydrous body fluids such as blood, urine and spleen fluid.
  • organic solvent such as, for example, methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, isopropanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide
  • aqueous sugar solutions such as aqueous glucose solution
  • aqueous salt solutions such as aqueous sa
  • aqueous medium is understood to mean pure (distilled) water, aqueous saline solution, in particular physiological saline solution, or solvent mixtures of water with at least one of the abovementioned organic solvents, the proportion of organic solvent not exceeding 10% by weight of the relevant aqueous medium.
  • Active substances within the meaning of the present invention can also be referred to as effect substances and are those substances which, for example, have an action as crop protection agents, for example as insecticides, herbicides or fungicides, or as fluorescence agents or pharmaceutical agents, for example as cardiovascular agents or cytostatic agents. Pigments are not active substances in the sense of the present invention.
  • Suitable cardiovascular agents are, for example, those of the formula I.
  • Y is NO 2 , CN or COOR 1 , where
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with C 1 -C 3 -alkyl Alkoxy, for example methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy;
  • substituted radicals R 1 are, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl.
  • W is CO-NH-C 3 -C 7 -cycloalkyl or COOR 2 , where
  • R 2 is selected from C 1 -C 10 -alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec Pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-
  • substituted radicals R 2 are, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • R 3 is selected from CN, ⁇ -hydroxyalkyl, preferably ⁇ -hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, in particular hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl, or C 1 -C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • X 1 is the same or different and selected from NO 2, halogen, in particular fluorine,
  • Chlorine or bromine C 1 -C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, C 1 -C 4 -alkoxy, for example methoxy, ethoxy , n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy; Benzoyl, acetyl, O-CO-CH 3 , trifluoromethyl or 2- (4-methylbenzyloxy).
  • C 1 -C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl
  • C 1 -C 4 -alkoxy for example methoxy, ethoxy , n
  • n is selected from integers in the range of zero to two, preferably one or two.
  • Particularly suitable pharmaceutical active compounds are, for example, nifedipine, nimodipine (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3- ⁇ -methoxyethyl ester-5-isopropyl ester, known from DE 28 15 278). , Nisoldipine, nitrendipine, felodipine and amodipine.
  • Hydrophobic in connection with active ingredients is understood to mean that the solubility in distilled water at 20 ° C. is preferably below 0.1 g / l, more preferably below 0.01 g / l.
  • cytostatic agents examples include doxorubicin and paclitaxel.
  • Solubilize process include:
  • Acylalanines such as benalaxyl, metalaxyl, ofurace, oxadixyl;
  • Amine derivatives such as aldimorph, dodine, dodemorph, fenpropimorph, fenpropidin, guazatine, iminoctadine, spiroxamine, tridemorph;
  • Anilinopyrimidines such as pyrimethanil, mepanipyrim or cyrodinyl; Antibiotics such as cycloheximide, griseofulvin, kasugamycin, natamycin, polyoxin and
  • Azoles such as bitertanol, bromoconazole, cyproconazole, difenoconazole, dinitroconazole,
  • Dicarboximides such as iprodione, myclozoline, procymidone, vinclozolin;
  • Dithiocarbamates such as Ferbam, Nabam, Maneb, Mancozeb, Metam, Metiram, Propineb, Polycarbamate, Thiram, Ziram, Zineb;
  • Heterocyclic compounds such as anilazine, benomyl, boscalid, carbendazim, carboximine, oxycarboxine, cyazofamide, dazomet, dithianone, famoxadone, fenamidone, fenarimol, fuberidazole, flutolanil, furametpyr, isoprothiolanes, mepronil, nuarimol, picosamide, probenazoles, proquinazide , Pyrifenox, Pyroquilon, Quinoxyfen, Silthiofam; Thiabendazoles, thifluzamide, thiophanate-methyl, tiadinil, tricyclazoles, triforins; Nitrophenyl derivatives such as binapacryl, dinocap, dinobutone, nitrophthalic-isopropyl; Phenylpyrroles such as fenpiclonil and fludioxonil; unclassified fungicides
  • WO 99/41255 or WO 03/004465 are each described by the general formula I; Amide fungicides such as cyclofenamide and (Z) -N- [ ⁇ - (cyclopropylmethoxyimino) -2,3-difluoro-6- (difluoromethoxy) benzyl] -2-phenylacetamide.
  • 1, 3,4-thiadiazoles such as buthidazole and cyprazole
  • Amides such as allidochlor, benzoylpropyl, bromobutide, chlorthiamide, dimepiperate, dimethenamid, diphenamid, etobenzanide, flampropmethyl, fosamine, isoxaben, meta-zachlor, monalides, naptalame, pronamide, propanil; Aminophosphoric acids such as bilanafos, buminafos, glufosinate-ammonium, glyphosate, sulfosates;
  • Aminotriazoles such as amitrole, anilides such as anilofos, mefenacet;
  • Aryloxyalkanoic acid such as 2,4-D, 2,4-DB, clomeprop, dichlorprop, dichlorprop-P, dichloroprop-P, fenoprop, fluroxypyr, MCPA, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, napropamide, napropanilides, triclopyr;
  • Benzoic acids such as Chloramben, Dicamba; Benzothiadiazinones such as bentazone; Bleachers such as Clomazone, Diflufenican, Fluorochloridone, Flupoxam, Fluridone, Pyrazoate, Sulcotrione;
  • Carbamates such as carbetamide, chlorobufam, chlorpropham, desmedipham, pheneadipham, vernolates; Quinolinic acids such as Quinclorac, Quinmerac;
  • Dihydrobenzofurans such as ethofumesates
  • Dihydrofuran-3-one such as flurtamone
  • Dinitroanilines such as Benefin, Butraline, Dinitramine, Ethalfluralin, Fluchloralin, Isopropalin, Nitralin, Oryzalin, Pendimethalin, Prodiamine, Profluralin, Trifluralin, Dinitrophenols like
  • Diphenyl ethers such as acifluorfensodium, aclonifen, bifenox, chloronitrofen, difenoxuron,
  • Imidazoles such as isocarbamide
  • Imidazolinones such as imazamethapyr, imazapyr, imazaquin, imazethabenzmethyl, imazethapyr, imazapic, imazamox;
  • Oxadiazoles such as methazoles, oxadiargyl, oxadiazon; Oxiranes such as tridiphanes;
  • Phenols such as bromoxynil, loxynil
  • Phenoxyphenoxypropionic acid esters such as clodinafop, cyhalofopbutyl, diclofopmethyl,
  • Phenylacetic acids such as chlorfenac;
  • Pyridazines such as Chloridazon, Maleic hydrazide, Norflurazon, Pyridate;
  • Pyridinecarboxylic acids such as clopyralid, dithiopyr, picloram, thiazopyr;
  • Pyrimidyl ethers such as pyrithiobacic acid, pyrithiobacsodium, KIH-2023, KIH-6127;
  • Sulfonamides such as flumetsulam, metosulam; Triazole carboxamides such as triazofenamide;
  • Uracils such as bromacil, lenacil, terbacil; Benazoline, Benfuresate, Bensulide, Benzofluor, Bentazone, Butamifos,
  • Mefluidide, perfluidone, piperophos, toramezone and prohexandione-calcium Sulfonylureas such as amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuronmethyl,
  • Ethametsulfuronmethyl Flazasulfuron, Halosulfuronmethyl, Imazosulfuron, Metsulfuronmethyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Prosulfuron, Pyrazosulfuronethyl, Rimsulfuron, Sulfometuronmethyl, Thifensulfuronmethyl, Triasulfuron, Tribenuronmethyl, Triflusulfuronmethyl, Tritosulfuron; Cyclohexenone-type crop protection agents such as alloxydim, clethodim, cloproxydim, cycloxydim, sethoxydim and tralkoxydim. Very particularly preferred cyclohexenone-type herbicidal active compounds are: tepraloxydim (compare AGROW, No. 243, 3.1.195, page 21, caloxydim) and
  • suitable insecticides include:
  • Organophosphates such as acephates, azinphos-methyl, chlorpyrifos, chlorfenvinphos, diazinone, dichlorvos, dimethylvinphos, dioxabenzofos, dicrotophos, dimethoates, disulfonate, ethion, EPN, fenitrothion, fenthione, isoxathione, malathion, methamidophos, methidathion, methyl parathion, Mevinphos, monocrotophos, oxydemeton-methyl, paraoxon, parathion, phenthoate, phosalone, phosmet, phosphamidone, phorates, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, prothiofos, primiphos-ethyl, pyraclofos, pyridaphenthione, sulprophos, triazophos, trichlorofon; Tet
  • Carbamates such as alanycarb, benfuracarb, bendiocarb, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, fenoxycarb, furathiocarb, indoxacarb, methiocarb, methomyl, oxamyl, pirimicarb, propoxur, thiodicarb, triazamates;
  • Pyrethroids such as bifenthrin, cyfluthrin, cycloprothrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, ethofenprox, fenpropathrin, fenvalerate, cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, permethrin, silafluofen, tau-fluvalinate, tefluthrin, tralomethrin, alpha-cypermethrin, zeta-cypermethrin, permethrin;
  • Arthropod growth regulators a) chitin synthesis inhibitors e.g. Benzoylureas such as chlorofluorazuron, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, fluenuron, novaluron, teflubenzuron, triflumuron; Buprofezin, diofenolan, hexythiazox, etoxazole, clofentazine; b) ecdysone antagonists such as halofenozides, methoxyfenocides, tebufenozides; c) juvenoids such as pyriproxyfen, methoprene, fenoxycarb; d) lipid biosynthesis inhibitors such as spirodiclofen;
  • chitin synthesis inhibitors e.g. Benzoylureas such as chlorofluorazuron, diflubenzuron, flu
  • Neonicotinoids such as flonicamid, clothianidin, dinotefuran, imidacloprid, thiamethoxam, nitenpyram, nithiazine, acetamiprid, thiacloprid;
  • Other unclassified insecticides such as abamectin, acequinocyl, acetamiprid, amitraz, azadirachtin, bensultap bifenazate, cartap, chlorfenapyr, chlordimeform, cyromazine, diafenthiuron, dinetofuran, diofenolan, emamectin, endosulfan, ethiprole, fenazapine, fipronil, formetanate, formetanate hydrochloride, gamma HCH hydramethylnone, imidacloprid, indoxacarb, isoprocarb, metolcarb, pyrida
  • N-phenylsemicarbazones as described in EP-A 462 456 by the general formula I, in particular compounds of the general formula II
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl or C 1 -C 4 -haloalkoxy and R 4 is C 1 -C 4 4 -alkoxy, Ci-C 4 haloalkyl or Ci-C 4 haloalkoxy, z.
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl or C 1 -C 4 -haloalkoxy and R 4 is C 1 -C 4 4 -alkoxy, Ci-C 4 haloalkyl or Ci-C 4 haloalkoxy, z.
  • R 5 is 3-CF 3 and R 6 is 4-CN and R 4 is 4-OCF 3 .
  • Useful growth regulators are z. As chlormoquat chloride, mepiquat chloride, prohexadione calcium or the group of gibberellins. These include z. Gibberellins GAi, GA 3 , GA 4 , GAs and GA7 etc. and the corresponding exo-16,17-dihydrogibberellins as well as the derivatives thereof, e.g. As the esters with Ci-C 4 -carboxylic acids. Preferred according to the invention is the exo-16,17-dihydro-GAs-13-acetate.
  • Preferred fungicides are, in particular, strobilurins, azoles and 6-aryltriazolo [1, 5a] pyrimidines, as described, for example, in US Pat.
  • WO 98/46608, WO 99/41255 or WO 03/004465 are described by the general formula I there, in particular for active compounds of the general formula IM,
  • R x is a group NR 7 R 8 , or linear or branched C 1 -C 8 -alkyl which is optionally substituted by halogen, OH, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl , C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, phenyl or naphthyl, where the four last-mentioned radicals 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -C 4 -alkoxy and Ci-C may have 4 haloalkyl;
  • R 7 , R 8 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 5 -haloalkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 4 -C 10 -alkadienyl, C 2 -C 8 -Haloalkenyl, C3-C6-cycloalkenyl,
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached, five- to eight-membered heterocyclyl which is bonded via N and contain one, two or three further heteroatoms from the group O, N and S as ring member and / or one or more substituents from the group halogen, Ci-C ⁇ - alkyl, Ci-Ce-haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C ⁇ -haloalkoxy, C3 -C6-alkenyloxy, C3-C6-haloalkenyloxy, (exo) -Ci-C6-alkylene and oxy-Ci-C3-alkyleneoxy can carry;
  • L is selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy and C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl;
  • L 1 is halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -halogenoalkyl and in particular fluorine or chlorine;
  • X 2 represents halogen, Ci-C4 alkyl, cyano, Ci-C 4 alkoxy or Ci-C 4 haloalkyl, and preferably halogen or methyl and in particular chlorine.
  • Suitable insecticides are in particular Arylpyrroles such as chlorfenapyr, pyrethroids such as bifenthrin, cyfluthrin, cycloprothrin, cypermethrin, deltamethrin, esfenvalerates, ethofenprox, fenpropathrine, fenvalerates, cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, permethrin, silafluofen, tau-fluvalinates, tefluthrin, tralomethrin, ⁇ -cypermethrin , Zeta-cypermethrin and permethrin,
  • Arylpyrroles such as chlorfenapyr
  • pyrethroids such as bifenthrin, cyfluthrin, cycloprothrin, cypermethrin, deltamethrin, esfenvalerates
  • Suitable fluorescers are, for example, pyrene, uranine, rhodamine, fluorescein, coumarin, allophycocyanin, naphthalene, anthracene.
  • the process according to the invention can be used to solubilize in a range from 0.01 to 1% by weight of hydrophobic active ingredient in an aqueous medium, preferably at least 0.1% by weight, based on the total aqueous formulation prepared according to the invention ,
  • At least one hyperbranched polymer (c) is used, which is obtainable by
  • Hyperbranched polyesters (a) and thus also the hyperbranched polymers produced therefrom are molecularly and structurally nonuniform. They differ, for example, by their molecular non-uniformity of dendrimers and are produced with considerably less effort.
  • An example of the molecular structure of a hyperbranched polymer based on an AB 2 molecule can be found, for example, in WO 04/20503 on page 2.
  • hyperbranched polyester (a) has a branching in 20 to 70 mol%, preferably 30 to 60 mol% of each A2B X monomer unit.
  • the polydispersity of hyperbranched polyester (a) is 1, 2 to 50, preferably 1, 4 to 40, more preferably 1, 5 to 30 and most preferably to 20.
  • Hyper-branched polyesters (a) are usually very soluble, i. Clear-looking solutions of up to 50% by weight, in some cases up to 80% by weight, or even up to 99% by weight, hyperbranched polyester (a) in tetrahydrofuran (THF), n-butyl acetate, ethanol and numerous other solvents, without gel particles being detectable to the naked eye.
  • THF tetrahydrofuran
  • n-butyl acetate ethanol
  • numerous other solvents without gel particles being detectable to the naked eye.
  • Hyperbranched polyesters (a) are carboxy group- and hydroxyl-terminated and preferably predominantly hydroxyl-terminated.
  • hyperbranched polyester (a) is a hyperbranched polyester having an acid number in the range from 1 to 100 mg KOH / g, preferably from 20 to 45 mg KOH / g, determinable, for example, according to DIN 53402.
  • dicarboxylic acids which can be reacted according to variant (a1) include, for example, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, sebacic acid, undecane- ⁇ , ⁇ -dicarboxylic acid, dodecane- ⁇ , ⁇ -dicarboxylic acid, cis- and trans- Cyclohexane-1, 2-dicarboxylic acid, cis- and trans-cyclohexane-1, 3-dicarboxylic acid, cis- and trans-cyclohexane-1, 4-dicarboxylic acid, cis- and trans-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid and also cis- and trans-cyclopentane-1,3-dicarboxylic acid,
  • dicarboxylic acids may be unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from
  • C 1 -C 10 -alkyl groups for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso -hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, iso-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl or n-decyl .
  • C 3 -C 12 -cycloalkyl groups for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl; preferred are cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • Alkylene groups such as methylene or ethylidene or
  • C 6 -C 14 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl and 9-phenanthryl Phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, more preferably phenyl.
  • substituted dicarboxylic acids include: 2-methylmalonic acid, 2-ethylmalonic acid, 2-phenylmalonic acid, 2-methylsuccinic acid, 2-ethylsuccinic acid, 2-phenylsuccinic acid, itaconic acid, 3,3-dimethylglutaric acid.
  • dicarboxylic acids which can be reacted according to variant (a1) include ethylenically unsaturated acids, such as, for example, maleic acid and fumaric acid, and aromatic dicarboxylic acids, for example phthalic acid, isophthalic acid or terephthalic acid.
  • mixtures of two or more of the aforementioned dicarboxylic acids can be used.
  • dicarboxylic acids can be used either as such or in the form of derivatives.
  • Mono- or dialkyl esters preferably mono- or dimethyl esters or the corresponding mono- or diethyl esters, but also those of higher alcohols, such as For example, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol derived mono- and dialkyl esters, acid halides, especially acid chlorides, further mono- and divinyl esters and - mixed esters, preferably methyl ethyl ester ,
  • Succinic acid glutaric acid, adipic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, hexahydrophthalic acid, hexahydrophthalic anhydride, cyclohexene-3,4-dicarboxylic acid or their mono- or dimethyl esters are particularly preferably used. Most preferably, adipic acid is used.
  • trifunctional alcohols for example, can be implemented: glycerol, butane-1, 2,4-triol, n-pentane-1, 2,5-triol, n-pentane-1, 3,5-triol, n-hexane-1 , 2,6-triol, n-hexane-1, 2,5-triol, n-hexane-1, 3,6-triol, 1,1,1-trimethylolbutane (trimethylolbutane), 1,1,1-trimethylolpropane ( Trimethylolpropane) or di-trimethylolpropane, trimethylolethane, pentaerythritol or dipentaerythritol; Sugar alcohols such as mesoerythritol, threitol, sorbitol, mannitol or mixtures of the above at least trifunctional alcohols. Glycerol, trimethylolpropane, trimethylolethane and pentaerythri
  • At least trifunctional alcohols are monosubstituted or polysubstituted, for example 1 to 100 times alcoxylated, preferably 3 to 100 times ethoxylated glycerol, butane-1, 2,4-triol, n-pentane-1, 2,5-triol, n-pentane-1, 3,5-triol, n-hexane-1, 2,6-triol, n-hexane-1, 2,5-triol, n- Hexane-1, 3,6-triol, trimethylolbutane, trimethylolpropane, di-trimethylolpropane, trimethylolethane, pentaerythritol or dipentaerythritol, in particular with molecular weights M n in the range from 300 to 5,000 g / mol.
  • convertible tricarboxylic acids or polycarboxylic acids are, for example, 1, 2,4-benzenetricarboxylic acid, 1, 3,5-benzenetricarboxylic acid, 1, 2,4,5-Benzoltetracarbonklare and mellitic acid.
  • Tricarboxylic acids or polycarboxylic acids can be used in the reaction according to the invention either as such or in the form of derivatives.
  • Derivatives are preferably understood the relevant anhydrides in monomeric or polymeric form, mono-, di- or trialkyl, preferably mono-, di- or trimethyl esters or the corresponding mono-, di- or triethyl esters, but also those of higher alcohols such as n-propanol, iso -Propanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol-derived mono- di- and triesters,
  • Acid halides in particular acid chlorides, mono-, di- or trivinyl esters and mixed methyl ethyl esters.
  • diols for variant (a2) of the present invention are ethylene glycol, propane-1,2-diol, propane-1,3-diol, butane-1,2-diol, butane-1,3-diol, butane-1 , 4-diol, butane-2,3-diol, pentane-1, 2-diol, pentane-1, 3-diol, pentane-1, 4-diol, pentane-1, 5-diol, pentane-2,3 -diol, pentane-2,4-diol, neopentyl glycol (2,2-dimethylpropane-1,3-diol), hexane-1,2-diol, hexane-1,3-diol, hexane-1,4-diol, Hexane-1, 5-diol, hexane-1, 6-diol,
  • one or both hydroxyl groups in the abovementioned diols can also be substituted by SH groups.
  • step (a1) or (a2) or (a3) or (a4) the OH component and the carboxylic acid component are used in such a ratio that the molar ratio of OH groups and COOH groups Groups, free or derivatized, in the range of 2: 1 to 1: 2, preferably 1: 1, 8 to 1, 8: 1, more preferably 1: 1, 5 to 1, 5: 1.
  • dicarboxylic acids or their derivatives for carrying out variant (a3) suitable dicarboxylic acids or their derivatives are mentioned above.
  • Diols which are suitable for carrying out variant (a3) and at least trifunctional alcohols are likewise mentioned above.
  • Diols suitable for carrying out variant (a4) are mentioned above.
  • Dicarboxylic acids and their derivatives as well as tri- and tetracarboxylic acids and their derivatives which are suitable for carrying out variant (a4) are likewise mentioned above.
  • diol and at least trifunctional alcohol are employed in a molar ratio in the range from 5: 1 to 1: 100, preferably 4: 1 to 1: 10, and more preferably 3: 1 to 1 to 10.
  • dicarboxylic acid or derivative of dicarboxylic acid and tri- or tetracarboxylic acid or derivative of tri- or tetracarboxylic acid is used in a molar ratio in the range from 5: 1 to 1: 100, preferably 4 to 1 to 1 to 10, and more preferably 3 to 1 to 1 to 10.
  • the according to variant (a1) reacted at least trifunctional alcohols may each have hydroxyl groups of the same reactivity.
  • the at least trifunctional alcohols reacted according to variant (a1) can also have hydroxyl groups with at least two chemically different reactivities.
  • the different reactivity of the functional groups can be based either on chemical (eg primary / secondary / tertiary OH group) or on steric causes. Preference is given here also to acid groups reactive compounds whose OH groups are initially the same reactive, in which, however, by reacting with at least one acid group, a drop in reactivity due to steric or electronic influences in the remaining OH groups can be induced. This is the case, for example, when using trimethylolpropane or pentaerythritol.
  • the triol may be a triol having primary and secondary hydroxyl groups, preferred example being glycerin.
  • monocarboxylic acids such as fatty acids or their anhydrides or methyl or ethyl esters, monoalcohols, carboxylic acids having one (or more) further functional group or corresponding derivatives.
  • monofunctional monocarboxylic acids are acetic acid, propionic acid, trimethylacetic acid, heptanoic acid, pelargonic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, montanic acid, isostearic acid, stearic acid, isononanoic acid and 2-ethylhexanoic acid.
  • carboxylic acids having one or more further functional groups are mono- or polyethylenically unsaturated fatty acids, such as, for example, oleic acid, linoleic acid, linseed oil, soybean oil, dehydrated castor oil, sunflower oil and linolenic acid.
  • carboxylic acids having one or more functional groups are meth (acrylic) acid or derivatives of methacrylic acid, in particular 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 3-hydroxypropyl (meth) acrylate and 4-hydroxybutyl (meth) acrylate.
  • Suitable alcohols are glycerol monolaurate, glycerol monostearate, ethylene glycol monomethyl ether, polyethylene glycol monomethyl ether, benzyl alcohol, 1-dodecanol, 1-tetradecanol, 1-hexadecanol and mono- or polyethylenically unsaturated fatty alcohols.
  • hyperbranched polyester (a) After the preparation of hyperbranched polyester (a), it is possible to purify hyperbranched polyester (a). However, it is preferable to dispense with the purification.
  • hyperbranched polyester (a) with at least one chloroformate (b), particularly preferably at least one isocyanate (b), very particularly preferably in the sense of a one-pot reaction.
  • chloroformates (b) and isocyanates (b) are known per se.
  • the preparation of isocyanates (b) is preferably carried out by reacting a diisocyanate, preferably one of the diisocyanates mentioned below, with one equivalent of polyalkylene glycol, preferably capped with a C 1 -C 4 -alkyl group, or a corresponding polyalkylene glycolamine.
  • Suitable capped polyalkylene glycols are, in particular, polypropylene glycol capped with a C 1 -C 4 -alkyl group and polyethylene glycol capped with a C 1 -C 4 -alkyl group, for example having a molecular weight M n in the range from 150 to 5,000 g / mol, preferably 350 to 2,000 g / mol, more preferably 350 to 1,000 g / mol.
  • Suitable diisocyanates are aromatic, cycloaliphatic and in particular aliphatic diisocyanates. Examples which may be mentioned are: 2,4-tolylene diisocyanate, 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, 1, 7-naphthylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, dodeca methylene diisocyanate, cyclohexane-1, 4-diisocyanate, 2,4-hexahydrotoluylene diisocyanate , 2,6-hexahydrotoluylene diisocyanate and 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate.
  • chloroformate (b) succeeds particularly well in the presence of base, for example pyridine, or triethylamine or trimethylamine.
  • the preparation of isocyanate (b) can be carried out in the presence of catalysts such as, for example, tin compounds, preferably di-n-butyltin diacetate or di-n-butyltin dilaurate, or in the absence of catalyst.
  • catalysts such as, for example, tin compounds, preferably di-n-butyltin diacetate or di-n-butyltin dilaurate, or in the absence of catalyst.
  • isocyanates (b) can be carried out, for example, by or in analogy to H. Petersen et al., Macromolecules 2002, 35, 6867 et seq.
  • the reaction of hyperbranched polyester (a) with chloroformate (b) can be carried out, for example, by initially introducing hyperbranched polyester (a) and adding one or more bases, for example pyridine or triethylamine, and chloroformate (b).
  • bases for example pyridine or triethylamine
  • hyperbranched polyester (a) with isocyanate (b) For the reaction of hyperbranched polyester (a) with isocyanate (b), it is possible, for example, to initially introduce hyperbranched polyester (a) and to add isocyanate (b) and optionally one or more catalysts, for example one or more organic tin compounds, in particular one of the aforementioned tin compounds.
  • the reaction of hyperbranched polyester (a) with chloroformate (b) or isocyanate (b) can be carried out without solvent or preferably in one or more organic solvents.
  • suitable solvents are N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, xylene, toluene and acetone.
  • the reaction of hyperbranched polyester (a) with chloroformate (b) or isocyanate (b) is carried out at room temperature or preferably at elevated temperature.
  • the reaction of hyperbranched polyester (a) with chloroformate (b) or isocyanate (b) at temperatures in the range from 40 to 120 ° C. is particularly preferably carried out, in particular when no catalyst is used.
  • the proportions of hyperbranched polyester (a) and chloroformate (b) or isocyanate (b) are chosen so that at least 90 mol% of the functional groups, preferably at least 90 mol% of the hydroxyl groups, and particularly preferred 90 to 99 mol% of the functional groups of hyperbranched polyester (a) with chloroformate (b) or isocyanate (b) are reacted.
  • hyperbranched polyesters (a) are selected from those hyperbranched polyesters having a molecular weight M n in the range from 500 to 50,000 g / mol, preferably up to 20,000 g / mol, determinable for example by gel permeation chromatography.
  • hyperbranched In one embodiment of the present invention, hyperbranched
  • Polyester (a) with one or more hydrophobic agents and aqueous medium in contact for example by mixing.
  • hyperbranched polymer (c) according to the invention is brought into contact with one or more hydrophobic active substances and aqueous medium, for example by mixing.
  • the mixing can be done, for example, by stirring with conventional stirrers or with high-speed stirrers. Other suitable methods are the use of ultrasound or intense shaking.
  • hyperbranched polyester (a) and hydrophobic active ingredient are used in a mass ratio in the range from 1: 1 to 1000: 1, preferably 1: 1 to 100: 1.
  • hyperbranched polymer (c) and hydrophobic active ingredient are used in a mass ratio in the range from 1: 1-1000: 1, preferably 100: 1 to 1: 1.
  • hyperbranched polyester (a) or preferably hyperbranched polymer (c) is stirred with aqueous medium and then with one or more active substances.
  • the mixing can be carried out at temperatures in the range of 0 ° C to 100 ° C and - if one wants to apply increased pressure - even at temperatures up to 150 ° C.
  • unsolubilized hydrophobic drug upon completion of the mixing, is separated, for example, by filtration or centrifugation.
  • Another object of the present invention are hyperbranched polymers obtainable by
  • reaction with at least one isocyanate or a chloroformate carrying at least one bound via a carbonate, urea or urethane group polyalkylene oxide (b) reaction with at least one isocyanate or a chloroformate carrying at least one bound via a carbonate, urea or urethane group polyalkylene oxide.
  • hyperbranched polymers according to the invention are also briefly referred to below as hyperbranched polymers (c) or as hyperbranched polymers (c) according to the invention.
  • polymers (c) according to the invention the process according to the invention for solubilization can be carried out particularly well.
  • hyperbranched polymers (c) according to the invention are those having an acid number in the range from 0.1 to 50 mg KOH / g, preferably from 20 to 45 mg KOH / g, determinable, for example, according to DIN 53402.
  • the hyperbranched polymer (c) according to the invention is one in which hyperbranched polyesters (a) are used.
  • At least 90 mol% of the functional groups preferably at least 90 mol% of the hydroxyl groups and preferably 90 to 99 mol% of the functional groups of hyperbranched polyester (a) with isocyanate (b) or a chloroformate ( b) which carries at least one polyalkylene oxide unit bonded via a carbonate, urea or urethane group.
  • hyperbranched polymers (c) according to the invention can be carried out, for example, as described above.
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of the hyperbranched polymers (c) according to the invention.
  • the present invention provides a process for the preparation of hyperbranched polymers (c) according to the invention by reacting
  • the preparation of hyperbranched polyester (a) is carried out in the presence of a solvent.
  • Suitable are, for example, hydrocarbons such as paraffins or aromatics.
  • paraffins are n-heptane and cyclohexane.
  • aromatics are toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, xylene as a mixture of isomers, ethylbenzene, chlorobenzene and ortho- and meta-dichlorobenzene.
  • solvents in the absence of acidic catalysts are particularly suitable: chloroform, methylene chloride and N, N-dimethylformamide, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran and ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone.
  • the amount of solvent added is according to the invention at least 0.1 wt .-%, based on the mass of the starting materials to be reacted, preferably at least 1 wt .-% and particularly preferably at least 10% by weight. It is also possible to use excesses of solvent, based on the mass of reacted starting materials to be reacted, for example 1:01 to 10-fold. Solvent amounts of more than 100 times, based on the mass of reacted starting materials to be reacted, are not advantageous because at significantly lower concentrations of the reactants, the reaction rate decreases significantly, resulting in uneconomical long reaction times.
  • a water-removing agent which is added at the beginning of the reaction.
  • Suitable examples are molecular sieves, in particular molecular sieve 4A, MgSO 4 and Na 2 SO 4 . It is also possible during the reaction to add further de-watering agent or to replace de-watering agent with fresh de-watering agent. It is also possible to distill off water or alcohol formed during the reaction and to use, for example, a water separator or water separator.
  • the preparation of hyperbranched polyester (a) is carried out without the use of solvent. In one embodiment of the present invention, the preparation of hyperbranched polyester (a) is carried out in the absence of acidic catalysts. In one embodiment of the present invention, the reaction is carried out in the presence of an acidic inorganic, organometallic or organic catalyst or mixtures of several acidic inorganic, organometallic or organic catalysts.
  • acidic inorganic catalysts for the purposes of the present invention are sulfuric acid, phosphoric acid, phosphonic acid, hypophosphorous acid, aluminum sulfate hydrate, alum, acidic silica gel (pH ⁇ 6, in particular ⁇ 5) and acidic aluminum oxide.
  • aluminum compounds of the general formula AI (OR 9 ) 3 and titanates of the general formula Ti (OR 9 ) 4 can be used as acidic inorganic catalysts, wherein the radicals R 9 may be the same or different and are independently selected from each other
  • C 1 -C 10 -alkyl radicals for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso -hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, iso-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl or n-decyl .
  • C 3 -C 12 -cycloalkyl radicals for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl; preferred are cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • radicals R 9 in Al (OR 9 ) 3 or Ti (OR 9 ) 4 are preferably identical and selected from isopropyl or 2-ethylhexyl.
  • Preferred acidic organometallic catalysts are, for example, selected from dialkyltin oxides (R 9) SnO, where R 9 is as defined above
  • R 9 is as defined above
  • a particularly preferred representative of acidic organometallic catalysts is di-n-butyltin oxide, which is commercially available as so-called oxo-tin.
  • Preferred acidic organic catalysts are acidic organic compounds with, for example, phosphate groups, sulfonic acid groups, sulfate groups or phosphonic acid groups. Particularly preferred are sulfonic acids such as para-toluenesulfonic acid. It is also possible to use acidic ion exchangers as acidic organic catalysts, for example polystyrene resins containing sulfonic acid groups, which are crosslinked with about 2 mol% of divinylbenzene.
  • acidic inorganic, organometallic or organic catalysts according to the invention 0.1 to 10% by weight, preferably 0.2 to 2% by weight of catalyst, based on the sum of the respective reaction partners in variant (a1) or (a2) or (a3) or (a4).
  • the preparation of hyperbranched polyester (c) according to the invention is carried out in the presence of one or more enzymes.
  • lipases and esterases are Candida cylindracea, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida antarctica, Candida utilis, Chromobacterium viscosum, Geotrichum viscosum, Geotrichum candidum, Mucor javanicus, Mucor mihei, pig pancreas, Pseudomonas spp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus oryzae, Aspergillus niger, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii or Esterase from Bacillus spp. and Bacillus thermoglucos
  • enzyme in immobilized form for example on silica gel or Lewatit® or polymethyl methacrylate (Novozyme 435®).
  • Processes for the immobilization of enzymes are known per se, for example from Kurt Faber, "Biotransformations in Organic Chemistry", 3rd edition 1997, Springer Verlag, Chapter 3.2 "Immobilization", page 345-356.
  • Immobilized enzymes are commercially available, for example from Novozymes Biotech Inc., Denmark.
  • the amount of enzyme used is 1 to 20 wt .-%, in particular 10-15 wt .-%, based on the mass of the total starting materials used.
  • the preparation of hyperbranched polyester (a) is carried out at a temperature in the range from 100 to 220 ° C., preferably from 120 to 200 ° C. This embodiment is preferred when operating without catalyst or with nonenzymatic catalyst.
  • the preparation of hyperbranched polyester (a) is carried out at a temperature in the range from 40 to 120.degree. C., preferably from 50 to 100.degree. C. and particularly preferably from 65 to 90.degree.
  • This embodiment is preferred when operating as a catalyst without catalyst or with one or more enzymes.
  • ethylenically unsaturated monocarboxylic or dicarboxylic acids in the preparation of hyperbranched polyester (a), it may be useful to work at temperatures below 120.degree. C., preferably below 100.degree. Furthermore, it may be useful to use one or more radical scavengers (inhibitors).
  • radical scavengers examples include phenolic compounds such as MEHQ (hydroquinone monomethyl ether), 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene (BHT), aromatic or aliphatic phosphites, phenothiazine, nitroxyl compounds such as TEMPO, OH-TEMPO (2,2,6 , 6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy), methoxy-TEMPO and alkoxamine initiators such as N-tert-butyl-N- (1-diethylphosphono-2,2-dimethylpropyl) nitroxide.
  • MEHQ hydroquinone monomethyl ether
  • BHT 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene
  • aromatic or aliphatic phosphites aromatic or aliphatic phosphites
  • phenothiazine examples include phenothiazine, nitroxyl compounds such as TEMPO, OH-TEMPO
  • hyperbranched polymer (a) and inventive hyperbranched polymer (c) can be dispensed in many cases to a purification.
  • cleaning is carried out after the end of the chemical reaction to produce hyperbranched polymer (c) according to the invention.
  • a purification can, for example, if chlorocarbonic acid ester (b) has been used, comprise a separation of salts formed and / or optionally used catalyst or decomposition products of optionally used catalyst.
  • Another object of the present invention are complexes comprising at least one inventive hyperbranched polymer (c) and at least one hydrophobic active ingredient.
  • Complexes should be understood to mean not only complexes in the sense of complex theories, but also inclusion compounds or other aggregates of hydrophobic active ingredient and hyperbranched polymer (c) according to the invention, without preference being given to a particular theory.
  • Complexes according to the invention may comprise, for example, one or more molecules of hydrophobic active ingredient and one or more molecules of hyperbranched polymer (c) according to the invention, ie they need not comprise exactly one molecule of hydrophobic active ingredient and exactly one molecule of hyperbranched polymer (c) according to the invention.
  • complexes according to the invention may also contain incorporated water.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of complexes of the invention.
  • Another object of the present invention are complexes comprising at least one hyperbranched polyester (a) and at least one hydrophobic active ingredient.
  • Complexes should be understood to mean not only complexes in the sense of complex theories, but also inclusion compounds or other aggregates of hydrophobic active ingredient and hyperbranched polyester (a) without preference being given to a particular theory.
  • Complexes of the invention may comprise, for example, one or more molecules of hydrophobic drug and one or more molecules of hyperbranched polyester (a), ie they need not comprise exactly one molecule of hydrophobic drug and exactly one molecule of hyperbranched polyester (a). Furthermore, complexes according to the invention may also contain incorporated water.
  • Another object of the present invention are aqueous formulations containing at least one complex according to the invention, for example in concentrations of 0.01 to 400 g / l, more preferably from 0.015 to 100 g / l.
  • aqueous formulations according to the invention can be used, for example, as crop protection agents or as or for the production of medicaments.
  • Table 1 Analytical properties of hyperbranched polyesters (a.1) to (a.6)
  • the strong absorption at 355 nm was used for nimodipine and its strong absorption at 334 nm for pyrene.
  • a particularly good solubilization by a suitable excipient led to a bathochromic shift of the absorption maxima to about 365 nm or about 340 nm, so that the respective actual absorption maximum was evaluated here.
  • the solubilized amounts of nimodipine or pyrene could then be calculated on the assumption that the extinction coefficients of the active ingredients in methanol / ethanol and in water are approximated in first approximation.
  • the measurement error was ⁇ 5% for all the so- ligation experiments evaluated in this way.
  • the calibration curves of nimodipine in methanol and pyrene in ethanol itself were prepared by recording UV-visible spectra of solutions of different, known concentrations of the active ingredients. If the UV-VIS spectra of the saturated drug solutions were such that the measured absorbance was outside the linear range of the calibration curve, the corresponding solution was diluted and then immediately another UV-VIS spectrum was recorded. After conversion to the encapsulated active substance amounts with the aid of the respective calibration curve, the value obtained was then corrected by the factor of the dilution.
  • the solubility of nimodipine and pyrene in water was first determined analogously to the procedure described above. A water solubility of 1, 1 mg / l was obtained for nimodipine and a water solubility of 0.1 mg / l for pyrene. In the following, all discussions concerning the relative solubility and, alternatively, the solubility improvement, use these experimentally determined values.
  • hyperbranched polymer (c.1) With the aid of the hyperbranched polymer (c.1) according to the invention, it was possible to solubilize 18 mg of nimodipine or 14 mg of pyrene per liter of water. Compared with the hyperbranched polyesters (a) result in solubility improvements of up to factor 4 (nimodipine) or even up to a factor of 12 (pyrene).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Solubilisierung von hydrophoben Wirkstoffen in wässrigem Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hilfsmittel mindestens ein hyperverzweigtes Polymer einsetzt, erhältlich durch (a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester, (a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunktionellen Alkohol oder (a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder (a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens tetrafunktionellen Alkohol oder (a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben, (b) Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt, oder einen hyperverzweigten Polyester (a).

Description

Verfahren zur Solubilisierung von hydrophoben Wirkstoffen in wässrigem Medium
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Solubilisierung von hydrophoben Wirkstoffen in wässrigem Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hilfsmittel mindestens ein hyperverzweigtes Polymer einsetzt, erhältlich durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunkti- onellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) gegebenenfalls Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoffoder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt,
oder einen hyperverzweigten Polyester (a).
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung hyperverzweigte Polymere, erhältlich durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren
Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder (a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangrup- pe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Komplexe, umfassend mindestens ein er- findungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer und mindestens einen hydrophoben Wirkstoff, sowie ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Komplexen. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymeren.
In vielen Fällen ist es erforderlich, hydrophobe Stoffe, beispielsweise hydrophobe Wirkstoffe in Wasser zu solubilisieren, ohne den betreffenden Wirkstoff als solchen chemisch zu verändern. Dazu ist es beispielsweise möglich, eine Emulsion herzustellen, wobei sich der betreffende Wirkstoff in der Ölphase der Emulsion befindet. Bei vielen pharmazeutischen Wirkstoffen oder Pflanzenschutzmitteln, insbesondere bei solchen, die mit einer Körperflüssigkeit oder in einem Pflanzensaft transportiert werden sollen, ist ein derartiges Vorgehen jedoch nicht möglich. Unter der Einwirkung von hohen Scherkräften können Emulsionen brechen. Außerdem ist eine Sterilisierung unter Erhalt der Emulsion in vielen Fällen nicht möglich.
Es ist beispielsweise aus DE-A 33 16 510 bekannt, dass man hydrophobe pharmazeutische Wirkstoffe in Lösungsmittelgemischen von Ethanol und Wasser und Propy- lenglykol oder Polyethylenglykol lösen und zu beispielsweise parenteral anwendbaren Formulierungen verarbeiten kann. Derartige Lösungsmittelgemische enthalten in der Regel 15 bis 30 Gew.-% Ethanol. Man ist jedoch in vielen Fällen bestrebt, derart große Mengen an Alkohol bei der Behandlung von kranken Menschen zu vermeiden.
Weiterhin ist bekannt, Wirkstoffe auf Basis von 1 ,4-Dihydropyridinen mit Phospholipi- den, speziell Liposomen-Phospholipiden in Wasser zu solubilisieren, siehe beispielsweise EP 0 560 138 A. Liposomen-Phospholipide sind jedoch denselben Abbaume- chanismen ausgesetzt wie körpereigene Zellmembranlipide. Derartig hergestellte lipo- somale Transportsysteme sind daher je nach pH-Wert und lonenstärke des Mediums nur begrenzt haltbar. Insbesondere durch die bei der intravenösen Vergabe der Wirk- Stoffe auftretenden Scherkräfte können liposomale Transportsysteme leicht zerstört werden.
Weiterhin beobachtet man in vielen Fällen zu hohe Konzentrationen des Nanotranspor- ters und des Wirkstoffs in der Leber bzw. der Milz, ein unerwünschter Transport von den Blutgefäßen in das umgebende Gewebe und eine langsame Freisetzung des verkapselten Wirkstoffs schon nach kurzer Zeit aufgrund der dynamischen Struktur der Lipid-Doppelschicht. Die schwierige Sterilisierbarkeit ist ein weiterer Grund dafür, warum Liposomen nicht für alle Anwendungen im Wirkstofftransport geeignet sind.
In DE 10 2004 039 875 werden Mehrschalensysteme mit polaren und unpolaren Schalen offenbart, die sich als sogenanntes Nanotransportsystem eignen. Als Kern der offenbarten Mehrschalensysteme werden dendritische Polymere vorgeschlagen, die zu weniger als 100%, möglichst zu 50% funktionalisiert werden (siehe Absatz [0030]). Nachteilig an den in DE 10 2004 039 875 offenbarten Mehrschalensysteme ist jedoch, dass sie insbesondere dann, wenn man sie zunächst trocknet und dann in Wasser redispergieren möchte, eine beachtliche Tendenz zur Gelbildung zeigen.
Es bestand somit die Aufgabe, ein verbessertes Verfahren zur Solubilisierung von hyd- rophoben Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweist. Weiterhin bestand die Aufgabe, Transportsysteme bereit zu stellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile vermeiden.
Dementsprechend wurde das eingangs definierte Verfahren gefunden.
Unter Solubilisierung wird verstanden, dass in wässrigem Medium hydrophober, das heißt als solcher unlöslicher oder schlecht löslicher, Wirkstoff molekular dispers verteilt werden kann. Dies kann beispielsweise durch Komplexierung oder Umhüllung des betreffenden hydrophoben Wirkstoffs geschehen.
Unter wässrigem Medium wird im Sinne der vorliegenden Erfindung beispielsweise verstanden: Wasser, Lösungsmittelgemische von Wasser und mindestens einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Propy- lenglykol, Polyethylenglykol, Isopropanol, 1 ,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, wässrige Zuckerlösungen wie beispielsweise wässrige Glukoselösung, wässrige Salzlösungen wie beispielsweise wässrige Kochsalzlösungen oder wässrige Kaliumchloridlösungen, wässrige Pufferlösungen wie beispielsweise Phosphatpuffer, oder speziell Pflanzensäfte oder menschliche oder tierische wasserhaltige Körperflüssigkeiten wie beispielswei- se Blut, Urin und Milzflüssigkeit. Vorzugsweise wird unter wässrigem Medium reines (destilliertes) Wasser, wässrige Kochsalzlösung, insbesondere physiologische Kochsalzlösung, oder Lösungsmittelgemische von Wasser mit zumindest einem der oben genannten organischen Lösungsmittel verstanden, wobei der Anteil an organischem Lösungsmittel 10 Gew.-% des betreffenden wässrigen Mediums nicht übersteigt.
Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung können auch als Effektstoffe bezeichnet werden und sind solche Substanzen, die beispielsweise eine Wirkung als Pflanzenschutzmittel, beispielsweise als Insektizid, Herbizid oder Fungizid, oder eine Wirkung als Fluoreszenzmittel oder pharmazeutische Wirkung haben, beispielsweise als Herz-Kreislaufmittel oder Cytostatikum. Pigmente sind keine Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für geeignete Herz-Kreislauf-Mittel sind beispielsweise solche der Formel I.
Dabei sind die Variablen bzw. Reste wie folgt definiert:
Y steht für NO2, CN oder COOR1, wobei
R1 für Ci-C4-Alkyl steht, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit Ci-C3-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy; Beispiele für substituierte Reste R1 sind beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxy- methyl, 2-Methoxyethyl.
W CO-NH-C3-C7-cycloalkyl oder COOR2, wobei
R2 gewählt wird aus Ci-Cio-Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo- Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-
Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt CrC4-AIkVl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert.-Butyl, insbesondere Methylunsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit C1-C3- Alkoxy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino oder CH2-CeH5. Beispiele für substituierte Reste R2 sind beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2- Methoxyethyl, 2,2,2-Trfluorethyl.
R3 gewählt aus CN, ω-Hydroxyalkyl, bevorzugt ω-Hydroxy-Ci-C4-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl, oder Ci-C4-AIkVl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
X1 gleich oder verschieden und gewählt aus NO2, Halogen, insbesondere Fluor,
Chlor oder Brom, CrC4-AIkVl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, Ci-C4-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy; Benzoyl, Acetyl, 0-CO-CH3, Trifluormethyl oder 2-(4-Methylbenzyloxy).
m gewählt aus ganzen Zahlen im Bereich von null bis zwei, bevorzugt eins oder zwei.
Besonders geeignete pharmazeutische Wirkstoffe sind beispielsweise Nifedipin, Nimodipin (1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3-ß-methoxyethylester-5- isopropylester, bekannt aus DE 28 15 278), Nisoldipin, Nitrendipin, Felodipin und Am- lodipin.
Unter hydrophob wird im Zusammenhang mit Wirkstoffen verstanden, dass die Löslichkeit in destilliertem Wasser bei 20°C vorzugsweise unter 0,1 g/l liegt, besonders bevorzugt unter 0,01 g/l.
Beispiele für geeignete Cytostatika sind Doxorubicin und Paclitaxel.
Beispiele für geeignete fungizide Wirkstoffe, die man nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren solubilisieren kann, umfassen:
Acylalanine wie Benalaxyl, Metalaxyl, Ofurace, Oxadixyl;
Aminderivate wie Aldimorph, Dodine, Dodemorph, Fenpropimorph, Fenpropidin, Gua- zatine, Iminoctadine, Spiroxamin, Tridemorph;
Anilinopyrimidine wie Pyrimethanil, Mepanipyrim oder Cyrodinyl; Antibiotika wie Cycloheximid, Griseofulvin, Kasugamycin, Natamycin, Polyoxin und
Streptomycin;
Azole wie Bitertanol, Bromoconazol, Cyproconazole, Difenoconazol, Dinitroconazol,
Epoxiconazol, Fenbuconazol, Fluquiconazol, Flusilazol, Flutriafol, Hexaconazol, Imaza-
IiI, Ipconazol, Metconazol, Myclobutanil, Penconazol, Propiconazol, Prochloraz, Prothi- oconazol, Tebuconazol, Tetraconazol, Triadimefon, Triadimenol, Triflumizol, Triticona- zol; 2-Methoxybenzophenone, wie sie in EP-A 897904 durch die allgemeine Formel I beschrieben werden, z. B. Metrafenon;
Dicarboximide wie Iprodion, Myclozolin, Procymidon, Vinclozolin; Dithiocarbamate wie Ferbam, Nabam, Maneb, Mancozeb, Metam, Metiram, Propineb, Polycarbamat, Thiram, Ziram, Zineb;
Heterocyclische Verbindungen wie Anilazine, Benomyl, Boscalid, Carbendazim, Car- boxin, Oxycarboxin, Cyazofamid, Dazomet, Dithianon, Famoxadon, Fenamidon, Fena- rimol, Fuberidazole, Flutolanil, Furametpyr, Isoprothiolane, Mepronil, Nuarimol, Pico- bezamid, Probenazole, Proquinazid, Pyrifenox, Pyroquilon, Quinoxyfen, Silthiofam; Thiabendazole, Thifluzamid, Thiophanat-methyl, Tiadinil, Tricyclazole, Triforine; Nitrophenylderivative wie Binapacryl, Dinocap, Dinobuton, Nitrophthal-isopropyl; Phenylpyrrole wie Fenpiclonil sowie Fludioxonil; nicht klassifizierte Fungizide wie Acibenzolar-S-methyl, Benthiavalicarb, Carpropamid, Chlorothalonil, Cyflufenamid, Cymoxanil, Diclomezin, Diclocymet, Diethofencarb, Edi- fenphos, Ethaboxam, Fenhexamid, Fentin-Acetat, Fenoxanil, Ferimzone, Fluazinam, Fosetyl, Fosetyl-Aluminum, Iprovalicarb, Hexachlorobenzol, Metrafenon, Pencycuron, Propamocarb, Phthalide, Toloclofos-Methyl, Quintozene, Zoxamid; Strobilurine wie sie in WO 03/075663 durch die allgemeine Formel I beschrieben werden, beispielsweise Azoxystrobin, Dimoxystrobin, Fluoxastrobin, Kresoxim-methyl, Me- tominostrobin, Orysastrobin, Picoxystrobin, Pyraclostrobin sowie Trifloxystrobin; Sulfensäure-Derivative wie Captafol, Captan, Dichlofluanid, Folpet, Tolylfluanid; Zimtsäureamide und Analoga wie Dimethomorph, Flumetover, Flumorp; 6-Aryl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidine wie sie z. B. in WO 98/46608, WO 99,41255 oder WO 03/004465 jeweils durch die allgemeine Formel I beschrieben werden; Amidfungizide wie Cyclofenamid sowie (Z)-N-[α-(Cyclopropylmethoxyimino)-2,3- difluoro-6-(difluoromethoxy)benzyl]-2-phenylacetamid.
Beispiele für Herbizide, die als erfindungsgemäße wässrige Wirkstoffzusammensetzung formuliert werden können, umfassen:
1 ,3,4-Thiadiazole wie Buthidazole und Cyprazole;
Amide wie Allidochlor, Benzoylpropethyl, Bromobutide, Chlorthiamid, Dimepiperate, Dimethenamid, Diphenamid, Etobenzanid, Flampropmethyl, Fosamin, Isoxaben, Meta- zachlor, Monalide, Naptalame, Pronamid, Propanil; Aminophosphorsäuren wie Bilanafos, Buminafos, Glufosinateammonium, Glyphosate, Sulfosate;
Aminotriazole wie Amitrol, Anilide wie Anilofos, Mefenacet;
Aryloxyalkansäure wie 2,4-D, 2,4-DB, Clomeprop, Dichlorprop, Dichlorprop-P, Dich- lorprop-P, Fenoprop, Fluroxypyr, MCPA, MCPB, Mecoprop, Mecoprop-P, Napropami- de, Napropanilide, Triclopyr;
Benzoesäuren wie Chloramben, Dicamba; Benzothiadiazinone wie Bentazon; Bleacher wie Clomazone, Diflufenican, Fluorochloridone, Flupoxam, Fluridone, Pyrazo- late, Sulcotrione;
Carbamate wie Carbetamid, Chlorbufam, Chlorpropham, Desmedipham, Phenme- dipham, Vernolate; Chinolinsäuren wie Quinclorac, Quinmerac;
Dichlorpropionsäuren wie Dalapon;
Dihydrobenzofurane wie Ethofumesate;
Dihydrofuran-3-on wie Flurtamone;
Dinitroaniline wie Benefin, Butralin, Dinitramin, Ethalfluralin, Fluchloralin, Isopropalin, Nitralin, Oryzalin, Pendimethalin, Prodiamine, Profluralin, Trifluralin, Dinitrophenole wie
Bromofenoxim, Dinoseb, Dinosebacetat, Dinoterb, DNOC, Minoterbacetat;
Diphenylether wie Acifluorfensodium, Aclonifen, Bifenox, Chlornitrofen, Difenoxuron,
Ethoxyfen, Fluorodifen, Fluoroglycofenethyl, Fomesafen, Furyloxyfen, Lactofen, Nitrofen, Nitrofluorfen, Oxyfluorfen; Dipyridyle wie Cyperquat, Difenzoquatmethylsulfat, Diquat, Paraquatdichlorid;
Imidazole wie Isocarbamid;
Imidazolinone wie Imazamethapyr, Imazapyr, Imazaquin, Imazethabenzmethyl, Ima- zethapyr, Imazapic, Imazamox;
Oxadiazole wie Methazole, Oxadiargyl, Oxadiazon; Oxirane wie Tridiphane;
Phenole wie Bromoxynil, loxynil;
Phenoxyphenoxypropionsäureester wie Clodinafop, Cyhalofopbutyl, Diclofopmethyl,
Fenoxapropethyl, Fenoxaprop-p-ethyl, Fenthiapropethyl, Fluazifopbutyl, Fluazifop-p- butyl, Haloxyfopethoxyethyl, Haloxyfopmethyl, Haloxyfop-p-methyl, Isoxapyrifop, Pro- paquizafop, Quizalofopethyl, Quizalofop-p-ethyl, Quizalofoptefuryl;
Phenylessigsäuren wie Chlorfenac;
Phenylpropionsäuren wie Chlorophenpropmethyl; ppi-Wirkstoffe (ppi = preplant incorporated) wie Benzofenap, Flumicloracpentyl, Flumi- oxazin, Flumipropyn, Flupropacil, Pyrazoxyfen, Sulfentrazone, Thidiazimin; Pyrazole wie Nipyraclofen;
Pyridazine wie Chloridazon, Maleic hydrazide, Norflurazon, Pyridate;
Pyridincarbonsäuren wie Clopyralid, Dithiopyr, Picloram, Thiazopyr;
Pyrimidylether wie Pyrithiobacsäure, Pyrithiobacsodium, KIH-2023, KIH-6127;
Sulfonamide wie Flumetsulam, Metosulam; Triazolcarboxamide wie Triazofenamid;
Uracile wie Bromacil, Lenacil, Terbacil; ferner Benazolin, Benfuresate, Bensulide, Benzofluor, Bentazon, Butamifos,
Cafenstrole, Chlorthaldimethyl, Cinmethylin, Dichlobenil, Endothall, Fluorbentranil,
Mefluidide, Perfluidone, Piperophos, Topramezone und Prohexandion-Calcium; Sulfonylharnstoffe wie Amidosulfuron, Azimsulfuron, Bensulfuronmethyl,
Chlorimuronethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron, Cyclosulfamuron,
Ethametsulfuronmethyl, Flazasulfuron, Halosulfuronmethyl, Imazosulfuron, Metsulfuronmethyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Prosulfuron, Pyrazosulfuronethyl, Rimsulfuron, Sulfometuronmethyl, Thifensulfuronmethyl, Triasulfuron, Tribenuronmethyl, Triflusulfuronmethyl, Tritosulfuron; Pflanzenschutz-Wirkstoffe vom Cyclohexenon-Typ wie Alloxydim, Clethodim, Cloproxydim, Cycloxydim, Sethoxydim und Tralkoxydim. Ganz besonders bevorzugte herbizide Wirkstoffe vom Cyclohexenon-Typ sind: Tepraloxydim (vgl. AGROW, Nr. 243, 3.1 1.95, Seite 21 , Caloxydim) und
2-(1-[2-{4-Chlorphenoxy}propyloxyimino]butyl)-3-hydroxy-5-(2H-tetrahydrothiopyran-3- yl)-2-cyclohexen-1-on und vom Sulfonylharnstoff-Typ: N-(((4-methoxy-6-[trifluormethyl]-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino)carbonyl)-2- (trifluormethyl)benzolsulfonamid.
Beispiele für geeignete Insektizide umfassen:
Organophosphate wie Acephate, Azinphos-methyl, Chlorpyrifos, Chlorfenvinphos, Dia- zinon, Dichlorvos, dimethylvinphos, dioxabenzofos, Dicrotophos, Dimethoate, Disulfo- ton, Ethion, EPN, Fenitrothion, Fenthion, Isoxathion, Malathion, Methamidophos, Methidathion, Methyl-Parathion, Mevinphos, Monocrotophos, Oxydemeton-methyl, Paraoxon, Parathion, Phenthoate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phorate, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Prothiofos, Primiphos-ethyl, Pyraclofos, Pyri- daphenthion, Sulprophos, Triazophos, Trichlorfon; Tetrachlorvinphos, Vamidothion
Carbamate wie Alanycarb, Benfuracarb, Bendiocarb, Carbaryl, carbofuran, Carbosul- fan, Fenoxycarb, Furathiocarb, Indoxacarb, Methiocarb, Methomyl, Oxamyl, Pirimicarb, Propoxur, Thiodicarb, Triazamate;
Pyrethroide wie Bifenthrin, Cyfluthrin, Cycloprothrin, Cypermethrin, Deltamethrin, Es- fenvalerate, Ethofenprox, Fenpropathrin, Fenvalerate, Cyhalothrin, Lambda- Cyhalothrin, Permethrin, Silafluofen, Tau-Fluvalinate, Tefluthrin, Tralomethrin, alpha- Cypermethrin, Zeta-Cypermethrin, Permethrin;
Arthropode Wachstumsregulatoren: a) Chitinsyntheseinhibitoren z.B. Benzoylharnstof- fe wie Chlorfluazuron, Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lu- fenuron, Novaluron, Teflubenzuron, Triflumuron; Buprofezin, Diofenolan, Hexythiazox, Etoxazole, Clofentazine; b) Ecdysone Antagonisten wie Halofenozide, Methoxyfenozi- de, Tebufenozide; c) Juvenoide wie Pyriproxyfen, Methoprene, Fenoxycarb; d) Lipid- Biosyntheseinhibitoren wie Spirodiclofen;
Neonicotinoide wie Flonicamid, Clothianidin, Dinotefuran, Imidacloprid, Thiamethoxam, Nitenpyram, Nithiazin, Acetamiprid, Thiacloprid; Weitere unklassifizierte Insektizide wie Abamectin, Acequinocyl, acetamiprid, Amitraz, Azadirachtin, Bensultap Bifenazate, Cartap, Chlorfenapyr, Chlordimeform, Cyromazine, Diafenthiuron, Dinetofuran, Diofenolan, Emamectin, Endosulfan, Ethiprole, Fenaza- quin, Fipronil, Formetanate, Formetanate hydrochlorid, gamma-HCH Hydramethylnon, Imidacloprid, Indoxacarb, Isoprocarb, Metolcarb, Pyridaben, Pymetrozine, Spinosad, Tebufenpyrad, Thiamethoxam, Thiocyclam, XMC und Xylylcarb.
N-Phenylsemicarbazone, wie sie in EP-A 462 456 durch die allgemeine Formel I beschrieben werden, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel Il
worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CN, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl oder Ci-C4-Haloalkoxy stehen und R4 für Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl oder Ci-C4-Haloalkoxy steht, z. B. Verbindung IV, worin R5 für 3-CF3 und R6 für 4-CN stehen und R4 4-OCF3 bedeutet.
Brauchbare Wachstumsregulatoren sind z. B. Chlormequatchlorid, Mepiquatchlorid, Prohexadion-Calcium oder die die Gruppe der Gibberelline. Dazu gehören z. B. die Gibberelline GAi, GA3, GA4, GAs und GA7 etc. und die entsprechenden exo-16,17- Dihydrogibberelline sowie die Derivate davon, z. B. die Ester mit Ci-C4-Carbonsäuren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das exo-16,17-Dihydro-GAs-13-acetat.
Bevorzugte Fungizide sind insbesondere Strobilurine, Azole und 6-Aryltria- zolo[1 ,5a]pyrimidine, wie sie z. B. in WO 98/46608, WO 99/41255 oder WO 03/004465 durch die dortige allgemeine Formel I beschrieben werden, insbesondere für Wirkstoffe der allgemeinen Formel IM,
worin: Rx für eine Gruppe NR7R8 steht, oder lineares oder verzweigtes Ci-Cs-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, OH, Ci-C4-AIkOXy, Phenyl oder C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder Naphthyl, wobei die vier zuletzt genannten Reste 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten ausgewählt unter Halogen, OH, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Halogenalkoxy, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Halogenalkyl aufweisen können;
R7, R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, d-Cs-Halogenalkyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-C6-Halogencycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-Cio-Alkadienyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C3-C6-Cycloalkenyl,
C2-C8-Halogencycloalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-Cs-Halogenalkinyl oder C3-C6-Cycloalkinyl stehen, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, fünf- bis achtgliedriges Heterocyclyl, welches über N gebunden ist und ein, zwei oder drei weitere Heteroatome aus der Gruppe O, N und S als Ringglied enthalten und/oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-Cβ- Alkyl, Ci-Ce-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cδ-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Halogenalkenyloxy, (exo)-Ci-C6- Alkylen und Oxy-Ci-C3-alkylenoxy tragen kann;
L ausgewählt ist unter Halogen, Cyano, Ci-Cδ-Alkyl, Ci-C4-Halgoenalkyl, Ci-Cδ-Alkoxy, Ci-C4-Halgoenalkoxy und Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl;
L1 Halogen, Ci-Cβ-Alkyl oder Ci-Cβ-Halogenalkyl und insbesondere Fluor oder Chlor bedeutet;
X2 für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Cyano, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Halogenalkyl und vorzugsweise für Halogen oder Methyl steht und insbesondere Chlor bedeutet.
Beispiele für Verbindungen der Formel IM sind
5-Chlor-7-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(morpholin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(piperidin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(morpholin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(isopropylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(2,2,2-trifluorethylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin, 5-Chlor-7-(1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-ylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin,
5-Chlor-7-(3,3-dimethylbutan-2-ylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin,
5-Chlor-7-(cyclohexylmethyl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(cyclohexyl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin,
5-Chlor-7-(2-methylbutan-3-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(3-methylpropan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(4-methylcyclohexan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin, 5-Chlor-7-(hexan-3-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin,
5-Chlor-7-(2-methylbutan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(3-methylbutan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Chlor-7-(1 -methylpropan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(4-methylpipeιϊdin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin,
5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin,
5-Methyl-7-(morpholin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin,
5-Methyl-7-(piperidin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(morpholin-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(isopropylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(cyclopentylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(2,2,2-trifluorethylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin, 5-Methyl-7-(1 ,1 ,1 -trifluorpropan-2-ylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin,
5-Methyl-7-(3,3-dimethylbutan-2-ylamino)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin, 5-Methyl-7-(cyclohexylmethyl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(cyclohexyl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin,
5-Methyl-7-(2-methylbutan-3-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(3-methylpropan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(4-methylcyclohexan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin, 5-Methyl-7-(hexan-3-yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin,
5-Methyl-7-(2-methylbutan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin, 5-Methyl-7-(3-methylbutan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin und 5-Methyl-7-(1 -methylpropan-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin.
Geeignete Insektizide sind insbesondere Arylpyrrole wie Chlorfenapyr, von Pyrethroiden wie Bifenthrin, Cyfluthrin, Cyc- loprothrin, Cypermethrin, Deltamethrin, Esfenvalerate, Ethofenprox, Fenpro- pathrin, Fenvalerate, Cyhalothrin, Lambda-Cyhalothrin, Permethrin, Silafluofen, Tau-Fluvalinate, Tefluthrin, Tralomethrin, α-Cypermethrin, Zeta-Cypermethrin und Permethrin,
Neonicotinoide und Semicarbazone der Formel II.
Geeignete Fluoreszenzmittel sind beispielsweise Pyren, Uranin, Rhodamin, Fluores- cein, Coumarin, Allophycocyanin, Naphthalin, Anthracen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man durch das erfindungsgemäße Verfahren im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-% hydrophoben Wirkstoff in wäss- rigem Medium solubilisieren, bevorzugt mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf gesamte erfindungsgemäß hergestellte wässrige Formulierung.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man mindestens ein hyperverzweigtes Polymer (c) ein, das erhältlich ist durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester, der im Folgenden auch als hyperverzweigter Polyester (a) bezeichnet wird,
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunkti- onellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) bevorzugt Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt. Derartige Isocyanate bzw. Chlorkohlensäureester werden im Folgenden auch kurz als Isocyanat (b) bzw. Chlorkohlensäureester (b) bezeichnet,
oder einen hyperverzweigten Polyester (a).
Hyperverzweigte Polyester (a) und somit auch die daraus hergestellten hyperverzweigten Polymere sind molekular und strukturell uneinheitlich. Sie unterscheiden sich beispielsweise durch ihre molekulare Uneinheitlichkeit von Dendrimeren und sind mit erheblich geringerem Aufwand herzustellen. Ein Beispiel für den molekularen Aufbau eines hyperverzweigten Polymers auf der Basis eines AB2-Moleküls findet sich beispielsweise in WO 04/20503 auf Seite 2. Für den Aufbau (Verteilung der Verzweigungen etc.) gilt für die beispielsweise im Rahmen der vorliegenden Anmeldung eingesetzten Polyester, die auf einer A2+Bx-Strategie basieren (mit x > 3), analoges, s. beispielsweise J. -F. Stumbe et al., Macromol. Rapid Commun. 2004, 25, 921.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt in hyperverzeigtem Polyester (a) in 20 bis 70 mol-%, bevorzugt 30 bis 60 ιmol-% jeder A2BX-Monomereinheit eine Verzweigung vor.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Polydispersität von hyperverzeigtem Polyester (a) 1 ,2 bis 50, bevorzugt 1 ,4 bis 40, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 30 und ganz besonders bevorzugt bis 20.
Hyperverzeigte Polyester (a) sind üblicherweise sehr gut löslich, d.h. man kann klar aussehende Lösungen mit bis zu 50 Gew.-%, in einigen Fällen bis zu 80 Gew.-% oder sogar bis zu 99 Gew.-%, hyperverzeigtem Polyester (a) in Tetrahydrofuran (THF), n- Butylacetat, Ethanol und zahlreichen anderen Lösemitteln darstellen, ohne dass mit bloßem Auge Gelpartikel detektierbar sind.
Hyperverzweigte Polyester (a) sind Carboxygruppen- und Hydroxylgruppen-terminiert und vorzugsweise überwiegend Hydroxylgruppen-terminiert.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei hyperverzweigtem Polyester (a) um einen hyperverzweigten Polyester mit einer Säurezahl im Bereich von 1 bis 100 mg KOH/g, bevorzugt 20 bis 45 mg KOH/g, bestimmbar beispielsweise nach DIN 53402.
Beispiele für nach Variante (a1) umsetzbaren Dicarbonsäuren gehören beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Undecan-α,ω-dicarbonsäure, Dodecan-α,ω- dicarbonsäure, eis- und trans-Cyclohexan-1 ,2-dicarbonsäure, eis- und trans- Cyclohexan-1 ,3-dicarbonsäure, eis- und trans-Cyclohexan-1 ,4-dicarbonsäure, eis- und trans-Cyclopentan-1 ,2-dicarbonsäure sowie eis- und trans-Cyclopentan-1 ,3- dicarbonsäure,
wobei die oben genannten Dicarbonsäuren unsubstituiert oder substituiert sein können mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus
Ci-Cio-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl,
C3-Ci2-Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclodode- cyl; bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl;
Alkylengruppen wie Methylen oder Ethyliden oder
C6-Ci4-Arylgruppen wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2- Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl und 9- Phenanthryl, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl.
Als beispielhafte Vertreter für substituierte Dicarbonsäuren seien genannt: 2- Methylmalonsäure, 2-Ethylmalonsäure, 2-Phenylmalonsäure, 2-Methylbernsteinsäure, 2-Ethylbernsteinsäure, 2-Phenylbernsteinsäure, Itaconsäure, 3,3-Dimethylglutarsäure.
Weiterhin gehören zu den nach Variante (a1) umsetzbaren Dicarbonsäuren ethylenisch ungesättigte Säuren wie beispielsweise Maleinsäure und Fumarsäure sowie aromatische Dicarbonsäuren wie beispielsweise Phthalsäure, Isophthalsäure oder Terephthal- säure.
Weiterhin lassen sich Gemische von zwei oder mehreren der vorgenannten Dicarbonsäuren einsetzen.
Vorstehend genannte Dicarbonsäuren lassen sich entweder als solche oder in Form von Derivaten einsetzen.
Unter Derivaten werden bevorzugt verstanden
- die betreffenden Anhydride in monomerer oder auch polymerer Form,
Mono- oder Dialkylester, bevorzugt Mono- oder Dimethylester oder die entsprechenden Mono- oder Diethylester, aber auch die von höheren Alkoholen wie bei- spielsweise n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, n- Pentanol, n-Hexanol abgeleiteten Mono- und Dialkylester, Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, ferner Mono- und Divinylester sowie - gemischte Ester, bevorzugt Methylethylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, ein Gemisch aus einer Dicarbonsäure und einem oder mehreren ihrer Derivate einzusetzen. Gleichfalls ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, ein Gemisch mehrerer verschiedener Derivate von einer oder mehreren Dicarbonsäuren einzusetzen.
Besonders bevorzugt setzt man Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Hexahydrophthalsäure, Hexahydrophthalsäu- reanhydrid, Cylclohexen-3,4-dicarbonsäure oder deren Mono- oder Dimethylester ein. Ganz besonders bevorzugt setzt man Adipinsäure ein.
Als mindestens trifunktionelle Alkohole lassen sich beispielsweise umsetzen: Glycerin, Butan-1 ,2,4-triol, n-Pentan-1 ,2,5-triol, n-Pentan-1 ,3,5-triol, n-Hexan-1 ,2,6-triol, n- Hexan-1 ,2,5-triol, n-Hexan-1 ,3,6-triol, 1 ,1 ,1-Trimethylolbutan (Trimethylolbutan), 1 ,1 ,1- Trimethylolpropan (Trimethylolpropan) oder Di-Trimethylolpropan, Trimethylolethan, Pentaerythrit oder Dipentaerythrit; Zuckeralkohole wie beispielsweise Mesoerythrit, Threitol, Sorbit, Mannit oder Gemische der vorstehenden mindestens trifunktionellen Alkohole. Bevorzugt verwendet man Glycerin, Trimethylolpropan, Trimethylolethan und Pentaerythrit.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei mindestens trifunktionellen Alkoholen um ein- oder mehrfach, beispielsweise 1- bis 100-fach alko- xyliertes, bevorzugt 3- bis 100-fach ethoxyliertes Glycerin, Butan-1 ,2,4-triol, n-Pentan- 1 ,2,5-triol, n-Pentan-1 ,3,5-triol, n-Hexan-1 ,2,6-triol, n-Hexan-1 ,2,5-triol, n-Hexan-1 ,3,6- triol, Trimethylolbutan, Trimethylolpropan, Di-Trimethylolpropan, Trimethylolethan, Pentaerythrit oder Dipentaerythrit, insbesondere mit Molekulargewichten Mn im Bereich von 300 bis 5.000 g/mol.
Nach Variante (a2) umsetzbare Tricarbonsäuren oder Polycarbonsäuren sind bei- spielsweise 1 ,2,4-Benzoltricarbonsäure, 1 ,3,5-Benzoltricarbonsäure, 1 ,2,4,5- Benzoltetracarbonsäure sowie Mellitsäure.
Tricarbonsäuren oder Polycarbonsäuren lassen sich in der erfindungsgemäßen Reaktion entweder als solche oder aber in Form von Derivaten einsetzen.
Unter Derivaten werden bevorzugt verstanden die betreffenden Anhydride in monomerer oder auch polymerer Form, Mono-, Di- oder Trialkylester, bevorzugt Mono-, Di- oder Trimethylester oder die entsprechenden Mono-, Di- oder Triethylester, aber auch die von höheren Alkoholen wie beispielsweise n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, tert- Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol abgeleiteten Mono- Di- und Triester,
Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, Mono-, Di- oder Trivinylester sowie gemischte Methylethylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, ein Gemisch aus einer Trioder Polycarbonsäure und einem oder mehreren ihrer Derivate einzusetzen. Gleichfalls ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, ein Gemisch mehrerer verschiedener Derivate von einer oder mehreren Tri- oder Polycarbonsäuren einzusetzen.
Als Diole für Variante (a2) der vorliegenden Erfindung verwendet man beispielsweise Ethylenglykol, Propan-1 ,2-diol, Propan-1 ,3-diol, Butan-1 ,2-diol, Butan-1 ,3-diol, Butan- 1 ,4-diol, Butan-2,3-diol, Pentan-1 ,2-diol, Pentan-1 ,3-diol, Pentan-1 ,4-diol, Pentan-1 ,5- diol, Pentan-2,3-diol, Pentan-2,4-diol, Neopentylglykol (2,2-Dimethylpropan-1 ,3-diol), Hexan-1 ,2-diol, Hexan-1 ,3-diol, Hexan-1 ,4-diol, Hexan-1 ,5-diol, Hexan-1 ,6-diol, Hexan- 2,5-diol, Heptan-1 ,2-diol 1 ,7-Heptandiol, 1 ,8-Octandiol, 1 ,2-Octandiol, 1 ,9-Nonandiol, 1 ,10-Decandiol, 1 ,2-Decandiol, 1 ,12-Dodecandiol, 1 ,2-Dodecandiol, 1 ,5-Hexadien-3,4- diol, Cyclopentandiole, Cyclohexandiole, Inositol und Derivate, (2)-Methyl-2,4- pentandiol, 2,4-Dimethyl-2,4-Pentandiol, 2-Ethyl-1 ,3-hexandiol, 2,5-Dimethyl-2,5- hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,3-pentandiol, Pinacol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Dipropylenglykol, Tripropylenglykol, Polyethylenglykole HO(CH2CH2θ)n-H oder Po- lypropylenglykole HO(CH[CHa]CHaO)n-H oder Gemische von zwei oder mehr Vertretern der voranstehenden Verbindungen, wobei n eine ganze Zahl ist und n > 4. Dabei kann eine oder auch beide Hydroxylgruppen in den vorstehend genannten Diolen auch durch SH-Gruppen substituiert werden. Bevorzugt sind Ethylenglykol, Propan-1 ,2-diol sowie Diethylenglykol, Triethylenglykol, Dipropylenglykol und Tripropylenglykol.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man in Schritt (a1 ) bzw. (a2) bzw. (a3) bzw. (a4) OH-Komponente und Carbonsäurekomponente in einem solchen Verhältnis ein, dass das molare Verhältnis von OH-Gruppen und COOH-Grup- pen, frei oder derivatisiert, im Bereich von 2:1 bis 1 :2 liegt, bevorzugt 1 : 1 ,8 bis 1 ,8 : 1 , besonders bevorzugt 1 : 1 ,5 bis 1 ,5 : 1.
Zur Durchführung von Variante (a3) geeignete Dicarbonsäuren bzw. deren Derivate sind vorstehend genannt. Zur Durchführung von Variante (a3) geeignete Diole und mindestens trifunktionelle Alkohole sind ebenfalls vorstehend genannt. Zur Durchführung von Variante (a4) geeignete Diole sind vorstehend genannt. Zur Durchführung von Variante (a4) geeignete Dicarbonsäuren und ihre Derivate sowie Tri- und Tetracarbonsäuren und ihre Derivate sind ebenfalls vorstehend genannt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man zur Durchführung von Variante (a3) Diol und mindestens trifunktionellen Alkohol in einem Molverhältnis im Bereich von 5 zu 1 bis 1 zu 100, vorzugsweise 4 zu 1 bis 1 zu 10 und besonders bevorzugt 3 zu 1 bis 1 zu 10 ein.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man zur Durchführung von Variante (a4) Dicarbonsäure bzw. Derivat von Dicarbonsäure und Tri- bzw. Tetracarbonsäure bzw. Derivat von Tri- bzw. Tetracarbonsäure in einem Molverhältnis im Bereich von 5 zu 1 bis 1 zu 100, vorzugsweise 4 zu 1 bis 1 zu 10 und besonders bevorzugt 3 zu 1 bis 1 zu 10 ein.
Die nach Variante (a1) umgesetzten mindestens trifunktionellen Alkohole können Hydroxylgruppen jeweils gleicher Reaktivität aufweisen.
Die nach Variante (a1 ) umgesetzten mindestens trifunktionellen Alkohole können aber auch Hydroxylgruppen mit mindestens zwei chemisch unterschiedlichen Reaktivitäten aufweisen.
Die unterschiedliche Reaktivität der funktionellen Gruppen wie beispielsweise Hydroxylgruppen kann dabei entweder auf chemischen (z. B. primäre/sekundäre/tertiäre OH Gruppe) oder auf sterischen Ursachen beruhen. Bevorzugt sind hier auch mit Säuregruppen reaktive Verbindungen, deren OH-Gruppen zunächst gleich reaktiv sind, bei denen sich jedoch durch Reaktion mit mindestens einer Säuregruppe ein Reaktivitätsabfall, bedingt durch sterische oder elektronische Einflüsse, bei den restlichen OH- Gruppen induzieren lässt. Dies ist beispielsweise bei der Verwendung von Trimethy- lolpropan oder Pentaerythrit der Fall.
Beispielsweise kann es sich bei dem Triol um ein Triol handeln, welches primäre und sekundäre Hydroxylgruppen aufweist, bevorzugtes Beispiel ist Glycerin.
Bei der Durchführung der Umsetzung nach Variante (a1 ) arbeitet man bevorzugt in Abwesenheit von Diolen.
Bei der Durchführung der Umsetzung nach Variante (a2) arbeitet man bevorzugt in Abwesenheit von mono- oder Dicarbonsäuren.
In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man bei der Herstellung, vorzugsweise gegen Ende der Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) einen oder mehrere Stopper zusetzen, ausgewählt aus Monocarbonsäuren wie beispielsweise Fettsäuren oder deren Anhydriden oder Methyl- oder Ethylestern, Mo- noalkohole, Carbonsäuren mit einer (oder mehreren) weiteren funktionellen Gruppe oder entsprechende Derivate.
Beispiele für monofunktionelle Monocarbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure, Tri- methylessigsäure, Heptansäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitin- säure, Montansäure, Isostearinsäure, Stearinsäure, Isononansäure und 2- Ethylhexansäure.
Beispiele für Carbonsäuren mit einer oder mehreren weiteren funktionellen Gruppen sind ein- oder mehrfach ethylenisch ungesättigte Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure, Linolsäure, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, dehydriertes Castoröl, Sonnenblumenöl und Linolensäure.
Weitere Beispiele für Carbonsäuren mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen sind Meth(acryl)säure oder Derivate der Methacrylsäure, insbesondere 2-Hydroxy- ethyl(meth)acrylat, 3-Hydroxypropyl(meth)acrylat und 4-Hydroxybutyl(meth)acrylat.
Geeignete Alkohole sind beispielsweise Glycerinmonolaurat, Glycerinmonostearat, Ethylenglykolmonomethylether, Polyethylenglykolmonomethylether, Benzylalkohol, 1- Dodekanol, 1-Tetradekanol, 1-Hexadekanol und ein- oder mehrfach ethylenisch ungesättigte Fettalkohole.
Nach der Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) kann man hyperverzweigten Polyester (a) aufreinigen. Vorzugsweise verzichtet man jedoch auf die Aufreinigung.
Vorzugsweise setzt man hyperverzweigten Polyester (a) mit mindestens einem Chlorkohlensäureester (b), besonders bevorzugt mindestens einem Isocyanat (b) um, ganz besonders bevorzugt im Sinne einer Eintopfreaktion.
Die Herstellung von Chlorkohlensäureestern (b) und Isocyanaten (b) ist an sich bekannt. Vorzugsweise geht man zur Herstellung von Chlorkohlensäureestern (b) so vor, dass man ein Diol, beispielsweise eines der vorstehend genannten Diole, mit zwei Äquivalenten Phosgen, Diphosgen oder vorzugsweise Triphosgen zu einem Bis- Chlorkohlensäureester und anschließend mit einem vorzugsweise mit einer C1-C4- Alkylgruppe verkappten Polyalkylenglykol umsetzt.
Vorzugsweise geht man zur Herstellung von Isocyanaten (b) so vor, dass man ein Dii- socanat, vorzugsweise eines der unten genannten Diisocyanate, mit einem Äquivalent vorzugsweise mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkapptem Polyalkylenglykol oder einem entsprechenden Polyalkylenglykolamin umsetzt. Als verkappte Polyalkenglykole sind insbesondere mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkapptes Polypropylenglykol und mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkapptes Polyethylen- glykol geeignet, beispielsweise mit einem Molekulargewicht Mn im Bereich von 150 bis 5.000 g/mol, bevorzugt 350 bis 2.000 g/mol, besonders bevorzugt 350 bis 1.000 g/mol.
Geeignete Diisocyanate sind aromatische, cycloaliphatische und insbesondere alipha- tische Diisocyanate. Beispielhaft seien genannt: 2,4-Toluylendiisocyanat, 4,4'- Diphenylmethandiisocyanat, 1 ,7-Naphthylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Tri- methylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Dodeca- methylendiisocyanat, Cyclohexan-1 ,4-diisocyanat, 2,4-Hexahydrotoluylendiisocyanat, 2,6-Hexahydrotoluylendiisocyanat und 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat.
Die Herstellung von Chlorkohlensäureester (b) gelingt besonders gut in Gegenwart von Base, beispielsweise Pyridin, oder Triethylamin oder Trimethylamin.
Die Herstellung von Isocyanat (b) kann man in Anwesenheit von Katalysatoren wie beispielsweise Zinnverbindungen, vorzugsweise Di-n-butylzinndiacetat oder Di-n- butylzinndilaurat, oder in Abwesenheit von Katalysator durchführen.
Die Herstellung von Isocyanaten (b) kann man beispielsweise nach oder in Analogie zu H. Petersen et al., Macromolecules 2002, 35, 6867 ff. durchführen.
Zur Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Chlorkohlensäureester (b) kann man beispielsweise so vorgehen, dass man hyperverzweigten Polyester (a) vorlegt und eine oder mehrere Basen, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, und Chlorkohlensäureester (b) zugibt.
Zur Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Isocyanat (b) kann man bei- spielsweise so vorgehen, dass man hyperverzweigten Polyester (a) vorlegt und Isocyanat (b) und gegebenenfalls einen oder mehrere Katalysatoren zugibt, beispielsweise eine oder mehrere organische Zinnverbindungen, insbesondere eine der vorstehend genannten Zinnverbindungen.
Man kann die Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Chlorkohlensäureester (b) oder Isocyanat (b) lösungsmittelfrei oder vorzugsweise in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln durchführen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), 1 ,4-Dioxan, Ethylengly- koldimethylether, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril, Dimethyla- cetamid, N-Methylpyrrolidon, XyIoI, Toluol und Aceton. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Chlorkohlensäureester (b) oder Isocyanat (b) bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchführen. Besonders bevorzugt führt man die Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Chlorkohlensäureester (b) oder Isocyanat (b) bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 120°C durch, insbesondere dann, wenn man keinen Katalysator einsetzt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man die Mengenverhältnisse von hyperverzweigtem Polyester (a) und Chlorkohlensäureester (b) bzw. Isocyanat (b) so, dass mindestens 90 mol-% der funktionellen Gruppen, bevorzugt mindestens 90 mol-% der Hydroxylgruppen und besonders bevorzugt 90 bis 99 mol-% der funktionellen Gruppen von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Chlorkohlensäureester (b) bzw. Isocyanat (b) umgesetzt sind.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man hyperverzweigten Polyester (a) aus solchen hyperverzweigten Polyestern, die ein Molekulargewicht Mn im Bereich von 500 bis 50.000 g/mol, bevorzugt bis 20.000 g/mol aufweisen, bestimmbar beispielsweise durch Gelpermeationschromatographie.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man hyperverzweigten
Polyester (a) mit einem oder mehreren hydrophoben Wirkstoffen und wässrigem Medium in Kontakt, beispielsweise durch Vermischen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man erfindungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer (c) mit einem oder mehreren hydrophoben Wirkstoffen und wässrigem Medi- um in Kontakt, beispielsweise durch Vermischen. Das Vermischen kann man beispielsweise durch Verrühren mit konventionellen Rührern oder mit Schnellrührern ausüben. Weitere geeignete Methoden sind die Anwendung von Ultraschall oder intensives Schütteln.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man hyperverzweigten Polyester (a) und hydrophoben Wirkstoff in einem Massenverhältnis im Bereich von 1 :1 - 1000:1 , vorzugsweise 1 :1 bis 100:1 ein.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man hyperverzweigtes Po- lymer (c) und hydrophoben Wirkstoff in einem Massenverhältnis im Bereich von 1 :1 - 1000:1 , vorzugsweise 100:1 bis 1 :1 ein.
In einer Ausführungsform verrührt man hyperverzweigten Polyester (a) oder bevorzugt hyperverzweigtes Polymer (c) mit wässrigem Medium und anschließend mit einem oder mehreren Wirkstoffen. Das Vermischen kann bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 100°C und - sofern man erhöhten Druck anwenden möchte - auch bei Temperaturen bis 150°C erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man unter Normaldruck und bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 700C.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung trennt man nach Beendigung des Vermischens nicht solubilisierten hydrophoben Wirkstoff ab, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind hyperverzweigte Polymere, erhältlich durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester, erhältlich
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunkti- onellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
Die erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere werden im Folgenden auch kurz als hyperverzweigte Polymere (c) oder als erfindungsgemäße hyperverzweigte Polymere (c) bezeichnet. Mit erfindungsgemäßen Polymeren (c) lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Solubilisierung besonders gut ausführen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymeren (c) um solche mit einer Säurezahl im Bereich von 0,1 bis 50 mg KOH/g, bevorzugt 20 bis 45 mg KOH/g, bestimmbar beispielsweise nach DIN 53402.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei erfindungs- gemäßem hyperverzweigtem Polymer (c) um solche, bei dem man hyperverzweigten Polyester (a)
(b1) mit mindestens einem Reaktionsprodukt von mindestens einem Diisocyanat mit einem mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkappten Polyalkylenglykol umsetzt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind mindestens 90 mol-% der funktionellen Gruppen, bevorzugt mindestens 90 mol-% der Hydroxylgruppen und bevorzugt 90 bis 99 mol-% der funktionellen Gruppen von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Isocyanat (b) oder einem Chlorkohlensäureester (b) umgesetzt, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Po- lyalkylenoxideinheit trägt.
Die Herstellung von erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymeren (c) kann man beispielsweise wie vorstehend beschrieben durchführen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere (c). Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymeren (c) durch Umsetzung von
(a) mindestens einem hyperverzweigten Polyester, erhältlich
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunkti- onellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymere (c) kann man beispielsweise wie vorstehend beschrieben vorgehen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Paraffine oder Aromaten. Besonders geeignete Paraffine sind n-Heptan und Cyclohexan. Besonders geeignete Aromaten sind Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, XyIoI als Isomerengemisch, Ethylbenzol, Chlorbenzol und ortho- und meta-Dichlorbenzol. Weiterhin sind als Lösungsmittel in Abwesenheit von sauren Katalysatoren ganz besonders geeignet: Chloroform, Methylenchlorid und N,N-Dimethylformamid, Ether wie beispielsweise Dioxan oder Tetra- hydrofuran und Ketone wie beispielsweise Methylethylketon und Methylisobutylketon.
Die Menge an zugesetztem Lösungsmittel beträgt erfindungsgemäß mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Masse der eingesetzten umzusetzenden Ausgangsmaterialien, bevorzugt mindestens 1 Gew.-% und besonders bevorzugt mindestens 10 Gew.- %. Man kann auch Überschüsse an Lösungsmittel, bezogen auf die Masse an einge- setzten umzusetzenden Ausgangsmaterialien, einsetzen, beispielsweise das 1 ,01 bis 10-fache. Lösungsmittel-Mengen von mehr als dem 100-fachen, bezogen auf die Masse an eingesetzten umzusetzenden Ausgangsmaterialien, sind nicht vorteilhaft, weil bei deutlich niedrigeren Konzentrationen der Reaktionspartner die Reaktionsgeschwindigkeit deutlich nachlässt, was zu unwirtschaftlichen langen Umsetzungsdauern führt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man in Gegenwart eines Wasser entziehenden Mittels als Additiv arbeiten, das man zu Beginn der Reaktion zusetzt. Geeignet sind beispielsweise Molekularsiebe, insbesondere Molekularsieb 4Ä, MgSO4 und Na2SO4. Man kann auch während der Reaktion weiteres Wasser entzie- hendes Mittel zufügen oder Wasser entziehendes Mittel durch frisches Wasser entziehendes Mittel ersetzen. Man kann auch während der Reaktion gebildetes Wasser bzw. Alkohol abdestillieren und beispielsweise einen Wasserabscheider oder Wasseraus- kreiser einsetzen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) ohne die Verwendung von Lösungsmittel durch. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) in Abwesenheit von sauren Katalysatoren durch. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung arbeitet man in Gegenwart eines sauren anorganischen, metallorganischen oder organischen Katalysators oder Gemischen aus mehreren sauren anorganischen, metallorganischen oder organischen Katalysatoren.
Als saure anorganische Katalysatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphonsäure, hypophosphorige Säure, Aluminiumsulfathydrat, Alaun, saures Kieselgel (pH-Wert < 6, insbesondere < 5) und saures Aluminiumoxid zu nennen. Weiterhin sind beispielsweise Aluminiumverbindungen der allgemeinen Formel AI(OR9)3 und Titanate der allgemeinen Formel Ti(OR9)4 als saure anorganische Katalysatoren einsetzbar, wobei die Reste R9 jeweils gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus
Ci-Cio-Alkylresten, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl,
C3-Ci2-Cycloalkylresten, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohe- xyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl; bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Bevorzugt sind die Reste R9 in AI(OR9)3 bzw. Ti(OR9)4 jeweils gleich und gewählt aus Isopropyl oder 2-Ethylhexyl.
Bevorzugte saure metallorganische Katalysatoren sind beispielsweise gewählt aus Dialkylzinnoxiden (R9^SnO, wobei R9 wie oben stehend definiert ist. Ein besonders bevorzugter Vertreter für saure metallorganische Katalysatoren ist Di-n-butylzinnoxid, das als sogenanntes Oxo-Zinn kommerziell erhältlich ist.
Bevorzugte saure organische Katalysatoren sind saure organische Verbindungen mit beispielsweise Phosphatgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfatgruppen oder Phosphon- säuregruppen. Besonders bevorzugt sind Sulfonsäuren wie beispielsweise para- Toluolsulfonsäure. Man kann auch saure lonentauscher als saure organische Katalysatoren einsetzen, beispielsweise Sulfonsäuregruppen-haltige Polystyrolharze, die mit etwa 2 mol-% Divinylbenzol vernetzt sind.
Man kann auch Kombinationen von zwei oder mehreren der vorgenannten Katalysatoren einsetzen. Auch ist es möglich, solche organische oder metallorganische oder auch anorganische Katalysatoren, die in Form diskreter Moleküle vorliegen, in immobilisierter Form einzusetzen.
Wünscht man saure anorganische, metallorganische oder organische Katalysatoren einzusetzen, so setzt man erfindungsgemäß 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 2 Gew.-% Katalysator ein, bezogen auf die Summe der jeweiligen Reaktionspartner in Variante (a1) bzw. (a2) bzw. (a3) bzw. (a4).
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Herstel- lung von erfindungsgemäßem hyperverzweigtem Polyester (c) in Gegenwart eines Enzyms oder mehrerer Enzyme durch. Bevorzugt ist die Verwendung von Lipasen und Esterasen. Gut geeignete Lipasen und Esterasen sind Candida cylindracea, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida antarctica, Candida utilis, Chromobacterium viscosum, Geotrichum viscosum, Geotrichum candidum, Mucor javanicus, Mucor mihei, pig pancreas, Pseudomonas spp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus oryzae, Aspergillus niger, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii oder Esterase von Bacillus spp. und Bacillus thermoglucosidasius. Besonders bevorzugt ist Candida antarctica Lipase B. Die aufgeführten Enzyme sind kommerziell erhältlich, beispielsweise bei Novozymes Biotech Inc., Dänemark.
Bevorzugt setzt man Enzym in immobilisierter Form ein, beispielsweise auf Kieselgel oder Lewatit® oder Polymethylmethacrylat (Novozyme 435 ®). Verfahren zur Immobilisierung von Enzymen sind an sich bekannt, beispielsweise aus Kurt Faber, "Biotrans- formations in organic chemistry", 3. Auflage 1997, Springer Verlag, Kapitel 3.2 "Immo- bilization" Seite 345-356. Immobilisierte Enzyme sind kommerziell erhältlich, beispielsweise bei Novozymes Biotech Inc., Dänemark.
Die Menge an eingesetztem Enzym beträgt 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 10-15 Gew.-%, bezogen auf die Masse der insgesamt eingesetzten Ausgangsmaterialien.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 220°C, bevorzugt 120 bis 200°C durch. Diese Ausführungsform ist dann bevorzugt, wenn man ohne Katalysator oder mit nicht-enzymatischem Katalysator arbeitet.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 120°C, bevorzugt 50 bis 100°C und besonders bevorzugt 65 bis 90°C durch. Diese Ausführungsform ist dann bevorzugt, wenn man ohne Katalysator oder mit einem oder mehreren Enzymen als Katalysator arbeitet. Man kann die Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) bei Atmosphärendruck durchführen. Es ist jedoch bevorzugt, hyperverzweigten Polyester (a) bei vermindertem Druck herzustellen, beispielsweise im Bereich von 1 mbar bis 500 mbar, bevorzugt 5 mbar bis 400 mbar.
Für den Fall, dass man bei der Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a) ethyle- nisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäuren einzusetzen wünscht, kann es sinnvoll sein, bei Temperaturen unter 120°C, bevorzugt unter 100°C zu arbeiten. Weiterhin kann es sinnvoll sein, einen oder mehrere Radikalfänger (Inhibitoren) einzusetzen. Beispiele für geeignete Radikalfänger sind phenolische Verbindungen wie MEHQ (Hydrochinonmonomethylether), 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol (BHT), aromatische oder aliphatische Phosphite, Phenothiazin, Nitroxylverbindungen wie TEMPO, OH- TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl-1-oxy), methoxy-TEMPO und Alkoxamininitia- toren wie beispielsweise N-tert.-Butyl-N-(1-diethylphosphono-2,2- dimethylpropyl)nitroxid.
Nach beendeter chemischer Reaktion zur Herstellung von hyperverzweigtem Polymer (a) und von erfindungsgemäßem hyperverzweigtem Polymer (c) kann man in vielen Fällen auf eine Aufreinigung verzichten.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung reinigt man nach beendeter chemischer Reaktion zur Herstellung von erfindungsgemäßem hyperverzweigtem Polymer (c) auf. Eine derartige Aufreinigung kann beispielsweise dann, wenn man Chlorkohlensäureester (b) eingesetzt hat, eine Abtrennung von gebildeten Salzen und/oder gegebenenfalls eingesetztem Katalysator oder Zersetzungsprodukten von gegebenenfalls eingesetztem Katalysator umfassen. Weiterhin kann es sinnvoll sein, Nebenprodukte abzutrennen, die beispielsweise bei der Herstellung von Chlorkohlensäureester (b) oder Isocyanat (b) entstehen.
Man kann nach an sich bekannten Methoden aufarbeiten, beispielsweise durch Chromatographie, Umfallen, Filtration, teilchengrößenabhängigen Trennverfahren wie beispielsweise Ultrafiltration oder durch Dialyse.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Komplexe, umfassend mindestens ein erfindungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer (c) und mindestens einen hydrophoben Wirkstoff. Dabei sollen unter Komplexen nicht nur Komplexe im Sinne der Komplextheorien, sondern auch Einschlussverbindungen oder andere Aggregate von hydrophobem Wirkstoff und erfindungsgemäßem hyperverzweigtem Polymer (c) ver- standen werden, ohne dass einer bestimmten Theorie der Vorzug gegeben werden soll. Erfindungsgemäße Komplexe können beispielsweise ein oder mehrere Moleküle hydrophoben Wirkstoff und ein oder mehrere Moleküle erfindungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer (c) umfassen, müssen also nicht genau ein Molekül hydrophoben Wirkstoff und genau ein Molekül erfindungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer (c) umfassen. Weiterhin können erfindungsgemäße Komplexe noch Wasser eingelagert enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Komplexen. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Kom- plexen kann man so vorgehen, dass man mindestens einen hydrophoben Wirkstoff und mindestens ein erfindungsgemäßes hyperverzweigtes Polymer (c) oder mindestens einen hyperverzweigten Polyester (a) beispielsweise nach einem der vorstehend genannten Verfahren miteinander vermischt, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Komplexe, umfassend mindestens einen hyperverzweigten Polyester (a) und mindestens einen hydrophoben Wirkstoff. Dabei sollen unter Komplexen nicht nur Komplexe im Sinne der Komplextheorien, sondern auch Einschlussverbindungen oder andere Aggregate von hydrophobem Wirkstoff und hyperverzweigtem Polyester (a) verstanden werden, ohne dass ei- ner bestimmten Theorie der Vorzug gegeben werden soll.
Erfindungsgemäße Komplexe können beispielsweise ein oder mehrere Moleküle hydrophoben Wirkstoff und ein oder mehrere Moleküle hyperverzweigten Polyester (a) umfassen, müssen also nicht genau ein Molekül hydrophoben Wirkstoff und genau ein Molekül hyperverzweigten Polyester (a) umfassen. Weiterhin können erfindungsgemäße Komplexe noch Wasser eingelagert enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind wässrige Formulierungen, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäßen Komplex, beispielsweise in Konzent- rationen von 0,01 - 400 g/l, besonders bevorzugt von 0,015 - 100 g/l.
Erfindungsgemäße Komplexe und somit erfindungsgemäße wässrige Formulierungen lassen sich - je nach eingesetztem hydrophobem Wirkstoff - beispielsweise als Pflanzenschutzmittel nutzen oder als oder zur Herstellung von Medikamenten.
Die Erfindung wird durch Arbeitsbeispiele erläutert.
I. Herstellung von hyperverzweigten Polyestern (a) 1.1 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.1)
70,85 g (0,6 mol) Bernsteinsäure und 335 g (0,5 mol) ethoxyliertes 1 ,1 ,1-Trimethylol- propan (etwa 12 mol Ethylenoxid/mol Trimethylolpropan) wurden in einem 500-ml- Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasserauskreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 0,2 ml Schwefelsäure (0,02 M) zu und erhitzte auf eine Innentemperatur von 150°C. Man legte einen verminderten Druck von 200 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Nach 2 Stunden Rühren bei 150°C wurde den Druck innerhalb von 2 Stunden auf 60 mbar reduziert. Die Reaktionsmischung wurde danach 5 Stunden bei 10 mbar und 150°C gerührt. Man gab 88 g (0,13 mol) ethoxyliertes 1 ,1 ,1-Trimethylolpropan (etwa 12 mol Ethylenoxid/mol Trimethylolpropan) dann zu der Reaktionsmischung zu und rührte noch eine Stunde bei der genannten Temperatur und dem genannten Druck. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Mann erhielt 439 g hyperverzweigten Polyester (a.1) als wasserlösliche klare, viskose Flüssigkeit (3100 mPa-s, bestimmt bei 50°C) mit einer Säurezahl von 21 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
1.2 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.2)
70,85 g (0,6 mol) Bernsteinsäure und 155 g (0,5 mol) ethoxyliertes Glycerin (etwa 5 mol Ethylenoxid/mol Glycerin) wurden in einem 500-ml-Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasseraus- kreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 0,2 ml Schwefelsäure (0,02 M) zu und erhitzte auf eine Innentemperatur von 120°C. Man legte einen verminderten Druck von 150 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Nach 5 Stunden Rühren bei 120°C wurde der Druck auf 100 mbar reduziert. Die Reaktionsmischung wurde noch 3 Stunden bei 120°C und 100 mbar gerührt. Man gab weitere 78,6 g (0,25 mol) ethoxyliertes Glycerin (etwa 5 mol Ethylenoxid/mol Glycerin) zu der Reaktionsmischung zu und rührte weitere 1 ,5 Stunden bei 120°C und 100 mbar. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt 279 g hyperverzweigten Polyester (a.2) als wasserlösliche klare, viskose Flüssigkeit (6000 mPa-s bei 50°C) mit einer Säurezahl von 40 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabel- Ie 1 zusammengefasst.
1.3 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.3)
87,66 g (0,6 mol) Adipinsäure und 335 g (0,5 mol) ethoxyliertes 1 ,1 ,1-Trimethylolpro- pan (etwa 12 mol Ethylenoxid/mol Trimethylolpropan) wurden in einem 1-1-
Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasserauskreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 0,2 ml Schwefelsäure (0,02 M) zu und erhitzte auf eine Innentemperatur von 140°C. Man legte einen verminderten Druck von 250 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Nach 5 Stunden Rühren bei 140°C wurde den Druck auf 90 mbar reduziert. Die Reaktionsmischung wurde noch 2,5 Stunden bei 80 mbar und 140°C gerührt. Dann wurde der Druck auf 15 mbar reduziert und die Reaktionsmi- schung noch 4 Stunden bei 140°C und 15 mbar gerührt. Man gab weitere 252 g (0,0,38 mol) ethoxyliertes Trimethylolpropan (etwa 12 mol Ethylenoxid/mol Trimethylolpropan) zu der Reaktionsmischung zu und noch 2 Stunde bei 80 mbar und 140°C gerührt. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt 596 g hyperverzweig- ten Polyester (a.3) als wasserlösliche klare, viskose Flüssigkeit (800 mPa-s bei 50°C) mit einer Säurezahl von 20 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabelle 1 zu- sammengefasst.
1.4 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.4)
87,66 g (0,6 mol) Adipinsäure und 155 g (0,5 mol) ethoxyliertes Glycerin (etwa 5 mol Ethylenoxid/mol Glycerin) wurden in einem 1-l-Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasserauskreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 0,2 ml Schwefelsäure (0,02 M) zu und erhitzte auf eine Innentemperatur von 120°C. Man legte einen verminderten Druck von 400 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Nach
3.5 Stunden wurde der Druck auf 270 mbar reduziert. Die Reaktionsmischung wurde noch 4 Stunden bei 120°C und 270 mbar gehalten. Man gab weitere 79 g (0,25 mol) ethoxyliertes Glycerin (etwa 5 mol Ethylenoxid/mol Glycerin) zu der Reaktionsmi- schung zu und rührte 3,5 Stunden bei 120°C und 270 mbar. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt 205 g hyperverzweigten Polyester (a.4) als wasserlösliche klare, viskose Flüssigkeit (3200 mPa-s bei 50°C) mit einer Säurezahl von 33 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
1.5 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.5)
212,6 g (1 ,8 mol) Bernsteinsäure und 138,1 g (1 ,5 mol) Glycerin wurden in einem 500- ml-Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasserauskreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 0,2 ml Schwefelsäure (0,02 M) zu und erhitzte auf eine Innentemperatur von 125°C. Man legte einen verminderten Druck von 400 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Die Reaktionsmischung wurde noch 5 Stunden bei 125°C und 400 mbar gerührt. Man gab weitere 11 1 g (1 ,2 mol) Glycerin zu der Reaktionsmischung zu und rührte noch 2,5 Stunden bei 125°C und 400 mbar. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt 392 g hyperverzweigten Polyester (a.5) als wasserlösliche klare, viskose Flüssigkeit (1200 mPa-s bei 75°C) mit einer Säurezahl von 44 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
1.6 Herstellung von hyperverzweigtem Polyester (a.6)
2016 g (13,8 mol) Adipinsäure und 1059 g (1 1 ,5 mol) Glycerin wurden in einem 4-I- Vierhalskolben vorgelegt, der mit Rührer, Innenthermometer, Gaseinleitungsrohr, Rückflusskühler (Wasserauskreiser) und Vakuumanschluss mit Kühlfalle ausgerüstet war. Man gab 3,04 g Di-n-Butylzinnoxid zu, kommerziell erhältlich als Fascat® 4201 , und erhitzte auf eine Innentemperatur von 150°C. Man legte einen verminderten Druck von 100 mbar an, um bei der Reaktion gebildetes Wasser abzutrennen. Die Reaktionsmischung wurde noch 4 Stunden der genannten Temperatur und Druck gehalten. Man gab 400 g (4,35 mol) Glycerin zu der Reaktionsmischung zu und rührte noch 15 Stunde bei 150°C und 100 mbar. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt 3205 g hyperverzweigten Polyester (a.6) als wasserunlösliche klare, viskose Flüssigkeit (5200 mPa-s bei 75°C) mit einer Säurezahl von 30 mg KOH/g. Die analytischen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 : Analytische Eigenschaften der hyperverzweigten Polyester (a.1 ) bis (a.6)
II. Umsetzung von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Isocyanat (b) 11.1 Herstellung von Isocyanat (b.1)
HO(CH2CH2O)17CH3
,NCO
OCN'
CH2CI2
(b.1 )
In einen 250 ml_ Dreihalskolben, bestückt mit einem Rückflusskühler und einem Tropf- trichter, wurden 9.71 ml_ (10.10 g; 60.0 mmol) HMDI gegeben und unter Argonatmosphäre in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Die so erhältliche Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 50 g (66,7 mmol) Polyethylenglykolmonomethylether (Mn = 750 g/mol) in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan im Verlauf von 8 Stunden mit Hilfe des Tropftrichters hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lö- sungsmittel Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt. Auf eine weitergehende Aufreinigung wurde verzichtet. Man erhielt 60,1 g eines Gemischs aus (PEG- Monomethylether)-N-hexamethylencarbamat-lsocyanat (86 % laut 1H-NMR; ca. 47.4 g; 51.6 mmol) und Di-(PEG-Monomethylether)-N,N-hexamethylendicarbamat (14 % laut 1H-NMR) in Form eines farblosen Feststoffs, welcher bei -30 °C aufbewahrt wurde.
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz, Verunreinigungen bei 1 ,16, 2,45 und 5,25 ppm): δ (ppm) = 1 ,26; 1 ,33; 1 ,43; 1 ,55 [m, OCN-CH2-(CHg)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 3,08 [t, OCN- CH2-(CH2J4-CHg-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 3,23 [m, OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O- PEG-OCH3], 3.31 [s, OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 3,40 - 3,75 [m, OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-CH2CH2O-PEG-OCH3], 4.13 [m, OCN-CH2-(CH2)4- CH2-NH-C(O)O-CH2CH2O-PEG-OCH3], 4,90 [s, OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O- PEG-OCH3]; 13C-NMR (CDCI3, 125,8 MHz): δ (ppm) = 25,9; 26,9; 26,2; 26,3; 29,8; 31 ,1 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 40,8 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH- C(O)O-PEG-OCH3], 42,8 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 59,0 [OCN- CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 63,7 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-
CH2CH2O-PEG-OCH3], 69,6 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-CH2CH2O-PEG-OCH3], 70,5 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 71 ,9 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH- C(O)O-PEG-OCH2CH2-OCH3], 122,0 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 156,4 [OCN-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3]. IR (KBr): Wellenzahl [cm-1] = 3310 [N-H], 2880 [C-H], 2275 [N=C=O], 1690 [RHNC(=O)OR], 1540 [RHNC(=O)OR], 11 15 [C-O-C].
II.2 Umsetzung von Isocyanat (b.1) mit hyperverzweigtem Polyester (a.6)
In einen 250 ml-Dreihalskolben, bestückt mit Rückflusskühler und Tropftrichter, wurden 2,50 g des Polyesters (a.6) eingewogen und unter Argon in 20 ml wasserfreiem DMF gelöst. Der Ansatz wurde auf 60 °C erhitzt. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 9,62 g (10,48 mmol) Isocyanat (b.1 ) aus 11.1 (eingesetzt wurden 12,20 g des Gemischs) in 50 ml wasserfreiem DMF im Verlauf von 6 Stunden mit Hilfe des Tropftrich- ters hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Zimmertemperatur abgekühlt und das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und in Wasser dialy- siert (Schlauch MWCO 4000, 24 Stunden, das Lösungsmittel wurde zweimal gewechselt), um sowohl nicht angekuppeltes PEG als auch das Nebenprodukt der Darstellung des Ausgangsstoffs abzutrennen. Es wurden 11 ,96 g (>95 %, >95 % Umsatz laut 1H- NMR) des erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymers (c.1) in Form eines wasserlöslichen farblosen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz, Verunreinigung bei 1 ,21 ppm): δ (ppm) = 1 ,34; 1 ,49 [m, PES-O-C(O)NH-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 1 ,65 [m, ROOC- CH2CH2CH2CH2-COOR], 2,30 [m, ROOC-(CH2)SCH2-COOH], 2,38 [m, ROOC- CH^CH^CHg-COOR], 3,08 [m, PES-O-C(O)NH-CH2-(CH2)4-CH2-NH-C(O)O-PEG- OCH3], 3.35 [s, R-PEG-OCH3], 3,40 - 3,80 [m, PES-O-C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O- CH2CH2O-PEG-OCH3], 3,90 - 4,40 [m, PES-O-C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O-CH2CH2O- PEG-OCH3], 5,08, 5,28 [m, RO-CH(CH2OR)2 (PES)]; 13C-NMR (CD3OD, 125,8 MHz): δ (ppm) = 25,3 [ROOC-CH2CH2CH2CH2-COORZH], 27,5, 30,8 [PES-O-C(O)NH- CH2(CH2)4CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 34,4 [ROOC-CH2CH2CH2CH2-COORZH], 41 ,6; 41 ,8 [PES-O-C(O)NH-CH2(CH2)4CH2-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 59.1 [R-PEG-OCH3], 61 ,5; 63,4; 63,7; 64,9; 66,1 ; 68,4; 68,7; 70,6; 71 ,3 [PES-O-C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O- CH2CH2O-PEG-OCH3], 71 ,5 [PES-O-C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 72,9 [PES-O-C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O-PEG-OCH2CH2-OCH3], 158,6, 158,8 [PES-O- C(O)NH-(CH2)6-NH-C(O)O-PEG-OCH3], 174,0; 174,4; 174,7 [ROOC-CH2CH2CH2CH2- COORZH]. IR (KBr): Wellenzahl [cm-1] = 3510 [0-H], 3310 [N-H], 2880 [C-H], 1725 [RC(=O)OR], 1695 [RHNC(=O)OR], 1540 [RHNC(=O)OR], 11 10 [C-O-C].
IM. Solubilisierung von Pyren und von Nimodipin
Allgemeine Vorschrift:
Man versetzte 1 ml einer wässrigen Lösung (1 Gew.-%) des jeweiligen erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymers mit dem jeweiligen festen Wirkstoff (Nimodipin oder Pyren) im Überschuss und vermischte die entstehende Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäß mit Hilfe eines Magnetrührers. Zur Abtrennung des überschüssigen Feststoffs wurden die Lösungen im Folgenden zweimal bei 15000 UZMin. zentrifugiert (je 20 Min.), wodurch in allen Fällen eine klare, gesättigte Wirkstofflösung erhalten wurde. Anschließend wurde die Menge der komple- xierten Gastmoleküle anhand von UV-VIS-Spektren bestimmt, wobei als Referenzprobe immer die jeweilige wässrige Polymerlösung gleicher Konzentration und gleicher Präparation (ebenfalls zentrifugiert) verwendet wurde. Dabei wurde für Nimodipin die starke Absorption bei 355 nm und für Pyren dessen starke Absorption bei 334 nm herangezogen. Bei beiden Gastmolekülen kam es jedoch für den Fall einer besonders guten Solubilisierung durch einen geeigneten Hilfsstoff zu einer bathochromen Verschiebung der Absorptionsmaxima hin zu ca. 365 nm bzw. ca. 340 nm, so dass hier das jeweils tatsächliche Absorptionsmaximum ausgewertet wurde. Mit Hilfe von Eichkurven der Wirkstoffe in Methanol bzw. Ethanol konnten dann die solubilisierten Mengen an Nimodipin bzw. Pyren berechnet werden unter der Annahme, dass die Extinkti- onskoeffizienten der Wirkstoffe in Methanol/Ethanol und in Wasser in erster Näherung gleich sind. Der Messfehler lag bei allen auf diese Art und Weise ausgewerteten SoIu- bilisierungsexperimenten bei ±5 %. Die Eichkurven von Nimodipin in Methanol und Pyren in Ethanol selbst wurden durch Aufnahme von UV-VIS-Spektren an Lösungen unterschiedlicher, bekannter Konzentrationen der Wirkstoffe erstellt. Trat bei den UV-VIS-Spektren der gesättigten Wirkstofflösungen der Fall auf, dass die gemessene Absorption außerhalb des linearen Bereichs der Eichkurve lag, so wurde die entsprechende Lösung verdünnt und anschließend sofort ein weiteres UV-VIS- Spektrum aufgenommen. Nach der Umrechnung auf die verkapselten Wirkstoffmengen mit Hilfe der jeweiligen Eichkurve wurde dann der erhaltene Wert um den Faktor der Verdünnung korrigiert.
Die auf die beschriebene Art und Weise hergestellten, gesättigten Lösungen der Wirkstoffe zeigten generell eine sehr gute Langzeitstabilität (mehrere Wochen).
Vor der Durchführung der eigentlichen Solubilisierungsexperimente unter Einsatz des erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymers wurden zunächst analog der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise die Löslichkeit von Nimodipin und Pyren in Wasser bestimmt. Es wurde für Nimodipin eine Wasserlöslichkeit von 1 ,1 mg/l und für Py- ren eine Wasserlöslichkeit von 0,1 mg/l erhalten. Im Folgenden werden bei allen Diskussionen, die die relative Löslichkeit und alternativ die Löslichkeitsverbesserung betreffen, diese experimentell ermittelten Werte verwendet.
Tabelle 2. Solubilisierung von Nimodipin und Pyren in wässrigen Lösungen (1 Gew.-%) der hyperverzweigten Polyester (a.1 ) bis (a.5).
Angaben zum Molekulargewicht Mn und zur Polydispersität PD aus GPC-Messungen.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen hyperverzweigten Polymers (c.1) konnten 18 mg Nimodipin bzw. 14 mg Pyren pro Liter Wasser solubilisiert werden. Verglichen mit den hyperverzweigten Polyestern (a) ergeben sich dadurch Löslichkeitsverbesserungen um bis zu Faktor 4 (Nimodipin) bzw. sogar bis zu Faktor 12 (Pyren).
Tabelle 3. Solubilisierung von Nimodipin und Pyren in wässrigen Lösungen (1 Gew.-%) von erfindungsgemäßem hyperverzweigten Polymer (c.1 )
Mn wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt unter Zuhilfenahme der Ergebnisse für (a.1), Tabelle 1.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Solubilisierung von hydrophoben Wirkstoffen in wässrigem Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hilfsmittel mindestens ein hyperver- zweigtes Polymer einsetzt, erhältlich durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester, erhältlich
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder ei- nes oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben,
(b) Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt,
oder einen hyperverzweigten Polyester (a).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei hyperverzweigtem Polyester (a) um einen Polyester mit einer Säurezahl im Bereich von 1 bis 50 mg KOH/g handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyalkylenoxideinheit mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkappt ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eingesetztes hyperverzweigtes Polymer ein Molekulargewicht Mn im Bereich von
500 bis 50.000 g/mol aufweist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man hydrophobe Wirkstoffe wählt aus Pflanzenschutzmitteln und pharmazeutisch wirksamen Substanzen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man hydrophobe Wirkstoffe wählt aus Herz-Kreislauf-Mitteln und Cytostatika.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man hyperverzweigtes Polymer (a) umsetzt
(b1) mit mindestens einem Reaktionsprodukt von mindestens einem Diisocyanat mit einem mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkappten Polyalkylenglykol.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 90 mol-% der funktionellen Gruppen von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester umsetzt, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
9. Hyperverzweigte Polymere, erhältlich durch
(a) Herstellung von mindestens einem hyperverzweigten Polyester, erhältlich
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder ei- nes oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen oder
(a3) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens eines Derivats derselben mit einem Gemisch von mindestens einem Diol und mindestens einem mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a4) durch Polykondensation von mindestens einem Diol mit einem Gemisch von mindestens einer Dicarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben und mindestens einer Tri- oder Tetracarbonsäure oder mindestens einem Derivat derselben, (b) Umsetzung mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
10. Hyperverweigte Polymere nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei hyperverzweigtem Polyester (a) um einen Polyester mit einer Säurezahl im Bereich von 1 bis 50 mg KOH/g handelt.
1 1. Hyperverzweigte Polymere nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man hyperverzweigtes Polyester (a) umsetzt
(b1) mit mindestens einem Reaktionsprodukt von mindestens einem Diisocyanat mit einem mit einer Ci-C4-Alkylgruppe verkappten Polyalkylenglykol.
12. Hyperverzweigte Polymere nach einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 90 mol-% der funktionellen Gruppen von hyperverzweigtem Polyester (a) mit Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester umgesetzt sind, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethangruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
13. Komplex, umfassend mindestens ein hyperverzweigtes Polymer nach einem der Ansprüche 9 bis 12 und mindestens einen hydrophoben Wirkstoff.
14. Wässrige Formulierung, umfassend zumindest einen Komplex gemäß Anspruch 13.
15. Verfahren zur Herstellung von Komplexen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens ein hyperverzweigtes Polymer und mindestens einen hydrophoben Wirkstoff miteinander vermischt.
16. Verfahren zur Herstellung von hyperverzweigten Polymeren nach einem der Ansprüche 9 bis 12 durch Umsetzung von
(a) mindestens einem hyperverzweigten Polyester, erhältlich
(a1) durch Polykondensation von mindestens einer Dicarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren mindestens trifunktionellen Alkohol oder
(a2) durch Polykondensation von mindestens einer Tricarbonsäure oder höheren Polycarbonsäure oder eines oder mehrerer Derivate derselben mit einem oder mehreren Diolen, (b) mit mindestens einem Isocyanat oder einem Chlorkohlensäureester, das bzw. der mindestens eine über eine Carbonat-, Harnstoff- oder Urethan- gruppe gebundene Polyalkylenoxideinheit trägt.
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