EP1978927A1 - Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer) - Google Patents

Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer)

Info

Publication number
EP1978927A1
EP1978927A1 EP07703160A EP07703160A EP1978927A1 EP 1978927 A1 EP1978927 A1 EP 1978927A1 EP 07703160 A EP07703160 A EP 07703160A EP 07703160 A EP07703160 A EP 07703160A EP 1978927 A1 EP1978927 A1 EP 1978927A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
film
cyclodextrin
shaped
shaped system
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07703160A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Peter Podhaisky
Stefan Bracht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1978927A1 publication Critical patent/EP1978927A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Definitions

  • Film-shaped dosage forms for use in the oral cavity (wafer)
  • Film-shaped dosage forms for use in the oral cavity offer some advantages over conventional dosage forms.
  • the direct absorption of the active substance through the oral mucosa bypasses the gastrointestinal tract, thus demonstrating an alternative route of administration for drugs which, due to their first pass metabolism, may alternatively be administered only parenterally or transdermally Application form especially for older patients with reduced salivation and associated difficulty swallowing or for infants.
  • wafers The production of wafers is accomplished by mixing drugs with water-soluble film formers, e.g. Celluloses, starches, gelatin or polyacrylates, followed by film-drawing on a dehesive carrier, drying, dicing and packaging.
  • film formers e.g. Celluloses, starches, gelatin or polyacrylates
  • lipophilic drugs in the context of the present invention means drugs with a distribution coefficient between 1-octanol and water [Log P Oct / H2 o] ⁇ 2) are to be incorporated into the wafer, often the solubility in the water-soluble film formers are not sufficient to dissolve the drugs directly in the coating solution.
  • the procedure described can be disadvantageous.
  • the dried films still have a residual content of organic solvents, which places special demands on the validation of the preparation methods and the method of analysis of the drug.
  • Novartis' Triamminic ® packaging contains both acetone and ethanol as a non-active ingredient.
  • ethanol there is the note: less than 5%, which makes application by small children problematic and excludes by alcoholic patients.
  • a further disadvantage of the processing of solvents can arise if, after drying the films and the evaporation of the solvents, the dissolving power of the water-soluble film formers for the Drug is exceeded. In this case, crystallization of active ingredient in the polymer matrix may occur. The latter can adversely affect the transbuccal absorption rates and the stability of the dosage form.
  • emulsifiers for example, US200401 15137 u. a. the use of polysorbate 80 in a preferred concentration of 1-5%.
  • a problem with the use of polysorbate 80 in this concentration range or related substances as solubility promoters for lipophilic drugs is their often soap-like taste, which may be detrimental to the acceptance of transbuccal use.
  • the dried film has good mucoadhesive properties, that is, the film remains there after the wafer is placed in the mouth and adhered to the mucosa of the palate until complete dissolution.
  • the wafer should have good taste characteristics, especially when an unpleasant-tasting drug is to be processed. Inadequate taste characteristics are probably a major reason for the fact that Wafers, unlike conventional drugs, have hardly been established in the marketplace.
  • Another object of the invention is to provide a wafer which will disintegrate and be at least as elastic in an aqueous environment in a manner as to avoid the risk of tearing or splintering of the film upon application of shear stress (removal from the package and adherence to the oral mucosa) consists.
  • the present object is achieved by a film-shaped transmucosal buccal administration system containing at least one steroid hormone from the group of androgens, the
  • a cyclodextrin or a cyclodextrin derivative 10-70% by weight of a cyclodextrin or a cyclodextrin derivative and a film-forming agent which decomposes in an aqueous medium.
  • Beta-cyclodextrin and gamma-cyclodextrin and cyclodextrin derivatives in particular of hydrophilic derivatives of beta-cyclodextrin such as HP-beta cyclodextrin or sulfobutyl ether-beta cyclodextrin sodium salt (Captisol®).
  • water-soluble films are water-soluble polymers on the group of polyvinyl alcohols of the hydrolysis 75- 99% (eg Mowiol® types from. Kuraray Specialties Europe), polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycols, hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellu - Loose, pullulan or maltose, hydrophilic starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginates or gelatin and other polymers known in the art.
  • polyvinyl alcohols of the hydrolysis 75- 99% eg Mowiol® types from. Kuraray Specialties Europe
  • polyvinylpyrrolidone polyethylene glycols
  • hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellu - Loose
  • pullulan or maltose hydrophilic starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginates or
  • the incorporation of a high mass fraction of the cyclodextrin compound, with respect to the mass fraction of the water-soluble polymer has an advantageous effect on the film properties and the application properties of the wafers.
  • the incorporation of a 20-60 or even 10 to 70% fraction of HP-beta cyclodextrin or captisol (m / m, based on the dry weight of the wafer) is advantageous and incorporation of a proportion of cyclodextrin> 40% (m / m, based on the dry weight of the wafer) are particularly advantageous for the film and application properties of the wafer, as a result of which the films are made less brittle and fragile and more tear-resistant than the films of pure polymer.
  • the wafers produced from coating solutions according to the invention also have improved taste properties over those consisting of pure polymers. This is due to the slightly sweet taste of the cyclodextrins or, in the case of the sulfobutyl ether-beta cyclodextrin sodium salt (Captisol®), the taste improvement is due to the slightly salty taste.
  • the mouthfeel of the films produced according to the invention is therefore less slimy than that of pure polymer films.
  • the wafer can consist of up to 70% (based on the dry weight) of HP-beta cyclodextrin or Captisol.
  • the wafers according to the invention dissolve faster than those which consist of pure polymer films, since the polymer swelling, as a dissolution-retarding effect, is lower or completely eliminated.
  • the superiority of a preparation according to the invention will be explained in more detail in the following example. For this purpose, two wafers were compared, one of which (wafer B) had a composition according to the invention:
  • the cyclodextrin derivative was first dissolved in water and then the polyvinyl alcohol (Mowiol) was sprinkled onto the solution and dissolved, if necessary, with heating to 70 0 C and stirring to a clear solution.
  • the aqueous coating solution was coated on a suitable dehesive carrier material such.
  • a suitable dehesive carrier material such as polyethylene (PE) - or polyethylene terephthalate (PET) films coated and then dried for about 10 minutes at 60 ° C and then for about 10 minutes at 105 0 C in a drying oven.
  • the basis weight of the dried film was about 80 g / m 2 .
  • the dried film was separated into 5 x 5 cm pieces and the
  • Wafers were manually peeled off the dehasive carrier film.
  • Another advantage of the addition according to the invention of 10-70% HP-beta cyclodextrin or Captisol ® to the aqueous coating solutions compared to cyclodextrin-free coating solutions can be achieved in the processing of drugs that have an unpleasant, eg bitter, taste.
  • WO03070227 A suggestion to cover an unpleasant taste of the active ingredient of a wafer is made by WO03070227, the use of carbon dioxide such.
  • an acid component e.g. citric acid, tartaric acid, adipic acid, malic acid, ascorbic acid.
  • WO03070227 does not indicate a suitable way in which such a preparation can be prepared. Since the carbon dioxide generator liberates carbon dioxide directly on contact with water, incorporation of the carbon dioxide formers in the aqueous coating matrix of the wafers would have to take place in the absence of water, which seems almost impossible, since even the residual moisture of the dried films is sufficient to start the reaction.
  • EP1588701 describes a wafer for the transbuccal administration of nicotine.
  • the application proposes the addition of various flavors and sweeteners: "In addition, vanilla flavoring, orange flavoring, orange-cream flavoring, strawberry flavoring, raspberry flavoring or chocolate flavoring may be added as flavoring agents, individually or in combination ,
  • one or more sweeteners may be added, such as sucralose, aspartame, cyclamate, saccharin and acesulfame, and their salts.
  • an aqueous inclusion compound of the active substance drospirenone in HP beta-cyclodextrin is prepared.
  • the required amount of drospirenone e.g. incorporated directly into a 35% [m / m] aqueous solution of HP beta-cyclodextrin in water and brought to a clear solution with stirring.
  • aqueous Polivinylalkoholaims so that the finished coating solution results.
  • aqueous Polivinylalkoholaims for example, a 12% [m / m] aqueous polymer solution can be used, which is obtained by dissolving the polymer in water, if necessary with heating to 70 ° C. and stirring.
  • the cyclodextrin is first dissolved in the total amount of water for the coating solution with stirring.
  • the drospirenone is then dissolved with stirring.
  • the polymer is added and prepared with stirring and, if necessary, heating to 70 0 C, a clear coating solution.
  • aqueous solution is applied to a suitable dehydrative carrier material such as e.g. Polyethylene (PE) or polyethylene terephthalate (PET) films coated, dried and singulated.
  • a suitable dehydrative carrier material such as e.g. Polyethylene (PE) or polyethylene terephthalate (PET) films coated, dried and singulated.
  • a combination of at least two hormones can be incorporated into a coating solution according to the invention, one of which is selected, for example, from the group of gestagens and another from the group of estrogens.
  • a coating solution according to the invention one of which is selected, for example, from the group of gestagens and another from the group of estrogens.
  • plasticizers such as e.g. 1, 2 propylene glycol or polyethylene glycol optimize the tear resistance of the films.
  • disintegrants such as sodium carboxymethylcellulose (NA-CMC), Ludipress or Kollidon CL
  • NA-CMC sodium carboxymethylcellulose
  • Ludipress Ludipress
  • Kollidon CL a disintegrant that has a slightly grainy mouthfeel
  • microcrystalline cellulose gives the films a more paper-like structure.
  • compositions referred to in Examples 1-8 may be varied to include as the pharmaceutically active ingredient at least one hormone selected from the group consisting of the androgens, for example, testosterone, 7alpha-methyl-19-nortestosterone (MENT), MENT-17 acetate, 7alpha-methyl-1 1-beta-fluoro-19-nortestosterone (eF-MENT), eF-MENT-17 acetate, testosterone propionate, tester steron undecanoate, testosterone enantate, mesterolone, nandrolone decanoate, clostebol acetate, metenolone acetate, the Estrogens, for example 17-beta-estradiol, ethinyl estradiol, estradiol valerate, estradiol cypionate, estradiol acetate, estradiol benzoate, and the progestins, for example progesterone, hydroxyprogesterone capronate, megestrol acetate,

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt filmförmige transmukosal bukkal applizierbare Systeme enthaltend - mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene, - 10-70 Gew.-% eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates und - einen in wässrigem Medium zerfallenden Filmbildner.

Description

Filmförmige Arzneiformen zur Anwendung in der Mundhöhle (Wafer)
Filmförmige Arzneiformen zur Anwendung in der Mundhöhle, im Folgenden Wafer genannt, bieten einige Vorteile gegenüber herkömmlichen Arzneiformen. Durch die direkte Absorption des Wirkstoffes durch die Mundschleimhaut wird der Gastrointestinaltrakt umgangen, wodurch eine alternative Applikationsform für Arzneistoffe aufgezeigt wird, die aufgrund ihrer Metabolisierung durch die Leber („first pass metabolism") alternativ nur parenteral oder transdermal applizierbar sind. Darüber hinaus eignet sich die Applikationsform besonders für ältere Patienten mit vermindertem Speichelfluss und damit einhergehenden Schluckbeschwerden oder auch für Kleinkinder.
Die Herstellung von Wafern erfolgt durch das Vermischen von Arzneistoffen mit wasserlöslichen Filmbildnern wie z.B. Cellulosen, Stärken, Gelatine oder Polyacrylaten, dem anschließenden Filmziehen auf einem dehäsiven Träger, Trocknen, Vereinzeln und Verpacken.
Für den Fall, dass lipophile Arzneistoffe (Lipophile Arzneistoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung meint Arzneistoffe mit einem Verteilungskoeffizient zwischen 1 -Octanol und Wasser [Log P Oct/H2o] ≥ 2) in die Wafer eingearbeitet werden sollen, reicht oftmals die Löslichkeit in den wasserlöslichen Filmbildnern nicht aus, um die Arzneistoffe direkt in der Beschich- tungslösung zu lösen. In diesem Fall ist es Stand der Technik, die Arzneistoffe vor der Vermengung mit dem wässrigen Filmbildner in einem organischem Lösemittel aufzunehmen oder aber auch mittels Emulgatoren in Lösung zu bringen. Das beschriebene Vorgehen kann aber mit Nachteilen behaftet sein. Im Fall der Verwendung von organischen Lösemitteln, weisen die getrockneten Filme noch einen Restgehalt an organischen Lösemitteln auf, was besondere Anforderungen an die Validierung der Herstellmethoden und die Analysenmethode des Arzneimittels stellt. So führt die Verpackung von Triamminic® von Novartis sowohl Aceton als auch E- thanol als einen nichtaktiven Bestandteil auf. Zu Ethanol findet sich der Hinweis: less than 5%, was eine Anwendung durch kleine Kinder problematisch erscheinen lässt und durch alkoholkranke Patienten ausschließt. Ein weiterer Nachteil durch die Verarbeitung von Lösemitteln kann dadurch entstehen, wenn nach dem Trocknen der Filme und dem Verdunsten der Lösemittel das Lösungsvermögen der wasserlöslichen Filmbildner für den Arzneistoff überschritten wird. In diesem Fall kann es zur Kristallisation von Wirkstoff in der Polymermatrix kommen. Letzteres kann sich nachteilig auf die transbuccalen Resorptionsraten und auf die Stabilität der Arzneiform auswirken.
Eine weitere Möglichkeit, einen lipophilen Arzneistoff in wässrige Filmbildner einzuarbeiten, ist der Einsatz von Emulgatoren. So schlägt beispielsweise US200401 15137 u. a. den Einsatz von Polysorbat 80 in einer bevorzugten Konzentration von 1 -5% vor. Ein Problem beim Einsatz von Polysorbat 80 in diesem Konzentrationsbereich oder verwandter Substanzen als Löslichkeitsvermittler für lipophile Arzneistoffe ist ihr oftmals seifenartiger Geschmack, der für die Akzeptanz einer transbuccalen Anwendung nachteilig sein kann.
Aufgabenstellung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine wässrige Beschichtungslösung für die Herstellung eines Wafers zu entwickeln, die einen lipophilen Arzneistoff enthält, der vollständig in der wässrigen Beschichtungslösung gelöst ist und der darüber hinaus auch in dem getrockneten Film vollständig gelöst bleibt, so dass der getrocknete Film weitgehend transparent erscheint (weitgehend transparent im Sinne der vorliegenden Erfindung meint Filme, die eine Transmission des sichtbaren Lichtes von > 50% aufweisen) und keine sichtbaren Reste ungelösten Wirkstoffes aufweisen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine solche Beschichtungslösung bereitzustellen, die die geschilderte nachteilige Verwendung von organischen Lösemitteln oder Emulgatoren vermeidet.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, dass der getrocknete Film gute mucoadhäsive Eigenschaften aufweißt, das heißt, dass der Film nach dem Einbringen des Wafers in den Mund und Anheften an der Schleimhaut des Gaumens dort bis zur vollständigen Auflösung verbleibt.
Darüber hinaus sollte der Wafer gute Geschmackseigenschaften aufweisen, insbesondere auch dann, wenn ein unangenehm schmeckender Arzneistoff verarbeitet werden soll. Unzureichende Geschmackseigenschaften stellen wahrscheinlich einen wesentlichen Grund dafür dar, dass sich bis- her Wafer, im Vergleich zu konventionellen Arzneimitteln, kaum auf dem Markt etabliert haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen Wafer bereitzustellen, der in wässriger Umgebung innerhalb weniger Minuten zerfällt und zumindest so elastisch ist, dass bei einem anwendungsbedingten Scherstress (Entnahme aus der Verpackung und Anheften an der Mundschleimhaut) keine Gefahr des Reißens oder des Splitterns des Films besteht.
Lösung der Aufgabe
Die vorliegende Aufgabe wird durch ein filmförmiges transmukosal bukkal applizierbares System enthaltend mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe der Androgene, der
Gestagene und der Estrogene,
10-70 Gew.-% eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates und einen in wässrigem Medium zerfallenden Filmbildner gelöst.
Erfindungsgemäß gelingt die Einarbeitung von lipophilen Arzneistoffen in die wässrige Polymerlösung des Wafers durch die Verwendung von Complexbildnern aus der Gruppe der Cyclodextrine wie z.B. Beta- Cyclodextrin und Gamma-Cyclodextrin sowie Cyclodextrinderivate, insbesondere von hydrophilen Abkömmlingen des Beta-Cyclodextrins wie HP- beta Cyclodextrin- oder Sulfobutylether-beta Cyclodextrin Natriumsalz (Captisol®).
Diese Einschlussverbindungen lassen sich anschließend mit den wässrigen Polymerlösungen vermischen, als Film beschichten, trocknen und vereinzeln, so dass weitgehend transparente Wafer entstehen. Für die Herstellung der wasserlöslichen Filme eignen sich wasserlösliche Polymere auf der Gruppe von Polyvinylalkoholen der Hydrolysegrade 75- 99% (z.B. Mowiol® Typen der Fa. Kuraray Specialties Europe), Polyvinyl- pyrrolidon, Polyethylenglykole, hydrophile Cellulosederivate wie Hydro- xypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulsoe oder Carboxymethylcellu- lose, Pullulan oder Maltose, hydrophile Stärkederivate wie Carboxy- methylstärke, Alginate oder Gelatine und weitere nach dem Stand der Technik bekannte Polymere. Hierfür wird auf die Schriften DE 2432925, DE 19956486A1 , DE 19652257A1 , DE 19652188, DE 10107659 und WO 03/01 1259 A1 verwiesen, einschließlich des dort aufgeführten Standes der Technik. Bevorzugt werden Polyacrylate und Polyvinylalkohole verwendet. Als besonders geeignet zeigen sich partiell hydrolysierte Polyvinylalkohole mit mittlerer Viskosität wie z.B. Mowiol 40-88 und Methacrylsäurecopoly- mere wie z.B. Eudragit L100-55.
Überraschenderweise wirkt sich hierbei die Einarbeitung eines hohen Masseanteils der Cyclodextrinverbindung, in Bezug auf den Massenanteil des wasserlöslichen Polymers, vorteilhaft auf die Filmeigenschaften und die Anwendungseigenschaften der Wafer aus.
Erfindungsgemäß zeigt sich die Einarbeitung eines 20-60 oder sogar 10 bis 70%igen Anteils von HP-beta Cyclodextrin oder Captisol (m/m, bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) als vorteilhaft und eine Einarbeitung eines Anteils Cyclodextrin > 40% (m/m, bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) als besonders vorteilhaft auf die Film- und die Anwendungseigenschaften des Wafers, indem die Filme weniger spröde und brüchig sowie reißfester erhalten werden gegenüber den Filmen aus reinem Polymer.
Die aus erfindungsgemäßen Beschichtungslöungen hergestellte Wafer weisen weiterhin verbesserte Geschmackseigenschaften gegenüber solchen auf, die aus reinen Polymeren bestehen. Dies rührt von dem leicht süßlichen Geschmack der Cyclodextrine her bzw. im Falle des Sulfobutylether- beta Cyclodextrin Natriumsalzes (Captisol®) ergibt sich die Gschmacks- verbesserung durch den leicht salzigen Geschmack.
Durch die Reduktion des Masseanteils des quellfähigen, wasserlöslichem Polymers im Austausch mit Cyclodextrin, sinkt die Hygroskopizität der Zubereitung, und die Auflösung des Wafers in Wasser ohne unerwünschte Aufquellung wird begünstigt. Bei der Anwendung im Mund ist das Mundgefühl der erfindungsgemäß hergestellten Filme daher weniger schleimig als das von reinen Polymerfilmen.
Es ist deshalb vorteilhaft, dass der Wafer zu bis zu 70% (bezogen auf das Trockengewicht) aus HP-beta Cyclodextrin oder Captisol bestehen kann.
Darüber hinaus lösen sich die erfindungsgemäßen Wafer schneller auf als solche, die aus reinen Polymerfilmen bestehen, da die Polymerquellung als auflösungsverzögernder Effekt geringer ausfällt oder ganz entfällt. Die Überlegenheit einer erfindungsgemäßen Zubereitung soll an nachfolgendem Beispiel näher erläutert werden. Hierfür wurden zwei Wafer verglichen, von denen einer (Wafer B) eine erfindungsgemäße Zusammensetzung besaß:
Auf dem Fachmann bekannte Art und Weise wurden zwei wässrige Be- schichtungslösungen folgender Zusammensetzung hergestellt.
Dazu wurde zunächst das Cyclodextrinderivat in Wasser aufgelöst und anschließend wurde der Polyvinylalkohol (Mowiol) auf die Lösung aufgestreut und ggf. unter Erwärmen auf 700C und Rühren zu einer klaren Lösung gelöst.
Die wässrige Beschichtungslösung wurde auf einem geeigneten dehäsiven Trägermaterial wie z. B. Polyethylen (PE)- oder Polyethyleneterephthalat (PET) -folien beschichtet und zunächst etwa 10 Minuten bei 60°C sowie anschl. etwa 10 Minuten bei 1050C in einem Trockenschrank getrocknet. Das Flächengewicht des getrockneten Films betrug etwa 80 g/m2.
Der getrocknete Film wurde in 5 x 5 cm große Stücke vereinzelt, und die
Wafer wurden manuell von der dehäsiven Trägerfolie abgezogen.
Es werden Wafer mit folgender Zusammensetzung erhalten:
Beide Wafer wurden anschließend durch einen Probanden getestet.
Wafer A haftete gut am Gaumen, übte im Mund ein schleimiges Mundgefühl (bitterer Geschmack) aus, das für 4-5 Minuten wahrnehmbar war und war dann soweit aufgelöst, dass er nicht mehr wahrnehmbar war.
Wafer B haftete gut am Gaumen, der Geschmack war weitestgehend neutral und spürbar weniger schleimig als das Mundgefühl von Wafer A. Nach 1 -2 Minuten war die Zubereitung soweit aufgelöst, dass sie nicht mehr wahrnehmbar war. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zusatzes von 10-70% HP-beta Cyclodextrin oder Captisol® zu den wässrigen Beschichtungslösungen im Vergleich zu cyclodextrinfreien Beschichtungslösungen kann bei der Verarbeitung von Arzneistoffen erzielt werden, die einen unangenehmen, beispielsweise bitteren, Geschmack besitzen.
Einen Vorschlag zur Überdeckung eines unangenehmen Geschmackes des Wirkstoffes eines Wafers unterbreitet die WO03070227, die den Einsatz von Kohlendioxidbildnern wie z. B. Natriumhyrdogencarbonat, Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat in Kombination mit einer Säurekomponente wie z.B. die Zitronensäure, Weinsäure, Adipinsäu- re, Apfelsäure, Ascorbinsäure vorschlägt. Die WO03070227 zeigt allerdings keinen geeigneten Weg auf, wie eine solche Zubereitung hergestellt werden kann. Da der Kohlendioxidbildner unmittelbar beim Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, müsste die Einarbeitung der Kohlendioxidbildner in die wässrige Beschichtungsmatrix der Wafer unter Ausschluss von Wasser stattfinden, was nahezu unmöglich erscheint, da selbst die Restfeuchte der getrockneten Filme ausreicht, die Reaktion zu starten.
Ein weiterer Ansatz zur Kaschierung eines bitteren Geschmacks eines Arzneistoffes eines Wafers ist der Zusatz von Aromen und Süßstoffen. So beschreibt die EP1588701 einen Wafer zur transbuccalen Applikation von Nikotin. Die Anmeldung schlägt den Zusatz von diversen Aromen und Süßstoffen vor: „Als Aromastoffe können ferner Vanille-Aroma, Orangen- Aroma, Orangen-Rahm-Aroma, Erdbeer-Aroma, Himbeer-Aroma oder Schokoladen-Aroma zugesetzt werden, jeweils einzeln oder in Kombination. Ausserdem können ein oder mehrere Süssstoffe zugesetzt werden, wie Sucralose, Aspartam, Cyclamat, Saccharin und Acesulfam, sowie deren Salze."
Ein derartiges Vorgehen kann aber auch mit Nachteilen behaftet sein: Der Eigengeschmack der genannten Aroma- und Zusatzstoffe kann als unangenehm empfunden werden, insbesondere dann, wenn für die Überdeckung eines extrem bitteren Arzneistoffes ein Zusatz von mehreren Prozent Aroma- oder Süßstoff (bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) notwendig ist. Es ist also wünschenswert, einen Hilfsstoff einzusetzen, der den unangenehmen Arzneistoffgeschmack auslöscht oder zumindest stark mindert, ohne einen übermäßigen Eigengeschmack auszuüben.
Mit dem erfindungsgemäßen Zusatz von HP-beta Cyclodextrin oder Capti- sol kann eine Lösung für das beschriebene Problem aufgezeigt werden. Cyclodextrine eignen sich zur Maskierung des unerwünschten Geschmackes oral applizierter Arzneimittel (Szejtli and Szente 2005, Eur J Pharm Biopharm). Sowohl HP-beta Cyclodextrin (leicht süßlich) als auch Captisol (leicht salzig) weisen einen dezenten Eigengeschmack auf, so dass ein erfindungsgemäßer Wafer annährend geschmacksneutral erscheint.
Die Erfindung wird an nachfolgendem Beispiel näher erläutert:
Auf dem Fachmann bekannte Art und Weise wird eine wässrige Einschlussverbindung des Wirkstoffes Drospirenon in HP beta-Cyclodextrin hergestellt. Dazu kann die benötigte Menge von Drospirenon z.B. direkt in eine 35%ige [m/m] wässrige Lösung von HP beta-Cyclodextrin in Wasser eingearbeitet und unter Rühren zur klaren Lösung gebracht werden.
Anschließend wird die benötigte Menge dieser Vorlösung mit einer wässri- gen Polivinylalkohollösung vermischt, so dass sich die fertige Beschich- tungslösung ergibt. Im Falle von Mowiol 40-88 kann z.B. eine 12%ige [m/m] wässrige Polymerlösung verwendet werden, die durch Auflösen des Polymers in Wasser ggf. unter Erwärmen auf 700C und Rühren erhalten wird.
Alternativ dazu wird zunächst das Cyclodextrin in der Gesamtmenge Wasser für die Beschichtungslösung unter Rühren aufgelöst. In dieser Lösung wird sodann das Drospirenon unter Rühren gelöst. Abschließend wird das Polymer hinzugefügt und unter Rühren sowie ggf. Erwärmen auf 700C eine klare Beschichtungslösung hergestellt. Beispiel 1
Diese wässrige Lösung wird auf einem geeigneten dehäsiven Trägermaterial wie z.B. Polyethylen (PE)- oder Polyethylene-terephthalat (PET) -folien beschichtet, getrocknet und vereinzelt.
Es bildet sich ein visuell transparenter, leicht klebriger, wasserlöslicher Film der sich durch annähernd neutralen Geschmack auszeichnet.
Darüber hinaus kann in eine erfindungsgemäße Beschichtungslösung eine Kombination von zumindest zwei Hormonen eingearbeitet werden, wovon eines beispielsweise aus der Gruppe der Gestagene ausgewählt ist und ein weiteres aus der Gruppe der Estrogene. Nach der Herstellung der wässrigen HP beta-Cyclodextrin / Wirkstoff Einschlussverbindung, unterscheidet sich die weitere Verarbeitung der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung zu Wafern nicht von dem unter Beispiel 1 aufgezeigten Vorgehen. Beispiele für derartige erfindungsgemäße Zubereitungen mit der Kombination von zwei Hormonen werden im folgenden aufgezeigt. Beispiel 2
Beispiel 3
Durch den Zusatz weiterer Hilfsstoffe zu den erfindungsgemäßen Be- schichtungslösungen lassen sich ausgewählte physikalischen Parameter der mit der jeweiligen Beschichtungslösung hergestellten Wafer gezielt beeinflussen.
Beispielsweise lassen sich durch den Einsatz von Weichmachern wie z.B. 1 ,2 Propylenglycol oder Polyethylenglycol die Rissfestigkeit der Filme optimieren.
Durch den Zusatz von Zerfallsbeschleunigern wie z.B. Natrium- Carboxymethylcellulose (NA-CMC), Ludipress oder Kollidon CL kann man einen beschleunigten Zerfall der Filme in wässrigem Medium erreichen und darüber hinaus die Geschmacks- und Anfühleigenschaften der Filme modifizieren. So kann man beispielsweise Filme erhalten, die ein leicht körniges Mundgefühl aufweisen.
Mittels Zusatz von Geschmacksstoffen wie z. B. Sorbitol lassen sich die Geschmackseigenschaften und die Restfeuchte der Filme variieren. Durch den Zusatz von mikrokristalliner Cellulose (MCC) erhalten die Filme eine mehr papierartige Struktur.
Weitere Beispiele für erfindungsgemäße wässrige Beschichtungslösungen, die jeweils einen der vorstehend genannten Zusätze aufweisen, werden im Folgenden aufgezeigt.
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Die unter den Beispielen 1 -8 genannten Zusammensetzungen lassen sich dahingehend variieren, dass sie als pharmazeutisch wirksamen Bestandteil mindestens ein Hormon enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die die Androgene, beispielsweise Testosteron, 7alpha-Methyl-19- nortestosteron (MENT), MENT-17-Acetat, 7alpha-Methyl-1 1 beta-fluor-19- nortestosteron (eF-MENT), eF-MENT-17-Acetat, Testosteronpropionat, Te- sosteronundecanoat, Testosteronenantat, Mesterolon, Nandrolondecanoat, Clostebolacetat, Metenolonacetat, die Estrogene, beispielsweise 17-beta- Estradiol, Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, Estradiolcypionat, Estradiola- cetat, Estradiolbenzoat, sowie die Gestagene, beispielsweise Progesteron, Hydroxyprogesteroncapronat, Megestrolacetat, Medroxaprogesteronacetat, Chlormadinoacetat, Cyproteronacetat, Medrogeston, Dydrogesteron, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethisternenantat, Gestoden, Levonor- gestrel, Etonogestrel, Dienogest, Danazol, Norgestimat, Lynestrenol, De- sogestrel und Drospirenon umfasst.

Claims

Patentansprüche
1 . Filmförmiges transmukosal bukkal applizierbares System enthaltend
- mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene,
- 10-70 Gew.-% eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates und
- einen in wässrigem Medium zerfallenden Filmbildner.
2. Filmförmiges System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
- das Androgen Testosteron, 7α-Methyl-19-nortestosteron (MENT), MENT-17-Acetat, 7α-Methyl-11 ß-fluor-19-nortestosteron (eF-MENT), eF-MENT-Acetat, Testosteronpropionat, Tesosteronundecanoat, Testosteronenantat, Mesterolon, Nandrolondecanoat, Clostebolacetat, Metenolonacetat,
- das Gestagen Progesteron, Hydroxyprogesteroncapronat, Megestro- lacetat, Medroxaprogesteronacetat, Chlormadinoacetat, Cyproteronacetat, Medrogeston, Dydrogesteron, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethisternenantat, Gestoden, Levonorgestrel, Etonogestrel, Dienogest, Danazol, Norgestimat, Lynestrenol, Desogestrel und Drospirenon,
- das Estrogen 17-beta-Estradiol, Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, Estradiolcypionat, Estradiolacetat, und Estradiolbenzoat
- oder einer Mischung der Steroidhormone ist.
3. Filmförmiges System nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das System die Steroidhormone zu 0, 1 -5 Gew.-%, bevorzugt 1 -2% vollständig gelöst enthält.
4. Filmförmiges System nach einem der vorangehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Cyclodextrin oder am Cyclodextrinderivates 20-60 Gew.-% beträgt.
5. Filmförmiges System nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Cyclodextrin oder am Cyclodextrinderivates 40-60 Gew.-% beträgt.
6. Filmförmiges System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin HP-beta Cyclodextrin oder das Cyclodextrinderivat Sulfobutylether-beta Cyclodextrin ist.
7. Filmförmiges System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass der in wässrigem Medium zerfallende Filmbildner aus der Gruppe enthaltend wasserlösliche Polymere auf der Gruppe von Polyvinylalkoholen der Hydrolysegrade 75-99%, PoIy- vinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, hydrophile Cellulosederivate wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulsoe oder Carboxy- methylcellulose, Pullulan oder Maltose, hydrophile Stärkederivate wie Carboxymethylstärke, Alginate, Gelatine und Eudragite ausgewählt ist.
8. Filmförmiges System nach einem der vorangehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an organischen Lösungsmitteln gleich oder weniger als 0, 1 Gew.-%, vorzugsweise gleich oder weniger als 0,01 Gew.-% beträgt.
9. Filmförmiges System nach einem der vorangehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Transmission des sichtbaren Lichtes von gleich oder größer 50 % aufweist.
10. Filmförmiges System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 -20 Gew.-% eines Weichmachers aus der Gruppe der 1 -3 wertigen Alkohole mit 2-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 ,2 Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Glycerol, enthält.
1 1 . Filmförmiges System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das System 1 -30 Gew.-%, bevorzugt 5- 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthält.
12. Filmförmiges System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Steroidhormone ein Estrogen und ein Gestagen enthält.
13. Filmförmiges System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
14. Filmförmiges System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen 17beta-Estradiol ist.
15. Filmförmiges System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen Gestoden ist.
16. Filmförmiges System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen Drospirenon ist.
17. Filmförmiges System nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
18. Filmförmiges System nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
19. Filmförmiges System nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen 17beta-Estradiol ist.
20. Verfahren zur Herstellung eines filmförmigen transmukosal bukkal applizierbaren Systems, dadurch gekennzeichnet, dass
30-70 Gew.-% eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderiva tes bezogen auf das Endgewicht des filmförmigen transmukosal bukkal applizierbaren Systems in Wasser aufgelöst
- mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene zugegeben und anschließend
- ein wasserlösliches Polymer (Filmbildner) zugegeben,
- gegebenenfalls mit einem Weichmacher oder mikrokristalliner CeI- lulose versetzt, - dieses auf einem dehäsiven Trägermaterial, bevorzugt Polyethy- len (PE)- oder Polyethylen-terephthalat(PET)-folie ausgestrichen,
- getrocknet und
- vereinzelt wird.
21. Verwendung eines filmförmigen transmukosal bukkal applizierbaren Systems bestehend aus Steroidhormonen aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene und 10-70 Gew.-% eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates und einen in wässri- gem Medium zerfallenden Filmbildner und gegebenenfalls mit einem Weichmacher oder mikrokristalliner Cellulose versetzt zur Prophylaxe und Therapie von Androgen-, Gestagen- und/oder Estrogen-Mangelerkrankungen.
EP07703160A 2006-01-24 2007-01-24 Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer) Withdrawn EP1978927A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006003512A DE102006003512A1 (de) 2006-01-24 2006-01-24 Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
PCT/EP2007/000814 WO2007085498A1 (de) 2006-01-24 2007-01-24 Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1978927A1 true EP1978927A1 (de) 2008-10-15

Family

ID=37930392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07703160A Withdrawn EP1978927A1 (de) 2006-01-24 2007-01-24 Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070292479A1 (de)
EP (1) EP1978927A1 (de)
JP (1) JP2009523837A (de)
KR (1) KR20080091156A (de)
CN (1) CN101374500A (de)
AR (1) AR059174A1 (de)
CA (1) CA2637300A1 (de)
DE (1) DE102006003512A1 (de)
DO (1) DOP2007000017A (de)
PE (1) PE20071244A1 (de)
TW (1) TW200808382A (de)
UY (1) UY30109A1 (de)
WO (1) WO2007085498A1 (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
EP2252261A2 (de) * 2008-02-13 2010-11-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Medikamentenausgabesystem mit stabilisierungseffekt
BRPI0908477A2 (pt) * 2008-02-13 2018-03-27 Bayer Schering Pharma Ag sistema de distribuição de medicamento contendo estradiol
US9265779B2 (en) 2008-05-13 2016-02-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method of using a film-shaped preparation comprising oily substances for oral administration
DE102008023345B4 (de) * 2008-05-13 2014-12-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung
TW201008569A (en) * 2008-08-08 2010-03-01 Bayer Schering Pharma Ag Progestin-containing drug delivery system
WO2010057594A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
UY32836A (es) * 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US20120207836A1 (en) 2009-08-19 2012-08-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery systems (wafer) for pediatric use
CN101919803A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 一种控释制剂
CN101985044B (zh) * 2010-07-16 2013-10-23 钟术光 一种掩味的药物涂层组合物
IT1401354B1 (it) 2010-08-02 2013-07-18 Quaglia Sistemi per il rilascio controllato a base di polimeri bioadesivi loro processo di produzione e impieghi clinici
CN102440979A (zh) * 2010-09-30 2012-05-09 迪特克(济源)绿色生物科技有限公司 一种纤维素衍生物复合膜及其制备方法
US20140271867A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Film delivery system for active ingredients
US20130115266A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-09 Bestsweet, Inc. Edible wafer-type product for delivery of nutraceuticals and pharmaceuticals
AU2013344654B2 (en) * 2012-11-14 2017-06-22 Abon Pharmaceuticals, Llc Oral transmucosal drug delivery system
WO2014144366A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc. Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same
HK1243349A1 (en) * 2015-04-03 2018-07-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Dry eye therapeutic agent having as active ingredient nandrolone or ester thereof or methenolone or ester thereof
EP3423045A4 (de) * 2016-03-02 2020-01-01 Kenox Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für bedarfsgerechte antikoagulierende therapie
RU2699808C2 (ru) * 2017-12-05 2019-09-11 Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина
DE102018002066A1 (de) 2018-03-14 2019-09-19 Irina Gentsinger Orale filmförmige Darreichungsform
RU2729659C1 (ru) * 2019-05-29 2020-08-11 Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта
CN116077416B (zh) * 2021-11-05 2024-12-06 深圳埃格林医药有限公司 一种包含孕激素的口服制剂及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
WO2000042959A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Compact dosage unit for buccal administration of a pharmacologically active agent
US20050239747A1 (en) * 2004-04-21 2005-10-27 Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Compositions and methods of enhanced transdermal delivery of steroid compounds and preparation methods

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552024B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
EP1169024B1 (de) * 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
AU2002235155A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems
EP1453488B1 (de) * 2001-07-30 2009-10-07 Wm. Wrigley Jr. Company Verbesserte essbare filmformulierungen mit maltodextrin
US20040115137A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Verrall Andrew P. Water-soluble film for oral administration
WO2005011617A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Ivax Corporation Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
WO2000042959A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Compact dosage unit for buccal administration of a pharmacologically active agent
US20050239747A1 (en) * 2004-04-21 2005-10-27 Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Compositions and methods of enhanced transdermal delivery of steroid compounds and preparation methods

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRIDRIKSDOTTIR ET AL.: "Design and in vivo testing of 17beta estradiol-HPCD sublingual tablets", DIE PHARMAZIE, vol. 51, 1996, pages 39 - 42 *
See also references of WO2007085498A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101374500A (zh) 2009-02-25
CA2637300A1 (en) 2007-08-02
TW200808382A (en) 2008-02-16
UY30109A1 (es) 2007-08-31
AR059174A1 (es) 2008-03-12
US20070292479A1 (en) 2007-12-20
DE102006003512A1 (de) 2007-08-02
WO2007085498A1 (de) 2007-08-02
KR20080091156A (ko) 2008-10-09
PE20071244A1 (es) 2008-02-24
DOP2007000017A (es) 2007-09-15
JP2009523837A (ja) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1978927A1 (de) Filmförmige arzneiformen zur anwendung in der mundhöhle (wafer)
DE69930964T2 (de) Zusammensetzungen und verfahren für mukosale abgabe
DE60115217T2 (de) Alprazolam inklusion-komplexe und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen
DE69005359T2 (de) Poröse Einheitsform und Verfahren.
DE102008023345B4 (de) Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung
KR20100117603A (ko) 안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템
US20170348321A1 (en) Wafer Comprising Steroid Hormones
EP3908253A1 (de) Oraler dünnfilm
WO1996002277A1 (de) Feste arzneiformen, enthaltend clathrate von steroidalen sexualhormonen
JP3911125B2 (ja) 性ホルモン及びシクロデキストリンを含有する経鼻スプレーのための溶液を製造するための方法
EP1761242A2 (de) Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol
HK1126980A (en) Film-shaped drug forms for use in the oral cavity (wafers)
AU2019365253B2 (en) Mucoadhesive pharmaceutical compositions of corticosteroids
WO2010057594A1 (en) Drug delivery system
HK40058424A (en) Mucoadhesive pharmaceutical compositions of corticosteroids
HK40058424B (en) Mucoadhesive pharmaceutical compositions of corticosteroids
HK1116055A (en) Tablet containing steroid hormones
MXPA01003410A (en) Method for preparing a solution for nasal spray containing sex hormones and a cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080825

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

17Q First examination report despatched

Effective date: 20081222

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110628