EP1919861A2 - Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung - Google Patents

Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung

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EP1919861A2
EP1919861A2 EP06792737A EP06792737A EP1919861A2 EP 1919861 A2 EP1919861 A2 EP 1919861A2 EP 06792737 A EP06792737 A EP 06792737A EP 06792737 A EP06792737 A EP 06792737A EP 1919861 A2 EP1919861 A2 EP 1919861A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06792737A
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English (en)
French (fr)
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Klaus Fuchs
Christian Eickmeier
Niklas Heine
Stefan Peters
Cornelia Dorner-Ciossek
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Klaus Klinder
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
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    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • a further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • AD Alzheimer's disease
  • US Pat. APP amyloid precursor protein
  • aggregation of Abeta peptide as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
  • WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
  • WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
  • WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
  • WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
  • WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
  • Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with a norganic or organic acids.
  • a further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting ⁇ -secretase.
  • APP amyloid precursor protein
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • Another object of this invention relates to a method of inhibiting ⁇ -secretase activity
  • a first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkoxy -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
  • Ci- 4 alkylene bridge is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci 6 alkyl-SC 1 -3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-d-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 - alkyl-, -, aryl-C 3- 7 -cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 3- 7 cycloalkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N- SO 2 -, (R 12) 2 N-, (
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3 7- cycloalkyl-C 2 -6-alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl -, heterocyclyl-Ci-6-alkyl- heterocyclyl, heterocyclyl-C 2 -6 alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 - alkynyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C 2
  • Ci- 6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Ci- 6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl
  • R 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
  • R 5 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2 - 4 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -4 alkyl , C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2-4 -alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 - al
  • R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N may be substituted - - (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 .
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2 - 4 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 - cycloalkenyl-C 1-4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl cis-alkyl,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y -Cycloalkyl-Cie-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl
  • Ci -6 alkyl Group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C- ⁇ - 6 alkyl S-, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, aryl , aryl -ci- 6 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- (R 12 ) N-,
  • R 12 2 N-CO-O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted .
  • R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci-3-alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted, R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-C4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3 -7-cycloalkenyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocycl
  • R 12 -CO R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 - SO 2 -, R may be, R 12 S-, (R 12) (R 12) 2 N-alkyl and Ci 2 N-, -3 (R 12) 2 N-CO- substituted -SO- 12 .
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl-C 2-3 alkenyl or
  • Heteroaryl-C 2-3 -alki nyl- wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, oxo, carboxy, formyl, cyano , nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 -alkyl-
  • R, R 13 -alkyl- O- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -SO 2 -, -SO- R 12, R 12 -S-, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl- and R 12 CO- may be substituted,
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • a heterocyclic ring is formed, wherein one or two -CH 2 6 -alkylene bridge (12 R) 2 groups of the C independently of one another by O, S, SO, SO 2, or -N - may be replaced in such a way that in each case two O or S Atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy -, carboxy, formyl, cyano, F 3 C-, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, oxo and nitro can be substituted,
  • R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C- ⁇ - 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 -alkyl-, heteroaryl or heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wherein two bonded to the same nitrogen Ci -6- alkyl groups together form a C2-6-alkylene bridge may form, so including 12 associated nitrogen atom a heterocyclic ring is formed of the radicals R, where a -CH 2 group of the C 2 - 6 -alkylene bridge by O , S or -
  • N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally together independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy -, formyl-, cyano-, nitro-, C- ⁇ -3-alkyl-,
  • R 13 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl -
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the ⁇ -secretase activity, in particular of the ⁇ -
  • the compounds are also suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical
  • compositions containing at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention are pharmaceutical
  • compositions containing one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such.
  • Cox inhibitors NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine
  • NMDA receptor antagonists such as NMDA receptor antagonists
  • compositions containing one or more, preferably an active ingredient, which is selected from the compounds of the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase. Also, an object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of amyloid precursor protein (APP) or aggregation from the Abeta peptide.
  • APP amyloid precursor protein
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or
  • Prophylaxis of diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibiting the ß-secretase activity.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • AD Alzheimer's Disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • Another object of this invention is a method for inhibiting the ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase is brought into contact with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the group means
  • the group has
  • the group means
  • the group means a phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or a pyridyl radical, wherein the phenyl, the thienyl, the thiazolyl and the pyridyl radical are particularly preferred.
  • the substituent L in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C-, C 1 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, aryl, aryl-Ci- 3, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R, R 13 -O- -alkyl- 13 -O-Ci -3 (R 12) 2 N-, ( R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R
  • the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-7 - Cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO - (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals can optionally be substituted by one or more fluorine atoms.
  • substituents L are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, it being possible for the above-mentioned groups optionally substituted with one or more fluorine atoms, can.
  • substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy.
  • the index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
  • the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 - alkyl, aryl, aryl-d- 3- alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12 ) 2 May be N-substituted, and wherein two on the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge bound Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a C3-7-cycloalkyl group
  • the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 - alkylene bridge optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the C -4 - bound alkylene bridge Ci 3- 6 cycloalkyl group may be bonded together -4 alkyl residues with formation of a C, and wherein the above-mentioned and the group consisting of the C i -4 alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
  • B is a Ci -2 -alkylene bridge wherein the Ci -2 -alkylene bridge may be 4 alkyl optionally substituted with one or more Ci, and two on the same carbon atom of the C -2 - Alkylene bridge bonded Ci -4 alkyl radicals may be connected together to form a cyclopropyl group, andwhobei one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl Groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl -, C 3 -7-cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl -, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C- with one or Ci -3 alkyl , Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, wherein the above mentioned groups -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
  • R 1 is selected from the group are very particularly preferably consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
  • the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 alkoxy Ci- 3 alkyl, Ci-6-alkyl-S-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3- alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine, iodine, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-, (
  • radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci-s-alkyl -, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C are said to be understood by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted.
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl and thiazolylmethyl-, where the abovementioned n-propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally have one or more fluorine atoms and the phenylmethyl, 2-phenylethyl , Pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of phenylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl and thiazolylmethyl.
  • the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
  • the radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- and FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine.
  • radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
  • the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs 7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl , aryl-C- ⁇ - 3 alkyl, heteroaryl, and heteroaryl-C- ⁇ - 3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, or with a, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkyl-S-, aryl, heteroaryl, heteroaryl
  • cycloalkyl-Ci alkyl and phenyl 3-Ci -3 alkyl which - particularly preferred radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, C- ⁇ -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12 ) 2 may be N-substituted.
  • R 5 is a Ci -4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms.
  • Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
  • the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl C- ⁇ - 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-aryl, (R 12) 2 N-aryl-Ci 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C- ⁇ - alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C3-7- cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl,
  • radicals R 6 are groups selected from the group consisting of C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 3 alkyl, (R 12) 2 N-phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci- 3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl groups 5 - or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, cis-alkoxy-cis-alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C3-5
  • radicals R 6 which are selected from the group consisting of (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1-3 -alkyl and C 8 -ep-cycloalkyl-cis-alkyl, where the abovementioned radicals are, if appropriate selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluoro, hydroxy, cyano, Ci-C3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N -, (R 12 ) 2 N-Ci- 3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) - and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted.
  • radical R 6 is a 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2- or cyclopropylethyl group, where the abovementioned radicals are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and C 1 -C 3 -alkyl-, particularly preferably with methyl, and the other radicals and groups are as defined above or below.
  • radical R 6 is a cyclopropylmethyl group, where the two radicals optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine and Ci -3 alkyl, more preferably methyl, can be substituted, and the other Radicals and groups are defined as above or below.
  • the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 AIkJ nyl-, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 -alkyl-, R 10 -SO 2 - (R 11) N - and R 10 - CO- (R 11 ) N -, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of Ci-6-alkyl, fluoro, chloro, bromine, cyano, de-alkyl,
  • radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N- and R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals are, if desired, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, C 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy -, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, F
  • the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N, R 10 -CO- (R 11 ) N, cyanophenyl, in particular 2-cyanophenyl, or cyanothienyl, wherein the abovementioned cyanophenyl and cyanothienyl radicals optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C i -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C -, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 C-O- and FH 2 CO- may be substituted.
  • Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C- and F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine is particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl -, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 -cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N- and R 10 - CO- (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 al
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl-oxy, C 3-6 -cycloalkyl-C 1 -3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N and R 10 -SO 2 - (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally selected independently with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 - SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, F 3 CO-, HF 2 CO
  • R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N- or R 10 -CO- (R 11 ) N-, cyanophenyl-, in particular 2-cyanophenyl-, or cyanothienyl group, wherein the cyanophenyl and Cyanothienylreste above optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci -4 - alkyl, Ci -4 alkoxy, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO- and FH 2 CO- can be substituted, and R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, C 3- 7 - cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl -C -3 alkyl, heteroaryl-Ci alkyl and heteroaryl -3 (R 12) 2 N-, wherein the above groups are optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, Heterocycryl-Ci-s-alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci
  • R 10 are groups selected from the group Ci-6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals optionally have one or more independently of one another radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, C- ⁇ - 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci - 3- alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-Ci- can be substituted 3- alkyl.
  • the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-member
  • Very particularly preferred radicals R 10 are groups selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, Benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, wherein the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine.
  • the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, Cs ycycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C- ⁇ - 3 - alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 -alkyl-, heteroaryl and heteroaryl-C- ⁇ - alkyl 3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano with one or Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy , hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3- alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl are meant radicals containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from among N, O and S and wherein the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C 3 -alkyl, Ci- 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (
  • radicals R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
  • R 10 is selected from the group consisting of C- ⁇ - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C ⁇ cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3 -7 cycloalkenyl, C3 -7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl -Ci -3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C- ⁇ - 3 -alkyl- and (R 12 ) 2 N-, wherein the abovementioned groups optionally with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, C 1 -3
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C- ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl -ci- 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 -alkyl-, where the radicals mentioned above optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl with one or heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • R 10 is selected from Ci- 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci alkyl from the group consisting -3, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl and (R 12 ) 2 N-, where among the abovementioned heteroaryl radicals 5 or 6-membered aromatic heteroaryl radicals are to be understood, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-3-alkyl, hydroxy-Ci -3 - alkyl-, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 may be substituted by alkyl, and
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-6 cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 , phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C, wherein under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals to understand -3 alkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci - 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl alkyl -C -3 (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may
  • R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, particularly methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, pyridyl and (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, and
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, HF 2 C, phenyl and 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
  • a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom attached to R 11 and the SO 2 - or CO- linked to R 10 Group is formed a heterocyclic ring, wherein one or two -CH 2 groups of C 2 - 6 -alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that each case two O or S atoms or an O are not connected to an S atom directly to one another, and wherein the carbon atoms of the above C 2- 6 alkylene bridge optionally substituted independently with one or more Rests selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, C- ⁇ -3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
  • heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Md) are particularly preferred.
  • radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Nc) or (Md) and the others Radicals and groups are defined as above or below.
  • the radical R 12 is preferably in each case independently selected from the group consisting of
  • radicals R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group.
  • the most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
  • the radical R 13 is preferably in each case independently selected from the group consisting of Hydrogen and Ci-3-alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the C1-3 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
  • Ci -4 -alkylene bridge is a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH with one or 2 C -, Ci- 4 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl , Heteroaryl, heteroaryl-cis
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
  • R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, Cs ⁇ cycloalkyl Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci-s-alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12) N-, R 12
  • R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl,
  • heterocyclyl heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, or heteroaryl -ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy,
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl,
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 - alkynyl, C 3 -Y-cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3 -y-cycloalkenyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, Heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, R 10 -SO 2 - (R 11) N-, or R 10 -CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group , hydroxy-Ci -3 alkyl consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, (R 12 ) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • Fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy may be substituted.
  • R through 12 are each independently hydrogen or a Ci-6-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group
  • Fluorine can be replaced,
  • R 13 are each independently hydrogen or a Ci -3 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci-rAlkylen bridge wherein the Ci -4- alkylene bridge may optionally be substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, C- ⁇ -4 alkyl, phenyl or benzyl substituted and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be connected to each other, and wherein the above mentioned groups and from C -4 -alkyl radicals formed C 3- 6 cycloalkyl optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting -3 alkoxy may be substituted selected from fluoro, hydroxy and Ci,
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-d- 3- alkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another or more residues selected from the
  • Group selected from fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted consisting, R 2 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl , heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein membered 6 under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above- radicals are optionally substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C -, H 2 N- and C 1 -3 -alkoxy- may
  • R 5 C- ⁇ - 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl-ci 3- alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N-phenyl, (R 12 ) 2 N-phenyl-C 1 -3 -alkyl,
  • Heteroaryl or heteroaryl-C -3 alkyl wherein by the above mentioned heteroaryl groups 5 or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from include N, O and S and wherein the above-mentioned radicals optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkoxy with one or Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 - cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, aryl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12) 2 N-CO-N (R 12) -, R 12 -CO- (R 12) N- and
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3,
  • R 10 and R 11 together form a C 2 - 6 alkylene bridge, so that under
  • a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2- 6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O is not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C 2-6 alkylene bridge are optionally independently selected from one another with one or more groups selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy -, F 3 C-, Ci -3 alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted.
  • R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the C- ⁇ -6 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 1 is hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl d- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, Ci -3 - alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • R 5 Ci- 6 alkyl, cyclopropyl, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group best starting from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, carboxy, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted, R 6 is C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N- phenyl, (R 12) 2 N-phenyl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein among the heteroaryl groups named above 5- or 6-membered aromatic hetero
  • Heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, hydroxy, cyano, C- ⁇ - 3 - alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, C 3-5 -
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl aryl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, R 12 -CO- (R 12 ) N- and (R 12 ) 2 N-SO 2 - may be substituted,
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci -3 alkyl Ci- 3 alkoxy alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, hydroxy-Ci -3 consisting, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl can be substituted,
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3-6 alkyl cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-Ci- 3,
  • heterocyclyl heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are optionally selected, independently of one another, with one or more radicals selected from among
  • R 10 and R 11 together form a C 2-6 alkylene bridge such that under
  • a heterocyclic ring is formed, one or two -CH 2 groups of the C 2-6 -alkylene bridge being independently of each other represented by O , S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms of the above-mentioned C2-6-alkylene bridge optionally substituted independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci-3-alkoxy substituted could be.
  • R 12 are each independently of one another hydrogen or a C 1-6 -alkyl group where one or more hydrogen atoms of the C 1-6 -alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • i 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci 2 alkylene bridge may optionally substituted with one or more Ci -4 alkyl be substituted, and wherein two bound to the same carbon atom of the Ci-2-alkylene bridge Ci - 4- alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci -2 - alkylene bridge and / or Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom can optionally be replaced by one or more fluorine atoms, or, in a preferred embodiment,
  • B is selected from the group consisting of
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals are optionally substituted by one or more fluorine atoms and the phenylmethyl,
  • R 5 C- ⁇ - 4 alkyl or cyclopropyl, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms, R 10 Ci 4 alkyl, especially methyl, or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl, pyridyl or (CHs) 2 N -, Wherein the above radicals are optionally selected independently of one another With one or more radicals selected from
  • R 11 is hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
  • Group fluorine, chlorine and bromine may be substituted, or
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • i 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge optionally with one or more
  • Ci -4 alkyl radicals may be substituted, and wherein two 2 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a cyclopropyl group, and wherein the above-mentioned C1, one or more hydrogen atoms -2-
  • Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally by one or more
  • Fluorine atoms may be replaced, or, in a preferred embodiment,
  • B is selected from the group consisting of wherein one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine,
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
  • Cyclopentylmethyl phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, in particular 2-pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl, where the abovementioned propyl, butyl, propynyl, butinyl
  • Cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals where appropriate with one or more fluorine atoms, and the phenylmethyl, 2-phenylethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals, if appropriate independently of one another, with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine,
  • R 5 is C 1-4 -alkyl or cyclopropyl, where one or more hydrogen atoms of the abovementioned radicals may optionally be replaced by fluorine atoms,
  • R 6 is 4-aminobenzyl, cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylehtyl- or Cyclopropylmethyl-, wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • Particularly preferred individual compounds are selected from the group consisting of:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
  • Ci -n- alkyl where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
  • Ci- n -alkylene where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched
  • Hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms examples include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2-n alkynyl where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above.
  • examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C 3 - n -cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3- n- cycloalkyloxy refers to a C3- n- cycloalkyl-O-group, wherein C3 -n -cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • C 3-n-cycloalkyl-Ci n alkoxy refers to a C 3 - s cycloalkyl group, wherein C 3 - s cycloalkyl is as defined above and with a Ci alkoxy group via a carbon atom -n the Ci -n alkoxy group is connected.
  • Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
  • heterocyclyl denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinyl , Homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1, 3-diazacyclohexanyl or pyrazolidin
  • aryl denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems.
  • Examples of such groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-oxadiazoyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, pyrazolyl , Pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl, isoindoyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, purinyl,
  • Preferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk
  • pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole.
  • Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
  • imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole.
  • a preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
  • the meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole.
  • the meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] -TriazoK3-, 4- and 5-yl, 1H- [1,2,3] -TriazoM-, 4- and 5-yl, 2H- [1,2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
  • tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole.
  • the meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
  • indole includes the isomers 1 H and 3H indole.
  • indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
  • the meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
  • the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom.
  • each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule.
  • a bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
  • radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, inter alia.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroace
  • the compounds according to the invention can be obtained by using synthesis methods known in principle from those known to the person skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder , C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • the skilled worker is the synthesis of the compounds of the invention with knowledge of their structure starting from known starting materials without further information possible.
  • the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
  • Scheme A exemplifies the synthesis of the compounds of the invention.
  • an amide is prepared by standard coupling techniques.
  • the amine formed after renewed deprotection is reductively aminated with a m.sup.Boc-protected aminoaldehyde.
  • the amine formed after renewed deprotection is coupled to the final product with an isophthalic acid monoamide building block.
  • the compounds according to the invention can be prepared according to Scheme B: , Dimethylamino-1. Alkylation sulfonyl chloride 2. Mono-saponification
  • amino isophthalic acid diester is reacted with a corresponding sulphonyl chloride, the sulphonamide nitrogen is alkylated and one of the two ester groups is cleaved. It is then coupled with a Dipeptidbaustein, which is prepared according to Scheme A by reductive amination, saponified the ester function and the acid coupled with a corresponding amine to the final product.
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • the acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases which are caused by a pathological form of the ⁇ -amyloid peptide, such as ⁇ -amyloid peptide.
  • Amyloid patches characterized or can be influenced by inhibition of ß-secretase.
  • the compounds of the present invention are particularly useful for preventing, treating, or even slowing the progression of diseases such as Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation. as well as diseases which can be treated or prevented by an inhibition of ß-secretase or cathepsin D, respectively.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
  • the compounds of the invention may be formulated such that the compounds of the invention do not come into contact with the acid gastric juice.
  • Suitable oral formulations may comprise enteric coatings, for example, which release the active substances only in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions.
  • 0.1 to 1000 mg of one of the compounds according to the invention or a mixture of several of these compounds is used alone or together with pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to form a dosage unit in a manner known to the person skilled in the art and formulated.
  • pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc.
  • a dosage unit e.g., tablet
  • a dosage unit preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
  • the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
  • the amount of compounds of the invention administered is in the range of 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, more preferably ⁇ to 100 mg / day.
  • the compounds of formula (I) according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol,
  • Cetylstearylalkohol carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, drug patches, aerosols and suspensions formulated.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • active substances for such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound of the invention.
  • Suitable therapeutics for such a combination include, for example, beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such.
  • Cox inhibitors NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine
  • NMDA receptor Antagonists such as Eg memantine
  • AMPA agonists the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists
  • Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABAA inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2-adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscar
  • the compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • immunotherapies e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies for the treatment of the above diseases and conditions.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of ß-secretase can be influenced.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called ⁇ -secretase Interface is called.
  • the inhibition of ⁇ -secretase should thus lead to a reduced production of the ⁇ -amyloid peptide (A ⁇ ).
  • a ⁇ ⁇ -amyloid peptide
  • the activity of ⁇ -secretase can be assayed in assays based on different detection technologies. In the experimental set-up, a catalytically active form of ⁇ -secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer.
  • the decrease of the substrate concentration or the increase of the product concentration can be done by different technologies depending on the substrate used: HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the different possibilities.
  • Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following.
  • An alternative assay format involves the displacement of a known ⁇ -secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
  • either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the ⁇ -secretase can be used.
  • a selection of such sequences can be found, for example, in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006.
  • Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis.
  • the enzyme source used may be the complete ⁇ -secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the ⁇ -secretase which still contain the catalytically active domain.
  • Various forms of ⁇ -secretase are known and available and can serve as an enzyme source in an appropriate experimental approach. This includes the native enzyme as well as the recombinant or synthetic enzyme.
  • Beta Site APP Cleaving Enzyme BACE
  • Asp2 Asp2
  • memapsin 2 is known e.g. In US Patent 5,744,346 and WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, and WO 00/17369, and in the scientific literature (Hussain et al., 1999, Mol.
  • ⁇ -secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria.
  • IC50 value of a substance is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound.
  • Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • An assay for the detection of ⁇ -secretase activity may look in detail like this:
  • the ectodomain of BACE (amino acids 1 -454) fused to the recognition sequence for an anti-Myc antibody and a poly-histidine is from HEK293 / APP / BACE ect.
  • OptiMEM ® Invitrogen
  • a 10 ⁇ l aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source.
  • the enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in Opii M EM ® .
  • the substrate used is a peptide having the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to which the Cy3 fluorophore (Amersham) is coupled at the N-terminal end and the Cy5Q fluorophore (Amersham) at the C-terminus.
  • the substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO.
  • the experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 ⁇ l for 30 minutes at 30 ° C.
  • the cleavage of the substrate is recorded kinetically in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm).
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
  • the IC 5O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations.
  • the relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
  • the compounds (1) - (150) mentioned in the above table, as measured by the test described above, have IC 50 values less than 30 ⁇ M.
  • the activity of ⁇ -secretase can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the ⁇ -secretase and A ⁇ is secreted by the cells after processing of APP by the ⁇ -secretase, cellular assay systems for detecting ⁇ -secretase activity are based on detection of the amount of A ⁇ formed over a defined period of time.
  • a selection of suitable cells includes, but is not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG astrocytoma glioblastoma cells, mouse neuroblastoma N2a cells, stable or transient APP or mutated forms of APP, such as. As the Swedish or London or Indiana mutation express.
  • the transfection of the cells takes place z.
  • the cDNA of human APP is expressed in an expression vector, e.g. pcDNA3 (Invitrogen) is cloned and incubated with a transfection reagent, e.g.
  • Lipofectamine (Invitrogen) is added to the cells according to the manufacturer's instructions.
  • the secretion of A ⁇ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such.
  • B ELISA or HTRF are measured.
  • Cells which are suitable for this purpose are, among other cells, e.g. human IMR32 neuroblastoma cells.
  • the secretion of A ⁇ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined. Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • U373-MG cells stably expressing the APP are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere with 5% CO 2 cultured.
  • a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS
  • the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 ⁇ M and 50 ⁇ M Incubated for 12-24 h.
  • the substance is dissolved in DMSO and diluted for assay in culture medium so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%.
  • a ⁇ The production of A ⁇ during this period is monitored by means of an ELISA containing the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and A ⁇ 40 and A ⁇ 42-specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline phosphatase used as the detection antibody.
  • Non-specific binding of proteins to the microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the A ⁇ -containing culture supernatant.
  • Block Ace Block Ace
  • the quantification of the Aß amounts contained in the cell supernatant by adding the substrate for alkaline phosphatase CSPD / Sapphire II (Applied Biosystems) according to the manufacturer. Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
  • the potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of A ⁇ secreted compared to untreated cells.
  • transgenic animals expressing APP and / or ⁇ -secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention.
  • Corresponding transgenic animals are z.
  • animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology.
  • ⁇ -secretase inhibitors of this invention administration of ⁇ -secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show ⁇ -secretase inhibition by the compounds.
  • the compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount.
  • the test for the detection of cathepsin D (EC: 3.4.23.5) inhibition was carried out as follows:
  • a 96-well dish 20 ⁇ M recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 ⁇ M substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm).
  • the peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern).
  • a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used.
  • the test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay.
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • IC 5 O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from the percentage inhibition of the substance at different test concentrations, the relative inhibition is calculated from the reduction in signal intensity in the presence of the substance in relation to the signal intensity without substance ,
  • the compounds (1) - (150) listed in the above table had an inhibitory effect on cathepsin D in the test described here.
  • HPLC 1 data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 C-1 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • HPLC 2 data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb C-is 8 ⁇ m, 21.2 mm x 250 mm; the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • the same method (HPLC 2) was used for preparative HPLC.
  • HPLC 3 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampler 215, HP1 100PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm.
  • HPLC 4 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min 0.00 95 5 1:00 0.10 95 5 1 .00
  • a stationary column was Waters, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6mm.
  • HPLC-MS data were generated under the following conditions: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 diode array detector
  • the mobile phase used was: A: water with 0.13% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm x 30 mm, (column temperature: constant at 25 ° C).
  • the diode array detection took place in the wave length range 210-500 nm.
  • Example 1.9 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified by HPLC-2.
  • Example 1.10 was prepared analogously to Example 1. The crude product was purified over HPLC
  • Trifluoroacetic added and stirred for 14 h at room temperature. The solution was then heated again for 2 h to reflux, cooled and concentrated in vacuo.
  • 5-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.40 g (5.46 mmol) of 3-e and 1.50 g (5.55 mmol) of 5-b. Yield: 800 mg (80%) of 5-c as brown crystals
  • 5.2-b was synthesized analogously to 1-a starting from and 1.00 g (3.96 mmol) of 5.2-a and 2.69 g (6.34 mmol) of Dess-Martin perjodinane. Yield: 1 .0 g (content: 90%) 5.2-b Preparation of 5.2-c
  • 5.2-c was synthesized analogously to 4-c starting from 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) of 5.2-b and 972 mg (3.60 mmol) of 5-b. The crude product is purified by HPLC-2. Yield: 730 mg (40%) 5.2-c
  • 5.2-e was prepared analogously to 1 -g starting from 61.1 mg (0.148 mmol) of 1.8-h and 60 mg (0.148 mmol) of 5.2-d.
  • 6-a was prepared analogously to 3-d starting from 1.00 g (3.69 mmol) of BOC-L-3-thienylalanine and 84.8 mg (0.218 mmol) of 4-d. Yield 900 mg (96%) of 6-a as an oil.
  • 6-b was prepared analogously to 1-c starting from 300 mg (1.17 mmol) of 6-a.
  • the reaction mixture was concentrated, triturated with ether and the resinous product separated.
  • 6-d was prepared analogously to 1-a starting from 400 mg (0.776 mmol) of 6-c and 526 mg (1.24 mmol) of Dees-Martin perjodinan. The product was right in the next one
  • 6.2-c was prepared analogously to 1 -b starting from 250 mg (0.487 mmol) of 6-d and 212 mg (0.487 mmol) of 6.2-b.
  • 6.3-b was prepared analogously to 4-d, using instead of BOC-L-alanine in step 4-a BOC-D-2-aminobutyric acid and instead of BOC-L-phenylalaninal in step 4-c BOC-D-phenylalaninal ,
  • 6.3-c was prepared analogously to 4-e starting from 50 mg (0.173 mmol) of 6.3-b and 71.1 mg (0.173 mmol) of 6.3-a.
  • the crude product was purified by HPLC-2. Yield: 6 mg (4%) 6.3-c as a white solid.
  • 6.7-a was prepared analogously to 1 -f, but 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used instead of methanesulfonyl chloride in step 1.d. Production of 6.7 b
  • 6.7-b was prepared analogously to 4-e using 6.7-a.
  • the final product was purified via MPLC.
  • 6.11 was prepared analogously to 6.7.
  • the end product was purified by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 95/5).
  • 6.12 was prepared analogously to 6.7.
  • the end product was flash-chromatographically purified (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 100% -> 97/3).
  • 7-I was prepared analogously to 7-e from 7-k and 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -ethylamine.
  • 8-g was prepared analogously to 7-1 from 8-f and (R) -1- (4-fluorophenyl) -ethylamine.
  • 9-a was obtained analogously to 8-a by using piperidylsulfonyl chloride instead of dimethylaminosulfonyl chloride.
  • 9-b was obtained analogously to 8-b from 9-a.
  • 9-c was obtained analogously to 8-c from 9-b.
  • 9-e was obtained analogously to 8-d from 9-d.
  • 9-f was obtained analogously to 7-j from 9-e and 7-i.
  • 11-e was prepared analogously to 1-g from 11-d and the amine analogous to 3-g, which was prepared by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropylmethylamine (step 3b) and BOC- L-4-thiazolylalanine was obtained by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d).
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by cyclopropymethylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and 3 g of anabgene amine, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 3d):
  • step 11a Analogously to 11-e, the following compound was prepared from the 11-d analogue acid obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid with 2-cyanophenylboronic acid (step 11a) and the amine analogous to 3-g, which was obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-1 by 4-aminobenzylamine (step 3b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-D-phenylalanine (step 3d):
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • 12-c was prepared analogously to 2-i starting from 1.88 g (5.00 mmol) of 1.8-h and 1.67 g (5.00 mmol) of 12-b.
  • RT (HPLC-MS) 1.96 min Production of 12-d:
  • 12-e was prepared starting from 100 mg (0.164 mmol) of 12-d and 25.5 mg (0.18 mmol) (2.2 mmol).
  • Methanesulfonklarechlord used in step 1 -d (4-bromophenyl) -methansulfonklarechlord.
  • 14-e was prepared by reacting 14-c analogously with 3-h with 14-d.
  • Analog 15 the following compounds of 6-d and the corresponding alanineamide (analog 15-a) were prepared:
  • Acetonitrile recorded and finally freeze-dried. The product was reacted without further purification.
  • Analog 16 the following compounds of 16-c and the corresponding oxadiazoles (analog 16-f) were prepared:
  • Example 17 was prepared analogously to Example 4 from 17-c and the corresponding precursors.
  • Example A Analogously to Example 17, the following compounds were prepared by using the appropriate starting materials: Example A
  • Composition 1 tablet contains:
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Composition 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R<SUP>1</SUP> bis R<SUP>13</SUP>, A, B, L und i wie in der Beschreibung und den Ansprüchen definiert sind und deren Verwendung zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung (AD) und ähnlicher Erkrankungen.

Description

Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.
Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung. Hintergrund der Erfindung
In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.
Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.
Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.
Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.
Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.
Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.
Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.
Aufgabe der Erfindung
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2- Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit a norganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind. - A -
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
in der
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, C1 -6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,
i O, 1 , 2 oder 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci- 6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, -, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C1 -3-Alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl-
S-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C3-y-Cycloalkyl- C2-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-
, Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebene nfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C- Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-C1-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-, R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2- 4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C^-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-,
Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C2-4-alkyl- (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können, R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-C-ι-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C-ι-6-Alkyl- S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-,
(R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-
4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder
Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-
, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,
oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig vo neinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß-
Sekretase vermittelten Spaltung von APP.
Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase. Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder
Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist.
Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird. Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R1 bis R13, A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die Gruppe
folgende Bedeutungen:
M N —- MN
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, der Thiazolyl und der Pyridyl-Rest als besonders bevorzugt gelten.
Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3- 7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Insbesonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-. Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen- Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3- Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4- Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den C i-4-Alkyl -Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci-2-Alkylen-Brücke wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- 4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, undwobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2-Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl- Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
H H CH3 H H H
I y — C— * *— C — * *— C — * *— c — * "— C — C— *
I I I H CK CK CH2CH3 H H
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
*—
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind jene Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei die Ci-4-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R1 Wasserstoff ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R2 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci- 6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci -6-Alkyl-S-Ci -3-alkyl- , C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- , (R12)2N-CO-, R13O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl- und Thiazolylmethyl-.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
Der Rest R4 ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F3C-, HF2C- und FH2C- und der Rest R4 ist Wasserstoff oder Fluor.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R3 und R4 Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R5 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl-, und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, C-ι-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist R5 eine Ci-4-Alkyl- oder eine Cyclopropylgruppe,wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci-4-Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R6 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2 N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-C1 -3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R6 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- 3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 ,2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-s-Alkoxy-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl- (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R6, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2- oder Cyclopropylehtyl-Gruppe, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und C-ι-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.
Ebenfalls insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine Cyclopropylmethylgruppe, wobei die beiden Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R7 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R8 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R8 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C- , F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci -4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C- O- und FH2C-O- substituiert sein können.
Bevorzugte Reste R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- und F3C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.
Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalky 1-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C- ist.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl- C1 -3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12- SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R8 eine R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-Gruppe, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4- Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R10 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocycryl-Ci-s-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R11 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.
Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, Hydroxy-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl- ist, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-, Cs-6-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci-3-alkyl-, Phenyl- , Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, HF2C-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.
Falls R10 und R11 zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt,so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, C-ι-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)
Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R8 in Verbindung mit den Resten R10 und R11 heterocyclische Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md) bildet und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R12 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff und einer Ci-6-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe.
Die am meisten bevorzugten Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R13 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C1-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig) aufgeführt:
wobei A, B, L, i, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),
worin
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- 6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
0, 1 oder 2,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-
3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-^Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-,
Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6- Alkinyl-, C3-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-y-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl-S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-
CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch
Fluor ersetzt sein können,
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib),
worin A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die
1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C-ι-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-und C1 -3-Alkoxy- substituiert sein können,
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-C1 -3-alkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und
(R12)2N-SO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
R 12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ic) und ("Id),
worin L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12) N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R5 Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können, R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5-
Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ie) und (If),
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
H H CH3 H H
*— c— * *— C — * *— C — * *— C — J *— c — c Y—*
I I
H CH, ChL CH2CH3 H H
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl- ,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-
Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 C-ι-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können, R10 Ci-4-Alkyl-, besonders Methyl-,oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CHs)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)
bilden, bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ig),
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-
,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2- Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,
Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
R6 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclopropylehtyl- oder Cyclopropylmethyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..
Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH3)-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH2-CH2-CH2-), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc.. Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder Ci-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-Ci-n-alkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci-n-Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci-n-Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-,
Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-TriazoK3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4 -ToIyI (e) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)
die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Die verwendete Schreibweise, bei der in der Gruppe
eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.
Schema A:
1 . Monoverseifung 1 . Entschützung
2. Kupplung 2. Reduktive Aminierung
3. Verseif u ng 3. Entschützung
Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Standard- Kupplungsmethoden ein Amid hergestellt. Das nach dem erneuten Entschützen entstehende Amin wird mit eine m Boc-geschützten Aminoaldehyd reduktiv aminiert. Das nach erneutem Entschützen entstehende Amin wird mit einem Isophtalsäuremonoamid-Baustein zum Endprodukt gekuppelt.
Auf einem alternativen Syntheseweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema B hergestellt werden: . Dimethylamino- 1 . Alkylierung sulfonylchlorid 2. Monoverseifung
1. Kupplung
2. Verseifung
Kupplung
Dazu wird Aminoisophthalsäurediester mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt, der Sulfonamidstickstoff alkyliert und eine der beiden Estergruppen gespalten. Anschließend wird mit einem Dipeptidbaustein, der gemäß Schema A durch reduktive Aminierung hergestellt wird, gekuppelt, die Esterfunktion verseift und die Säure mit einem entsprechenden Amin zum Endprodukt gekuppelt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe, Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.
Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente Überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.
Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.
Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.
Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugtδ bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol,
Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die
Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.
Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromoreli n, Minocyclin und Rifampicin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti-Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1 /5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen. Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Technologien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nichtrepräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).
Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden. Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von HEK293/APP/BACEect. Zellen in OptiMEM® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OpIi M EM® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor (Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml i n DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet. Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.
Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.
Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (150) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM. Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.
Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird. Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.
Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekoppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers. Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.
Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.
Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß-
Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können. Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:
In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH2-Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (150) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.
Beispiele
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BOC te/t-Butoxycarbonyl
DC Dünnschichtchromatographie
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMF Dimethylformamid
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrat konz. konzentriert
RF Retentionsfaktor
RT Retentionszeit
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
-t kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.
0.00 95 5 1 .00
0.75 95 5 1 .00
5.25 2 98 1 .00
5.75 2 98 1 .00
6.05 95 5 1 .00
6.55 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 C-ιs 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Die HPLC 2- Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Abimed Gilson, Autoinjector 231 XL, Fraction collector 202 C, Detektor 1 18 UV/Vis,
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0 1.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0 90 10 20.00
5 90 10 20.00
16 50 50 20.00
25 50 50 20.00
31 0 100 20.00
32 90 10 20.00
37 90 10 20.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb C-is 8 μm, 21.2 mm x 250 mm; die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm. Die gleiche Methode (HPLC 2) wurde für präparative HPLC verwendet.
Die HPLC 3 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampier 215, HP1 100PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min
0.00 95 5 1 .00
0.50 95 5 1 .00
4.00 2 98 1 .00
4.35 2 98 1 .00 4 4..5500 9 955 5 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC 4 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1 .00
5.10 2 98 1 .00
6.50 2 98 1 .00
7.00 95 5 1 .00
AIs stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00
0.1 95 5 1 .00
3.1 2 98 1 .00
4.5 2 98 1 .00
5.0 95 5 1 .00 Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Welle nlängenbereich 210-500 nm.
Beispiel 1 :
Herstellung von 1-a:
1 1 .4 g (26.9 mmol) Dess-Martin Periodinan wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung aus 6.08 g (24.2 mmol) (S)-(-)-2-(te/t- Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-1 -propanol und 25 ml Dichlormethan innerhalb von 15 min bei Raumtemperatur zur vorliegenden Suspension zugetropft und anschließend 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Na2S2O3-LoSu ng (10 %ig) und gesättigte NaHCO3 zugetropft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die anorganische Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im Folgeversuch eingesetzt. Ausbeute: 6.0 g (20.5 mmol) (85 %ig) 1 -a. ES-MS (M+) = 249
Herstellung von 1-b:
Eine Lösung aus 5.0 g (20.1 mmol) 1-a, 2.8 g (20.1 mmol) L-Alaninmethylester Hydrochlorid, 3.43 ml (20.1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml Dichlormethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 6.3 g (28.1 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 1 .2 ml (20.1 mmol) Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit gesättigter NaHCO3- Lösung versetzt, 20 min gerührt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über den Flashmaster (50 g Kieselgel mit dem Fließmittelgradienten ( Dichlormethan/ Ethanol, 100 % -> 95 % / 5 %)) gereinigt. Ausbeute: 3.9 g (58 %) 1-b. ES-MS (M+H)+ = 337 RT(HPLC-MS) = 2.51 min
Herstellung von 1-c:
Zu einer Lösung von 3.9 g (1 1.6 mmol) 1 -b in Essigsäureethylester wurde 5 ml (20 mmol) HCMn Dioxan zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 3.1 g (84 %) 1-c.
ES-MS (M+H)+ = 237 RT(HPLC-MS) = 2.88 min
Herstellung von 1-d:
Zu einer Lösung aus 2.0 g (9.56 mmol) Dimethyl-5-aminoisophthalat in 19 ml
Dichlormethan wurden 1 .5 ml (19.1 mmol) Pyridin zugegeben. Anschließend wurde auf 0°C abgekühlt und langsam 0.82 ml (10.5 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, die in der organischen Phase entstanden Kristalle abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Die Kristalle wurden 14 h bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (96 %) 1-d . Einheitliche Substanz nach DC in Dichlormethan/Methanol (95/5) ES-MS (M-H)+ = 286 RT(HPLC-MS) = 2.65 min
Herstellung von 1-e:
Zu einer Suspension aus 0.74 g (18.5 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2.65 g (9.22 mmol) 1-d gegeben und anschließend mit 1.38 ml (18.4 mmol) Methyljodid versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach 100 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phasen wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.7 g (97 %) 1-e. ES-MS (M+NH4)+ = 319 RT(HPLC-MS) = 2.72 min
Herstellung von 1-f:
2.7 g (8.96 mmol) 1-e wurden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 8.9 ml ( 8.96 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 30 ml 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte n organische n Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (500 ml Volumen) mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol 95/5 gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (47 %) 1 -f. ES-MS (M+ H)+ = 288 RT(HPLC-MS) = 3.36 min RT (HPLC I ) = 3.86 min
Herstellung von 1-g:
Es wurden 0.20 g (0.70 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 0.47 ml (2.79 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 0.25 g (0.77 mmol) TBTU, 0.10 g (0.70 mmol) R-1 -(4-Fluorphenyl)ethylamin zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst mit KHCCb-Lösung, anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (250 ml Volumen) mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100% -> 99% / 1 % gereinigt.
Ausbeute 0.28 g (98 %) 1-g. ES-MS (M+H)+ = 409 RT (HPLC-MS) = 3.00 min
Herstellung von 1-h:
0.26 g (0.64 mmol) 1-g wurden in 10 ml Methanol gelöst, 3.18 ml (6.37 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2 M Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organische n Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 200 mg (80 %) 1-h. ES-MS (M-H)" = 393
RT (HPLC-MS) = 2.75 min
Herstellung von 1-i :
1-i wurde analog 1-g aus 63.8 mg (0.16 mmol) 1-h und 50.0 mg (0.16 mmol) 1 -c in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 100 mg (74 %) 1-i. HPLC-MS (M+H)+ = 613 RT (HPLC I ) = 4.58 min
Herstellung von 1-k:
1-i wurde in 2 ml Methanol gelöst, anschließend mit 0.3 ml (1 .00 mmol)
Lithiumhydroxyd-Lösung (8 proz.) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 100 mg (102%) 1 -k. HPLC-MS (M+H)+ = 599
Herstellung von 1-1 :
1.9 g (9.38 mmol) R-alpha-Methyl-4-nitrobenzylamin wurden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, anschließend wurden 7.4 g (32.8 mmol) Zinn-(ll)-chlorid Dihydrat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 794 mg (62%) 1-1. ES-MS (M+H)+ = 137 RT (HPLC-MS) = 1.71 min
Herstellung von 1-m :
1-m wurde analog 1 -i aus 50 mg (0.084 mmol) 1-k und 1 1 .4 mg (0.084 mmol) 1 -I in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 29 mg (48 %) 1-m. ES-MS (M+H)+ = 717 RT (HPLC-MS) = 2.5 min Analog der Reihe 1-d bis 1-m wurden folgende Beispiele hergestellt:
Herstellung von 1.8-g:
Es wurden 0.50 g (1.74 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 1.18 ml (6.92 mmol) DIPEA, 0.62 g (1.91 mmol) TBTU und 0.23 ml (1.74 mmol) (R)-1 - Phenyl-ethylamin zugegeben. Nach 1 h wurde die Lösung mit ges. wäßriger KHCO3 Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 0.58 g (85 %) 1.8-g RT (HPLC-MS) = 2.99 Min. ES-MS (M+H)+ = 391
Herstellung von 1.8-h:
0.17 g (0.44 mmol) 1.8-g wurden in 5 ml THF/Methanol (1 :1 ) gelöst, 0.44 ml (1.76 mmol) 4M Natronlauge zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mittels 2 M Salzsäure auf pH 3 gestellt und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurderd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.13 g (79 %) 1.8-g ES-MS (M-H)+ = 375 RT(HPLC-MS) = 2.71 min
Beispiel 1.9
Beispiel 1.9 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.
Ausbeute: 33 mg (58 %)
ES-MS(M-H)+ =688
RT(HPLC-MS) =2.87 min
RT(HPLC-I ) =4.85 min
RT(HPLC-2 ) =20.1 min
Beispiel 1.10
Beispiel 1.10 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-
2 gereinigt.
Ausbeute: 26 mg (60 %)
ES-MS(M-H)+ =640
RT(HPLC-MS) =2.76 min
RT(HPLC-I ) =4.63 min
RT(HPLC-2 ) =19.2 min Beispiel 2:
Herstellung von 2-a:
10.0 g (49.2 mmol) BOC-L-2-Aminobuttersäure wurde in 100 ml Methanol gelöst und 6 ml (82.2 mmol) Thionylchlorid bei 0°C zugetropft. Die Lösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7.6 g (101 %) 2-a. ES-MS (M+H)+ = 1 18
Herstellung vo n 2-b:
Die Herstellung von 2-b verlief analog 1-b ausgehend von 3.3 g (21.5 mmol) 2-a und 5.3 g (21 .3 mmol) BOC-L-Phenylalaninal. Ausbeute 7.46 g (99 %) 2-b. RT (HPLC-MS) = 2.51 min Herstellung von 2-c:
Zu 7.46 g (21 .3 mmol) 2-b gelöst in 200 ml Dichlormethan, wurden 8 ml
Trifluoressigsäure zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung nochmals für 2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute roh 12.7 g (164 %) 2-c.
ES-MS (M+H)+ = 251
RT (HPLC-MS) = 1 .87 min
Herstellung von 2-i:
2-i wurde analog 1-i ausgehend von 1.2 g (3.1 mmol) 1.8-h und 1 .16 g (3.19 mmol) 2- c in 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute: 1.03 g (53 %) 2-i. ES-MS (M+H)+ = 609
Herstellung von 2-k:
2-k
Die Herstellung von 2-k wurde analog 1 -k ausgehend von 630 mg (1.04 mmol) 2-i. durchgeführt,
Ausbeute 339 mg (55 %) 2-k ES-MS (M+H)+ = 595 RT (HPLC I ) = 4.4 min
Herstellung von 2-m:
Die Herstellung von 2-m wurde analog 1-m ausgehend von 20 mg (0.034 mmol) 2-k und 4.2 mg (0.034 mmol) 4-Aminobenzylamin durchgeführt. Ausbeute 9.0 mg (33 %) 2-m ES-MS (M+H)+ = 699 RT (HPLC 2) = 18 min
Herstellung von 2.1
2.1 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 2.42 mg (0.034 mmol) cyclopropylmethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.
Ausbeute 12.0 mg (55 %) 2.1 ES-MS (M+H)+ = 648 RT (HPLC 2) = 20.4 min Herstellung von 2.2
2.2 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 3.88 mg (0.034 mmol) 4-Amino-1 -methylpiperidin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.
Ausbeute 8 mg (29 %) 2.2
ES-MS (M+H)+ = 691
RT (HPLC 2) = 17.6 min
Herstellung von 2.3
2.3 wurde analog 2-m ausgehend von 19.4 mg (0.031 mmol) 2-k und 20 mg (0.35 mmol) Allylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 8 mg (35 %) 2.3 ES-MS (M+H)+ = 634 RT (HPLC I ) = 2.7 min
RT (HPLC 2) = 19.1 min Herstellung von 2.4
2.4 wurde analog 2-m ausgehend von 19.9 mg (0.033 mmol) 2-k und 20 mg (0.36 mmol) 2-Propinylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 9 mg (36 %) 2.4 ES-MS (M+H)+ = 632 RT (HPLC-MS) = 2.75 min RT (HPLC 2) = 19.2 min
Beispiel 3:
Herstellung von 3-b:
700 mg (3.70 mmol) BOC-L-Alanin wurde in 30 ml Acetonitril vorgelegt, 500 mg (3.70 mmol) HOBT und 1 .4 ml Diisopropylethylamin zugegeben, auf 0°C gekühlt und 1 .0 ml 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid zugegeben. Nach 15 min wurde 1 -1 zugegeben und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril/Wasser 1 :1 aufgenommen und mit 1 % Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC 1 gereinigt. Ausbeute 850 mg (75 %) 3-b. RT (HPLC-MS) = 2.06 min ES-MS (M+H)+ = 308
Herstellung von 3-c:
850 mg (2.77 mmol) 3-b wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Diethylether verrieben, der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 900 mg (101 %) 3-c. ES-MS (M+H)+ = 208
Herstellung von 3-d :
1.0 g (3.67 mmol) BOC-L-4-Thiazolylalanin wurde in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22°C gekühlt und mit 0.4 ml (3.64 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wurden 0.48 ml (369 mmol) Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethoxyethan gelöst und bei -22 °C zugetropft. Nachdem alles eingebracht war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtratwieder auf -15°C gekühlt und mit 0.22g (5.81 mmol) Natriumborhydrid und wenigen Tropfen Wasser versetzt. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 30 min nach. Nach weiterer Wasserzugabe wurde das organische Lösemittel im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phase wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute 0.9 g (76 %) 3-d. RT (HPLC-MS) = 2.03 min RT (HPLC I ) = 3.22 min
Herstellung von 3-e:
Die Herstellung von 3-e wurde analog von 1-a durchgeführt. Es wurden 0.20 g (0.77 mmol) 3-d und die entsprechende Menge Dess-Martin-Periodinan eingesetzt. Ausbeute: 0.18 g (91 %) 3-e.
Herstellung von 3-f :
Die Herstellung von 3-f wurde analog 1-b ausgehend von 200 mg (0.62 mmol) 3-c und 150 mg (0.59 mmol) 3-e durchgeführt. Ausbeute: 25 mg (9 %) 3-f RT (HPLC-MS) = 2.00 min
ES-MS (M+H)+ = 448
Herstellung von 3-g:
Die Herstellung von 3-g wurde analog 3-c ausgehend von 25 mg (0.056 mmol) 3-f durchgeführt.
Ausbeute: 25 mg (97 %) 3-g.
ES-MS (M+H)+ = 348
Herstellung von 3-h:
3-h wurde analog 1-g aus 22 mg (0.058 mmol) 1.8-h und 25 mg (0.054 mmol) 3-g in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 8 mg (17 %) 3-h. ES-MS (M+H)+ = 707
Herstellung von 4
Herstellung von 4-a:
9.46 g (50.0 mmol) BOC-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCO3-LoSU ng und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurden über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 12.8 g (95%) eines farblosen Öls 4-a. RT (HPLC-MS) = 2.48 min
Herstellung von 4-b:
29.0 g (0.1 mol) 4-a wurde in 130 ml Dichlormethan- gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 4-b als gelbes Öl.
Herstellung von 4-c:
4-c
15.4 g (61.2 mmol) 4-b wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 1-a zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N NaHCCb-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel
(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ausbeute 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 4-c. RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H)+ = 376
Herstellung von 4-d:
2.59 g (6.90 mmol) 4-c wurde in 37 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 ml (96.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 3 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 1-d als farbloses Öl. RT (HPLC I ) = 3.37 min
Herstellung von 4-e:
4-e wurde analog 1-g ausgehend von 82.0 mg (0.218 mmol) 1.8-h und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Das Rohprodukt wurde über Flashmaster (20-g-Säule) mit DCM : MeOH 100% bis 95/5 (Laufzeit 35 min) gereinigt. Ausbeute 53 mg (38 %) 4-e. RT (HPLC-MS) = 2.83 min ES-MS (M+H)+ = 634
Analog zu 4 wurden folgende Beispiele hergestellt:
Dazu wurden für 4.2 analog zu 4-a 230 mg (0.895 mmol) L-2-tert- Butoxycarbonylamino-4,4,4-trifluorbuttersäure und 69 mg (0.976 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Für 4.3 wurden analog zu 4-a 200 mg (0.938 mmol) BOC-L-Propargylglycin und 73 mg (1.03 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Für 4.4 wurden analog zu 4-a 240 mg (1.16 mmol) L-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- fluoropropiosäure und 90 mg (1.26 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Für 4.5 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.84 mmol) BOC- L-Norvalin und 131 mg (1.84 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Für 4.6 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.43 mmol) BOC- L-Phenylalanin und 102 mg (1.43 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Die Synthese von 4.7 erfolgte analog zu 4 ausgehend von 300 mg (0.856 mmol) 2- (S,S)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropylamino)-3-methylbuttersäure und 73,4 μl_ (0.856 mmol) Cyclopropylmethylamin.
Für 4.8 wurden analog zu 4-a BOC- L-Norleucin und Cyclopropylmethylamin eingesetzt.
Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Beispiel s:
Herstellung von 5-a:
Die Synthese von 5-a erfolgte analog 4-a wobeil 3.3 g (60.5 mmol) BOC-L-2- aminobuttersäure und 5.40 ml (60.5 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt wurden. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute 15.5 g (Gehalt 80 %) 5-a als rotbraunes Öl
Herstellung von 5-b:
Die Synthese von 5-b erfolgte analog 4-b ausgehend von 18.2 g (56.8 mmol) 5-a. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ 5-b als rotbraunes Öl
Herstellung von 5-c
5-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.40 g (5.46 mmol) 3-e und 1.50 g (5.55 mmol) 5-b synthetisiert. Ausbeute: 800 mg ( 80 %) 5-c als braune Kristalle
Herstellung von 5-d
5-d wurde analog 4-d ausgehend von 46 mg (0.1 16 mmol) 5-c hergestellt. Ausbeute: 44 mg (100 %)
Herstellung von 5-e
5-e wurde analog 1-g ausgehend von 56 mg (0.149 mmol) 1.8-h und 44 mg (0.148 mmol) 5-d hergestellt. Ausbeute: 23 mg (20 %) weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 2.59 min ES-MS (M+H)+ = 655 Beispiel 5.2:
Herstellung von 5.2-a
Zu 4 ml (4 mmol) einer 1 M Lösung von LJAIH4 in THF tropfte man bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1.88 mmol) BOC-L-2-Pyridylalanin in 20 ml THF. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und hydrolysierte nach 1 h durch Zugabe von 0.15 ml Wasser, 0.19 ml NaOH Lösung und weiteren 0.66 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom THF befreit, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 410 mg (87 %) 5.2-a
Herstellung von 5.2-b
5.2-b wurde analog 1 -a ausgehend von und 1.00 g (3.96 mmol) 5.2-a und 2.69 g (6.34 mmol) Dess-Martin Perjodinan synthetisiert. Ausbeute: 1 .0 g (Gehalt: 90 %) 5.2-b Herstellung von 5.2-c
5.2-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) 5.2-b und 972 mg (3.60 mmol) 5-b synthetisiert. Das Rohprodukt wird über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 730 mg (40 %) 5.2-c
Herstellung von 5.2-d
5.2-d wurde analog 4-d ausgehend von 730 mg (1.45 mmol) 5.2-c hergestellt. Ausbeute: 585 mg (100 %)
Herstellung von 5.2-e
5.2-e wurde analog 1 -g ausgehend von 61.1 mg (0.148 mmol) 1.8-h und 60 mg (0.148 mmol) 5.2-d hergestellt.
Ausbeute: 37 mg (33 %) weißer Feststoff
RT (HPLC-MS) = 2.44 min
ES-MS (M+H)+ = 649 Beispiel 6:
Herstellung von 6-a
6-a wurde analog 3-d ausgehend von 1.00 g (3.69 mmol) BOC-L-3-Thienylalanin und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Ausbeute 900 mg (96 %) 6-a als Öl. RT (HPLC-I ) = 2.75 min ES-MS (M+H)+ = 258
Herstellung von 6-b
H2N.
OH
6-b wurde analog 1-c ausgehend von 300 mg (1.17 mmol) 6-a hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ether verrieben und das harzige Produkt abgetrennt.
Ausbeute 180 mg (80 %) 6-b RT (HPLC-I ) = 1.44 min Herstellung von 6-c
6-c wurde analog 1-g ausgehend von 320 mg (0.850 mmol) 1.8-h und 180 mg (0.929 mmol) 6-b hergestellt. Ausbeute: 400 mg (91 %) 6-c RT (HPLC-I ) = 2.88 min
Herstellung von 6-d
6-d wurde analog 1-a ausgehend von 400 mg (0.776 mmol) 6-c und 526 mg (1.24 mmol) Dees-Martin Perjodinan hergestellt. Das Produkt wurde direkt in die nächste
Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 398 mg (Gehalt. 90 %) 6-d
RT (HPLC-I ) = 2.88 min ES-MS (M+H)+ = 516 Herstellung von 6-e
6-e wurde analog 1-b ausgehend von 150 mg (0.292 mmol) 6-d und 79.0 mg (0.292 mmol) 5-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 26.9 mg (12 %) 6-e RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M+H)+ = 654
Beispiel 6.2
Herstellung von 6.2-a
Die Synthese von 6.2-a erfolgte analog 3-b ausgehend von 5.00 g (24.6 mmol) BOC- L-2-Aminobuttersäure und 2.90 g ( 23.7 mmol) 4-Aminomethylphenylamine. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 3.82 g (51 %) 6.2-a Herstellung von 6.2-b
Die Synthese von 6.2-b erfolgte analog 3-c ausgehend von 3.82 g (12.4 mmol) 6.2-a. Ausbeute: 3.79 g (70 %)
Herstellung von 6.2-c
6.2-c wurde analog 1 -b ausgehend von 250 mg (0.487 mmol) 6-d und 212 mg (0.487 mmol) 6.2-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 18 mg (5 %) 6.2-c RT (HPLC-MS) = 2.44 min ES-MS (M+H)+ = 705
Beispiel 6.3:
O^OH
Herstellung von 6.3-a:
Die Herstellung von 6.3-a erfolgte analog 1 -h wobei anstelle von R-1 -(4- Fluorphenyl)ethylamin R-1 -(3-Chlorphenyl)ethylamin eingesetzt wurde. Ausbeute im letzten Schritt: 880 mg 6.3-a RT (HPLC-I ) = 2.91 min ES-MS (M+H)+ = 41 1 /413 (Cl)
Herstellung von 6.3-b
6.3-b wurde analog 4-d hergestellt, wobei anstelle von BOC-L-Alanin im Schritt 4-a BOC-D-2-Aminobuttersäure und anstelle von BOC-L-Phenylalaninal in Schritt 4-c BOC-D-Phenylalaninal verwendet wurde.
Herstellung von 6.3-c
6.3-c
6.3-c wurde analog 4-e ausgehend von 50 mg (0.173 mmol) 6.3-b und 71.1 mg (0.173 mmol) 6.3-a hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 6 mg (4 %) 6.3-c als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.85 min ES-MS (M+H)+ = 682/684
Beispiel 6.4:
6.4 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 5.8 mg (4 %) 6.4 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.71 ES-MS (M+H)+ = 654
Beispiel 6.5:
6.5 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 25 mg (21 %) 6.5 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.62 ES-MS (M+H)+ = 683/685 (Cl) Beispiel 6.6
6.6 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 99 mg (78 %) 6.6 als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 2.84 min RT (HPLC-MS) = 4.67 min ES-MS (M+H)+ = 670
Beispiel 6.7
Herstellung von 6.7-a
6.7-a wurde analog 1 -f hergestellt, jedoch wurde anstelle von Methansulfonsäurechlord im Schritt 1.d 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlord verwendet. Herstellung von 6.7 b
6.7-b wurde analog 4-e unter Verwendung von 6.7-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt.
Ausbeute: 70 mg (53 %) 6.7-b als farbloses Öl
RT (HPLC-I ) = 2.84 min
RT (HPLC-MS) = 3.02 min
ES-MS (M+H)+ = 714/715/717
Beispiel 6.8:
6.8 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 20 mg (15 %) 6.8 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M+H)+ = 707/708 Beispiel 6.9:
6.9 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 30 mg (23 %) 6.9 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.63 min ES-MS (M+H)+ = 690
Beispiel 6.10:
6.10 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 30 mg (34 %) 6.10 als weißer Feststoff RT (HPLC-I ) = 4.61 min RT (HPLC-MS) = 2.72 min ES-MS (M+H)+ = 718 Beispiel 6.11 :
6.11 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 95/5).
Ausbeute: 30 mg (19 %) 6.11 als gelber Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.07 min ES-MS (M+H)+ = 714/715/717
Beispiel 6.12:
6.12 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 97/3).
Ausbeute: 185 mg (40 %) 6.12 als weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.01 min ES-MS (M+H)+ = 696
Analog zu 6.7 wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 6.17
Herstellung von 6.17-a
2.00 g (6.96 mmol) 1-d wurden im Autoklaven in 50 ml DMF vorgelegt und 1.2 g KOH- Pulver hinzugegeben. Anschließend wuden 5bar Chlordifluormethan aufgedrückt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt und 14 h gerührt. Es wurde nochmals 1.0 g KOH-Pulver zugegeben, Chlordifluormethan aufgedrückt und über 14 h bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, langsam Wasser zugegeben (starkes schäumen) und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Nach Einengen erhielt man braune Kristalle, die mit MeOH ausgerührt und abgesaugt wurden. Ausbeute: 400 mg (17 %) 6.17-a als braune Kristalle RT (HPLC-MS) = 3.04 min ES-MS (M)+ = 337
Herstellung von 6.17-b
6.17-b wurde analog 6.7 unter Verwendung von 6.17-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (51 %) 6.17-b als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 4.35 min RT (HPLC-MS) = 2.61 min ES-MS (M+H)+ = 663 Beispiel 6.18
6.18 wurde analog 6.17 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (61 %) 6.18 als farbloses Öl RT (HPLC-I ) = 4.81 min RT (HPLC-MS) = 2.90 min ES-MS (M+H)+ = 688
Beispiel 6.19
6.19 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt.
RT (HPLC-MS) = 2.63 min
ES-MS (M+H)+ = 777/779 (Br) Beispiel 6.20
6.20 wurde analog 1-b ausgehend von 5-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt.
RT (HPLC-MS) = 2.98 min
ES-MS (M+H)+ = 726/728 (Br)
Beispiel 6.21
6.21 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-L-2-Pyridyl- alanin (Schritt 6-a) und Ersatz von 1.8-h durch 6.3-a (Schritt 6-c) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2.39 min ES-MS (M+H)+ = 734 Beispiel 7:
a) Herstellung von 7-a:
Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) S-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 7-a.
b) Herstellung von 7-b:
1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 7-a versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit
Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune Kristalle
7-b.
RT (HPLC I ) = 4.51 min c) Herstellung von 7-c:
10.86 g (29.8 mmol) 7-b wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 7-c als gelbliche Kristalle.
ES-MS (M+H)+ = 329 RT (HPLC I ) = 4.29 min
d) Herstellung von 7-d:
2.65 g (8.1 mmol) 7-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 7-d. RT (HPLC I ) = 3.79 min e) Herstellung von 7-e:
9.46 g (50.0 mmol) Boc-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter
Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ergab12.8 g (95%) eines farblosen Öls 7-e. RT (HPLC-MS) = 2.48 min
f) Herstellung von 7-1 :
29.0 g (0.1 mol) 7-e wurde in 130 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 7-1 als gelbes Öl. g) Herstellung von 7-g:
29.7 g (70.0 mmol) Dess-Martin-Periodinan wurden in 150 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend dosierte man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung aus 16.0 g (63.7mmol) Boc-Phenylalaninol in 150 ml Dichlormethan zu. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml 20% KHCO3-LOSU ng und 200 ml 10% Na2S2O3-Lösung versetzt. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur, trennte die Phasen und wusch die organische Phase mit 20% KHCO3-LOSU ng und Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab quantitativ 7-g als weiße
Kristalle.
h) Herstellung von 7-h:
15.4 g (61.2 mmol) 7-1 wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 7-g zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit
Dichlormethan und 1 N NaHCC^-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel
(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ergab 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 7-h . RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H)+ = 376
i) Herstellung von 7-i:
7-i wurde analog Beispiel 7-1 aus 7-h hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.37 min
j) Herstellung von 7-j:
7-j wurde analog 7-e aus 7-d und 7-i hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 573 k) Herstellung von 7-k:
7-k wurde analog 7-d aus 7-j hergestellt. RT (HPLC I ) = 4.03 min ES-MS (M+H)+ = 556
I) Herstellung von 7-1:
7-I wurde analog 7-e aus 7-k und 1 -(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-ethylamine hergestellt.
RT (HPLC I ) = 4.08 min ES-MS (M+H)+ = 665
Analog 7-I wurden folgende Verbindungen aus 7-k und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Analog Beispiel 7 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Beispiel 8:
a) Herstellung von 8-a:
15 g (70.3 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17.9 g (64%) weissliche Kristalle 8-a. RT (HPLC I ) = 4.14 min
b) Herstellung von 8-b:
Zu einer Lösung aus 5.0 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17.9 g (56.6 mmol) 8-a und anschließend 9.3 ml (124.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 12.5 g (57%) 8-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4.67 min c) Herstellung von 8-c:
8-c wurde analog zu 7-d aus 8-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 318
d) Herstellung von 8-d
8-d wurde analog zu 7-i hergestellt, indem man Boc-L-Alanin durch Boc-L- Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-L-Thiazol-4-yl- Alaninol (Schritt 1 g) substituiert. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 298
e) Herstellung von 8-e:
8-e
8-e wurde analog 7-j aus 8-c und 8-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 596
f) Herstellung von 8-f :
8-f wurde analog 7-k aus 8-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.95 min ES-MS (M-H)+ = 579
g) Herstellung von 8-g:
8-g wurde analog 7-1 aus 8-f und (R)- 1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.
RT (HPLC I ) = 4.62 min ES-MS (M+H)+ = 702 Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus 8-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-D-Phenyl-Alaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurden (R)-i -Phenyl-ethylamin bzw. (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin eingesetzt:
Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-3-Thienylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt: - 1 b6 —
Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-2-Pyridylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:
Analog 8.8 wurde Beispiel 8.12 hergestellt:
Beispiel 9:
a) Herstellung von 9-a:
9-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Piperidylsulfonylchlorid einsetzte.
RT (HPLC-MS) = 3.13 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 356
b) Herstellung von 9-b:
9-b wurde analog zu 8-b aus 9-a erhalten.
RT (HPLC-MS) = 3.34 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 370 c) Herstellung von 9-c:
9-c wurde analog zu 8-c aus 9-b erhalten.
RT (HPLC-MS) = 2.91 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 356
d) Herstellung von 9-d:
1.45 g (3.25 mmol) 9-c wurden in 30 ml Dichlormethan mit 1.04 g (3.25 mmol) TBTU und 1.67 ml (9.75 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 0.42 ml (3.25 mmol) (R)-i -Phenyl-ethylamin zu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 9:1 ). Ergab 2.24 g (90 %) beigefarbene Kristalle 9-d. e) Herstellung von 9-e:
9-e wurde analog zu 8-d aus 9-d erhalten.
RT (HPLC-MS) = 3.05 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 445
f) Herstellung von 9-f :
9-f wurde analog zu 7-j aus 9-e und 7-i erhalten.
RT (HPLC-MS) = 3.02 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 703
Analog zu Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Sulfonylchloride erhalten:
Beispiel 10:
a) Herstellung von 10-a:
10-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Morpholinylsulfonylchlorid einsetzte.
RT (HPLC-MS) = 3.58 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 359
b) Herstellung von 10-b :
1 g (2.79 mmol) 10-a und 780 mg (5.56 mmol) 4-Fluorophenylboronsäure wurden in 20 ml Dichlormethan mit 590 mg (3.25 mmol) Kupfer- (I l)-acetat, 800 μl (5.77 mmol) Triethylamin und 500 mg Molekularsieb 4Ä versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgel abfiltriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 2N HCl und dann mit ges. NaHCCb-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Phasentrennkartuschen getrennt und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man über die HPLC. Ergab 200 mg (16%) 10-b.
RT (HPLC-MS) = 2.75 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 453 c) Herstellung von 10-c:
10-c wurde analog zu 8-c aus 10-b erhalten.
RT (HPLC-MS) = 2.98 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 439
d) Herstellung von 10-d :
10-d wurde analog zu 9-d aus 10-c erhalten.
RT (HPLC-MS) = 3.30 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 543
e) Herstellung von 10-e:
10-e wurde analog zu 7-d aus 10-d erhalten.
RT (HPLC-MS) = 3.1 1 min (M+H)+ (HPLC-MS) = 528
f) Herstellung von 10-f:
10-f wurde analog zu 7-j aus 10-e und 7-i erhalten. ES-MS (M+H)+ = 785
Beispiel 11 :
a) Herstellung von 11-a:
4,10 g (12,8 mmol) 5-lodo-isophthalsäure-dimethylester wurden in 80 ml DMF gelöst. Es wurden 3,32 g (20,1 mmol) 2-Carbamoyl-phenylboronsäure, 3,00 ml (21 ,6 mmol) TEA, 3,00 ml (167 mmol) Wasser, 75 mg (0,33 mmol) Palladium(ll)-acetat sowie 102 mg (0,34 mmol) Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben und die Lösung für 2,5 Std. auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde über an Kieselgel chromatographiert (Gradient: DCM auf DCM/MeOH 7:3). Man erhielt 2,53 g (63%) 11 -a. RT (HPLC-MS) = 2,68 Min. ES-MS (M+H)+ = 314
b) Herstellung von 11-b :
11-b wurde analog zu 1 -f aus 11-a erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,40 Min. ES-MS (M+H)+ = 300
d) Herstellung von 11-c
11-c wurde analog zu 1 -g aus 11-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,87 Min. ES-MS (M+H)+ = 403 e) Herstellung von 11-d :
11-d wurde analog 1-h aus 11-c hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,89 Min. ES-MS (M+H)+ = 389
f) Herstellung von 11-e:
11-e wurde analog 1-g aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropylmethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2,79 Min. ES-MS (M+H)+ = 666
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropymethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g anabgen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und 6-3-b hergestellt:
Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-D-Phenylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel 12:
Herstellung von 12-a:
12-a
12-a wurde hergestellt, indem man 10 g (40.1 mmol) 1 -a mit 9.0 g (40.2 mmol) Boc-L- Norvalinmethylesterhydrochlorid analog zu 1-b umsetzte. Ausbeute: 4.1 g (28 %). ES-MS (M+H)+ = 365 RT (HPLC-MS) = 1.90 min
Herstellung von12-b :
Zu einer Lösung von 6.8 g (18.7 mmol) 12-a in 300 ml Methanol wurden 1.2 ml (16.5 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Man ließ 14 h rühren, engte das Reaktionsgemisch ein, und erhielt so das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 5.3 g (85 %).
ES-MS (M+H)+ = 265 RT (HPLC-MS) = 1.41 min
Herstellung von12-c :
12-c wurde analog 2-i ausgehend von 1.88 g (5.00 mmol) 1.8-h und 1.67 g (5.00 mmol) 12-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 1.96 min Herstellung von 12-d:
Die Herstellung von 12-d erfolgte analog 2-k ausgehend von 1.70 g (2.31 mmol) 12-c. Ausbeute: 1.25 g (89 %). ES-MS (M+H)+ = 609 RT (HPLC-MS) = 1.89 min
Herstellung von 12-e:
12-e wurde ausgehend von 100 mg (0.164 mmol) 12-d und 25.5 mg (0.18 mmol) (2,2-
Dimethylcyclopropyl)-methylaminhydrochlorid (Katalog-Nummer: AL BW 0960, Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, D-24214 Gettorf, GERMANY) analog 2-m hergestellt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt und so als Trifluoracetat erhalten. Ausbeute: 7.6 mg (6 %). ES-MS (M+H)+ = 690 RT (HPLC-MS) = 1.57 min
Folgende Beispiele wurden analog zu Beispiel 12-e hergestellt:
Herstellung von 13:
Herstellung von 13-a:
1.24 g (96 proz., 10.0 mmol) 5-Amino-2-cyanopyridin in methanolischer Amoniaklösung wurden bei 5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 24 h über Raney-Nickel hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abgetrennt, und das Gemisch über Kieselgel filtriert. 500 mg des nach Einengen verbleibenden Rückstandes wurden mit Dichlormethan gerührt. Anschließend wurde 4 -molares Chlorwasserstoff/Dioxan-Gemisch zugegeben und 14 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 750 mg (57 %). ES-MS (M+H)+ = 124 RT (HPLC-MS) = 0.73 min
Herstellung von 13-b:
13-b
13-b wurde analog zu 4-e hergestellt, indem man im Schritt "Herstellung von 4-a" Boc- L-Alanin mit der Aminkomponente 13-a umsetzte. Das Rohprodukt wurde über HPLC gereinigt und so das Produkt als Trifluoracetat erhalte n. Ausbeute: 7.9 mg (6 %). ES-MS (M+H)+ = 686 RT (HPLC-MS) = 1.71 min
Beispiel 14:
Herstellung von 14-a:
14-a wurde analog 1-f hergestellt, jedoch wurde anstelle von
Methansulfonsäurechlord im Schritt 1 -d (4-Bromphenyl)-methansulfonsäurechlord verwendet.
Ausbeute: 3.6 g (63 %).
ES-MS (M-H)" = 440, 442 (Br)
RT (HPLC-MS) = 2.98 min
Herstellung von 14-b:
14-b wurde analog 1-g hergestellt, jedoch wurde anstelle von R-1 -(4-
Fluorphenyl)ethylamin im Schritt 1-g R- 1 -(4-Bromphenyl)ethylamin verwendet.
Ausbeute: 1.2 g (77 %).
ES-MS (M+COOy = 667, 669, 671 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 5.54 min
Herstellung von 14-c:
14-c wurde analog 1-h hergestellt. Ausbeute: 950 mg (81 %). ES-MS (M+H)+ = 609, 61 1 , 613 (2 Br) RT (HPLC-I ) = 5.25 min
Herstellung von 14-d:
14-d wurde analog 3-g hergestellt, indem man R-1 -(4-Nitrophenyl)ethylamin in Schritt 3-b anstelle von 1 -I, und 5.2 -b im Schritt 3-f anstelle von 3-e verwendet. Ausbeute: 1.80 g (96 %). ES-MS (M+H)+ = 372 RT (HPLC-MS) = 2.06 min
Herstellung von 14-e:
14-e wurde hergestellt, indem man 14-c analog 3-h mit 14-d umsetzte.
Ausbeute: 100 mg (78 %).
ES-MS (M+H)+ = 962, 964, 966 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 5.03 min
Herstellung von 14-f:
100 mg (0.104 mmol) 14-e wurden in Essigester gelöst und mit einer Lösung von 234 mg (1.04mmol) SnCI2-dihydrochlorid in 300 ml DMF versetzt. Man rührte 14 h, engte ein und reinigte den Rückstand säulenchromatografisch.
Ausbeute: 90 mg (89 %).
ES-MS (M+H)+ = 932, 934, 936 (2 Br)
RT (HPLC-I ) = 4.48 min
Analog Beispiel 14 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Beispiel 15:
a) Herstellung von 15-a:
Eine Lösung aus 378 mg (2 mmol) Boc-L-Alanin, 776 mg Dipea (6 mmol) und 761 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO wurde zu 230,3 mg (2 mmol) 2-Amino-5-Methyl-1 ,3,4- Thiadiazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über präparative reversed Phase-HPLC gereinigt. Das Produkt wurde zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe in Ether gelöst und mit 5 ml etherischer HCl (5 mol/l) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Herstellung von Verbindung 15:
(0.14 mmol) des Rohproduktes 15-a und 71.8 mg (0.14 mmol) von Verbindung 6-d wurden in 2 ml DMF/Eisessig 97:3 gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 173.8 mg (0.82 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Es wurden 200 μl Wasser zugesetzt und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte über präparative reversed Phase HPLC.
RT (HPLC3) = 3.49 min ES-MS (M+H)+ = 684
Analog 15 wurden folgende Verbindungen aus 6-d und dem entsprechenden Alaninamid (analog 15-a) hergestellt:
Beispiel 16:
a) Herstellung von 16-a:
4.7 g (12.5 mmol) 1.8-h wurden in 200 ml Acetonitril suspendiert und nacheinander mit 4.0 g TBTU (12,49 mmol) und 4,35 ml Diisopropylethylamin (24,97 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2,0 g (13,23 mmol) (S)-(-)-2-Amino-3-phenylpropanol zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und 2 mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 4,4 g (69%) RT (HPLC 4) = 3.94 min (M+H)+ (HPLC-MS) 510.6
b) Herstellung von 16-b:
2.2 g (4.32 mmol) 16-a wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 3,85 g (9.07 mmol) Dess-Martin-Periodinan versetzt. Nach 30 min wurden 0.16 ml (9.07 mmol) Wasser zugegeben und weitere 2 h kräftig gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 5.36 g Natriumthiosulfat-5-Hydrat und 4.42 g Natriumhydrogencarbonat in 280 ml Wasser zugesetzt und 1 h kräftig gerührt. Die organische Pase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril/tert. Butanol gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 2.1 g (96%) RT (HPLC 4) = 4.03 min (M+H)+ (HPLC-MS) 508.6
c) Herstellung von 16-c:
0.83 g (1.66 mmol) 16-b wurden in 5 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 0.23 g (1.28 mmol ) L-Alanin-t-Butylester Hydrochlorid und 0.1 ml (1.66 mmol) Eisessig versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1.63 g (7.68 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über Alox B filtriert, mit Dimethylformamid nachgewaschen und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und 3 mal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan 1 :1 versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand in
Acetonitril aufgenommen und abschließend gefriergetrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Herstellung von 16-d:
^-OH 16-d
NH2
17.37g (0.25 mol) Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in 400 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung aus 10.31 g (0.25 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde auf 50 °C erhitzt und 27.54 g (0.5 mol) Propionitril innerhalb von 2 min zugegeben. Es wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ausgefallenes Natriumchlorid abgesaugt und i. Vak. das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde mehrmals mit Toluol versetzt und i. Vak. eingeengt, dann in 200 ml Chloroform heiß suspendiert und vom ausgefallenen Salz abfiltriert. Die Mutterlauge wird abschließend i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 14.5g (58%)
Herstellung von 16-e:
2.17 g (10 mmol) Boc-L-Valin, 3.2 g (1 Ommol) TBTU, 0.31 g (2 mmol) HOBt und 8.29 ml Diisopropylethylamin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 10 min
Rühren bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 1 g
16-d in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Es wurde noch eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend über Nacht bei 1 10 °C gerührt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung werden 0.9 ml Wasser gegeben, über ca. 70 ml basisches Alox filtriert und mit DMF/MeOH 9/1 nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril gelöst und über reversed phase HPLC gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (52%)
RT (HPLC 4) = 4.32 min
(M+H)+ (HPLC-MS) 270
Herstellung von 16-f:
1.4g (5.2mmol) 16-e wurden in 10 ml 50%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingedampft und das Produkt direkt ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. Herstellung von 16:
69.4 mg (0.1 mmol) 16-c wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 32.1 mg (0.1 mmol) TBTU, 15.3 mg HOBt und 0.85 ml Diisopropylethylamin (0.5 mmol) nacheinander versetzt. Nach 10 min rühren bei Raumtemperatur wurden 31 ,1 mg (0.1 1 mmol) 16-f zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung erfolgte durch präparative reversed Phase HPLC und Gefriertrocknung. Ausbeute: 2.4 mg RT (HPLC4) = 4.1 1 min ES-MS (M+H) + = 746.8
Analog 16 wurden folgende Verbindungen aus 16-c und den entsprechenden Oxadiazolen (analog 16-f) hergestellt:
Beispiel 17:
Beispiel 17 wurde analog zu Beispiel 4 aus 17-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.
ES-MS (M+H)+ = 626 RT (HPLC-MS): 2.66 min
a) Herstellung von 17-a:
10.46 g (50 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt in 17-b eingesetzt. b) Herstellung von 17-b :
10.6 g (45 mmol) 17-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 17-b (57%) ES-MS (M+H)+ = 330
c) Herstellung von 17-c:
8.49 g (25.8 mmol) 17-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 17-c (77%) ES-MS (M+H)+ = 294
Analog Beispiel 17 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt: Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung :
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gBmischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine -Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung :
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung :
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Ansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- β-Alkyl-SQsr, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein könne n,
i O, 1 , 2 oder 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, C1 -4-Alkyl-, C1 - 6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C^e-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-
, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-
SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C1 -6-Alkoxy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C2-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Aryl-C2-3-alkenyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl-C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-
Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-,
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-^alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, Aryl-C1 -6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2- 4-alkenyl-, C3-7-Cycbalkyl-C2-4-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C2-4-alkyl-
(R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-,
R12-SO2-(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können, R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- y-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-
Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C^e-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkyl-
S-, C1 -6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, C^-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-d-e-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-e-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-,
HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
R10 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs.y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C-ι-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-
7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alkinyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-,
(R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,
oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei zwei am gleiche n Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- oder (R13)2N- substituiert sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die
1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
bedeutet.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- 6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C-ι-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1 -2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein könne n,
bedeutet.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilformel (II)
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-
Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1 -6-AIkOXy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1 -3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkinyl-, C^e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebene nfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-,
Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können, bedeutet.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und
R4 Wasserstoff oder Fluor
bedeutet.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff
bedeutet.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, bedeutet.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
bedeutet.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
bedeutet.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-,
Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Aryl-, (R12)2N-Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-yCycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-Phenyl-, (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-,
Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, R12-CO-(R12)N- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
bedeutet.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 (R12)2N-Phenyl-Ci-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
bedeutet.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclopropylehtyl- oder Cyclo propylmethy I- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl- substituiert sein können,
bedeutet.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-
Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-CyC loalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-,
(R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl-S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C-,
bedeutet.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6- Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
bedeutet.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass R8 R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl- oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und
FH2C-O- substituiert sein können, und
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
bedeutet.
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i-
3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N- CO- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, bedeutet.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-,
C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
bedeutet.
34. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
35. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)
bilden.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
38. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -37 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig)
worin
A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R12 und R13 die in den vorangehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen.
38. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 37.
39. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als Medikament.
40. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, enthaltend ein oder mehrere arzneilich wirksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren, gamma-Sekretase Inhibitoren, Amyloid Aggregationsinhibitoren, direkt oder indirekt wirkenden neuroprotektive n Substanzen, anti-Oxidantien, Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften, HMG-CoA
Reduktase Inhibitoren, Acetylcholinesterase- Inhibitoren, NMDA Rezeptor Antagonisten, AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen, die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen, CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inversen Agonisten, Antibiotika, PDE-IV Inhibitoren, PDE-IX Inhibitoren,
GABAA inversen Agonisten, nikotinische n Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle n Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinischen M1 Agonisten, muscarinische n M2 Antagonisten und metabotropen Glutamat- Rezeptor 5 positive n Modulatoren.
42. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40 oder 41 , enthaltend ein oder mehrere arzneilich wi rksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin,
Minocyclin und Rifampicin.
43. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als ß-Sekretase Inhibitor.
44. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
45. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.
46. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung (AD), MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie periphere Amyloidosen, Diabetes oder Arteriosklerose.
47. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung
(AD).
48. Methode zur Inhibition der ß-Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 in Kontakt gebracht wird.
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