EP1906942A2 - Polymerfim für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff - Google Patents

Polymerfim für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff

Info

Publication number
EP1906942A2
EP1906942A2 EP06762658A EP06762658A EP1906942A2 EP 1906942 A2 EP1906942 A2 EP 1906942A2 EP 06762658 A EP06762658 A EP 06762658A EP 06762658 A EP06762658 A EP 06762658A EP 1906942 A2 EP1906942 A2 EP 1906942A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
polymer film
decomposition
sodium
decomposition accelerator
film according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06762658A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bracht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1906942A2 publication Critical patent/EP1906942A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B09—DISPOSAL OF SOLID WASTE; RECLAMATION OF CONTAMINATED SOIL
    • B09B—DISPOSAL OF SOLID WASTE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B09B3/00—Destroying solid waste or transforming solid waste into something useful or harmless
    • B09B3/70—Chemical treatment, e.g. pH adjustment or oxidation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B09—DISPOSAL OF SOLID WASTE; RECLAMATION OF CONTAMINATED SOIL
    • B09B—DISPOSAL OF SOLID WASTE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B09B2101/00—Type of solid waste
    • B09B2101/65—Medical waste
    • B09B2101/68—Transdermal patches

Definitions

  • the invention relates to a polymer film for transdermal patches with pharmaceutical active substance, wherein the polymer film contains one or more layers containing at least one decomposition accelerator for pharmaceutical active ingredients.
  • the polymer film according to the invention can be used in the inventive compound with transdermal patches, which can contain pharmaceutical active substances from the group of progestins, the estrogens or androgens, for environmentally sound disposal of these patches.
  • PRIOR ART Transdermal patches differ from most other pharmaceutical dosage forms in that the form is not absorbed or applied to the body but is removed by the user at the end of the application time. The removed patch is typically disposed of with household waste today. In this patch are usually significant residual amounts of the active pharmaceutical ingredient. This is essentially due to the fact that for the maintenance of a uniform drug flow through the skin during the application period, a constant overstock of active ingredient in the patch is needed to keep its release activity consistently high.
  • the EVRA patch has recently been launched on the primary packaging bag with a separate disposal bag.
  • the patch is glued after use on the outer surface of the sealed edge bag and then taped with a label attached there over the plaster edges all over.
  • the patch is in a kind of bag between the primary packaging and the disposal label.
  • the risk of misuse of opiod Vietnamese indermal systems has given rise to technical disposal solutions as described extensively in WO 02/085268 and claimed.
  • the solutions shown in this document are directed, on the one hand, exclusively to drugs susceptible to abuse and, on the other hand, to a possible leases inactivation or deactivation immediately after the use of the patch.
  • the aim is to cancel the effectiveness or applicability of the plaster used almost immediately.
  • the proposed inactivation pathways therefore include in particular the inactivation of the receptor binding site of the opioid or the binding of the opioid to a receptor to produce an insoluble complex.
  • Specific examples of inactivators are only receptors, antibodies or antagonistic agents.
  • the inactivation mechanisms discussed in WO 02/085268 are very specific with respect to opioid drugs or other drugs of abuse potential.
  • the indications for conceivable inactivation mechanisms of all kinds, be they chemical, physical, electrical or magnetic, remain very general and are not carried out in a way that is practically comprehensible even in the examples.
  • the present invention is therefore based on the object of developing a possibility for worn or unworn, no longer required active substance patch in which the release of the residual amounts of active pharmaceutical ingredients in the plaster in the environment after disposal over the domestic waste through their chemical Conversion excluded or at least greatly reduced.
  • the chemical transformation should be designed so that their products no longer have any relevant own pharmacological or toxicological efficacy. Also, the chemical conversion should be designed so that the products can not be converted back into pharmacologically active forms by environmental factors, in particular known microbial activities such as ester cleavage. In addition, the means of chemical transformation should be such that they do not represent an unacceptable burden on the environment with pollutants or a handling risk for the amateur user.
  • the object is achieved with a polymer film for transdermal patches with pharmaceutical active ingredient, wherein the polymer film contains at least one layer containing at least one decomposition accelerator for pharmaceutical active ingredients.
  • the polymer film according to the invention is in the inventive compound with transdermal patches, which can contain pharmaceutical active ingredients from the group of progestins, estrogens or androgens for environmentally friendly disposal of these plasters, such as plasters for hormone replacement therapy and for fertility control.
  • the object is achieved by the use of a polymer film consisting of at least one layer containing at least one decomposition accelerator for pharmaceutical active ingredients for combination with a transdermal patch, wherein the transdermal patch in used or unused form with the drug-releasing surface on the and then the pharmaceutical active substance (s) contact the decomposition accelerator by diffusion.
  • decomposition accelerators mean nonspecific chemical oxidants in the sense that they accelerate the oxidative chemical decomposition of pharmaceutically active agents toward pharmacologically and biologically inactive decomposition products.
  • Decomposition products are considered to be inactive if they are weaker in their action than the starting compound by at least a factor of 10, preferably by at least a factor of 100.
  • a decomposition accelerator in addition to directly self-oxidizing agents also substances can be used which accelerate the oxidative decomposition process of pharmaceutical active ingredients in the presence of atmospheric oxygen or directly oxidizing substances, without themselves acting oxidizing.
  • Such substances are, for example, organic and inorganic metal salts of copper, iron or manganese. Since the oxidative decomposition rate often depends on the pH value, further chemically alkaline or acidic substances act as a decomposition accelerator.
  • ecotoxicologically acceptable oxidizing agent are preferably compounds having a content of chemically bound hydrogen peroxide or elemental iodine into consideration.
  • urea peroxide adduct of urea and hydrogen peroxide
  • mild oxidizing agents such as alkali hypochlorites may be used, e.g. be used for disinfection in swimming pools.
  • hydroperoxides and acid peroxides such as peroxyacetic acid and benzoyl peroxide are applicable.
  • Particularly stable and therefore also suitable peroxides are sterically blocked by branched chemical groups peroxides such. Di-tert-butyl peroxide.
  • Further mildly oxidizing additives are hydroquinones or anthraquinones
  • alkyl sulfates such as sodium dodecyl sulfate.
  • environmentally toxicologically acceptable metal ions are especially di- and trivalent iron (Fe (II +), Fe (III +)), bivalent copper (Cu (II +)), two, three, or diminuwerti- manganese (Mn (II +), Mn (III +), Mn (IV +)) or divalent zinc (Zn (II +)).
  • organic salts such as, in particular, acetate, tartrates, citrates, lactate, succinates, gluconates or maleates, are suitable for embedding in lipophilic matrices.
  • insoluble, dispersible additives are preferably selected from the group of alkaline silicates such as sodium trisilicate (water glass) or sodium metasilicate and also tribasic sodium phosphate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Soluble lipophilic additives are preferably selected from the group of Eudragit E100 (polyacrylate with basic side chains), diethanolamine, triethanolamine, TRIS, aminomethylpropanol and its N-alkyl derivatives, ethylenediamine, arginine and lysine.
  • lipophilic polymer films are particularly suitable for additions of soluble, acid-reacting substances.
  • soluble, acidic additives are preferably selected from the group of mono- to trivalent organic acids having a pKa value of less than 4 such as lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid.
  • the self-adhesive properties of patches are usually reduced too much after removal from the skin by adhering residues in order to once again enter into a full-surface adhesive bond with a flat substrate.
  • the polymer film according to the invention is preferably carried out on the basis of lipophilic pressure-sensitive adhesive, whereby this polymer film in turn can enter into a full-surface adhesive bond with the plaster.
  • Pressure-sensitive adhesive based on hydrocarbon polymers such as polyisobutylene, polybutene, polyisoprene or styrene block copolymers such as SIS and SBS. Silicone polymers are also particularly suitable because of their chemically largely inert structure, but generally too expensive for this purpose.
  • Durotak 87-9301 or have only largely oxidation-resistant carboxyl groups such as Durotak 387-2051 and Durotak 387-2353. Less suitable, however, are acrylic lat adhesive with alcoholic groups in the side chain such as Durotak 87-287.
  • Acrylate adhesive with alcoholic functional groups such as e.g. Durotak 387-2287 and Durotak 387-4287 may, however, be particularly suitable when incorporating decomposition accelerators which are not directly oxidizing, e.g. Metal ions or pH-shifting additives.
  • decomposition accelerators which are not directly oxidizing, e.g. Metal ions or pH-shifting additives.
  • polymer films are preferred for the decomposition acceleration, which have an increased solubility for the active substance contained compared with the active substance-containing matrix of the transdermal patch. In this way, the active ingredient passes very quickly and completely into the decomposition-accelerating film.
  • a steroid hormone-containing transdermal patch based on a hydrocarbon adhesive or a silicone adhesive, e.g.
  • an acrylate-based decomposition-accelerating film is particularly expedient, since the solubility of steroid hormones such.
  • B. Ethinylestradiol in acrylate adhesives is significantly higher than in polyisobutylene or silicone adhesives.
  • finely divided fillers can be used, e.g. Silica (Aerosil types from Degussa), talc, zinc oxide or titanium dioxide, preferably as nanoparticles, as described e.g. used as sunscreen in sun creams.
  • activated carbon which in addition to the surface enlargement additionally binds the active ingredients adsorptively.
  • Figures A1 and A2 show an embodiment of the present invention.
  • Figure A1 shows the decomposition accelerating film in the pre-use state
  • Figure A2 shows the state after application of the used or unused active substance patch to the decomposition accelerating film.
  • the active substance-containing patch may also comprise any other multi-layer or reservoir structure known from the prior art, as long as the drug-releasing surface is in direct contact with the decomposition-accelerating polymer film (1), as shown.
  • the carrier layer (7) is a flat substrate which forms part of the primary or secondary packaging.
  • the carrier layer (7) can also be designed as a removable protective film for covering the polymer film.
  • under the carrier layer (7) also a supplement to the patches in the sales pack can be counted.
  • These are, for example, the inner or outer surfaces of the four-cornered sealing bag or thermoformed packages (primary packaging) or the folding box (secondary packaging) enveloping them, as well as a possibly enclosed booklet, patient information or a separate disposal card.
  • the carrier layer (7) may also be the non-dehiscence-equipped rear side of the flat base (3).
  • Figures 2 (B1 and B2)
  • Figures B1 and B2 show another embodiment of the present invention.
  • Figure B1 shows the decomposition-accelerating film in the pre-use state while in Figure B2 the Zu was seen after application of the used or unused drug patch on the decomposition-accelerating film.
  • FIG. B1 The self-adhesive, decomposition-accelerating polymer film (1) is located between the cover layer (2) to the outer cover and the flat support (3).
  • the flat base (3) is also provided here with a non-adhesive protective layer (4).
  • FIG. B2 The decomposition-accelerating polymer film (1) is in full-surface contact with the active substance-releasing surface of the active substance-containing matrix layer (5) of the transdermal patch, whereby the polymer film (1) has a larger surface area than the active ingredient-releasing plaster surface. 5) protrudes on all sides and covers the outer, drug-releasing cutting edges with.
  • the patch containing active substance is a single-layered matrix system which, in addition to the active substance-containing matrix layer (5), has only one back layer (6) as further layer.
  • the active ingredient-containing patch may also comprise any other multi-layer or reservoir structure known in the art, as long as the drug-releasing surface is in direct contact with the decomposition-accelerating polymer film (1) as shown.
  • the carrier layer (7) is a flat substrate which forms part of the primary or secondary packaging or which is an accessory to the patches in the sales package. These are For example, the inner or outer surfaces of the four-cornered sealing bag or deep-drawn packages (primary packaging) or the folding box (secondary packaging) enveloping them and a possibly enclosed booklet, patient information or a separate disposal card.
  • Figures 3 (C1 and C2)
  • Figures C1 and C2 show another embodiment of the present invention.
  • Figure C1 shows the decomposition-accelerating film in the pre-use state
  • Figure C2 shows the state after application of the used or unused active substance patch to the decomposition-accelerating film.
  • Figure C1 shows the decomposition-accelerating film in the pre-use state
  • Figure C2 shows the state after application of the used or unused active substance patch to the decomposition-accelerating film.
  • the self-adhesive, decomposition-accelerating polymer film (1) is located between a cover layer (2) for the outer cover and a flat base (3).
  • the flat base (3) is provided with a protective protective layer (4), which makes it possible to remove the composite of polymer film (1) and cover layer (2) before use.
  • Figure C2 The active substance-containing patch using the example of a single-layer matrix system of a matrix layer (5) and a backing layer (6) is in turn adhered over the entire surface of the polymer film (1) of Figure C1, after the protective film has been removed from this polymer film.
  • the polymer film (1) has a larger surface area than the active ingredient patch, so that the protruding edge of the polymer film can be glued around the edges of the active ingredient patch, as shown in Fig. C2.
  • the unhindered release of active substance along the cut edges is prevented without the need for an underlying support layer (7) or a flat support (3) as a substrate, as shown in FIGS. A and B.
  • the cover layer (2) is rendered oxygen-permeable in order to facilitate the access of atmospheric oxygen to the composite of polymer film and active substance plaster and thus oxidative decomposition processes.
  • the material of the cover layer (2) is preferably selected from textile, breathable fabrics or nonwovens and furthermore from well oxygen permeable films, such as e.g. Polyurethane or cellulose derivatives.
  • Figures D1 and D2 also show another embodiment of the present invention. Again, Figure D1 shows the decomposition accelerating film in the pre-use state, while Figure D2 shows the state after application of the used or unused active substance patch to the decomposition accelerating film. Figure D1
  • the self-adhesive, decomposition-accelerating polymer film (1) is located between the cover layer I (2) and the flat base (3).
  • the flat base (3) is also provided here with a depatisiven protective layer (4).
  • the decomposition-accelerating polymer film (1) is in full-surface contact with the active substance-containing matrix layer (5) of the transdermal patch, the polymer film (1) having a larger surface area than the active ingredient-releasing matrix layer (5), whereby (1) is opposite to the edge (5), but does not cover the outer, drug-releasing cut edges.
  • the active substance-containing patch still has a backing layer (6).
  • the active ingredient-containing patch can also have any other known from the prior art multilayer or reservoir structure, as long as the drug-releasing surface is as shown in direct contact with the decomposition-accelerating polymer film (1).
  • a second cover layer I l (10) decomposer Cover I l (10) applied to the outer cover, wherein cover layer I (2) and cover layer I l (10) by a barrier layer (9) are separated.
  • Cover layer 11 (10) and barrier layer (9) have approximately the same surface area as the underlying cover layer I (2) and the polymer film (1), whereby (10) and (9) at the edge opposite polymer film (1 ) and active ingredient-containing matrix layer (5) projecting on all sides and cover the outer, drug-releasing cut edges of (5) with.
  • the polymer films are produced by coating on a suitable release liner, for example siliconized Hostaphan, 100 ⁇ m polyester ester or on polyethylene-coated paper and subsequent drying. The drying is carried out after flash-off at room temperature then 10 minutes at 80 0 C in a convection oven. Notwithstanding, in Examples 6, 7 and 8 (content of peroxides or iodine), because of possible splitting off of H 2 O 2 or iodine after flash-off, drying takes place only at 50 ° C., but for 20 minutes.
  • the target surface weight of the dried film is 50 g / m 2 , although deviating layer thicknesses of 10 to 100 g / m 2 can be used.
  • the dried films are covered with a thin polyester film, eg Hostaphan RN 12.
  • a thin polyester film eg Hostaphan RN 12.
  • air- and oxygen-permeable materials from the group of woven and nonwoven tiles or oxygen-permeable polymer films such as polyurethane films or films of cellulose derivatives may be used for this purpose. example 1
  • Durotak 387-2052 99.5 Preliminary solution: Prepare decomposition accelerator Fe (II) citrate as a 10% (g / g) solution in water and dissolve by heating to a low boiling point. Drizzle the necessary amount directly into Durotak and stir in homogeneously. The result is a cloudy, orange-colored solution (as fresh as possible and protect against sunlight shooters).
  • decomposition accelerator Fe (II) citrate as a 10% (g / g) solution in water and dissolve by heating to a low boiling point. Drizzle the necessary amount directly into Durotak and stir in homogeneously. The result is a cloudy, orange-colored solution (as fresh as possible and protect against sunlight shooters).
  • Preliminary Solution Dissolution accelerator Fe (III) citrate as above. Prepare the necessary amount of it and first dilute with 1 + 9 (g / g) parts of ethanol (cloudiness) and then weigh E35H on this mixture and stir until homogeneous (it may take several hours until yellowish particles have completely dissolved again The result is a clear, canary-yellow solution - process as soon as possible and do not store in sunlight
  • Preliminary solution Prepare decomposition accelerator Fe (II) citrate as a 10% (w / w) solution in water and dissolve by heating to boiling. Weigh aminomethylpropanol on the supplied Durotak adhesive and stir. Compensate viscosity increase with methanol as much as necessary (about 5 ml of methanol to 10 ml Durotak) Finally, the necessary amount of Eisensalzlsg. drip and mix. The result is an almost clear, orange emulsion, (as fresh as possible and protect from sunlight).
  • decomposition accelerator Fe (II) citrate as a 10% (w / w) solution in water and dissolve by heating to boiling. Weigh aminomethylpropanol on the supplied Durotak adhesive and stir. Compensate viscosity increase with methanol as much as necessary (about 5 ml of methanol to 10 ml Durotak) Finally, the necessary amount of Eisensalzlsg. drip and mix. The result is an almost clear, orange emulsion, (
  • Mn (IV) oxide manganese dioxide
  • Durotak 387-2353 99 Slurry manganese dioxide with a little ethyl acetate (about 1 MnO 2 +2 parts EtOAc) and add adhesive, stir until homogeneous.
  • Example 6 Iodine -PVP in a pressure-sensitive adhesive
  • Pretreatment Dissolve Kollidon 30 in methanol. In this solution, dissolve 10 parts urea peroxide with stirring in a loosely closed vessel. Then Weigh the required amount of preliminary solution into the Durotak 2287 supplied, add ethyl acetate and heptane for dilution and stir until homogeneous.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1, but the brownish powder powder is finally weighed onto the finished mixture and stirred into the adhesive until a homogeneous, orange-gray suspension has formed.
  • Durotak 387-2287 90 Na trisilicate (water glass) is ground in a beater mill and sieved through a sieve with mesh size in the range 25-50 microns. The obtained
  • Powder is initially charged, slurried with ethyl acetate (about 1 + 1 parts) and added Duotrak.
  • the mixture is stirred to a homogeneous suspension.
  • the function of the decomposition accelerator is directed to only one or both active ingredients.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Polymerfilm für transdermale Pflaster mit pharmazeutischem Wirkstoff, wobei der Polymerfilm eine oder mehrere Schichten mit einem Gehalt an mindestens einem Zersetzungsbeschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe enthält. Der erfindungsgemäße Polymerfilm ist im erfinderischen Verbund mit transdermalen Pflastern, welche pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Gestagene, der Estrogene oder Androgene enthalten können zur umweltschonenden Entsorgung dieser Pflaster, beispielsweise Pflaster zur Hormonersatztherapie und zur Fertilitätskontrolle einsetzbar.

Description

Polymerfim für transdermale Pflaster mit pharmazeutischem Wirkstoff
(Beschreibung) Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft einen Polymerfilm für transdermale Pflaster mit pharmazeutischem Wirkstoff, wobei der Polymerfilm eine oder mehrere Schichten mit einem Gehalt an mindestens einem Zersetzungsbeschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe enthält. Der erfindungsgemäße Polymer- film ist im erfinderischen Verbund mit transdermalen Pflastern, welche pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Gestagene, der Estrogene oder Androgene enthalten können, zur umweltschonenden Entsorgung dieser Pflaster einsetzbar. Stand der Technik Transdermale Pflaster unterscheiden sich von den meisten anderen pharmazeutischen Darreichungsformen dadurch, dass die Form nicht in den Körper aufgenommen oder appliziert wird, sondern am Ende der Applikationszeit vom Anwender wieder entfernt wird. Das entfernte Pflaster wird heute typischerweise in den Hausmüll entsorgt. In diesem Pflaster befinden sich in aller Regel erhebliche Restmengen des pharmazeutischen Wirkstoffs. Dies liegt wesentlich darin begründet, dass für die Aufrechterhaltung eines gleichmäßigen Wirkstoffstromes durch die Haut während des Applikationszeitraumes ein ständiger Übervorrat an Wirkstoff im Pflaster benötigt wird, um dessen Freisetzungsaktivität gleich bleibend hoch zu halten.
Daraus resultieren in der Regel Abgaberaten von nur 10 bis 40% der enthaltenen Wirkstoffmenge über den Applikationszeitraum bzw. 60 bis 90% Restgehalt des Pflasters nach der Anwendung. Diese Restmengen stellen bei der Entsorgung über den Hausmüll eine poten- tielle Umweltbelastung dar, insbesondere wenn die Wirkstoffe im Hausmüll nur langsam abgebaut und wieder an die Umwelt abgegeben werden. Weiterhin birgt Pflastermüll mit hohen Wirkstoffgehalten eine Gefahr für Kinder oder im Falle von starkwirksamen Analgetika z.B. ein Missbrauchsrisiko durch Drogenabhängige. Auf dem Gebiet der zur Hormonersatztherapie und der Kontrazeption eingesetzten Steroidhormone gibt es wegen der Verwendung in breiten Bevölkerungsschichten eine Diskussion über die möglichen Umweltrisiken. Es muß hier auch zwischen Stoffen unterschieden werden, die in der Umwelt relativ rasch inaktiviert werden, wie z.B. Estradiol und deren synthetischen Derivaten mit verlangsamtem Abbau wie z.B. Ethinylestradiol , wobei letztere ein größeres Umweltrisiko darstellen.
Bei der Zulassung des kontrazeptiv wirkenden EVRA-Pflasters von Ortho- McNeM durch Janssen Cilag in Europa hat es behördliche Auflagen gegeben, das getragene Pflaster wegen der hohen Restgehalte an den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Norelgestromin in einer Art und Weise zu entsor- gen, die deren Freisetzung in die Umwelt verhindert oder verzögert.
Dieser Auflage wurde Rechnung getragen, indem das getragene Pflaster wieder in den Primärpackstoff (Vierrandsiegelbeutel) zurückgegeben und manuell verschlossen wird oder z. B. durch Rückgabe an die Apotheke, die das Pflaster als Altarzneimittel gesondert entsorgt. Für den deutschen Markt wurde nun kürzlich das EVRA-Pflaster mit einer gesonderten Entsorgungstasche am Primärpackstoff-Beutel auf den Markt gebracht. Dabei wird das Pflaster nach der Benutzung auf die äußere Oberfläche des Siegelrandbeutels aufgeklebt und anschl. Mit einem dort angebrachten Etikett vollflächig über die Pflasterränder hinaus abgeklebt. Damit befindet sich das Pflaster in einer Art Tasche zwischen dem Primärpackmittel und dem Entsorgungsetikett.
Durch diese Konstruktion wird die Freisetzung der Wirkstoffe in die Umwelt jedoch nicht endgültig verhindert, sondern lediglich verzögert. Zwar ist vermutlich die Wanderung der Wirkstoffe durch die Aluminiumschicht des Pack- Stoffes auf der einen Seite der Tasche und die Polyesterfolie des Etikettes auf der anderen Seite vernachlässigbar gering. Jedoch wird eine Querdiffusion der Wirkstoffe über den Verbundkleber des Etikettes hin zu dessen äußeren, offen liegenden Schnittkanten erfolgen sowie auch der Verbundkleber als solche den Lagerbedingungen im Hausmüll möglicherweise zeitlich nur be- grenzt standhält, was zu einer Ablösung des Etikettes, Öffnung der Entsorgungstasche und schließlich doch wieder Freisetzung der Wirkstoffe führen kann.
Speziell das Missbrauchsrisiko von opiodhaltigen transdermalen Systemen hat Anlass zu technischen Entsorgungslösungen gegeben wie sie ausführ- lieh in WO 02/085268 beschrieben und beansprucht werden. Die in dieser Schrift aufgezeigten Lösungen richten sich jedoch einerseits ausschließlich auf missbrauchsgefährdete Wirkstoffe sowie andererseits auf eine mög liehst unmittelbar nach dem Gebrauch des Pflasters eintretende Inaktivie- rung oder Unbrauchbarmachung. Das Ziel ist eine praktisch augenblickliche Aufhebung der Wirksamkeit oder Anwendbarkeit des benutzten Pflasters. Die vorgeschlagenen Inaktivierungswege umfassen daher insbesondere die Inaktivierung der Rezeptorbindungsstelle des Opioids oder die Bindung des Opioids an einen Rezeptor zur Erzeugung eines unlöslichen Komplexes. Als konkrete Beispiele für Inaktivatoren werden nur Rezeptoren, Antikörper oder antagonistische Wirkstoffe genannt . Die in WO 02/085268 diskutierten Inaktivierungsmechanismen sind sehr spezifischer Natur mit Bezug auf Opiodwirkstoffe oder andere Wirkstoffe mit Mißbrauchspotential. Die Hinweise auf denkbare Inaktivierungsmechanismen aller Art, sei es chemisch, physikalisch, elektrisch oder magnetisch bleiben sehr allgemein und werden auch in den Beispielen nicht praktisch nachvoll- ziehbar ausgeführt.
Weiterhin beziehen sich die Inaktivierungen auf den Gebrauch am Menschen - es findet sich kein Hinweis darauf, dass die Wirkstoffe auch unspezifisch und mit Bezug auf andere Lebewesen oder sonstige Umwelteinflüsse unwirksam gemacht werden sollen. Darstellung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit für getragene oder ungetragene, nicht mehr benötigte wirkstoffhalti- ge Pflaster zu entwickeln, bei denen die Freisetzung der Restmengen an pharmazeutischen Wirkstoffen im Pflaster in die Umwelt nach Entsorgung ü- ber den Hausmüll durch deren chemische Umwandlung ausgeschlossen oder zumindest stark reduziert wird.
Die chemische Umwandlung sollte so gestaltet werden, dass deren Produkte keine relevante eigene pharmakologische oder toxikologische Wirksamkeit mehr besitzen. Auch sollte die chemische Umwandlung derart gestaltet werden, dass die Produkte durch Umwelteinflüsse, insbesondere bekannte mikrobielle Aktivitäten wie z.B. Esterspaltung nicht wieder in pharmakologisch aktive Formen zurück überführt werden können. Ferner sollten die Mittel der chemischen Umwandlung so gestalten sein, dass sie ihrerseits keine inakzeptable Belastung der Umwelt mit Schadstoffen oder ein Handhabungsrisiko für den laienhaften Anwender darstellen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Polymerfilm für transdermale Pflaster mit pharmazeutischem Wirkstoff gelöst, wobei der Polymerfilm mindestens eine Schicht mit einem Gehalt an mindestens einem Zersetzungs- beschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe enthält.
Der erfindungsgemäße Polymerfilm ist im erfinderischen Verbund mit transdermalen Pflastern, welche pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Gestagene, der Estrogene oder Androgene enthalten können zur umweltschonenden Entsorgung dieser Pflaster, beispielsweise Pflaster zur Hor- monersatztherapie und zur Fertilitätskontrolle einsetzbar.
In den Ansprüchen 2 bis 14 sind erfindungsgemäße Details des erfinderischen Polymerfilms aufgezeigt.
Auch wird erfindungsgemäß die Aufgabe durch die Verwendung eines Polymerfilmes bestehend aus mindestens einer Schicht mit einem Gehalt an min- destens einem Zersetzungsbeschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe zur Kombination mit einem transdermalen Pflaster gelöst, wobei das transdermale Pflaster in gebrauchter oder ungebrauchter Form mit der wirkstofffreisetzenden Oberfläche auf den bezeichneten Polymerfilm aufgeklebt wird und danach der/die pharmazeutischen Wirkstoffe mit dem Zersetzungsbeschleu- niger durch Diffusion in Kontakt treten.
Auch hier sind in den Patentansprüchen 16 bis 19 erfinderische Details der erfindungsgemäßen Verwendung des Polymerfilmes aufgezeigt. In der vorliegenden Erfindung bedeuten Zersetzungsbeschleuniger unspezifische chemische Oxidationsmittel, in dem Sinne, dass sie die oxidative che- mische Zersetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen hin zu pharmakologisch und biologisch inaktiven Zersetzungsprodukten beschleunigen. Als inaktiv sind Zersetzungsprodukte dann anzusehen, wenn sie in Ihrer Wirkung gegenüber der Ausgangsverbindung um mindestens den Faktor 10, vorzugsweise um mindestens den Faktor 100 schwächer sind. Als Zersetzungsbeschleuniger können neben unmittelbar selbst oxidierend wirkenden Agenzien auch solche Stoffe eingesetzt werden die den oxidativen Zersetzungsprozess der pharmazeutischen Wirkstoffe in Anwesenheit von Luftsauerstoff oder direkt oxidierend wirkenden Stoffen beschleunigen, ohne dabei selbst oxidierend zu wirken. Solche Stoffe sind z.B. organische und an- organische Metallsalze von Kupfer, Eisen oder Mangan. Da die oxidative Zersetzungsgeschwindigkeit häufig auch vom pH-Wert abhängt, können weiter- hin chemisch basisch oder sauer reagierende Stoffe als Zersetzungsbeschleuniger wirken.
Als direkt oxidierend wirkende Zersetzungsbeschleuniger und zugleich um- welttoxikologisch akzeptable Oxidationsmittel kommen vorzugsweise Verbindungen mit einem Gehalt an chemisch gebundenem Wasserstoffperoxid oder elementarem lod in Betracht.
Dies sind insbesondere Harnstoffperoxid (Addukt von Harnstoff und Wasserstoffperoxid), Wasserstoffperoxid -PVP-Addukt, PVP-lod (Povidone lodine, Polividon-lod) Alkalipersulfate (z.B. Kaliummonopersulfat = Oxone®), Alkali- carbonatperoxide, Calciumperoxid, Zinkperoxid, Alkaliperborate oder Natrium pyrophosphatperoxid.
Weiterhin können mild oxidierende Stoffe wie Alkalihypochlorite eingesetzt werden, die z.B. bei der Desinfektion in Schwimmbädern Verwendung finden. Darüberhinaus sind Hydroperoxide und Säureperoxide wie Peroxiessigsäure sowie Benzoylperoxid anwendbar. Besonders stabile und damit ebenfalls geeignete Peroxide sind sterisch durch verzweigte chemische Gruppen blockierte Peroxide wie z.B. Di-tert.-Butylperoxid. Weitere mild oxidierend wirkende Zusätze sind Hydrochinone oder Anthrachi- none
Im Falle der Verwendung von Peroxiden können stabilisierende Zusatzstoffe zum Einsatz kommen, insbesondere Alkylsulfate wie Natriumdodecylsulfat . Als die oxidative Zersetzung fördernde und zugleich umwelttoxikologisch akzeptable Metallionen kommen insbesondere zwei- und dreiwertiges Eisen (Fe(I I + ), Fe(I I I + )), zweiwertiges Kupfer (Cu(II + )), zwei-, drei-, oder vierwerti- ges Mangan (Mn(I I + ), Mn(III + ), Mn(IV+)) oder zweiwertiges Zink (Zn(I I + )) in Betracht.
Für die Einbettung in lipophile Matrices eignen sich wegen der gegenüber anorganischen Salzen erhöhten Löslichkeit deren organische Salze wie ins- besondere Acetat, Tartrate, Citrate, Lactat, Succinate, Gluconate oder Malea- te.
Zur zersetzungsbeschleunigenden Verschiebung des pH-Wertes in den alkalischen Bereich eignen sich für lipophile Polymerfilme einerseits partikulär dispergierte Zusätze von unlöslichen Zuschlagstoffen oder aber Zusätze von löslichen, alkalisch reagierenden Stoffen. In lipophilen Polymerfilmen weitgehend unlösliche, dispergierbare Zusatzstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von alkalischen Silikaten wie Natriumtrisilikat (Wasserglas) oder Natriummetasilikat sowie weiterhin tribasisches Natriumphosphat, Natri- umcarbonat und Kaliumcarbonat.
Lösliche lipophile Zusätze sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Eudragit E100 (Polyacrylat mit basisch reagierenden Seitenketten), Diethano- lamin, Triethanolamin, TRIS, Aminomethylpropanol und dessen N-alkyl- Derivaten, Ethylendiamin, Arginin und Lysin.
Zur zersetzungsbeschleunigenden Verschiebung des pH-Wertes in den sauren Bereich eignen sich für lipophile Polymerfilme besonders Zusätze von löslichen, sauer reagierenden Stoffen. In lipophilen Polymerfilmen lösliche, sauer reagierende Zusatzstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von ein- bis dreiwertigen organischen Säuren mit einem pKa-Wert von kleiner als 4 wie beispielsweise Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure. Die selbstklebenden Eigenschaften von Pflastern sind nach dem Abziehen von der Haut durch anhaftende Reste meist zu stark gemindert, um noch einmal einen vollflächig klebenden Verbund mit einem flächigen Substrat einzugehen. Aus diesem Grund wird der erfindungsgemäße Polymerfilm vorzugsweise auf der Basis lipophiler Haftkleber ausgeführt, wodurch dieser Polymerfilm seinerseits mit dem Pflaster eine vollflächig klebende Verbindung eingehen kann.
Für die Auswahl der Haftkleber kommen wegen des Gehaltes an chemisch reaktiven Substanzen besonders solche Typen in Betracht, die wenige oder keine funktionellen Gruppen aufweisen und daher selbst nicht oder nur vernachlässigbar chemisch angegriffen werden.
Dies sind z.B. Haftkleber auf der Basis von Kohlenwasserstoffpolymeren wie Polyisobutylen, Polybuten, Polyisopren oder Styrolblockcopolymere wie SIS und SBS. Silikonpolymere sind wegen ihrer chemisch weitgehend inerten Struktur ebenfalls besonders geeignet, jedoch für diesen Verwendungszweck in der Regel zu teuer.
Aus der Gruppe der Polyacrylate eignen sich besonders hochmolekulare Haftkleber, die ohne chemische Vernetzungssysteme über funktionelle Gruppen eingesetzt werden können wie z. B. Durotak 87-9301 bzw. die nur über weitgehend oxidationsbeständige Carboxylgruppen verfügen wie z.B. Durotak 387-2051 und Durotak 387-2353. Weniger geeignet sind dagegen Acry- latkleber mit alkoholischen Gruppen in der Seitenkette wie z.B. Durotak 87- 2287.
Acrylatkleber mit alkoholischen funktionellen Gruppen wie z.B. Durotak 387- 2287 und Durotak 387-4287 können allerdings durchaus besonders geeignet sein, wenn Zersetzungsbeschleuniger eingearbeitet werden, die nicht direkt oxidierend wirken wie z.B. Metallionen oder den pH-Wert verschiebende Zusatzstoffe. Weiterhin werden für die Zersetzungsbeschleunigung Polymerfilme bevor- zugt, die gegenüber der wirkstoffhaltigen Matrix des transdermalen Pflasters eine erhöhte Löslichkeit für den enthaltenen Wirkstoff aufweisen. Auf diese Weise tritt der Wirkstoff besonders schnell und vollständig in den zerset- zungsbeschleunigenden Film über. In Kombination mit einem steroidhormonhaltigen transdermalen Pflaster auf der Basis eines Kohlenwasserstoffklebstoffes oder eines Silikonklebstoffes ist z.B. die Anwendung eines zersetzungsbeschleunigenden Filmes auf Acry- latbasis besonders zweckmäßig, da die Löslichkeit von Steroidhormonen wie z. B. Ethinylestradiol in Acrylatklebern deutlich höher liegt als in Polyisobuty- len- oder Silikonhaftklebern. Zur Vergrößerung der inneren Oberfläche und damit weiteren Beschleunigung von Zersetzungsreaktionen können hochdisperse Füllstoffe eingesetzt werden wie z.B. Siliziumdioxid (Aerosil-Typen von Degussa), Talkum, Zinkoxid oder Titandioxid, vorzugsweise als Nanopartikel, wie sie z.B. als Lichtschutzmittel in Sonnencremes zum Einsatz kommen. Weiterhin eignet sich Aktivkohle, die neben der Oberflächenvergrößerung zusätzlich die Wirkstoffe adsorptiv bindet.
Beschreibung der Abbildungen Abbildung 1 (A1 und A2) Die Abbildungen A1 und A2 zeigt eine Ausführungsform der vorliegenden Er- findung. Die Abbildung A1 stellt den zersetzungsbeschleunigenden Film im Zustand vor der Anwendung dar, während in Abbildung A2 der Zustand nach Applikation des benutzten oder unbenutzten Wirkstoffpflasters auf den zersetzungsbeschleunigenden Film zu sehen ist. Abbildung A1 Der selbstklebend ausgerüstete, zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) = Decomposer-Film (1 ) befindet sich zwischen einer Deckschicht (2) = De- compose Cover (2) zur äußeren Abdeckung und einer flächigen Unterlage (3) = Support Liner (3). Die flächige Unterlage (3) ist mit einer dehäsiven Schutzschicht (4) = Dehesive Coating (4) versehen, die es ermöglicht, den Verbund aus Polymerfilm (1 ) und Deckschicht (2) vor der Verwendung abzu- ziehen.
Abbildung A2
Der zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich im vollflächigen Kontakt mit der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (5) des transdermalen Pflasters = Patch-Drug Releasing Surface (5), wobei der Polymerfilm (1 ) ei- nen größeren Flächeninhalt aufweist als die Wirkstoff abgebende Matrixschicht (5), wodurch (1 ) am Rand gegenüber (5) allseitig übersteht und die äußeren, wirkstofffreisetzenden Schnittkanten mit abdeckt. Das wirkstoffhal- tige Pflaster ist in diesem Beispielfall ein einschichtiges Matrixsystem, das neben der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (5) nur noch eine Rückschicht (6) = Patch-Backing (6) aufweist. Selbstverständlich kann das wirkstoffhaltige Pflaster auch jeden anderen nach dem Stand der Technik bekannten Mehrschicht- oder Reservoiraufbau aufweisen, so lange die Wirkstoff abgebende Oberfläche sich wie dargestellt im direkten Kontakt mit dem zersetzungsbe- schleunigenden Polymerfilm (1 ) befindet. Mittels des um die Matrixschicht (5) flächig überstehenden Kleberandes des Polymerfilms (1 ) wird dieser Aufbau auf einer flächigen Trägerschicht (7) = Carrier Sheet (7) fixiert. Bei der Trägerschicht (7) handelt es sich um einen flächigen Untergrund, der ein Teil der Primär- oder Sekundärverpackung darstellt. Die Trägerschicht (7) kann auch als wieder ablösbare Schutzfolie zur Abdeckung des Polymerfilmes ausgelegt sein. Ferner kann unter der Trägerschicht (7) auch eine Beilage zu den Pflastern in der Verkaufspackung gezählt werden. Dies sind beispielsweise die Innen- oder Außenflächen des Vierrandsiegelbeutels bzw. der Tiefziehpackungen (Primärverpackung) oder die diese umhüllende Faltschachtel (Sekundärverpackung) sowie ein ggf. beigelegtes Booklet, Patien- teninformation oder eine gesonderte Entsorgungskarte. Bei der Trägerschicht (7) kann es sich aber auch um die nicht dehäsiv ausgerüstete Rückseite der flächigen Unterlage (3) handeln. Abbildungen 2 (B1 und B2) Die Abbildungen B1 und B2 zeigt eine weitere Ausführungsform der vorlie- genden Erfindung. Die Abbildung B1 stellt den zersetzungsbeschleunigenden Film im Zustand vor der Anwendung dar, während in Abbildung B2 der Zu stand nach Applikation des benutzten oder unbenutzten Wirkstoffpflasters auf den zersetzungsbeschleunigenden Film zu sehen ist. Abbildung B1 Der selbstklebend ausgerüstete, zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich zwischen der Deckschicht (2) zur äußeren Abdeckung und der flächigen Unterlage (3). Die flächige Unterlage(3) ist auch hier mit einer de- häsiven Schutzschicht (4) versehen. Durch die dehäsive Schutzschicht (4) auf der dem Polymerfilm (1 ) zugewandten Oberfläche der flächigen Unterla- ge (3) wird der klebende Verbund zwischen zersetzungsbeschleunigendem Polymerfilm (1 ) und flächiger Unterlage (3) weitgehend vermieden. Nur in einem Randbereich besteht dabei zwischen dem Polymer Film (1 ) und der flächigen Unterlage (3) eine dauerhaft klebende Verbindung. Abbildung B2 Der zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich im vollflächigen Kontakt mit der wirkstofffreisetzenden Oberfläche der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (5) des transdermalen Pflasters, wobei der Polymerfilm (1 ) einen größeren Flächeninhalt aufweist als die Wirkstoff abgebende Pflasteroberfläche wodurch (1 ) am Rand gegenüber (5) allseitig übersteht und die äußeren, wirkstofffreisetzenden Schnittkanten mit abdeckt. Das wirkstoffhal- tige Pflaster ist in diesem Beispielfall ein einschichtiges Matrixsystem, das neben der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (5) nur noch eine Rückschicht (6) als weitere Schicht aufweist. Selbstverständlich kann das wirkstoffhaltige Pflaster auch jeden anderen nach dem Stand der Technik bekannten Mehr- schicht- oder Reservoiraufbau aufweisen, so lange die Wirkstoff abgebende Oberfläche sich wie dargestellt im direkten Kontakt mit dem zersetzungsbeschleunigenden Polymerfilm (1 ) befindet.
Mittels des um die Matrixschicht (5) flächig überstehenden Kleberandes des Polymerfilms (1 ) wird dieser Aufbau auf einer flächigen Unterlage (3) fixiert, wobei hier ein dauerhafter, wegen der fehlenden dehäsiven Schicht nicht wieder ablösbarer Klebeverbund zwischen dem Polymerfilm (1 ) und der flächigen Unterlage (3) entsteht. Dieser Aufbau bietet gegenüber demjenigen in Abb. A1 zusätzliche Schutzwirkung vor Wirkstoffaustritt an die Umwelt, da der Klebverbund rund um das Wirkstoffpflaster dauerhaft ausgebildet ist. Bei der Trägerschicht (7) handelt es sich um einen flächigen Untergrund, der ein Teil der Primär- oder Sekundärverpackung darstellt oder bei dem es sich um eine Beilage zu den Pflastern in der Verkaufspackung handelt. Dies sind beispielsweise die Innen- oder Außenflächen des Vierrandsiegelbeutels bzw. der Tiefziehpackungen (Primärverpackung) oder die diese umhüllende Faltschachtel (Sekundärverpackung) sowie ein ggf. beigelegtes Booklet, Patien- teninformation oder eine gesonderte Entsorgungskarte. Abbildungen 3 (C1 und C2)
Die Abbildungen C1 und C2 zeigen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Abbildung C1 stellt den zersetzungsbeschleunigenden Film im Zustand vor der Anwendung dar, während in Abbildung C2 der Zu- stand nach Applikation des benutzten oder unbenutzten Wirkstoffpflasters auf den zersetzungsbeschleunigenden Film zu sehen ist. Abbildung C1
Der selbstklebend ausgerüstete, zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich zwischen einer Deckschicht (2) zur äußeren Abdeckung und ei- ner flächigen Unterlage (3). Die flächige Unterlage (3) ist mit einer dehäsiven Schutzschicht (4) versehen, die es ermöglicht, den Verbund aus Polymerfilm (1 ) und Deckschicht (2) vor der Verwendung abzuziehen. Abbildung C2 Das wirkstoffhaltige Pflaster am Beispiel eines einschichtigen Matrixsystemes aus einer Matrixschicht (5) und einer Rückschicht (6) wird wiederum vollflächig auf den Polymerfilm (1 ) aus Abbildung C1 aufgeklebt, nachdem von diesem Polymerfilm die Schutzfolie abgezogen worden ist. Der Polymerfilm (1 ) besitzt einen größeren Flächeninhalt als das Wirkstoffpflaster, so dass der überstehende Rand des Polymerfilmes um die Ränder des Wirkstoffpflasters herumgeklebt werden kann, wie in Abb. C2 gezeigt. In dieser Ausführungsform wird der ungehinderte Wirkstoffaustritt entlang der Schnittkanten verhindert, ohne dass wie in den Abbildung A und B gezeigt eine unterliegende Trägerschicht (7) oder flächige Unterlage (3) als Substrat erforderlich ist. Die Deckschicht (2) ist in einer sauerstoffdurchlässig gestaltet, um den Zutritt von Luftsauerstoff zu dem Verbund aus Polymerfilm und Wirkstoffpflaster und damit oxidative Zersetzungsprozesse zu erleichtern.
In diesem Zusammenhang ist das Material der Deckschicht (2) vorzugsweise ausgewählt aus textilen, atmungsaktiven Geweben oder Fliesstoffen sowie weiterhin aus gut sauerstoffdurchlässigen Folien wie z.B. Polyurethan oder Cellulosederivaten.
Im Falle von Peroxiden als Zersetzungsbeschleuniger kann es allerdings auch vorteilhaft sein, die Polymerfilm (1 ) aus einer Barrierefolie wie PET oder PVC zu fertigen, um den Zutritt von Luft und Feuchtigkeit während der Lagerung vor der Anwendung zu reduzieren, um so eine längere Stabilität der Peroxide im Polymerfilm (1 ) zu erreichen. Je nach Art der zersetzungsbeschleunigenden Zusätze, insbesondere aber bei Peroxiden oder jodhaltigen Stoffen kann es wegen der geringen chemischen Stabilität erforderlich sein, für den Polymerfilm (1 ) in dem Zustand vor der Anwendung gemäß den Abbildungen A1 , B1 oder C1 eine vor dem Zutritt von Licht, Luft und Feuchtigkeit oder aber eine vor der vorzeitigen Verflüchti- gung von Sauerstoff oder Jod schützende Primärverpackung vorzusehen. Abbildungen 4 (D1 und D2)
Auch die Abbildung D1 und D2 zeigt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Wiederum stellt die Abbildung D1 den zersetzungsbeschleunigenden Film im Zustand vor der Anwendung dar, während in Abbil- düng D2 der Zustand nach Applikation des benutzten oder unbenutzten Wirkstoffpflasters auf den zersetzungsbeschleunigenden Film zu sehen ist. Abbildung D1
Der selbstklebend ausgerüstete, zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich zwischen der Deckschicht I (2) und der flächigen Unterlage (3). Die flächige Unterlage (3) ist auch hier mit einer dehäsiven Schutzschicht (4) versehen. Ferner ist eine zweite Deckschicht I l (10) = Decomposer Cover I l (10) zur äußeren Abdeckung aufgebracht, wobei Deckschicht I (2) und Deckschicht I l (10) durch eine Barriereschicht (9) = Barrier Layer (9) getrennt sind. Abbildung D2
Der zersetzungsbeschleunigende Polymerfilm (1 ) befindet sich im vollflächigen Kontakt mit der wirkstoffhaltigen Matrixschicht (5) des transdermalen Pflasters , wobei der Polymerfilm (1 ) einen größeren Flächeninhalt aufweist als die Wirkstoff abgebende Matrixschicht (5), wodurch (1 ) am Rand gegen- über (5) übersteht, jedoch die äußeren, wirkstofffreisetzenden Schnittkanten nicht mit abdeckt. Das wirkstoffhaltige Pflaster weist noch eine Rückschicht (6) auf. Selbstverständlich kann das wirkstoffhaltige Pflaster auch jeden anderen nach dem Stand der Technik bekannten Mehrschicht- oder Reservoiraufbau aufweisen, so lange die Wirkstoff abgebende Oberfläche sich wie dargestellt im direkten Kontakt mit dem zersetzungsbeschleunigenden Polymerfilm (1 ) befindet. Ferner ist eine zweite Deckschicht I l (10) = Decomposer Cover I l (10) zur äußeren Abdeckung aufgebracht, wobei Deckschicht I (2) und Deckschicht I l (10) durch eine Barriereschicht (9) getrennt sind. Deckschicht I l (10) und Barriereschicht (9) weisen zueinander annähernd gleichen, jedoch größeren Flächeninhalt auf als die darunter liegende Deckschicht I (2) und der Polymerfilm (1 ), wodurch (10) und (9) am Rand gegenüber Polymerfilm (1 ) und wirkstoffhaltiger Matrixschicht (5) allseitig überstehen und die äußeren, wirkstofffreisetzenden Schnittkanten von (5) mit abdecken. Mittels des um die Deckschicht (1 ) flächig überstehenden Kleberandes der Deckschicht (10) wird dieser Aufbau auf einer flächigen Trägerschicht (7) fixiert.
Ausführungsbeispiele für den Polymerfilm
Bei allen im Folgenden beschriebenen Beispielen handelt es sich um Formulierungen für Beschichtungslösungen zur Herstellung von Polymerfilmen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Zersetzungsbeschleunigern.
Die Herstellung der Polymerfilme erfolgt durch die Beschichtung auf einen geeigneten Release Liner z.B. silikonisierte Hostaphan , 100 μm Poyesterfo- Me oder auf mit Polyethylen beschichtetes Papier und anschließende Trocknung. Die Trocknung erfolgt nach Ablüften bei Raumtemperatur anschl. 10 Minuten bei 800C in einem Umlufttrockenschrank. Abweichend wird bei den Beispielen 6,7 und 8 (Gehalt an Peroxiden oder Jod) wegen möglicher H2O2- bzw. Jod- Abspaltung nach dem Ablüften nur bei 50°C, dafür aber 20 Minuten lang getrocknet. Das Zielflächengewicht des getrockneten Filmes ist 50 g/m2, wobei abweichend auch Schichtdicken von 10 bis 100 g/m2 zum Einsatz kommen können. Die getrockneten Filme werden mit einer dünnen Polyesterfolie, z.B. Hostaphan RN 12 abgedeckt. Alternativ können für diesen Zweck auch luft- und sauerstoffdurchlässige Materialien aus der Gruppe von gewebten und ungewebten Fliesstoffen oder sauerstoffdurchlässige Polymerfolien wie z.B. Polyurethanfolien oder Folien aus Cellulosederivaten verwendet werden. Beispiel 1
Fe(lll)-citrat in lipophilem Acrylatfilm mit ca. 0,5 % (g/g) Fe(lll)citrat
Gewichtsteile im getrockneten Film Fe(l l l)-citrat -Vorlsg. 0,5
Durotak 387-2052 99,5 Vorlösung: Zersetzungsbeschleuniger Fe(I I l)citrat als 10%ige (g/g) Lösung in Wasser ansetzen und durch Erhitzen zum schwachen Sieden lösen. Die nöti ge Menge davon in Durotak direkt eintropfen und homogen einrühren. Es ent- steht eine trübe, orangefarbige Lösung (möglichst frisch verarbeiten und vor Sonnenlichtschützen). Beispiel 2
Fe(lll)-citrat in wasserlöslichem Methacrylatfilm mit ca. 0,5 % (g/g) Fe(lll)citrat Gewichtsteile im getrockneten Film
Fe(l l l)-citrat -Vorlsg. (s.o.) 0,5 Ethanol 16
Kleberlsg. Röhm E35H 99,5
Vorlösung: Zersetzungsbeschleuniger Fe(lll)citrat wie oben herstellen. Die nötige Menge davon vorlegen, und zunächst mit 1 + 9 (g/g) Teilen Ethanol verdünnen (dabei Eintrübung) und auf diese Mischung dann E35H zuwiegen und homogen rühren (es dauert evtl. einige Stunden, bis sich gelbliche Partikel völlig wieder aufgelöst haben. Es entsteht eine kanariengelbe, klare Lösung - möglichst gleich weiter verarbeiten und nicht im Sonnenlicht aufbe- wahren. Beispiel 3
Fe(lll)-citrat - Lipophiler, alkalischer Acrylatfilm mit ca. 1 ,0 % (g/g) Fe(lll)citrat - vollständig gelöst
Gewichtsteile im getrockneten Film Fe(lll)citrat 1 ,0
Aminomethylpropanol 5,7
Durotak 387-2051 84,3
Vorlösung: Zersetzungsbeschleuniger Fe(I I l)citrat als 10%ige (g/g) Lösung in Wasser ansetzen und durch Erhitzen zum Sieden lösen. Aminomethylpropanol auf vorgelegten Durotak-Kleber wiegen und einrühren. Viskositätsanstieg mit Methanol soviel wie nötig kompensieren (ca. 5 ml Methanol auf 10 ml Durotak) Zum Schluß die nötige Menge der Eisensalzlsg. zu- tropfen und verrühren. Es entsteht eine fast klare, orange Emulsion, (möglichst frisch verarbeiten und vor Sonnenlicht schützen). Beispiel 4
Zersetzungsbeschleuniger Mn(lll)-acetat oder Cu(ll)-acetat in einem Haftkleber gelöst Gewichtsteile im getrockneten Film
Decomposer 1
Durotak 387-2353 99
Zersetzungsbeschleuniger als 10%ige Lösung in Ethanol ansetzen und die nötige Menge in Durotak direkt einrühren. Beispiel 5
Mn(IV)-oxid (Braunstein) in einem Haftkleber dispergiert
Gewichtsteile im getrockneten Film
Braunstein 1
Durotak 387-2353 99 Braunstein mit etwas Ethylacetat anschlämmen (ca. 1 MnO2 +2 Teile EtOAc) und Kleber dazugeben, homogen rühren.
Beispiel 6 lod -PVP in einem Haftkleber
Gewichtsteile im getrockneten Film lod-PVP 5
Durotak 387-2051 95
PVP lod in Ethanol zu 30%iger Lösung ansetzen, die nötige Menge in Durotak einrühren. Die Viskosität wird dabei evtl. kritisch ansteigen - dann ggf. mit
Ethylacetat verdünnen. Beispiel 7
Harnstoff Peroxid in einem Haftkleber
Gewichtsteile in der flüssigen Klebermasse
Vorlösung 40
Durotak 80* Ethylacetat 10
Heptan 5
Gewichtsteile in der flüssiger Lösung
Kollidon 30 30
Methanol 40 Harnstoff Peroxid 10
Vorlösung: Kollidon 30 in Methanol auflösen. In dieser Lösung 10 Teile Harnstoff Peroxid unter Rühren in einem lose verschlossenen Gefäß lösen. Dann die nötige Menge Vorlösung in den vorgelegten Durotak 2287 wiegen, Ethyl- acetat und Heptan zur Verdünnung ergänzen und homogen rühren.
*wurde mit Durotak 2287 von ca. 40% FG hergestellt. Beispiel 8
Oxone (Kaliummonopersulfat)
Gewichtsteile in der flüssigen Klebermasse
Vorlösung 15 (entspr. ca. 5 % Oxone auf fest)
Durotak 387-2353 85* Ethylacetat q.s. (zur Verdünnung, falls nötig)
Gewichtsteile in flüssiger Lösung
Vorlösung
Oxone 15
Natriumlaurylsulfat 10 Glycerol 30
Wasser 45
Herstellung der Vorlösung: Oxone in Wasser auflösen, Na Laurylsulfat und
Glycerol ergänzen und homogen rühren (mäßig Rühren, da sonst starke
Schaumentwickluung auftritt). Die nötige Menge Vorlösung zu vorgelegtem D'Tak wiegen und zu homogener
Emulsion verrühren.
*Bezogen auf 37% Feststoffgehalt
Beispiel 9
Kombinationssystem Braunstein + Fe III Gewichtsteile im getrockneten Film
Eisen(l l l)citrat 0,5
MnO2 0,5
Durotak 387-2051 99
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 , jedoch wird auf die fertige Mi- schung zum Schluss noch das Braunsteinpulver gewogen und in den Kleber eingerührt, bis eine homogene, orange-graue Suspension entstanden ist.
Beispiel 10
Alkalischer Film 1
Gewichtsteile im getrockneten Film Natriumtrisilikat 10
Durotak 387-2287 90 Na-Trisilikat (Wasserglas) wird in einer Schlagkreuzmühle vermählen und durch ein Sieb mit Maschenweite im Bereich 25-50 μm gesiebt. Das erhaltene
Pulver wird vorgelegt, mit Ethylacetat angeschlämmt (ca. 1 + 1 Teile) und Du- rotak hinzugefügt.
Die Mischung wird zu einer homogenen Suspension verrührt.
Beispiel 11
Alkalischer Film 2
Gewichtsteile im getrockneten Film TriNatriumphosphat (12 H2O) 5
Glycerin 10
Durotak 387-2051 85
Gewichtsteile in flüssiger Lösung
Vorlösung: TriNatriumphosphat (12 H2O) 5
Wasser 10
Glycerin 10
Natriumphosphat in Wasser lösen, Glycerin hinzufügen. Benötigte Menge
Vorlösung in vorgelegten Durotak einrühren, bis eine homogene Emulsion entsteht.
Beispiel 12
Kombination von Zersetzungsbeschleunigern in einem Kohlenwasserstoffhaftkleber
Gewichtsteile im getrockneten Film Cu(ll)-acetat 1 1
MnO2 (Braunstein) 1
MA24A 98
Kupfer(ll)-acetat als 5%-ige Lösung in Methanol ansetzen und die nötige
Menge in die Haftkleberlösung MA24A von Adhesives Research Inc. direkt einrühren, Braunstein aufstreuen und homogen rühren. Beispiel 13
Kombination von Zersetzungsbeschleunigern mit Nanopartikeln
Gewichtsteile im getrockneten Film Mn(l l l)-acetat 1
TiO2 1
Durotak 387-2287 98
Titandioxid, Nanopartikel vorlegen und mit Ethylacetat anschlämmen (ca. 1
Teil Nanopartikel +2 Teile Ethylacetat), Durotak Lösung dazuwiegen. Mn(l l l)-acetat als 5%ige Lösung in Ethanol ansetzen und die nötige Menge in die Mischung Durotak + Nanopartikel direkt einrühren.
Die Gesamtmischung homogen rühren.
Beispiel 14
Kombination von Zersetzungsbeschleuniger und saurem pH-Regulativ Gewichtsteile im getrockneten Film
Mn(lll)-acetat 1
Milchsäure 5
Durotak 387-2353 94
Mn(lll)-acetat als 5%ige Lösung in Ethanol ansetzen und die nötige Menge in die Mischung Durotak mit Milchsäure einrühren.
Beispiel 1 5
Kombination von Braunstein und basischem pH-Regulativ in Acrylatkle- ber ohne funktionelle Gruppen
Gewichtsteile im getrockneten Film Braunstein (MnO2) 1
Triethanolamin 5
Durotak Elite 87-9301 94
Braunstein mit etwas Ethylacetat anschlämmen (ca. 1 Teil Braunstein + 1 Teil
EtOAc) und Kleberlösung dazugeben, Triethanolamin hinzuwiegen und homo- gen rühren.
Für den Fall, dass im transdermalen pharmazeutischen Pflaster mehrere pharmazeutische Wirkstoffe (beispielsweise 2 Wirkstoffe)e eingesetzt werden, so richtet sich die Funktion des Zersetzungsbeschleunigers auf nur ei- nen oder auf beide Wirkstoffe.

Claims

Ansprüche
1. Polymerfilm für transdermale Plaster mit pharmazeutischem Wirkstoff dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm mindestens eine Schicht mit einem Gehalt an mindestens einem Zersetzungsbeschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe enthält.
2. Polymerfilm nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm selbstklebend ausgeführt ist und auf einem wasserunlöslichen Haftkleber basiert, vorzugsweise auf der Basis von Kohlenwasserstoffen wie Polyisobutylen, Polyisopren und Polybu- ten oder auf der Basis von Acrylathaftklebern.
3. Polymerfilm nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass der Polymerfilm nicht selbstklebend ausgeführt ist und auf einem wasserlöslichen Polymer basiert, vorzugsweise aus der Gruppe von Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), CeIuIIuIo- sederivaten wie HPC, HPMC, CMC oder Polyacrylsäure (Carbopole).
4. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Zersetzungsbeschleuniger ein selbst oxi- dierend wirkender Zersetzungsbeschleuniger und/ oder ein den oxidativen Zersetzungsprozess beeinflussender Zersetzungsbeschleuniger ist ohne selbst oxidierend zu wirken.
5. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der selbst oxidierend wirkende Zersetzungsbeschleuniger aus der Gruppe von Mangan(IV)-oxid (Braun- stein), Mangan(l l l)-acetat, Harnstoffperoxid (Addukt aus Harnstoff und Wasserstoffperoxid , engl. Carbamide Peroxide), Kaliumpersulfat (Oxone), Natriumpersulfat, Kaliumhypochlorit, Natriumhypochlorit, Natriumpercarbonat, Natriumpolyphosphat Peroxid, Zinkperoxid oder Peroxiessigsäure , bevorzugt Eisen- und Mangansalze sowie Harnstoffperoxid, ausgewählt ist.
6. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Zersetzungsbeschleuniger aus der Gruppe der katalytisch wirkende Metallionen, wie Eisen (I M), Kupfer (M) und Mangan (I M) ausgewählt ist, wobei die Metallionen im Polymerfilm als organische oder anorganische Salze vorzugsweise in gelöster Form vorliegen.
7. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Zersetzungsbeschleuniger eine chemisch alkalisch reagierende Substanz , vorzugsweise aus der Gruppe von Kalium hydroxid, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Diethanolamin, 2-Amino-2-methyl- 1 -propanol, Hydrotalcid, Arginin, Lysin, Eudragit E100, Natriumtrisilikat, Natriummetasilikat, Dinatriummonohydrogenphosphat, Trinatriumphosphat oder Natriumpolyphosphat ((NaPO3J6, besonders bevorzugt 2-Amino-2- methyl-1 -propanol, Natriumtrisilikat und Natriummetasilikat ist.
8. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Zersetzungsbeschleuniger eine chemisch sauer reagierende Substanz , vorzugsweise aus der Gruppe von organischen Säuren mit einem pKa-Wert unterhalb 4.0 , besonders bevorzugt Milchsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Weinsäure, Bernsteinsäure oder Citro- nensäure ist.
9. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Zersetzungsbeschleuniger im Polymer- film vollständig gelöst enthalten ist.
10. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm zur Vergrößerung der inneren Oberflächen einen hochdispersen Füllstoff enthält, vorzugsweise aus der Gruppe von Siliciumdioxid (Aerosil), Titandioxid, Zinkoxid, Talkum oder Aktiv- kohle und bevorzugt in Anteilen von 0, 1 bis 5,0 Gewichtsprozent.
11. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe der Gestagene und/oder der Estrogene und/oder der Androgene ist.
12. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen und/oder Estrogen und/oder Androgen Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Gestoden, Estradiol, Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, DHEA, Testosteronundecanoat ist.
13. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff nach Eintritt in den Polymerfilm und nach Lagerung bei 250C über einen Zeitraum von 1 Monat bereits zu mindestens 50 Gewichtsprozent chemische Zersetzung aufweist und nach 6 Monaten Lagerung bereits zu mindestens 90 Gewichtsprozent chemische Zersetzung aufweist.
14. Polymerfilm nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der/die Wirkstoff/e im Polymerfilm eine gegenüber der wirkstoffhaltigen Matrix des transdermalen Pflasters erhöhte Löslichkeit aufweist, wobei die Löslichkeit im Polymerfilm vorzugsweise um mindestens den Faktor 2 höher liegt.
15. Verwendung eines Polymerfilmes bestehend aus mindestens einer Schicht mit einem Gehalt an mindestens einem Zersetzungsbeschleuniger für pharmazeutische Wirkstoffe zur Kombination mit einem transdermalen Pflaster, wobei das transdermale Pflaster in gebrauchter oder ungebrauchter Form mit der wirkstofffreisetzenden Oberfläche auf den bezeichneten Polymerfilm aufgeklebt wird und danach der/die pharmazeutischen Wirkstoffe rnit dem Zersetzungsbeschleuniger durch Diffusion in Kontakt treten.
16. Verwendung eines Polymerfilmes nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
- der Polymerfilm selbstklebend ausgeführt ist und auf einem wasserunlöslichen Haftkleber basiert, vorzugsweise auf der Basis von Kohlenwasserstoffen wie Polyisobutylen, Polyisopren und Polybuten oder auf der Basis von Acry- lathaftklebern und/oder
- der Polymerfilm nicht selbstklebend ausgeführt ist und auf einem wasserlöslichen Polymer basiert, vorzugsweise aus der Gruppe von Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Celullulosederivaten wie HPC, HPMC, CMC oder Polyacrylsäure (Carbopole) und/oder
- der Zersetzungsbeschleuniger ein selbst oxidierend wirkender Zersetzungsbeschleuniger und/ oder ein den oxidativen Zersetzungsprozess beeinflussender Zersetzungsbeschleuniger ist ohne selbst oxidierend zu wirken
- der selbst oxidierend wirkende Zersetzungsbeschleuniger aus der Gruppe von Mangan(IV)-oxid (Braunstein), Mangan(ll l)-acetat, Harnstoffperoxid (Ad- dukt aus Harnstoff und Wasserstoffperoxid, engl. Carbamide Peroxide), Kaliumpersulfat (Oxone), Natriumpersulfat, Kaliumhypochlorit, Natriumhypochlorit, Natriumpercarbonat, Natriumpolyphosphat Peroxid, Zinkperoxid oder Pe- roxiessigsäure , bevorzugt Eisen- und Mangansalze sowie Harnstoffperoxid, ausgewählt ist und/oder
- der Zersetzungsbeschleuniger eine chemisch alkalisch reagierende Substanz , vorzugsweise aus der Gruppe von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Diethanolamin, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Hydrotalcid, Arginin, Lysin, Eudragit E100, Natriumtrisilikat, Natriummetasilikat, Dinatri- ummonohydrogenphosphat, Trinatriumphosphat oder Natriumpolyphosphat ((NaPO3)6, besonders bevorzugt 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Natriumtrisilikat und Natriummetasilikat ist und/oder - der Zersetzungsbeschleuniger eine chemisch sauer reagierende Substanz , vorzugsweise aus der Gruppe von organischen Säuren mit einem pKa-Wert unterhalb 4.0 , besonders bevorzugt Milchsäure, Ethylendiamintetraessigsäu- re (EDTA), Weinsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure ist und/oder
- der Zersetzungsbeschleuniger im Polymerfilm vollständig gelöst enthalten ist und/oder
- der Polymerfilm zur Vergrößerung der inneren Oberflächen einen hochdispersen Füllstoff enthält, vorzugsweise aus der Gruppe von Siliciumdioxid (Aerosil), Titandioxid, Zinkoxid, Talkum oder Aktivkohle und bevorzugt in Anteilen von 0, 1 bis 5,0 Gewichtsprozent und/oder
- der pharmazeutische Wirkstoff mindestens ein Steroidhormon aus der Gruppe von Gestagen und/oder Estrogen und/oder Androgen ist und/oder
- das Gestagen und/oder Estrogen und/oder Androgen Dienogest, Drospire- non, Levonorgestrel, Gestoden, Estradiol, Ethinylestradiol, Estradiolvalerat,
DHEA, Testosteronundecanoat ist.
17. Verwendung eines Polymerfilmes nach den Ansprüchen 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff nach Eintritt in den Polymerfilm und nach Lagerung bei 250C über einen Zeitraum von 1 Monat bereits zu mindestens 50 Gewichtsprozent chemische Zersetzung aufweist und nach 6 Monaten Lagerung bereits zu mindestens 90 Gewichtsprozent chemische Zersetzung aufweist.
18. Verwendung eines Polymerfilmes nach den Ansprüchen 15 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass der/die Wirkstoff/e im Polymerfilm eine ge- genüber der wirkstoffhaltigen Matrix des transdermalen Pflasters erhöhte Löslichkeit aufweist/aufweisen, wobei die Löslichkeit im Polymerfilm vorzugsweise um mindestens den Faktor 2 höher liegt.
19. Verwendung eines Polymerfilmes nach den Ansprüchen 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm auf einem geeigneten flächi- gen Träger angebracht ist, der vorzugsweise einen Teil der Primär- oder Sekundärverpackung des transdermalen Wirkstoffpflasters darstellt oder auch als wieder ablösbare Schutzfolie zur Abdeckung des Polymerfilmes ausgelegt ist.
EP06762658A 2005-07-18 2006-07-17 Polymerfim für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff Withdrawn EP1906942A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70011605P 2005-07-18 2005-07-18
PCT/EP2006/007021 WO2007009730A2 (de) 2005-07-18 2006-07-17 Polymerfilm für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1906942A2 true EP1906942A2 (de) 2008-04-09

Family

ID=37669161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06762658A Withdrawn EP1906942A2 (de) 2005-07-18 2006-07-17 Polymerfim für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070014839A1 (de)
EP (1) EP1906942A2 (de)
JP (2) JP2009501743A (de)
CA (1) CA2614097A1 (de)
WO (1) WO2007009730A2 (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006025282A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System
US20080286348A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Todhunter John A Secured transdermal delivery system
US7883487B2 (en) * 2008-06-16 2011-02-08 Shantha Totada R Transdermal local anesthetic patch with injection port
DE102009036485B4 (de) * 2009-08-07 2012-10-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mittel zur zerstörenden Entsorgung von medizinischen Wirkstoffen in transdermalen therapeutischen Systemen
CN101942368B (zh) * 2010-09-25 2011-12-07 杜井民 羊毛脱黄去污剂
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10398733B2 (en) 2013-03-15 2019-09-03 Cda Research Group, Inc. Topical copper ion treatments and methods of treatment using topical copper ion treatments in the dermatological areas of the body
US11318089B2 (en) * 2013-03-15 2022-05-03 Cda Research Group, Inc. Topical copper ion treatments and methods of making topical copper ion treatments for use in various anatomical areas of the body
US11007143B2 (en) 2013-03-15 2021-05-18 Cda Research Group, Inc. Topical copper ion treatments and methods of treatment using topical copper ion treatments in the oral-respiratory-otic areas of the body
US11000545B2 (en) 2013-03-15 2021-05-11 Cda Research Group, Inc. Copper ion compositions and methods of treatment for conditions caused by coronavirus and influenza
US11083750B2 (en) 2013-03-15 2021-08-10 Cda Research Group, Inc. Methods of treatment using topical copper ion formulations
US12318406B2 (en) 2013-03-15 2025-06-03 Cda Research Group, Inc. Methods of treatment using topical copper ion formulations
EP3145489A1 (de) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natürliche kombinierte hormonersatzformulierungen und therapien
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017094709A1 (ja) * 2015-12-01 2017-06-08 株式会社リコー 水崩壊性樹脂組成物及びこれを用いた三次元造形用材料セット並びに三次元造形物の製造方法
WO2017104415A1 (ja) * 2015-12-18 2017-06-22 株式会社リコー 水崩壊性複合材料、及び立体造形物の製造方法
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10668312B2 (en) 2018-10-03 2020-06-02 Okra Medical, Inc. Controlled medication denaturing composition
US11193184B2 (en) 2019-02-22 2021-12-07 Cda Research Group, Inc. System for use in producing a metal ion suspension and process of using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178361A (en) * 1973-09-10 1979-12-11 Union Corporation Sustained release pharmaceutical composition
US5047249A (en) * 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5804215A (en) * 1997-03-21 1998-09-08 L. Perrigo Company Transdermal patch disposal system and method
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6689344B2 (en) * 2000-03-17 2004-02-10 Lg Household & Healthcare Ltd. Patches for teeth whitening
US6419906B1 (en) * 2001-03-12 2002-07-16 Colgate Palmolive Company Strip for whitening tooth surfaces
DK2062573T3 (da) * 2001-05-01 2012-01-30 Euro Celtique Sa Misbrugsresistent opioid indeholdende transdermale systemer
ES2283812T3 (es) * 2002-06-10 2007-11-01 Euro Celtique Sa Sistemas de eliminacion de dispositivos de adminsitracion transdemica para prevenir el uso indebido de los agentes activos contenidos en los mismos.
US20050112068A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-26 Warner Kevin S. Systems and methods for reducing unintended use of active ingredients in dermal delivery devices
GB0401113D0 (en) * 2004-01-19 2004-02-18 Glaxo Group Ltd Tooth whitening composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007009730A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007009730A2 (de) 2007-01-25
JP2009501743A (ja) 2009-01-22
JP2013064012A (ja) 2013-04-11
WO2007009730A3 (de) 2007-09-07
WO2007009730B1 (de) 2007-10-25
US20070014839A1 (en) 2007-01-18
WO2007009730A8 (de) 2007-05-24
CA2614097A1 (en) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1906942A2 (de) Polymerfim für transdermale pflaster mit pharmazeutischem wirkstoff
EP0739199B1 (de) Estradiol-penetrationsverstärker zur transdermalen verabreichung
DE4336557C2 (de) Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE10026678C1 (de) Transdermales Pflaster für einen entzündungshemmenden Wirkstoff oder für entzündungshemmende Wirkstoffe
DE3933460C2 (de)
DE10141652B4 (de) Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
EP0802789B1 (de) Estradiolhaltiges pflaster
DE19728517C2 (de) TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung
DE69922257T2 (de) Druckempfindliche klebstoffzusammensetzung und feuchtigkeitsdurchlässiges, druckempfindliches klebeband, druckempfindliche, pharmazeutische klebstoffzusammensetzung und herstellung eines druckempfindlichen klebebandes welches diese zusammensetzung enthält
DE102006054731A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin
EP1485072B1 (de) Hormonhaltiges transdermales therapeutisches system mit einem wirkstoffreservoir auf der basis von vinylacetat-vinylpyrrolidon-copolymer mit verbesserter kohäsion.
WO1994004157A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend 3-keto-desogestrel
EP0430019A2 (de) Transdermales therapeutisches System mit Buprenorphin als aktivem Bestandteil
EP1594483A1 (de) Uv-stabiles transdermales pflaster
WO1995005827A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestodenester
WO2000047191A1 (de) Wirkstoffhaltige laminate für transdermalsysteme
EP0914101A2 (de) Transdermale therapeutische systeme
EP1761252A1 (de) Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system auf basis eines klebstoffs zur verabreichung von norelgestromin oder dessen kombination mit einem estrogen
WO2007045513A1 (de) Verfahren zur präventiven bedarsweisen hormonalen kontrazeption
EP1216699A1 (de) Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
DE2441627C3 (de) Hautschutzgel
DE60013431T2 (de) Transdermale vorrichtung zur verabreichung von testosteron oder einem derivat davon
EP0744943A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel
EP1959938B1 (de) Matrixkontrolliertes transdermales system mit salzen der ace-hemmer-dicarbonsäuren
DE10000333A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von Hormonen mit einem permeationsverbessernden Zusatzstoff

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20071222

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20110720

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20141121

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20141128

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150203