EP1902283A1 - Partikel zur ermittlung der lokalen temperatur - Google Patents

Partikel zur ermittlung der lokalen temperatur

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EP1902283A1
EP1902283A1 EP06707994A EP06707994A EP1902283A1 EP 1902283 A1 EP1902283 A1 EP 1902283A1 EP 06707994 A EP06707994 A EP 06707994A EP 06707994 A EP06707994 A EP 06707994A EP 1902283 A1 EP1902283 A1 EP 1902283A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
temperature
particles according
particles
substances
sensitive
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06707994A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd BÜCHNER
Rüdiger KLINGELER
Jürgen HAASE
Albrecht Leonhardt
Axel Meye
Gerd Hammermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hamstein Consult GmbH
Technische Universitaet Dresden
Leibniz Institut fuer Festkorper und Werkstofforschung Dresden eV
Original Assignee
Hamstein Consult GmbH
Technische Universitaet Dresden
Leibniz Institut fuer Festkorper und Werkstofforschung Dresden eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hamstein Consult GmbH, Technische Universitaet Dresden, Leibniz Institut fuer Festkorper und Werkstofforschung Dresden eV filed Critical Hamstein Consult GmbH
Publication of EP1902283A1 publication Critical patent/EP1902283A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K7/00—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements
    • G01K7/36—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements using magnetic elements, e.g. magnets, coils
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites

Definitions

  • the invention relates to particles for determining the local temperature in organic and non-organic bodies.
  • the temperature is determined using the method of nuclear magnetic resonance (NMR).
  • the NMR method is used in a variety of in vivo temperature determination methods.
  • the advantage of these methods is that the temperature can be measured non-invasively and without the use of ionizing radiation (see for example US 5753207, US 5397562, US 4558279, DE 19631916A1, DE 69121063T2, US 5711300). Harmful side effects of the NMR method on living organisms are unknown.
  • the NMR technique is limited to those nuclei that have a magnetic moment.
  • the corresponding atomic nuclei must be present at a correspondingly high concentration at the examination site in order to generate a sufficiently strong NMR signal. Therefore, NMR spectroscopy on hydrogen nuclei is commonly performed in medical magnetic resonance imaging (MRI) methods or (magnetic) contrast agents are used to amplify the signal from protons or other endogenous NMR active nuclei.
  • MRI medical magnetic resonance imaging
  • magnetic contrast agents are used to amplify the signal from protons or other endogenous NMR active nuclei.
  • Atomic nuclei have the disadvantage of reduced sensitivity or accuracy in the determination of temperature, since not the particularly suitable for determining the temperature by means of NMR spectroscopy sensor materials are used with a particularly high temperature dependence.
  • a major problem in the use of substances with a highly temperature-dependent NMR signal is that such substances are toxic even in small amounts. This prohibits use in vivo.
  • Atomic nuclei have the disadvantage of reduced sensitivity or accuracy in the temperature determination, since it does not use custom-made sensor materials with a particularly high temperature dependence. In addition, there are several factors that affect the possibilities of in vivo NMR studies.
  • Temperature measurements are carried out only on a large scale, for example by the use of fiber optic thermometers, which are applied in the tumor region.
  • the invention has for its object to provide temperature sensors available, with the help of which the temperature can be measured in vivo without contact on a nanometer scale.
  • the in-vivo temperature measurement should also be possible on materials foreign to the body, for example nanoparticles, which are heated in the body in a certain way. Another task is to realize these temperature sensors with defined geometrical dimensions in the nanometer range.
  • the particles according to the invention are characterized in that a filling of one or more temperature-sensitive substances whose temperature can be measured by NMR in vivo is contained in an envelope, the envelope consisting of one or more nested carbon nanotubes (hereinafter CNTs - nano carbon Tubes) or a fullerene exists.
  • CNTs - nano carbon Tubes nested carbon nanotubes
  • the temperature sensors By embedding in the carbon sheaths, the temperature sensors can be applied locally and are therefore available at the desired location in high concentration. In conjunction with the strong temperature dependence of the NMR signal of the temperature-sensitive substances, the temperature can thus be easily determined by NMR.
  • temperature-sensitive substances that would be toxic in the body without a protective shell can also be used.
  • the number of protective carbon sheaths can be changed and adapted to the requirements of the necessary chemical and / or mechanical stability.
  • temperature-sensitive substances elemental metals, paramagnetic substances, materials with magnetic order, substances with lattice effects, molecular systems and / or heterogeneous systems are selected, as far as they have specific physico-chemical properties that are influenced by temperature changes and whose property change is measurable by NMR.
  • temperature-sensitive elemental metals can be used advantageously copper, aluminum, tin and rubidium.
  • temperature-sensitive paramagnetic substance for example, lead nitrate can be used.
  • lead nitrate has the advantage of a particularly strong temperature-dependent resonance signal, so that even very small temperature changes can be detected quickly and easily.
  • Gadolinium, manganarsenite, SbBr 3 , CsBr 3 , KBrO 3 and / or cobalt can be used according to the invention as temperature-sensitive materials with magnetic order. These temperature sensitive magnetic order materials are advantageous because in these cases the internal magnetic fields are temperature dependent. Therefore, no additional external magnetic field must be used to determine the nuclear magnetic resonance frequencies. In addition, the sensitivity in the case of cobalt by hyperfine effects is particularly high.
  • copper (1) oxide can be used as the temperature-sensitive substance with lattice effects.
  • the copper (I) oxide has the advantage of strongly temperature-dependent
  • Nuclear magnetic resonance frequencies that can be determined with and without an external magnetic field.
  • the atomic nuclei have an electric quadrupole moment and are therefore close to the structural phase transition, i. in the relevant temperature range, especially temperature-sensitive.
  • zeolite and water and / or zeolite and metal can be used according to the invention.
  • the mentioned temperature-sensitive molecular systems methane, propane, water and / or organic molecules are suitable as sensors due to the temperature dependence of the movement of the molecules.
  • the advantage of these compounds is that the desired parameters can be set very flexibly, since they can be easily influenced by appropriate mixtures. Similar flexibility is offered by the mentioned temperature-sensitive heterogeneous systems of metal and hydrogen, zeolite and water and / or zeolite and metal.
  • one or more fullerenes with metal ions may be contained in the particles, the fullerenes forming the temperature-sensitive substance.
  • the temperature-sensitive substances present in the fullerenes used according to the invention may be one or more of the metal ions of the metals copper and scandium and of the rare earth metals, such as samarium and gadolinium.
  • one or more further substances are contained in the shell of the particles except the temperature-sensitive substance.
  • therapeutically and / or diagnostically effective compounds may be included.
  • biomolecules, elements with atomic numbers above 50, chromophores or fluorophores are provided as therapeutically and / or diagnostically active compounds.
  • the therapeutically active compounds may be chemically or genetically engineered agents.
  • Hyperthermia suitable substances may be included or the temperature-sensitive substance may be a substance suitable for hyperthermia simultaneously.
  • the substances suitable for hyperthermia are ferromagnetics.
  • the sheaths can be sealed according to the invention with a biocompatible and degradable material in the body, the resolution among the
  • Conditions of hyperthermia can be controlled by the temperature sensors or at the same time makes hyperthermia possible and controllable.
  • biologically active carrier compounds and / or targeting molecules can be applied to the outer surface of the particles.
  • the targeting molecules can also transport the nanoparticles to a desired location.
  • the targeting molecules can also serve to recognize and bind to a target molecule.
  • Targeting molecules may be, inter alia, antibodies, antigens, special peptides or lipids which are attached directly or indirectly to the outer CNT shell of the nanoparticles.
  • the particles according to the invention are temperature sensors which are locally attached to e.g. accumulate certain body cells or accumulate in a desired body region.
  • a further substance may also be a magnetic substance in the shell.
  • a further substance may be included in the shell and a tracer material. This results in the possibility of more accurate detection of the particles by means of NMR detection.
  • the particles of the invention have a number of significant advantages over the prior art. They are defined in particular in their geometric dimensions produced. They can either be filled separately with a temperature-sensitive substance or with other substances and materials. The particles available for in-vivo temperature determination have a very broad field of application through the use of several carbon casings and can also be biofunctionalized in a targeted manner.
  • the production and filling methods known in principle for CNTs and fullerene can be used.
  • the filling can already take place in the synthesis process, specifically by the deposition of the particles according to the invention from the gas phase.
  • Such a possibility is described, for example, by A. Leonhardt et al. in "Diamond and Related Materials 3-7: 790-793 (2002)”.
  • H 2 O plasmas are known to be able to open CNTs (L. Dai, A. Patil. Molecular Nanostructures: XVII. International Winter School / Euroconference on Electronic Properties of Novel Materials, H. Kuzmany, M. Mehring, S. Roth (eds.), AIP Conference Proceedings (2003) 621).
  • One possible variant for opening is the use of an ultra-microtome.
  • the CNTs can be filled, with any existing fillings in case of a multi-functionalization to be partially removed.
  • a chlorine plasma partially remove an existing Fe filling.
  • the temperature-sensitive materials may i.a. deposited by evaporation under vacuum on the substrate and thus partially in the opened nanotubes.
  • the opened CNTs are closed again. This is possible in a simple manner by heating.
  • a polymer or a metal can also be applied to the open ends of the CNTs by suitable deposition methods.
  • the modified CNTs are released from the substrate by known chemical etching methods.
  • biofunctionalization of the particles according to the invention on their outer surface is carried out by known methods. These are described in detail, for example, in EP 0625055.
  • the corresponding functional groups are attached to the carbon shell of the CNTs, as described, for example, in V. Georgakilas, K. Kordatos, M. Prato, DM Guldi, M. Holzinger, A. Hirsch, J. Am. Chem. Soc. 124, 760 (2002). If, for example, the CNTs are opened at one end, there is a very good possibility of bonding, for example, a carboxyl group. The actual functionalization takes place in a next step in which biofunctional groups bind to these carboxyl groups. CNTs functionalized with different amides are already prepared and characterized in this way (Wong W, E. Joselevich, AT Wooley, CL Cheung, CM Lieber, Nature 394, 52 (1998)).
  • Functionalization may also be based on the already developed method of intemalization by mediating cationic lipids (I. Monch, A. Meye, A. Leonhardt, K. Kramer, R. Kozhuharova, T. Gemming, MP Wirth, B. Buchner, Ferromagnetic filled carbon nanotubes and nanoparticles: Synthesis and lipid mediated delivery into human tumor cells (translated into English) J. Magn., Magn., Mat. (submitted))
  • CNTs / CNPs were able to penetrate into a tumor cell and be cytoplasmically detected with the help of the cationic lipid lipofectin.
  • a goal is one
  • the temperature sensor should either be directly connected to these nanoparticles, or the sensor should not be able to distinguish them from the body, so that, for example, a mixture of temperature sensors and other nanoparticles in the immediate vicinity in the body can perform their function.
  • Example 1 This example relates to particles for determining the local temperature in the body of living things and in non-organic materials.
  • the particles can also be used for hyperthermia in the body of living things.
  • the particles exist from carbon nanotubes filled with cobalt as a temperature-sensitive substance and iron as a substance suitable for hyperthermia application.
  • These particles are produced by growing carbon nanotubes on a substrate.
  • the substrate used is a Si wafer with a ⁇ 1 ⁇ m thick SiO x layer. This is applied by a physical coating method, preferably by vapor deposition in vacuo, a 2 to 5 nm thick cobalt layer.
  • This pre-coated substrate is placed in a CVD reactor and subjected to a thermal pretreatment at 800 ° C. in an argon or argon / hydrogen stream. Alternatively, a thermal / plasmachemic pretreatment in a DC plasma at 600 0 C can be performed.
  • the thus pretreated substrate is then heated to 900 0 C and exposed to a gaseous hydrocarbon.
  • the gaseous hydrocarbon used here is benzene in an argon / hydrogen mixture. After about 30 seconds, the hydrocarbon feed is stopped and an aerosol generated by sonicating a 10 wt% ferrocene / benzene solution is introduced into the CVD reactor via an argon / hydrogen stream.
  • multi-walled carbon nanotubes with a diameter of 20-60 nm with a perpendicular orientation to the substrate plane exist on the Si / SiO.sub.2 substrate. At their substrate-near end, they have a 20-100 nm long cobalt filling, which is followed by a 200-250 nm long ferromagnetic iron filling.
  • a Benzen / Ar / H 2 aftertreatment follows a dependent on the treatment time unfilled nanotube area, which provides the reserve space for any further fillings, for example with therapeutics available.
  • Example 2 This example relates to particles for determining the local temperature in the body of living things and in non-organic materials.
  • the particles consist of carbon nanotubes filled with copper as a temperature-sensitive substance and iron suitable for hyperthermia application.
  • For the production of these particles coated with iron Si / Si ⁇ substrate is in a CVD reactor, as was also used in Example 1 is positioned in the reaction zone and in a 50:50 Ar / H 2 flow of heat at 800 0 C or alternatively thermally / plasma-chemically pretreated at 600 0 C. Subsequently, the thus treated substrate is heated to deposition temperature of 900-1100 0 C, preferably to 900 0 C.
  • a 10% by weight ferrocene / benzene solution is injected into the reactor via an aerosol evaporator and transported there into the reaction space with an Ar or Ar / H 2 stream.
  • Carbon nanotubes approximately 20-60 nm in diameter filled with ⁇ -iron are grown on the pretreated substrate on which 50-100 nm iron islands are again formed.
  • the carbon nanotubes are partly partial and partly completely filled. After a coating time of 5 minutes, about 500-700 nm long nanotubes with a preferred orientation have grown perpendicular to the substrate surface.
  • the deposition process is terminated, the feed of the ferrocene / benzene-Ar / H 2 gas mixture is terminated, and the overgrown substrate is exposed to an Ar / H 2 stream. After this ⁇ minütigen "rinse" and a temperature reduction to 700 0 C, the hydrogen supply is terminated and
  • the coating process is terminated, the reactor is cooled under argon and the thus coated with nanotubes and Cu Si / Si ⁇ substrate removed from the reactor.
  • the nanotubes are dissolved in an ultrasonic bath in alcoholic solution from the substrate and dispersed in the solution.
  • the filled nanotubes can be separated from the unfilled as well as copper components, which have not diffused into the nanotubes and are present as free copper particles in the solution.
  • the nanotubes filled with iron and copper can then be closed by known methods by the thermal decomposition of a polymer, for example polyethylene glycol, in aqueous solution, with a thin graphitic film drawing around the opening of the nanotube.
  • a polymer for example polyethylene glycol

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Abstract

Die Erfindung betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern. Beim Einsatz dieser Partikeln wird die Temperatur unter Anwendung des Verfahrens der Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) ermittelt. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Temperatursensoren zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe berührungsfrei auf einer Nanometerskala die Temperatur in- vivo gemessen werden kann. Dabei soll auch die Möglichkeit der Verwendung körperfremder oder nur gering im Körper vorhandener NMR-aktiver Substanzen, die gegebenenfalls toxisch sein können, ermöglicht werden. Mit den Temperatursensoren soll die in-vivo-Temperaturmessung auch an körperfremden Materialien, zum Beispiel an Nanoteilchen, die in einer bestimmten Weise im Körper erwärmt werden, möglich sein. Aufgabe ist es weiterhin, diese Temperatursensoren mit definierten geometrischen Abmessungen im Nanometerbereich zu realisieren. Diese Aufgabe wird mit Partikeln gelöst, die erfindungsgemäß in einer Hülle eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen enthalten, deren Temperatur mittels NMR in-vivo messbar ist, wobei die Hülle aus einer oder mehreren ineinander steckender Kohlenstoff-Nanoröhren oder einem Fulleren besteht. Als temperatursensitiven Substanzen sind dabei elementare Metalle, paramagnetische Substanzen, Materialien mit magnetischer Ordnung, Substanzen mit Gittereffekten, molekulare Systeme und/oder heterogene Systeme gewählt, soweit diese spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die von Temperaturänderungen beeinflusst werden und deren Eigenschaftsänderung mittels NMR messbar ist.

Description

Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern. Beim Einsatz dieser Partikel wird die Temperatur unter Anwendung des Verfahrens der Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) ermittelt.
Stand der Technik
Das NMR-Verfahren wird bei einer Vielzahl von Verfahren zur in-vivo-Bestimmung der Temperatur angewendet. Der Vorteil dieser Verfahren besteht darin, dass die Temperatur nicht-invasiv und ohne Verwendung ionisierender Strahlung gemessen werden kann (siehe z.B. US 5753207, US 5397562, US 4558279, DE 19631916A1 , DE 69121063T2, US 5711300). Schädliche Nebenwirkungen des NMR-Verfahrens auf lebende Organismen sind nicht bekannt.
Bei diesen Verfahren werden Substanzen verwendet, für die das NMR-Signal, d.h. die Spin-Gitter- (T1) oder die Spin-Spin- (T2) Relaxationszeit, die chemische Verschiebung, dipolare oder skalare Kopplungen, der molekulare Diffusionskoeffizient oder die Gleichgewichtspolarisation, im relevanten Temperatur- bereich (ca. 300 - 370 Kelvin) sich so stark verändert, dass eine Bestimmung der lokalen Temperatur mit genügend hoher Genauigkeit (<0,1 Kelvin) möglich ist. Eine diesbezügliche Übersicht gibt A.G. Webb, Ann. Rep. on NMR Spectr. 45, 1 (2002). Die Messung des NMR-Signals der jeweiligen Kerne erlaubt dann die Bestimmung der Temperatur in der Umgebung der entsprechenden Substanzen. Medizinische Anwendungen beschränken sich allerdings im Wesentlichen auf die Spektroskopie an Wasserstoffkernen, die im menschlichen Körper häufig vorkommen. Zur Verbesserung des Signals werden dabei oftmals Kontrastmittel eingesetzt (DE 198 16 917 A1 ).
Es ist auch bereits der Vorschlag gemacht worden, mit flüssigen Ga-Säulen gefüllte Kohlenstoff-Nanoröhren zur Temperaturbestimmung zu verwenden (US 2003/0227958 A1 ). Dabei soll aus der Längenänderung der Ga-Säule auf die Umgebungstemperatur geschlossen werden. Allerdings ist dabei die Frage, wie diese Längenänderungen in-vivo detektiert werden können, offenbar nicht geklärt.
Generell ist die NMR-Technik begrenzt auf solche Atomkerne, die ein magnetisches Moment besitzen. Zudem müssen die entsprechenden Atomkerne in entsprechend hoher Konzentration am Untersuchungsort vorhanden sein, um ein genügend starkes NMR Signal generieren zu können. Daher wird üblicherweise in den für medizinische Zwecke verwendeten Magnetresonanz-bildgebungsverfahren (MRI) eine NMR-Spektroskopie an Wasserstoffkernen durchgeführt, oder es werden (magnetische) Kontrastmittel zur Verstärkung des Signals von Protonen oder anderer, körpereigener NMR-aktiver Atomkerne verwendet. Gerade beim Einsatz der Protonen-NMR besteht aber die Schwierigkeit, den zu untersuchenden Bereich einzugrenzen, da überall im Körpergewebe Wasserstoffkerne vorhanden sind.
Darüber hinaus besitzt die Verwendung körpereigener Substanzen bzw. derer
Atomkerne den Nachteil einer verringerten Empfindlichkeit bzw. Genauigkeit bei der Temperaturbestimmung, da dabei nicht die besonders zur Temperaturbestimmung mittels der NMR-Spektroskopie geeigneten Sensormaterialien mit einer besonders hohen Temperaturabhängigkeit verwendet werden. Ein wesentliches Problem bei der Nutzung von Substanzen mit einem stark temperaturabhängigen NMR-Signal besteht darin, dass solche Substanzen bereits in geringen Mengen toxisch wirken. Dies verbietet den Einsatz in-vivo.
Die andererseits mögliche Nutzung körpereigener Substanzen bzw. derer
Atomkerne hat den Nachteil einer verringerten Empfindlichkeit bzw. Genauigkeit bei der Temperaturbestimmung, da dabei nicht maßgeschneiderte Sensormaterialien mit einer besonders hohen Temperaturabhängigkeit verwendet werden. Darüber hinaus existieren einige Faktoren, welche die Möglichkeiten von NMR-Untersuchungen in- vivo beeinträchtigen.
Darüber hinaus sind Anwendungen denkbar, bei denen lokal, beispielsweise durch das Aufheizen von Nanopartikeln, einem System Wärme zugefügt wird. Einen solchen Energieeintrag vorausgesetzt stellt sich die Frage, inwieweit die eingestrahlte Leistung zu einer Erwärmung des Nanoteilchens selbst, dessen direkter Umgebung, beispielweise einer einzelnen Zelle, und des umgebenden Gewebes führt. Daher ist eine genaue Kenntnis der lokalen Temperatur erforderlich.
Ein Verfahren, das Nanopartikel zur lokalen Erwärmung in-vivo in Rahmen einer Tumortherapie einsetzt, ist die "Hyperthermie mit Eisenoxidpartikeln".
Temperaturmessungen werden dabei lediglich auf einer großen Längenskala durchgeführt, zum Beispiel durch die Verwendung fiberoptischer Thermometer, die in der Tumorregion appliziert werden.
Offenbarung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Temperatursensoren zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe berührungsfrei auf einer Nanometerskala die Temperatur in- vivo gemessen werden kann. Dabei soll auch die Möglichkeit der Verwendung körperfremder oder nur gering im Körper vorhandener NMR-aktiver Substanzen, die gegebenenfalls toxisch sein können, ermöglicht werden. Mit den Temperatursensoren soll die in-vivo-Temperaturmessung auch an körperfremden Materialien, zum Beispiel an Nanoteilchen, die in einer bestimmten Weise im Körper erwärmt werden, möglich sein. Aufgabe ist es weiterhin, diese Temperatursensoren mit definierten geometrischen Abmessungen im Nanometerbereich zu realisieren.
Diese Aufgabe wird mit den im Patentanspruch 1 dargestellten erfindungsgemäßen Partikeln zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern gelöst. Die Unteransprüche beinhalten vorteilhafte und zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass in einer Hülle eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen enthalten ist, deren Temperatur mittels NMR in-vivo messbar ist, wobei die Hülle aus einer oder mehreren ineinander steckender Kohlenstoff-Nanoröhren (nachfolgend CNTs - Nano Carbon Tubes- genannt) oder einem Fulleren besteht.
Durch Einbettung in die Kohlenstoffhüllen können die Temperatursensoren lokal appliziert werden und stehen somit am gewünschten Ort in hoher Konzentration zur Verfügung. In Verbindung mit der starken Temperaturabhängigkeit des NMR-Signals der temperatursensitiven Substanzen kann somit die Temperatur leicht mittels NMR bestimmt werden.
Aufgrund der chemisch beständigen Hülle und der mechanischen Haltbarkeit der CNTs können auch temperatursensitive Substanzen verwendet werden, die ohne eine schützende Hülle im Körper toxisch wirken würden. Durch geeignete Herstellungsparameter kann dabei die Anzahl der schützenden Kohlenstoffhüllen verändert und den Anforderungen an die notwendige chemische und/oder mechanische Stabilität angepasst werden. Als temperatursensitive Substanzen sind elementare Metalle, paramagnetische Substanzen, Materialien mit magnetischer Ordnung, Substanzen mit Gittereffekten, molekulare Systeme und/oder heterogene Systeme gewählt, soweit diese spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die von Temperaturänderungen beeinflusst werden und deren Eigenschaftsänderung mittels NMR messbar ist.
Als temperatursensitive elementare Metalle können dabei vorteilhaft Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium verwendet werden.
Die Verwendung der elementaren Metalle Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium führt zu einem NMR-Signal, bei welchem die Relaxationsrate stark von der Temperatur abhängt. Bei Verwendung dieser Materialien ist auf Grund der grossen Frequenzverschiebung eine besonders einfache Selektion und eine einfache Bestimmung der entsprechenden Kernsignale möglich.
Als temperatursensitive paramagnetische Substanz ist beispielsweise Bleinitrat verwendbar.
Die Verwendung von Bleinitrat hat den Vorteil eines besonders stark temperaturabhängigen Resonanzsignales, so dass auch sehr kleine Temperaturänderungen schnell und einfach nachgewiesen werden können.
Als temperatursensitive Materialien mit magnetischer Ordnung können erfindungsgemäß Gadolinium, Manganarsenit, SbBr3, CsBr3, KBrO3 und/oder Kobalt verwendet sein. Diese temperatursensitiven Materialien mit magnetischer Ordnung sind vorteilhaft, da in diesen Fällen die internen Magnetfelder temperaturabhängig sind. Daher muss zur Bestimmung der Kernresonanzfrequenzen kein zusätzliches äußeres Magnetfeld eingesetzt werden. Zudem ist die Empfindlichkeit im Falle des Kobalts durch Hyperfeineffekte besonders hoch.
Als temperatursensitive Substanz mit Gittereffekten kann insbesondere Kupfer(1 )Oxid verwendet werden.
Das Kupfer(l)oxid besitzt den Vorteil stark temperaturabhängiger
Kernresonanzfrequenzen, die mit und ohne äußerem Magnetfeld bestimmt werden können. Die Atomkerne weisen ein elektrisches Quadrupolmoment auf und sind daher in der Nähe des strukturellen Phasenüberganges, d.h. im relevanten Temperaturbereich, besonders temperaturempfindlich.
Als temperatursensitive molekulare Systeme können zweckmäßigerweise Methan, Propan, Wasser und/oder organische Moleküle verwendet werden.
Als temperatursensitive heterogene Systeme können erfindungsgemäß Metalle und Wasserstoff, Zeolith und Wasser und/oder Zeolith und Metall verwendet werden.
Die genannten temperatursensitiven molekularen Systeme Methan, Propan, Wasser und/oder organische Moleküle sind auf Grund der Temperaturabhängigkeit der Bewegung der Moleküle als Sensoren geeignet. Vorteil dieser Verbindungen ist es, dass die gewünschten Parameter sehr flexibel einstellbar sind, da sie sich leicht durch entsprechende Mischungen beeinflussen lassen. Eine ähnliche Flexibilität bieten die genannten temperatursensitiven heterogenen Systeme aus Metall und Wasserstoff, Zeolith und Wasser und/oder Zeolith und Metall.
Gemäß einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung können in den Partikeln ein oder mehrere Fullerene mit Metallionen enthalten sein, wobei die Fullerene die temperatursensitive Substanz bilden.
Die bei den erfindungsgemäß verwendeten Fullerenen vorhandenen temperatursensitiven Substanzen können eines oder mehrere der Metallionen der Metalle Kupfer und Scandium und der Seltenerd-metalle, wie Samarium und Gadolinium, sein.
Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung sind in der Hülle der Partikel außer der temperatursensitiven Substanz eine oder mehrere weitere Substanzen enthalten.
So können als weitere Substanzen in der Hülle therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen enthalten sein. Als therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen sind erfindungsgemäß Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore vorgesehen. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können chemisch oder genetisch hergestellte Wirkstoffe sein.
Als weitere Substanzen können in der Hülle auch eine oder mehrere zur
Hyperthermie geeignete Substanzen enthalten sein oder die temperatursensitive Substanz kann eine gleichzeitig zur Hyperthermie geeignete Substanz sein. Vorzugsweise sind die zur Hyperthermie geeigneten Substanzen Ferromagnetika. Im Falle des gleichzeitigen Vorhandenseins von therapeutisch und/oder diagnostisch wirksamen Verbindungen und/oder von zur Hyperthermie geeigneten Substanzen können die Hüllen erfindungsgemäß mit einem bioverträglichen und im Körper abbaubaren Material verschlossen werden, dessen Auflösung unter den
Bedingungen der Hyperthermie durch die Temperatursensoren kontrollierbar ist oder das gleichzeitig die Hyperthermie ermöglicht und kontrollierbar macht.
Gemäß einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung können auf der äußeren Oberfläche der Partikel biologisch wirksame Carrier-Verbindungen und/oder Zielfindungsmoleküle aufgebracht sind.
Mit Hilfe der Zielfindungsmoleküle wird die Anlagerung der erfindungsgemäßen Nanopartikel an einem bestimmten Ort ermöglicht oder verbessert. Die Zielfindungsmoleküle können auch die Nanopartikel zu einem gewünschten Ort befördern. Die Zielfindungsmoleküle können des weiteren auch zur Erkennung und Bindung an ein Zielmolekül dienen.
Zielfindungsmoleküle können dabei unter anderem Antikörper, Antigene, spezielle Peptide oder Lipide sein, die direkt oder indirekt an die äußere CNT-Hülle der Nanopartikel angeheftet sind. Auf diese Weise stellen die erfindungsgemäßen Partikel Temperatursensoren dar, die sich lokal an z.B. bestimmte Körperzellen anlagern oder die sich in einer gewünschten Körperregion anreichern.
Als weitere Substanz kann in der Hülle erfindungsgemäß auch eine magnetische Substanz enthalten sein. Beim Einsatz derartiger Partikel ist es möglich, mittels externer Magnetfelder die Partikel in ihrer Position zu steuern. Als weitere Substanz kann in der Hülle auch ein Tracer-Material enthalten sein. Damit ergibt sich die Möglichkeit zur genaueren Detektion der Partikel mittels NMR- Detektion.
Die erfindungsgemäßen Partikel weisen gegenüber dem Stand der Technik eine Reihe wesentlicher Vorteile auf. Sie sind insbesondere in ihren geometrischen Abmessungen definiert herstellbar. Sie können entweder separat mit einer temperatursensitiven Substanz oder mit weiteren Substanzen und Materialien befüllt werden. Die für eine in-vivo Temperaturbestimmung zur Verfügung stehenden Partikel weisen durch den Einsatz auch mehrerer Kohlenstoffhüllen ein sehr breites Anwendungsfeld auf und können auch gezielt biofunktionalisiert werden.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Partikel lassen sich die für CNTs und Fulleren prinzipiell bekannten Herstellungs- und Befüllungsverfahren anwenden. So kann die Füllung beispielsweise bereits im Syntheseprozess stattfinden, und zwar durch die Abscheidung der erfindungsgemäßen Partikel aus der Gasphase. Eine derartige Möglichkeit ist beispielsweise von A. Leonhardt et al. in "Diamond and Related Materials 3-7:790-793 (2002)" beschrieben.
Zum anderen - und dies kann gerade für multifunktionalisierte CNTs notwendig sein - ist auch eine nachträgliche Öffnung und Befüllung möglich. Dabei kann es wünschenswert sein, die zu öffnenden CNTs in einer wohldefinierten Orientierung auf einem Substrat anzuordnen. Die Realisierung solcher Strukturen ist ebenfalls in der Literatur ausführlich beschrieben, beispielsweise in J. Fujiwara, Journ. of Appl. Phys., 95 (2004) Nr. 11 , S. 7118 ff. Danach kann die Öffnung der CNTs durch eine thermische Behandlung der Nanoröhren in einer definierten Sauerstoff/Argon- Atmosphäre erfolgen. Eine weitere Möglichkeit, die Nanoröhren gezielt zu öffnen, besteht in einer plasmachemischen Behandlung in einer DC-PACVD-Anlage (Direct Current-Plasma Assisted CVD). Zum Beispiel ist es von H2O-Plasmen bekannt, dass sich mit ihnen CNTs öffnen lassen (L. Dai, A. Patil. Molecular Nanostructures: XVII. International Winterschool/Euroconference on Electronic Properties of Novel Materials, H. Kuzmany, M. Mehring, S. Roth (eds.), AIP Conference Proceedings (2003) 621 ). Eine mögliche Variante zur Öffnung besteht in der Verwendung eines Ultra-Mikrotoms.
Im Anschluss an die Öffnung können die CNTs befüllt werden, wobei ggf. schon vorhandene Füllungen im Falle einer Multifunktionalisierung teilweise zu entfernen sind. Hier kann z.B. ein Chlor-Plasma eine vorhandene Fe-Füllung partiell entfernen. Das schafft den Raum, um die gekürzten Nanoröhren mit einem zusätzlichen temperatursensitiven bzw. NMR-aktiven Agens zu füllen. Danach können die temperatursensitiven Materialien u.a. durch Bedampfung unter Vakuum auf das Substrat und damit teilweise in die geöffneten Nanoröhren abgeschieden werden. Danach werden die geöffneten CNTs wieder verschlossen. Dies ist in einfacher Weise durch Aufheizen möglich. Als Varianten können auch ein Polymer oder ein Metall durch geeignete Abscheidemethoden auf die offenen Enden der CNTs aufgebracht werden. Die modifizierten CNT werden durch bekannte chemische Ätzverfahren vom Substrat gelöst.
Die Biofunktionalisierung der erfindungsgemäßen Partikel an ihrer äußeren Oberfläche wird mit bekannten Verfahren vorgenommen. Diese sind beispielsweise in EP 0625055 ausführlich beschrieben.
An die Kohlenstoffhülle der CNTs wird die entsprechende funktionelle Gruppen angeheftet, wie es z.B. in V. Georgakilas, K. Kordatos, M. Prato, D.M. Guldi, M. Holzinger, A. Hirsch, J. Am. Chem. Soc. 124, 760 (2002) beschrieben ist. Öffnet man beispielsweise die CNTs an einem Ende, so bietet sich eine sehr gute Bindungsmöglichkeit für beispielsweise eine Carboxylgruppe. Die eigentliche Funktionalisierung erfolgt in einem nächsten Schritt, in welchem biofunktionale Gruppen an diese Carboxylgruppen binden. Mit verschiedenen Amiden funktionalisierte CNTs sind auf diese Weise bereits präpariert und charakterisiert worden (S.S. Wong, E. Joselevich, AT. Wooley, CL. Cheung, CM. Lieber, Nature 394, 52 (1998)).
Eine Funktionalisierung kann auch auf der bereits entwickelten Methode der Intemalisierung durch Vermittlung kationischer Lipide basieren (I. Mönch, A. Meye, A. Leonhardt, K. Krämer, R. Kozhuharova, T. Gemming, M. P. Wirth, B. Büchner, Ferromagnetic filled carbon nanotubes and nanoparticles: Synthesis and lipid- mediated delivery into human tumor cells. J. Magn. Magn. Mat. (submitted)) Hier konnten CNTs/CNPs mit Hilfe des kationischen Lipids Lipofectin in eine Tumorzelle eindringen und zytoplasmatisch nachgewiesen werden. Ein Ziel ist eine
Biofunktionalisierung der CNTs mit spezifischen Antikörpern, welche an spezifische Oberflächen von Tumorzellen koppeln. Des weiteren ist eine Potenzierung eines angestrebten antiproliferativen Effektes über einen temperatursensitiven CNT- Container denkbar.
Der Temperatursensor soll entweder direkt mit diesen Nanopartikeln verbunden sein, oder der Sensor soll für den Körper von diesen nicht unterschieden werden können, damit beispielsweise ein Gemisch aus Temperatursensoren und anderen Nanopartikeln in direkter Nachbarschaft im Körper ihre Funktion ausführen können.
Ausführungsformen der Erfindung
Nachstehend ist die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Dieses Beispiel betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur im Körper von Lebewesen und in nichtorganischen Materialien. Die Partikel können auch zur Hyperthermie im Körper von Lebewesen eingesetzt werden. Die Partikel bestehen aus Kohlenstoffnanoröhren, die mit Kobalt als temperatur-sensitive Substanz und Eisen als Substanz, geeignet für eine Hyperthermieanwendung, gefüllt sind.
Die Herstellung dieser Partikel erfolgt durch Wachstum von Kohlenstoffnanoröhren auf einem Substrat. Als Substrat wird ein Si-Wafer mit einer < 1μm dicken SiOx- Schicht verwendet. Auf diese wird über ein physikalisches Beschichtungs-verfahren, vorzugsweise durch Aufdampfen im Vakuum, eine 2 bis 5nm dicke Kobalt-Schicht aufgebracht. Dieses so vorbeschichtete Substrat wird in einem CVD-Reaktor eingebracht und in einem Argon oder Argon/Wasserstoff-Strom einer thermischen Vorbehandlung bei 8000C unterzogen. Alternativ kann auch eine thermisch/plasmachemische Vorbehandlung in einem DC-Plasma bei 6000C durchgeführt werden.
Das so vorbehandelte Substrat wird dann auf 9000C aufgeheizt und einem gasförmigen Kohlenwasserstoff ausgesetzt. Als gasförmiger Kohlenwasserstoff wird hier Benzen in einem Argon/Wasserstoff-Gemisch verwendet. Nach etwa 30 sec wird die Kohlenwasserstoff-Zufuhr gestoppt und ein Aerosol, was durch Ultraschallbehandlung einer 10 Gew% Ferrocen/Benzen Lösung erzeugt wird, mit Hilfe eines Argon/Wasserstoffstromes in den CVD-Reaktor eingeleitet.
Durch die Vorbehandlung des Co-beschichteten Substrates sind durch Koaleszenz einzelne Co-Inseln mit einer durchschnittlichen Größe von 50-100 nm entstanden, die die Katalysatoren für den Beginn des Kohlenstoffnanoröhren-wachstums darstellen.
Mit Einleitung des gasförmigen Kohlenwasserstoffes Benzen beginnen mit Kobalt gefüllte Kohlenstoffnanoröhren auf dem Substrat, vorwiegend senkrecht zu ihm, zu wachsen. Nach Zurücknahme dieses Benzen/Ar/H2-Gemisches und Einleitung des Aerosols wachsen die Nanoröhren durch die Zersetzung des Ferrocens mit einer Eisen-Füllung weiter. Der Abscheidungs-prozess wird nach 3 min beendet, indem das Aerosol weggenommen wird und in den Reaktor nur ein Ar/H2-Gemisch eingeleitet und anschließend der Reaktor auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Nach diesen 3 Minuten kann auch nach Zurücknahme des Aerosols ein Benzen/Ar/H2- Gemisch eingeleitet werden. Dadurch wachsen die Nanoröhren ungefüllt weiter.
Nach Beenden des CVD-Prozesses existieren auf dem Si/SiO*-Substrat partiell oder vollständig gefüllte mehrwandige Kohlenstoffnanoröhren mit einem Durchmesser von 20-60 nm mit einer senkrechten Ausrichtung zur Substratebene. An ihrem substratnahen Ende besitzen sie eine 20-100 nm lange Kobalt-Füllung, der sich eine 200-250 nm lange ferromagnetische Eisen-Füllung anschließt. Im Falle einer Benzen/Ar/H2- Nachbehandlung folgt ein von der Behandlungszeit abhängiger nichtgefüllter Nanoröhrenbereich, der den Reserveraum für eventuell weitere Füllungen, zum Beispiel mit Therapeutika, zur Verfügung stellt.
Magnetische und röntgenografische Untersuchungen an den auf diese Weise hergestellten Partikeln zeigen, dass sowohl das Kobalt als auch das Eisen in der ferromagnetischen α-Modifikation vorliegen und das durch den vergleichsweise kurzen Herstellungsprozess keine Legierungsbildung zwischen Kobalt und Eisen auftritt. Damit können im Kobalt durch Messung der Kernresonanzfrequenz im internen Magnetfeld, die sehr empfindlich von der Temperatur abhängt, direkt auf die Temperatur in den Kohlenstoffnanoröhren geschlossen werden.
Beispiel 2 Dieses Beispiel betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur im Körper von Lebewesen und in nichtorganischen Materialien. Die Partikel bestehen aus Kohlenstoffnanoröhren, die mit Kupfer als temperatursensitive Substanz und Eisen, geeignet für eine Hyperthermieanwendung, gefüllt sind. Zur Herstellung dieser Partikel wird in einem CVD-Reaktor, wie er auch im Beispiel 1 verwendet wurde, ein mit Eisen beschichtetes Si/Siθχ-Substrat in der Reaktionszone positioniert und in einem 50:50 Ar/H2-Strom thermisch bei 8000C oder alternativ thermisch/plasmachemisch bei 6000C vorbehandelt. Anschließend wird das so behandelte Substrat auf Abscheidungstemperatur von 900- 11000C, vorzugsweise auf 9000C aufgeheizt. Bei Erreichen der gewünschten Temperatur wird über einen Aerosolverdampfer eine 10 Gew.% Ferrocen/Benzen-Lösung in den Reaktor injiziert und dort mit einem Ar oder Ar/H2- Strom in den Reaktionsraum transportiert.
Auf dem derart vorbehandeltem Substrat, auf dem sich wiederum 50-100 nm große Eisen-Inseln gebildet haben, wachsen Kohlenstoffnanoröhren mit einem Durchmesser von etwa 20-60 nm auf, die mit α-Eisen gefüllt sind. Die Kohlenstoffnanoröhren sind zum Teil partiell und zum Teil vollständig gefüllt. Nach einer Beschichtungszeit von 5 min sind etwa 500-700nm lange Nanoröhren mit einer bevorzugten Ausrichtung senkrecht zur Substratoberfläche gewachsen.
Nach 5 min wird der Abscheidungsprozess beendet, die Zufuhr des Ferrocen/Benzen-Ar/H2-Gasgemisches beendet und das bewachsene Substrat einem Ar/H2-Strom ausgesetzt. Nach dieser δminütigen „Spülung" und einer Temperaturerniedrigung auf 7000C wird die Wasserstoffzuführung beendet und
1 Vol% Sauerstoff zu dem Ar-Gasstrom zugegeben, sowie ein DC-Plasma über dem Substrat gezündet. Nach etwa 5 Minuten wird der Prozess durch Abschalten des Plasma und Schließen des Sauerstoffventils beendet.
Eine Analyse der Nanostrukturen im Rasterelektronenmikroskop zeigt, dass durch die Plasmabehandlung die Nanoröhren durch Entfernen der Kappen geöffnet wurden. Da mindestens 50% der entstandenen Nanoröhren nur partiell mit α-Eisen gefüllt sind, können jetzt die so vorhandenen Hohlräume über einen Beschichtungsprozess gefüllt werden. Dies geschieht über folgenden Weg: Die Temperatur des Reaktorraums wird auf 15O0C abgesenkt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird ein auf 350C thermostatierter Verdampfer, der gefüllt ist mit einer metallorganischen Verbindung, und zwar vorzugsweise mit Trimethylvenylsilylhexafluoroacetylacetonat Cu I, geöffnet und die verdampfende Flüssigkeit in den Reaktor mit Ar als Transportgas eingeleitet. Bei der Temperatur von 15O0C wird die metallorganische Verbindung vollständig zersetzt und Kupfer scheidet sich auf den Nanoröhren ab.
Danach wird das Beschichtungsverfahren beendet, der Reaktor unter Argon abgekühlt und das so mit Nanoröhren und Cu beschichtete Si/Siθχ-Substrat aus dem Reaktor entnommen.
Nachfolgend werden in einem Ultraschallbad in alkoholischer Lösung die Nanoröhren vom Substrat gelöst und in der Lösung dispergiert. Mit Hilfe eines Magneten können die gefüllten Nanoröhren von den ungefüllten aber auch von Kupfer-Bestandteilen, die nicht in die Nanoröhren eindiffundiert sind und als freie Kupfer-Partikel sich in der Lösung befinden.getrennt werden.
Die mit Eisen und Kupfer gefüllten Nanoröhren können anschließend nach bekannten Verfahren durch die thermische Zersetzung eines Polymers, zum Beispiel Polyethylenglycol, in wässriger Lösung geschlossen werden, wobei sich ein dünner graphitischer Film um die Öffnung der Nanoröhre zieht.

Claims

Ansprüche
1. Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern, wobei die Partikel in einer Hülle eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen enthalten, deren Temperatur mittels NMR in-vivo messbar ist, wobei die Hülle aus einer oder mehreren ineinander steckender Kohlenstoff-Nanoröhren oder einem Fulleren besteht.
2. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive Substanzen elementare Metalle, paramagnetische Substanzen, Materialien mit magnetischer Ordnung, Substanzen mit Gittereffekten, molekulare Systeme und/oder heterogene Systeme gewählt sind, soweit diese spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die von Temperaturänderungen beeinflusst werden und deren Eigenschaftsänderung mittels NMR messbar ist.
3. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive elementare Metalle Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium verwendet sind.
4. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive paramagnetische Substanz Bleinitrat verwendet ist.
5. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive Materialien mit magnetischer Ordnung Gadolinium, Manganarsenit, SbBr3, CsBr3, KBrO3 und/oder Kobalt verwendet sind.
6. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive Substanz mit Gittereffekten Kupfer(1 )Oxid verwendet ist.
7. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive molekulare Systeme Methan, Propan, Wasser und/oder organische Moleküle verwendet sind.
8. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als temperatursensitive heterogene Systeme Metalle und Wasserstoff, Zeolith und Wasser und/oder Zeolith und Metall verwendet sind.
9. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle des Partikels ein oder mehrere Fullerene mit Metallionen enthält, wobei die Fullerene die temperatursensitive Substanz bilden.
10. Partikel nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Fullerene eines oder mehrere der Metallionen der Metalle Kupfer und Scandium und der Seltenerdmetalle, wie Samarium und Gadolinium, enthalten.
11. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in deren Hülle außer der temperatursensitiven Substanz eine oder mehrere weitere Substanzen enthalten sind.
12. Partikel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Substanzen in der Hülle therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen enthalten sind.
13. Partikel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore enthalten sind.
14. Partikel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutisch wirksamen Verbindungen chemisch oder genetisch hergestellte Wirkstoffe sind.
15. Partikel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Substanzen in der Hülle eine oder mehrere zur Hyperthermie geeignete Substanzen enthalten sind oder dass die temperatursensitive Substanz eine gleichzeitig zur Hyperthermie geeignete Substanz ist.
16. Partikel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Hyperthermie geeigneten Substanzen Ferromagnetika sind.
17. Partikel nach Anspruch 1 , 11 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle des gleichzeitigen Vorhandenseins von therapeutisch und/oder diagnostisch wirksamen Verbindungen und/oder von zur Hyperthermie geeigneten Substanzen die Hüllen mit einem bioverträglichen und im Körper abbaubaren Material verschlossen sind, dessen Auflösung unter den Bedingungen der Hyperthermie durch die Temperatursensoren kontrollierbar ist oder das gleichzeitig die Hyperthermie ermöglicht und kontrollierbar macht.
18. Partikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass auf deren äußeren Oberfläche der Partikel biologisch wirksame Carrier-Verbindungen und/oder Zielfindungs-moleküle aufgebracht sind.
19. Partikel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Zielfindungsmoleküle Antikörper, Antigene, Peptide oder Lipide auf der äußeren Oberfläche der Partikel aufgebracht sind.
20. Partikel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Substanz in der Hülle eine magnetische Substanz zur externen Steuerung der in-vivo-Position der Partikel enthalten ist.
21. Partikel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Substanz in der Hülle ein Tracer-Material zur genaueren NMR-Detektion der Partikel vorhanden ist.
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