EP1893201A1 - Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation - Google Patents

Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation

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Publication number
EP1893201A1
EP1893201A1 EP06764817A EP06764817A EP1893201A1 EP 1893201 A1 EP1893201 A1 EP 1893201A1 EP 06764817 A EP06764817 A EP 06764817A EP 06764817 A EP06764817 A EP 06764817A EP 1893201 A1 EP1893201 A1 EP 1893201A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
defined above
carbon atoms
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06764817A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Olivier Richard Martin
Philippe Compain
Charlotte Boucheron
Naoki Asano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite d Orleans UFR de Sciences
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite d Orleans UFR de Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite d Orleans UFR de Sciences filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1893201A1 publication Critical patent/EP1893201A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Definitions

  • the subject of the present invention is new compounds of the family of iminosugars, as well as their process of preparation.
  • the subject of the present invention is also the use of these novel compounds of the iminosugarous family, in particular in the context of the treatment of lysosomal diseases.
  • Lysosomal diseases are inherited diseases that are characterized by the deficiency of an enzyme involved in the catabolism of glycosphingolipids within lysosomes; this degradation process is due to the action of a series of glycosidases which hydrolyze the glycosidic bonds present in the glycosphingolipids to finally lead to the release of ceramide.
  • the dysfunction of one or other of these glycosidases is the cause of lysosomal diseases such as for example Gaucher's disease.
  • Gaucher disease is a rare hereditary condition that affects one in 50,000 people worldwide but is much more represented in the Ashkenazi Jewish community with nearly one in 500 people (Futerman, A.H., Sussman, J.L .;
  • Gaucher disease results from the alteration of the catalytic activity of ⁇ -glucocerebrosidase and leads to the accumulation of glucosylceramide in various tissues and, progressively, to severe neuropathological or psychomotor dysfunction, which can lead to death before adulthood in some cases.
  • the most commonly used therapeutic strategy is to inject intravenously a recombinant enzyme, Ceredase ® , in order to compensate for the activity of the enzyme deficiency (ERT: "enzyme replacement therapy”: Grabowski, GA, Hopkin, RJ. for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect.
  • Rev. Genomics Human Genet. 2003, 4, 403 The cost of this therapy is extremely high. In addition, it does not treat the neurological forms of the disease and has little effect on patients with bone and lung (Grabowski, GA; Hopkin, RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annu. Rev. Genomics Human Genet. 2003, 4, 403).
  • the second strategy uses an iminosugar, .V-butyl-1-deoxynojirimycin, as the active ingredient of a drug, Zavesca ® .
  • This compound acts by limiting the biosynthesis of glycosphingolipids and thereby reducing the amount of glucosylceramide, the natural substrate for glucocerebrosidase (SRT: "substrate reduction therapy”: Cox et al., Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis, Lancet 2000, 355, 1481).
  • This oral treatment leads to many side effects and is indicated only in cases where Ceredase ® can not be used.
  • Zavesca ® is contraindicated for certain categories of people (children, adolescents and pregnant women) and the treatment is accompanied by various disadvantages mainly related to the inhibition of intestinal glucosidases (weight loss, abdominal pain, diarrhea).
  • This drug blocks spermato genesis (Van der Spoel et al, Reversible infertility in mice after oral administration of alkylated imino sugars: a nonhormonal approach to contraception, Proc Natl Acad Sd USA 2002, 99, 17173) and Large doses (100-300 mg) should be used daily (Zimran, A., Elstein, D.
  • the purpose of the present invention is to provide novel iminosugar compounds having a very high activity of inhibiting the ⁇ -glucocerebrosidase enzyme.
  • Another object of the invention is to provide novel compounds useful in the treatment of lysosomal diseases, in particular of Gaucher disease, said compounds having a very high activity of inhibition of the ⁇ -glucocerebrosidase enzyme, and this at lower doses than in the context of the use of products currently used for the treatment of such diseases.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) below:
  • R 0 represents:
  • an alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 12 carbon atoms, and preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, in particular from 6 to 12 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms, or
  • n-oxaalkyl group comprising from 3 to 12 members
  • R 1 represents: * a hydrogen atom, or
  • alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 4 to 16 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by or bearing a substituent chosen from the following groups: hydroxyl, alkoxy comprising from 1 to 12 carbon atoms and phenyl, or n-oxaalkyl group comprising from 4 to 12 members, where n is an integer greater than or equal to 3,
  • R 2 , R 3 and R 4 represent, independently of each other:
  • R 5 representing a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a benzyl group, or
  • R 6 representing a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms
  • at least one of R 1 and R 2 groups , R 3 and R 4 represent an alkyl group, linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 4 to 16 carbon atoms as defined above, or representing a group comprising a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group, comprising from 1 to 15 carbon atoms as defined above
  • said compound of formula (I) being in the form of pure stereoisomer or in the form of a mixture of enantiomers and / or diastereoisomers, including racemic mixture and their addition salts with pharmacologically acceptable acids, for the preparation of a medicament for the treatment of lysosomal diseases related to dysfunction of at least one lysosomal glycosidase enzyme, provided that:
  • n-oxaalkyl refers to an alkyl chain in which the nth -CH 2 - group is replaced by an oxygen atom.
  • the 5-oxanonyl group corresponding to a nonyl chain in which the fifth CH 2 group is replaced by an oxygen atom; such a group corresponds to the following formula: -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3.
  • salts of the compounds of general formula (I) formed by the addition of acids whose anions form non-toxic salts, for example the salts formed with hydrochloric acids, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, citric, tartaric, gluconic, saccharic.
  • lysosomal diseases related to a dysfunction of at least one lysosomal glycosidase enzyme refers to hereditary diseases which are characterized by the deficiency of an enzyme involved in the catabolism of glycosphingolipids within lysosomes; for example, Gaucher disease is related to dysfunction of ⁇ -glucocerebrosidase, Fabry disease to P ⁇ -galactosidase A dysfunction, Krabbe disease to ⁇ -galactocerebrosidase dysfunction, Tay-Sachs disease to malfunction. the ⁇ - hexosaminidase A and Sandhoff's disease at ⁇ -hexosaminidase B dysfunction.
  • the therapeutic strategy implemented in the context of the present invention consists in using compounds which act as "chemical chaperones" of the deficient mutant enzyme by stabilizing its three-dimensional structure (Fan, J.-Q. A contradictory treatment for lysosomal storage
  • the invention is presented in the present publication of the present invention, in which the enzyme mutant enzyme activity, Trends Pharm Sci 2003, 24, 355).
  • the use of these compounds at very low concentration is able to increase the residual hydrolytic activity in vivo of the mutant enzyme and thus reduce the accumulation of glucosylceramide involved in Gaucher disease.
  • This approach has many advantages: oral treatment, no side effect envisaged (the compounds of the invention are extremely specific for ⁇ -glucocerebrosidase and the doses used are very low: of the order of 10 -6 molar in the cellular tests) .
  • the present invention relates to the use as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment of Gaucher disease.
  • Gaucher disease is characterized by a deficiency of ⁇ -glucocerebrosidase, a lysosomal enzyme that catalyzes the transformation of glucocerebroside into glucose and ceramide.
  • Glucocerebroside is a complex lipid constituting cell membranes, essentially derived from the degradation of red blood cells. The clinical manifestations of the disease are secondary to its accumulation in the tissues.
  • the removal of glucocerebroside is usually carried out in the cells of the reticuloendothelial system, which adopt, during the disease, a characteristic morphology (Gaucher cells) by accumulation of glucocerebroside in the lysosomes.
  • the present invention relates to the use as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment of Krabbe's disease.
  • Krabbe's disease or globoid cell leukodystrophy, is an autosomal recessive disorder resulting from a deficiency of galactocerebrosidase, a lysosomal enzyme involved in the catabolism of a major lipid component of myelin. The frequency seems to be in the order of 1/150 000 births in France. The disease causes demyelination of the central and peripheral nervous system.
  • the present invention relates to the use as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment of Fabry disease.
  • Fabry disease is an inherited pathology of X-linked chromosome-induced recessive X-galactosidase glycosphingolipid metabolism due to ⁇ -galactosidase A deficiency. Enzymatic defect leads to accumulation of non-degraded substrate in tissues and plasma. In its classical form, the affection affects more severely hemizygous men, at whom clinical signs begin in infancy with extremity pains and dermatological signs
  • the present invention relates more particularly to the use as defined above of a compound of general formula (I-A), corresponding to the above-mentioned formula (I) in which:
  • an alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 12 carbon atoms, and preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, in particular from 6 to 12 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms,
  • a hydrogen atom or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 4 to 16 carbon atoms,
  • R 2 , R 3 and R 4 represent, independently of each other:
  • R 5 representing a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a benzyl group.
  • R 0 represents a hydrogen atom.
  • the present invention thus relates to the use as defined above of compounds corresponding to the following formula (I-1):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being as defined above for the compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention relates to the use as defined above, of compounds of formula (I-1) in which R 1 represents an alkyl group comprising from 4 to 16 carbon atoms, and preferably comprising 9 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use of the following compound
  • This compound corresponds to a compound of formula (I-1) as defined above, in which R 1 represents a nonyl group, R 2 , R 3 and R 4 being as defined above.
  • the present invention relates to the use as defined above, of compounds of formula (I-1) in which R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • the present invention thus relates to the use as defined above of compounds corresponding to the following formula (1-2):
  • R 1 being as defined above for the compounds of formula (I) or (IA). According to an advantageous embodiment, the invention relates to the use of the following compound: Ho
  • This compound corresponds to a compound of formula (1-2) as defined above, in which R 1 represents a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above, of compounds of formula (I) or (I-A) in which R 0 represents an alkyl group comprising from 6 to 12 carbon atoms, and preferably comprising 9 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use of a compound of the following formula:
  • This compound corresponds to a compound of formula (I) or (I-A) as defined above, in which R 0 represents a nonyl group, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being as defined above. above for the compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention also relates to the use as defined above, of compounds of formula (I) or (IA), in which R 0 represents an alkyl group as defined above and R 1 represents a hydrogen atom.
  • the present invention thus relates to the use as defined above of compounds corresponding to the following formula (1-3):
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention relates to the use as defined above of the following compound:
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention relates to the use as defined above, of compounds of formula (I) or (IA) in which R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing a group alkyl comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use as defined above, of compounds of formula (I) or (IA) in which R 0 represents an alkyl group as defined above and R 2 represents an alkoxy group of the formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use as defined above, of compounds of formula (I) or (IA) in which R 0 represents an alkyl group as defined above, R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • R 0 represents an alkyl group as defined above
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5
  • R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use as defined above, characterized in that R 3 and R 4 represent OH groups.
  • the present invention therefore relates to the use as defined above of compounds corresponding to the following formula (1-4):
  • R 0 represents an alkyl group as defined above
  • R 2 is as defined above for the compounds of formula (I) or (IA), and preferably represents an alkoxy group OR 5 as defined above.
  • the present invention also relates to the use as defined above, characterized in that R 3 represents an OH group and R 4 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms. carbon, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention thus relates to the use as defined above of compounds corresponding to the following formula (1-5):
  • Ro and R 5 represent an alkyl group as defined above, and R 2 is as defined above for the compounds of formula (I) or (IA), and preferably represents an alkoxy group OR 5 such as defined above.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of the following general formula:
  • Ro being such that in particular an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl group, or an alkyl group as defined above, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted with an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of general formula (II) below:
  • Ro 5 R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being as defined above for the compounds of formula (I) or (IA).
  • Such a compound is a 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol derivative.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (III) below:
  • R 1 represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (IV-I) below:
  • p represents an integer ranging from 0 to 11, and preferably equal to 8,
  • - Ro represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (IV) below:
  • R 0 represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (V-I) below:
  • p represents an integer ranging from 0 to 11, and preferably equal to 8
  • - Ro represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (V) below:
  • P represents an integer varying from 0 to 11, and preferably equal to 8,
  • - Ro represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (II-1) below:
  • R 0 being as defined above, and in particular representing an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl group, or an alkyl group as defined above, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted by an alkoxy group comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (II-2) below:
  • R 0 is as defined above for formula (I), and in particular represents H or an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl, octyl or nonyl group, or an alkyl group, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted by an alkoxy group comprising from 1 to
  • R 1 is as defined above for the formula (I), and in particular represents H or an alkyl group comprising from 4 to 16 carbon atoms, preferably a nonyl group, - R ' 5 and R " 5 represent independently one of the other H or an alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably an octyl or nonyl group.
  • the present invention also relates to the use as defined above of a compound of formula (II-3) below:
  • RQ, R 1 , R ' 5 and R " 5 are as defined above in formula (II-2).
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I) below:
  • an alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 12 carbon atoms, and preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, in particular from 6 to 12 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms, or
  • an oxaalkyl group comprising from 3 to 12 members
  • R 1 represents:
  • alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 4 to 16 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by or bearing a substituent chosen from the following groups: hydroxyl, alkoxy comprising from 1 to 12 carbon atoms and phenyl, or
  • n-oxaalkyl group comprising from 4 to 12 members, n representing an integer greater than or equal to 3,
  • R 2 , R 3 and R 4 represent, independently of each other:
  • R 5 is an alkyl group, linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, or benzyl, or
  • R 6 representing a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms
  • R 1 and R 2 groups , R 3 and R 4 represent an alkyl group, linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 4 to 16 carbon atoms as defined above, or representing a group comprising a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group, comprising 1 to 15 carbon atoms as defined above
  • said compound of formula (I) being in pure stereoisomeric form or in the form of a mixture of enantiomers and / or diastereoisomers, including racemic mixture, and their pharmacologically acceptable acid addition salts, provided that:
  • R 0 represents a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms and R 1 represents a hydrogen atom
  • at least one of the groups R 2 , R 3 and R 4 represents an alkoxy group OR 5 or acyloxy OCOR 6 as defined above, in which R 5 or R 6 represents an alkyl group comprising at least 3 carbon atoms
  • R 5 or R 6 represents an alkyl group comprising at least 3 carbon atoms
  • the present invention relates more particularly to a compound of general formula (I-A), corresponding to the aforementioned formula (I) in which: - Ro represents:
  • an alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 12 carbon atoms, and preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, in particular from 6 to 12 carbon atoms, said alkyl group being optionally substituted by a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms, Ri represents:
  • R 2 , R 3 and R 4 represent, independently of each other:
  • R 5 representing a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a benzyl group.
  • a class of preferred compounds of the invention consists of compounds of formula (I) or (I-A) in which R 0 represents a hydrogen atom.
  • the present invention therefore relates to compounds of formula (1-1) below:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being such e (I) or (IA).
  • the present invention relates to compounds of formula (I-1) in which R 1 represents an alkyl group comprising from
  • a particularly advantageous compound is the following compound:
  • This compound corresponds to a compound of formula (I-1) as defined above, in which R 1 represents a nonyl group, R 2 , R 3 and R 4 being as defined above.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-1) in which R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • the present invention therefore relates to compounds having the following formula (1-2):
  • R 1 being a group alkyl as defined above for compounds of formula
  • the present invention relates to the use of the following compound:
  • This compound corresponds to a compound of formula (1-2) as defined above, in which R 1 represents a nonyl group.
  • the present invention also relates to compounds of formula (I) or (IA), wherein R 0 represents an alkyl group comprising from 6 to 12 carbon atoms, and preferably comprising 9 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being as defined above for the compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention also relates to compounds of formula (I) or (IA), wherein R 0 represents an alkyl group and R 1 represents a hydrogen atom.
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for compounds of formula (I) or (IA).
  • the present invention relates to the following family of compounds:
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for compounds of formula (I) or (IA).
  • This compound corresponds to a compound of formula (1-3) as defined above, in which R 0 represents a nonyl group.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) or (IA) in which R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) or (IA) in which R 0 represents an alkyl group as defined above and R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R Which represents an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) or (IA) in which R 0 represents an alkyl group as defined above, R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • R 0 represents an alkyl group as defined above
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a alkoxy group of formula OR 5
  • R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents an alkoxy group of formula OR 5 as defined above.
  • the present invention also relates to compounds of formula (I) or (IA), wherein R 3 and R 4 are OH groups.
  • the present invention therefore relates to compounds corresponding to the following formula (1-4)
  • Ro represents an alkyl group as defined above
  • R 2 is as defined above for compounds of formula (I) or (1-A) 5 and is preferably an alkoxy group OR 5 as defined above.
  • the present invention also relates to compounds of formula (I) or (IA), wherein R 3 represents an OH group and R 4 represents an alkoxy group of formula OR 5 , R 5 representing an alkyl group comprising from 3 to 15 carbon atoms. carbon, preferably comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • the present invention therefore relates to compounds corresponding to the following formula (1-5)
  • R 0 and R 5 and R 2 is as defined above for compounds of formula (I) or (IA), and preferably represents an alkoxy group OR 5 as defined above.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to the following general formula:
  • R 0 being as defined above, and in particular representing an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl group, or an alkyl group as defined above, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted by an alkoxy group comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • the present invention relates to a compound as defined above, corresponding to the following formula (II):
  • R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 being as defined above in formula (I) or (IA).
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to the following formula (II-1):
  • R 0 being as defined above, and in particular representing an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl group, or an alkyl group as defined above, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted by an alkoxy group comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to the following formula (II-2):
  • R 0 is as defined above for formula (I), and in particular represents H or an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms, preferably a butyl, octyl or nonyl group, or an alkyl group, in particular a methyl group, substituted by a phenyl group, optionally substituted by an alkoxy group comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably a methoxy group,
  • R 1 is as defined above for the formula (I), and in particular represents H or an alkyl group comprising from 4 to 16 carbon atoms, preferably a nonyl group,
  • R ' 5 and R " 5 represent independently of one another H or an alkyl group comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably an octyl or nonyl group.
  • the present invention relates to a compound as defined above, corresponding to the following formula (II-3):
  • R 0 , R 1 , R ' 5 and R'' 5 are as defined above in formula (II-2).
  • the present invention also relates to a compound corresponding to the following formula (III):
  • R 1 represents an alkyl group as defined above in the formula (I) or (I-A), and preferably a nonyl group.
  • the compounds of formula (III) correspond to compounds of formula (II), in which R 0 represents a hydrogen atom, R 1 represents an alkyl group and R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • a preferred compound of the invention is a compound of formula (III-2) below:
  • the compounds of formula (III-2) correspond to compounds of formula (III), in which R 1 represents a nonyl group.
  • the present invention relates to a compound having the following formula (IV):
  • P represents an integer ranging from 0 to 11, and preferably equal to 8
  • - R 0 represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the compounds of formula (IV) correspond to compounds of formula (II), in which R 0 represents an alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents an alkoxy group and R 3 and R 4 represent a group OH.
  • a preferred compound according to the invention is a compound corresponding to the following formula (IV-2):
  • the compounds of formula (IV-2) correspond to compounds of formula (IV), in which R 0 represents a nonyl group.
  • the compound of formula (IV-3) corresponds to a compound of formula (IV-2), in which p is equal to 8.
  • the present invention also relates to a compound corresponding to the following formula (V)
  • R 0 represents an alkyl group as defined above, and preferably a nonyl group.
  • the compounds of formula (V) correspond to compounds of formula (II), in which R 0 represents an alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 and R 4 represents an alkoxy group and R 3 represents an OH group.
  • a preferred compound according to the invention is a compound corresponding to the following formula (V-2):
  • the compounds of formula (V-2) correspond to compounds of formula (V), in which R 0 represents a nonyl group.
  • a further preferred compound according to the invention is a compound of the following formula (V-3):
  • the compound of formula (V-3) corresponds to a compound of formula (V-2), in which p is equal to 8.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), (IA), (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) , (II), (III), (III-2), (IV) 5 (IV-I), (IV-2), (IV-3), (V), (VI), (V-2) and (V-3) as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be administered intravenously, orally, subcutaneously, intradermally or epicutaneously.
  • the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, wherein R 1 represents an alkyl group or an n-oxaalkyl group, comprising the following steps: a) the addition of an organometallic, such as an organomagnesium or an organolithium, of formula R 1 -M, in which R 1 represents an alkyl group or an n-oxaalkyl group as defined above, M represents a metal, preferably Li, or an MgX group in which X represents a halogen atom, preferably Br, on an imine of formula (1) below:
  • GP 0 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl, p-metlioxybenzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group
  • GP 3 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group, to obtain a compound of formula (2) below:
  • GP 2 represents a protecting group chosen in particular from acetyl, benzoyl and pivaloyl groups, and preferably represents a benzoyl group
  • GP 4 represents a protecting group chosen in particular from trialkylsilyl groups, and preferably represents a t-butyldimethylsilyl group
  • GP 0 , GP 3 and R 1 are as defined above
  • a 2 represents a hydrogen atom or a protecting group GP 2
  • a 3 represents a hydrogen atom or a protecting group GP 3
  • a 4 represents a hydrogen atom or a protecting group GP 4
  • only one groups A 2 , A 3 and A 4 represent H 5 GPo, GP 2 , GP 3 , GP 4 , and R 1 being as defined above,
  • B 2 represents a group R 5 or a protecting group GP 2
  • B 3 represents a group R 5 or a protecting group GP 3
  • B 4 represents a group R 5 or a protecting group GP 4
  • only one of groups B 2 , B 3 and B 4 represent R 5 , GP 0 , GP 2 , GP 3 , GP 4 , and R 1 being as defined above
  • C 2 represents a COR 6 group or a GP 2 protecting group
  • C 3 represents a COR 6 group or a GP 3 protecting group
  • C 4 represents a COR 6 group or a GP 4 protecting group
  • only one of the C groups 2 , C 3 and C 4 represent COR 6 , GP 0 , GP 2 , GP 3 , GP 4 , and R 1 being as defined above
  • D 2 represents a hydrogen atom or an OGP 2 group
  • D 3 represents a hydrogen atom or an OGP 3 group
  • D 4 represents a hydrogen atom or an OGP 4 group
  • only one of the groups D 2 , D 3 and D 4 represent H, GP 0 , GP 2 , GP 3 , GP 4 , and R 1 being as defined above,
  • B ' 2 represents a group R 5 or a hydrogen atom
  • B' 3 represents a group R 5 or a hydrogen atom
  • B ' 4 represents a group R 5 or a hydrogen atom
  • one only groups B ' 2 , B' 3 and B ' 4 represent R 5
  • C 2 represents a COR 6 group or a hydrogen atom
  • C 3 represents a COR 6 group or a hydrogen atom
  • C 4 represents a COR 6 group or a hydrogen atom
  • only one of the groups C 2 , C 3 and C 4 represents COR 6 ,
  • D 2 represents a hydrogen atom or an OH group
  • D ' 3 represents a hydrogen atom or an OH group
  • D' 4 represents a hydrogen atom or an OH group
  • only one of the groups D ' 2 , D' 3 and D ' 4 represents H
  • organometallic reagent for example an organomagnesium or an organolithium
  • an organometallic reagent is then added to this imine, optionally in the presence of a Lewis acid, and the hydrolysis of the isopropylidene in acidic medium is then carried out followed by a reductive amination reaction.
  • intramolecular in the presence of NaBH 3 CN for example, to give a substituted piperidine of general formula (3) as mentioned above.
  • the amine function of these derivatives can then be alkylated by alkylation with an alkyl halide or by reductive amination by reaction with an aldehyde, in the presence of NaBH 3 CN, for example.
  • the compound of general formula (3) is protected regioselectively at position 4, for example in the form of a silyl ether.
  • the remaining secondary alcohol is then orthogonally protected with, for example, a benzoate or acetate group to give a substituted piperidine of the general formula (4) as defined above.
  • Each of the 3 groups GP 4 , GP 3 and GP 2 is deprotected chemoselectively to give the corresponding secondary hydroxyl at C4, C3 and C2 respectively.
  • This hydroxyl is either alkylated , for example by using an alkyl halide in the presence of NaH, or acylated, for example using an acid chloride, or deoxygenated, for example by reaction with Im 2 CS and then Bu 3 SnH, or its configuration is reversed, for example by a 2-step strategy: oxidation to ketone then reduction with a hydride such as NaBH 4 or L-selectride.
  • the regioselective deprotection of one of the other two remaining secondary hydroxyls in the compounds obtained provides access to a free alcohol which can be either alkylated, for example by using an alkyl halide in the presence of NaH, or acylated by example using an acid chloride, either deoxygenated, for example by reaction with Im 2 CS and nBu 3 SnH, or its absolute configuration is reversed, for example by a 2-step strategy: oxidation to ketone and reduction with a hydride such as NaBH 4 or L-selectride.
  • the compounds obtained by the various synthesis routes mentioned above are then deprotected in a conventional manner.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (III) as defined above,
  • organometallic such as organomagnesium or organolithium
  • R 1 represents an alkyl group or an n-oxaalkyl group as defined in US Pat.
  • formula (III) M represents a metal, preferably Li, or an MgX group in which X represents a halogen atom, preferably Br, on an imine of formula (1) below:
  • GP 0 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl, p-methoxybenzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group
  • GP 3 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group, to obtain a compound of formula (2) below:
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, in which R 1 represents a hydrogen atom, comprising the following steps: a) the reaction of a compound of following formula (10):
  • GP 3 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group, with a reagent containing an activating group Y, in order to introduce said activator group at the 5-position of the compound of formula (10), to obtain the compound of formula (11) below:
  • YO representing a nucleofuge group, in which Y is an activating group chosen in particular from mesyl, p-toluenesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups, and preferably being a mesyl group
  • Y is an activating group chosen in particular from mesyl, p-toluenesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups, and preferably being a mesyl group
  • R 7 representing a COR 6 group or a R 5 group as defined above, GP 3 and Ro being as defined above, the compounds of formulas (14-1) and (14-2) being in particular separated by silica gel chromatography, the compound of formula (14-2) being, where appropriate, deprotected in order to obtain a compound of formula (I) below:
  • R 7 and R 0 being as defined above
  • R 7 and R 0 being as defined above
  • R 7 and R 0 being as defined above.
  • the compound of general formula (13) is then either alkylated, for example by using an alkyl halide in the presence of NaH, or acylated for example by using an acid chloride to give the corresponding mono-and piperidines disubstituted at positions 2 and 4 to give the compound of general formula (14-2) and the compound of general formula (14-1) respectively.
  • the two compounds are then separated by chromatography on silica gel.
  • the C 4 hydroxyl of the compound of the general formula (14-2) is either alkylated, for example using an alkyl halide in the presence of NaH 5 or acylated, for example using an acid chloride, or deoxygenated, for example by reaction with Im 2 CS and 11Bu 3 SnH, or its absolute configuration is reversed, for example by a 2-step strategy: oxidation to ketone and reduction with a hydride such as NaBH 4 or L-selectride, is protected orthogonally for example in the form of a silylated ether.
  • the regioselective deprotection of the C3 hydroxyl of the compound of general formula (14-1) provides access to a free alcohol which can be either alkylated, for example by using an alkyl halide in the presence of NaH, or acylated for example by use of an acid chloride, or deoxygenated, for example by reaction with Im 2 CS and UBu 3 SnH, or its absolute configuration is reversed, for example by a 2-step strategy: oxidation to ketone and reduction with a hydride such as NaBH 4 or L-selectride.
  • a free alcohol which can be either alkylated, for example by using an alkyl halide in the presence of NaH, or acylated for example by use of an acid chloride, or deoxygenated, for example by reaction with Im 2 CS and UBu 3 SnH, or its absolute configuration is reversed, for example by a 2-step strategy: oxidation to ketone and reduction with a hydride such as NaBH
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (IV) as defined above,
  • GP 3 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group, with a reagent containing an activating group Y, in order to introduce said activator group at the 5-position of the compound of formula (10), to obtain the compound of formula (11) below:
  • Y-O representing a nucleofuge group, in which Y is an activating group chosen in particular from mesyl, p-toluenesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups, and preferably being a mesyl group,
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (V) as defined above,
  • GP 3 represents a protecting group chosen in particular from allyl, benzyl and 2-naphthalenemethyl groups, and preferably represents a benzyl group, with a reagent containing an activating group Y, in order to introduce said activator group at the 5-position of the compound of formula (10), to obtain the compound of formula (11) below:
  • YO representing a nucleofuge group, in which Y is an activating group chosen in particular from mesyl, p-toluenesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups, and preferably being a mesyl group
  • Y is an activating group chosen in particular from mesyl, p-toluenesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups, and preferably being a mesyl group
  • ⁇ -1-C-Alkyl-1-deoxynojirimycin derivatives as potent and selective inhibitors of intestinal isomaltase: remarkable effect of the alkyl chain length on glycosidase inhibitory profile (Bioorg, Med Chem, Lett., 2004, 14, 5991-5995) .
  • P ⁇ -1-C-nonyliminoxylitol has been shown to be the most potent and most selective inhibitor currently known for human ⁇ -glucocerebrosidase (K [- 2 nM ).
  • the ⁇ (1-C-nonyl-XYL) compound is thus 150-fold more active than the 2'-nonyl-1-deoxynojirimycin (N-nonyl-DNJ) described by the Wong group in 2002 (Sawkar, AR, Cheng, W.C., Beutler, E., Wong, CH, Balch, WE, Kelly, JW Chemical chaperones, N370S ⁇ -glucosidase: a therapeutic strategy for Gaucher disease, Proc Natl Acad. Sci USA 2002, 99, 15428).
  • Cellular tests performed on fibroblasts from patients with type 1, 2 or 3 Gaucher disease have shown that the use of very small amounts of ⁇ has doubled the residual enzymatic activity of human ⁇ -glucocerebrosidase.
  • the compound corresponds to a compound of formula (III-2) as defined above, and is a compound of formula (I) in which R 0 represents a hydrogen atom, R 1 represents a nonyl group and R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • the first step concerns the addition of an organomagnesium to the imine 3 'in the ether which leads to the formation of 4' amines of R-configuration in the form of a single diastereoisomer.
  • These compounds are then easily deprotected under a hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon to give the ⁇ -1-C-alkyliminoxylitols 1 '.
  • the 3 'imine is dissolved in diethyl ether (0.06 M) freshly distilled, under a stream of argon and at -78 ° C.
  • An IM solution in diethyl ether of 4 equivalents of nonyl magnesium bromide (to obtain the amine 4'a) or of dodecyl magnesium bromide (to obtain the amine 4'b) are then added dropwise and the The reaction medium is stirred for 3 hours at -78 ° C.
  • a saturated solution of ammonium chloride is added dropwise, the reaction being very exothermic.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel using the toluene / ethyl acetate eluent (5/1) to obtain the desired product.
  • Amines 4 ' are dissolved in a mixture of acetic acid (0.2 M) and hydrochloric acid (5N) (9/1). The reaction medium is stirred at room temperature for 5 hours and 30 minutes. Sodium cyanoborohydride (9 eq) is then added and the reaction is stirred for 4.5 days at room temperature. A saturated solution of sodium carbonate and a sodium hydroxide solution (2M) are added, at 0 ° C., to neutralize the reaction medium. Extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel using the toluene / ethyl acetate eluent (10/1) to obtain the desired product. Characteristics of the compound 5'a
  • the first steps in the preparation of iminoxylitols 10 'and 11' follow a synthetic strategy described by Bordier, A .; Compain, P .; Martin, OR; Ikeda, K .; Asano, N. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51.
  • the octylamine group is introduced in two steps from 3-O-benzyl-1,2-isopropylidene- ⁇ -L-xylofuranose via the mesylate 6
  • the key step of this strategy Acid deprotection of the 7 'acetal function followed by an intramolecular reductive animation reaction by the addition of 3N NaBH 3 to give the expected 8' diol is used.
  • a non-regioselective alkylation reaction leads to the tri-alkylated 9'a and di-alkylated 9'b compounds. These derivatives are separated on silica gel and deprotected to give the corresponding 10 'and 11' iminoxylitols in good yields.
  • 3-O-benzyl-1,2-0-isopropylidene- ⁇ -L-xylofuranose (1.78 g, 6.35 mmol) is dissolved in anhydrous dichloromethane (20 mL) at room temperature and under running conditions. argon. Then, triethylamine (1.1 mL, 7.89 mmol) and mesyl chloride (0.6 mL, 7.75 mmol) are added to the reaction medium. After stirring for 1 night, the organic phase is washed with water (1 ⁇ 20 mL) and a saturated solution of sodium chloride (1 ⁇ 20 mL), then dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. .
  • the compound 6 '(1.56 g, 4.35 mmol) is dissolved in octylamine (10 mL) and the reaction medium is heated at 80 ° C. for 1 night. Then coevaporated with toluene under reduced pressure to remove excess octylamine. The residue obtained is taken up in ethyl acetate (50 ml), the organic phase is washed with water (2 ⁇ 30 ml) and a saturated solution of sodium chloride (1 ⁇ 30 ml). This organic phase is then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Since octylamine is still present with the crude product obtained, the amine compound 7 'has thus been engaged in the following steps without any purification.
  • Iminosugar 9'a (397.6 mg, 0.71 mmol) is dissolved at room temperature and under a stream of argon in a mixture of methanol (20 ml) and 5N hydrochloric acid (2 ml). . Then palladium on activated charcoal (10 mol%) is added to the reaction medium. The solution is then placed under vacuum and then under hydrogen. The whole is stirred for 27 hours at room temperature, then filtered through millipore filter, rinsed with methanol and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel with a mixture of petroleum ether / ethyl acetate (10/1) to give the desired iminosugar (306.5 mg). Characteristics of Iminosucre 10 'Yield: 92%
  • racemic iminosugar 9'b (248.1 mg, 0.55 mmol) is dissolved at room temperature and under a stream of argon in a mixture of methanol (15 mL) and 5N hydrochloric acid (1, 5 mL). Then palladium on activated charcoal (10 mol%) is added to the reaction medium. The solution is then placed under vacuum and then under hydrogen. The whole is stirred for 26 hours at room temperature, then filtered on millipore filter, rinsed with methanol and concentrated under reduced pressure. The The crude product is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / methanol (20/1) to give the racemic iminosugar 11 '(161.2 mg). Characteristics of racemic iminosugar 11 '
  • the iminosugar is dissolved (0.02 M), at room temperature and under a stream of argon, in a methanol / acetic acid mixture (200/1, v / v). Then, nonanal (1.2 eq) and sodium cyanoborohydride (1.2 eq) were added to the reaction medium and the reaction was stirred overnight at room temperature. The solvents are then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude iminosugar (26.5 mg, 0.102 mmol) was dissolved at room temperature under an argon stream in anhydrous dimethylformamide (3.5 mL). Potassium carbonate (36 mg, 0.26 mmol) and 1-iodobutane (14 ⁇ L, 0.123 mmol) are added to the reaction medium. This is heated at 80 ° C. for 40 hours. The solvent is then co-evaporated with toluene and the residue obtained is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (15/1) to give the iminosugar 13 '(5 mg, 15%). ).
  • the crude iminosugar (28.3 mg, 0.11 mmol) is dissolved at room temperature under a stream of argon in anhydrous N, N-dimethylformamide (4 mL). Potassium carbonate (36.2 mg, 0.26 mmol) and ⁇ -methoxybenzyl chloride (18 ⁇ L, 0.13 mmol) are added to the reaction medium. This is heated at 80 ° C. overnight. The solvent is then co-evaporated with toluene and the residue obtained is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (5/1) to give the iminosugar 14 '(29 mg, 70%). %).
  • Rat bowel. 11 NI less than 50% inhibition at 1000 ⁇ M.
  • C ND Not determined. value of K 1 .
  • Compound 6 ' is a reference compound.
  • the compound corresponds to a compound of formula (I) in which Ro represents a hydrogen atom, R 1 represents a nonyl group, R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • the compound b corresponds to a compound of formula (I) in which Ro represents a hydrogen atom, R 1 represents a dodecyl group, R 2 , R 3 and R 4 represent an OH group.
  • the D-glucose thus released was assayed by colorimetry using the Wako B-test glucose (Wako Pure Chemical Ind., Japan). Activities on other glycosidases were determined using the appropriate p-nitrophenyl glycoside as the substrate at the optimum pH of each enzyme. The reaction is stopped by the addition of 400 mM Na 2 CO 3 . The ⁇ -nitrophenol thus released was assayed spectrophotometrically at 400 nm.
  • ⁇ -1-C-nonyl-XYL (a) at a very low concentration of 10 nM almost doubled the efficiency of type 1 and 3 deficient ⁇ -glucocerebrosidases. (1.8 and 1.9 respectively) without inhibiting the action of other lysosomal glycosidases.
  • Type 1 Gaucher disease is the most common. Comparative tests carried out with JV-nonyl DNJ 2 'have shown that the increase in enzymatic activity was also multiplied by a factor of 2 but at concentrations 1000 times higher (10 ⁇ M) and with poor selectivity vis- to other glycosidases ( ⁇ -Glucosidase and ⁇ -Mannosidase).
  • Type 1 Left-handed fibroblasts
  • V-Nonyl-DNJ V ⁇ -glucocerebrosidase: Residual activity increased by a factor of 2.4 to 10 ⁇ M. ⁇ -Glucosidase: 70% inhibition at 50 ⁇ M. ⁇ -Mannosidase: slight inhibition.
  • IV-Nonyl-DNJ V ⁇ -glucocerebrosidase: Residual activity increased by a factor of 1.1 to 2.5 ⁇ M.
  • ⁇ -Glucosidase significant inhibition at 50 ⁇ M.
  • ⁇ -Mannosidase slight inhibition at 50 ⁇ M.
  • Type 1-3 Left-handed fibroblasts ⁇ -1-C-Nonyl-XYL ⁇ -Glucocerebrosidase Type 1: Residual activity increased by a factor of 1.8 to 10 nM.
  • Type 2 ⁇ -glucocerebrosidase: Residual activity increased by a factor of 1.1 to 2.5 nM.
  • Type 3 ⁇ -glucocerebrosidase: Residual activity increased by a factor of 1.9 to 10 nM.
  • Type 1-3 ⁇ -Glucosidases no inhibition.
  • Type 1-3 ⁇ -Mannosidase no inhibition.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante dans laquelle : - R<SUB>0 </SUB>représente notamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R<SUB>1</SUB> représente notamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4 </SUB>représentent, indépendamment les uns des autres, notamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy ou un groupe acyloxy, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale.

Description

NOUVEAUX COMPOSÉS DE LA FAMILLE DES IMINOSUCRES, LEURS UTILISATIONS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES LYSOSOMALES, AINSI QUE LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
La présente invention a pour objet de nouveaux composés de la famille des iminosucres, ainsi que leur procédé de préparation.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces nouveaux composés de la famille des iminosucres, notamment dans le cadre du traitement de maladies lysosomales.
Les maladies lysosomales sont des maladies héréditaires qui se caractérisent par la déficience d'une enzyme entrant enjeu dans le catabolisme des glycosphingolipides au sein des lysosomes ; ce processus de dégradation est dû à l'action d'une série de glycosidases qui hydrolysent les liaisons glycosidiques présentes dans les glycosphingolipides pour conduire finalement à la libération de céramide. Le dysfonctionnement de l'une ou l'autre de ces glycosidases est la cause des maladies lysosomales comme par exemple la maladie de Gaucher.
La maladie de Gaucher est une affection héréditaire rare qui touche une personne sur 50,000 dans le monde mais qui est beaucoup plus représentée dans la communauté juive Ashkénaze avec près d'une personne sur 500 (Futerman, A. H. ; Sussman, J. L.;
Horowitz, M.; Sihnan, L; Zimran, A New directions in the treatment of Gaucher disease
Trends in Pharm. Sci. 2004, 25, 147). La maladie de Gaucher provient de l'altération de l'activité catalytique de la β-glucocérébrosidase et conduit à l'accumulation de glucosylcéramide dans différents tissus et, progressivement, à de sévères dysfonctionnements notamment d'ordre neuropathologique ou psychomoteur pouvant entraîner la mort avant l'âge adulte dans certains cas.
La stratégie thérapeutique la plus utilisée consiste à injecter par voie intraveineuse une enzyme recombinante, la Cérédase®, afin de compenser l'activité de l'enzyme déficiente (ERT : "enzyme replacement therapy" : Grabowski, G.A; Hopkin, RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annn.
Rev. Genomics Human Genêt. 2003, 4, 403). Le coût de cette thérapie est extrêmement élevé. De plus, celle-ci ne permet pas de soigner les formes neurologiques de la maladie et a peu d'effets sur les patients atteints au niveau des os et des poumons (Grabowski, G.A; Hopkin, RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annu. Rev. Genomics Human Genêt. 2003, 4, 403).
La seconde stratégie utilise un iminosucre, la .V-butyl-1-désoxynojirimycine, comme principe actif d'un médicament, le Zavesca®. Ce composé agit en limitant la biosynthèse des glycosphingolipides et en réduisant ainsi la quantité de glucosylcéramide, le substrat naturel de la glucocérébrosidase (SRT : "substrate réduction therapy" : Cox et al., Novel oral treatment of Gaucher' s disease with N- butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000, 355, 1481). Ce traitement oral conduit à de nombreux effets secondaires et n'est indiqué que dans le cas où la Cérédase® ne peut-être utilisée. Ainsi, le Zavesca® est contre-indiqué pour certaines catégories de personnes (enfants, adolescents et femmes enceintes) et le traitement est accompagné de divers inconvénients liés principalement à l'inhibition de glucosidases intestinales (perte de poids, douleurs abdominales, diarrhées). Ce médicament bloque la spermato genèse (Van der Spoel et al, Réversible infertility in maie mice after oral administration of alkylated imino sugars: a nonhormonal approach to maie contraception. Proc. Nat. Acad. Sd. USA 2002, 99, 17173) et de larges doses (100-300 mg) doivent être utilisées chaque jour (Zimran, A.; Elstein, D. Gaucher disease and the clinical expérience with substrate réduction therapy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2003, 355, 961). Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés de type iminosucre, présentant une très forte activité d'inhibition de l'enzyme β- glucocérébrosidase.
Un autre but de l'invention consiste à fournir de nouveaux composés utiles dans le cadre du traitement de maladies lysosomales, notamment de la maladie de Gaucher, lesdits composés présentant une très forte activité d'inhibition de l'enzyme β- glucocérébrosidase, et ce à des doses plus faibles que dans le cadre de l'utilisation des produits actuellement utilisés pour le traitement de telles maladies.
La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle : - R0 représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, ou
* un groupe n-oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons,
- R1 représente : * un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants : hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou * un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3,
- R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou
* un groupe acyloxy de formule 0-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci- dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale, sous réserve que :
. dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et Ri représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et
. dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène.
L'expression "n-oxaalkyle" désigne une chaîne alkyle dans laquelle le nième groupe -CH2- est remplacé par un atome d'oxygène. Parmi les groupes n-oxaalkyles, on peut citer le groupe 5-oxanonyle, correspondant à une chaîne nonyle dans laquelle le cinquième groupe CH2 est remplacé par un atome d'oxygène ; un tel groupe répond à la formule suivante : -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH3.
L'expression "sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables" désigne les sels des composés de formule générale (I) formés par addition d'acides dont les anions forment des sels non toxiques, comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, gluconique, saccharique.
L'expression "maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale" désigne des maladies héréditaires qui se caractérisent par la déficience d'une enzyme entrant en jeu dans le catabolisme des glycosphingolipides au sein des lysosomes ; par exemple, la maladie de Gaucher est liée au dysfonctionnement de la β-glucocérébrosidase, la maladie de Fabry au dysfonctionnement de Pα-galactosidase A, la maladie de Krabbe au dysfonctionnement de la β-galactocérébrosidase, la maladie de Tay-Sachs au dysfonctionnement de la β- hexosaminidase A et la maladie de Sandhoff au dysfonctionnement de la β- hexosaminidase B.
La stratégie thérapeutique mise en œuvre dans le cadre de la présente invention consiste à utiliser des composés qui agissent comme "chaperon chimique" de l'enzyme mutante déficiente en stabilisant sa structure tridimensionnelle (Fan, J.-Q. A contradictory treatment for lysosomal storage disorders: inliibitors enhance mutant enzyme activity, Trends Pharm. Sci. 2003, 24, 355). L'utilisation de ces composés à très faible concentration est capable d'augmenter l'activité hydrolytique résiduelle in vivo de l'enzyme mutante et ainsi de diminuer l'accumulation du glucosylcéramide impliqué dans la maladie de Gaucher. Cette approche possède de nombreux avantages : traitement oral, aucun effet secondaire envisagé (les composés de l'invention sont extrêmement spécifiques de la β-glucocérébrosidase et les doses utilisées sont très faibles : de l'ordre de 10" molaire dans les tests cellulaires).
La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Gaucher.
La maladie de Gaucher se caractérise par un déficit en β-glucocérébrosidase, enzyme lysosomale qui catalyse la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. Le glucocérébroside est un lipide complexe, constituant des membranes cellulaires, issu essentiellement de la dégradation des globules rouges. Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires à son accumulation dans les tissus. L'élimination du glucocérébroside s'effectue habituellement dans les cellules du système réticulo-endothélial, qui adoptent, au cours de la maladie, une morphologie caractéristique (cellules de Gaucher) par accumulation du glucocérébroside dans les lysosomes. Sont concernés les hystiocytes de la rate, les cellules de Kύpfer du foie, les macrophages de la moelle osseuse et les cellules péri- adventitielles de l'espace de
Wirchow-Robin du cerveau.
La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Krabbe.
La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes est une affection à transmission autosomique récessive, conséquence d'un déficit en galactocérébrosidase, enzyme lysosomale intervenant dans le catabolisme d'un constituant lipidique majeur de la myéline. La fréquence semble de l'ordre de 1/150 000 naissances en France. La maladie entraîne une démyélinisation du système nerveux central et périphérique. La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Fabry.
La maladie de Fabry est une pathologie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission récessive liée au chromosome X, due au déficit en α-galactosidase A. Le défaut enzymatique conduit à l'accumulation du substrat non dégradé dans les tissus et le plasma. Dans sa forme classique, l'affection touche plus sévèrement les hommes hémizygotes, chez qui les signes cliniques débutent dans l'enfance par des douleurs des extrémités et des signes dermatologiques
(angiokératomes). Par la suite, se développe une maladie de surcharge multiviscérale avec des symptômes cardiaques (hypertrophie ventriculaire gauche), neurologiques
(accidents vasculaires cérébraux), ORL (hypoacousie) et rénaux (protéinurie, insuffisance rénale).
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule générale (I-A), correspondant à la formule (I) susmentionnée dans laquelle :
- Ro représente :
* un atome d'hydrogène, ou
. * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- Ri représente :
* un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone,
- R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un groupe hydroxyle, ou
* un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R0 représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie ci-dessus de composés répondant à la formule (I- 1) suivante :
R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I- 1) dans laquelle Ri représente un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant
Ce composé correspond à un composé de formule (1-1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe nonyle, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci- dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I- 1) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH.
La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie ci-dessus de composés répondant à la formule (1-2) suivante :
R1 étant tel que défini ci- dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A). Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant : Ho
Ce composé correspond à un composé de formule (1-2) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe nonyle.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I- A) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
Ainsi, de façon avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule suivante :
Ce composé correspond à un composé de formule (I) ou (I- A) telle que définie ci- dessus, dans laquelle R0 représente un groupe nonyle, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A).
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I-A), dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et Rj représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie ci-dessus de composés répondant à la formule (1-3) suivante :
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A). De manière avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus du composé suivant :
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (1-3) susmentionnée, dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5 tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R3 et R4 représentent des groupes OH. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie ci-dessus de composés répondant à la formule (1-4) suivante :
dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A), et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie ci-dessus de composés répondant à la formule (1-5) suivante :
dans laquelle Ro et R5 représentent un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A), et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule générale suivante :
Ro étant tel que notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, ou un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule générale (II) suivante :
Ro5 R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A). Un tel composé est un dérivé du 1 ,5-didéoxy- 1 ,5-imino-D-xylitol.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (III) suivante :
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (IV-I) suivante :
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8,
— Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8, - R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (V-I) suivante :
dans laquelle : - p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8,
- Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (V) suivante :
dans laquelle :
— p représente un nombre entier variant de 0 à 11 , et de préférence égal à 8,
- Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (II-l) suivante :
R0 étant tel que défini ci-dessus, et représentant notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, ou un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (II-2) suivante :
dans laquelle :
- R0 est tel que défini ci-dessus pour la formule (I), et représente notamment H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, octyle ou nonyle, ou un groupe alkyle, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à
15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy,
- R1 est tel que défini ci-dessus pour la formule (I), et représente notamment H ou un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, de préférence un groupe nonyle, - R'5 et R"5 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe octyle ou nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (II-3) suivante :
dans laquelle RQ, R1, R' 5 et R" 5 sont tels que définis ci-dessus dans la formule (II-2).
La présente invention concerne également un composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
— Ro représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, ou
* un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons,
— R1 représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants : hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou
* un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3,
— R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un atome d'hydrogène, ou * un groupe hydroxyle, ou
* un groupe alkoxy de formule OR55 R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou
* un groupe acyloxy de formule 0-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci- dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, sous réserve que :
. dans la formule (I), lorsque R0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et Rj représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et
. dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. La présente invention concerne plus particulièrement un composé de formule générale (I- A), correspondant à la formule (I) susmentionnée dans laquelle : - Ro représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, - Ri représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un groupe hydroxyle, ou
* un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle.
Une classe de composés préférés de l'invention est constituée de composés de formule (I) ou (I- A) dans laquelle R0 représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne donc des composés de formule (1-1) suivante :
R1, R2, R3 et R4 étant tels e (I) ou (I-A). Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I- 1) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle comprenant de
4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (1-1), un composé particulièrement avantageux est le composé suivant :
Ce composé correspond à un composé de formule (I- 1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe nonyle, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci- dessus.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I- 1) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (1-2) suivante :
R1 étant un groupe alkyle tel que défini ci-dessus pour les composés de formule
(I) ou (I-A).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant :
8
Ce composé correspond à un composé de formule (1-2) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe nonyle.
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou (I-A), dans laquelle R0 représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
Ainsi, de façon concerne un composé de formule suivante :
R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A).
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou (I-A), dans laquelle R0 représente un groupe alkyle et R1 représente un atome d'hydrogène.
La présente inventio à la formule (1-3) suivante :
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A). De manière avantageuse, la présente invention concerne la famille de composés suivants :
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A).
Ce composé correspond à un composé de formule (1-3) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R0 représente un groupe nonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) ou (I-A) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule (1-3) susmentionnée, dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5 tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou (I-A), dans laquelle R3 et R4 représentent des groupes OH.
La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (1-4) suivante
dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (1-A)5 et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également des composés de formule (I) ou (I-A), dans laquelle R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (1-5) suivante
dans laquelle R0 et R5 et R2 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I-A), et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule générale suivante :
R0 étant tel que défini ci-dessus, et représentant notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, ou un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy.
La présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (II) suivante :
R0, Ri, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus dans la formule (I) ou (I-A). La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (II- 1) suivante :
R0 étant tel que défini ci-dessus, et représentant notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, ou un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (II-2) suivante :
dans laquelle :
- R0 est tel que défini ci-dessus pour la formule (I), et représente notamment H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle, octyle ou nonyle, ou un groupe alkyle, notamment un groupe méthyle, substitué par un groupe phényle, le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe méthoxy,
- R1 est tel que défini ci-dessus pour la formule (I), et représente notamment H ou un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, de préférence un groupe nonyle,
- R'5 et R"5 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence un groupe octyle ou nonyle. La présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (II-3) suivante :
dans laquelle R0, R1, R'5 et R' '5 sont tels que définis ci-dessus dans la formule (II-2). La présente invention concerne également un composé répondant à la formule (III) suivante :
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans la formule (I) ou (I- A), et de préférence un groupe nonyle.
Les composés de formule (III) correspondent à des composés de formule (II), dans laquelle R0 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle et R2, R3 et R4 représentent un groupe OH.
Un composé préféré de l'invention est un composé de formule (III-2) suivante :
Les composés de formule (III-2) correspondent à des composés de formule (III), dans laquelle R1 représente un groupe nonyle.
La présente invention concerne un composé répondant à la formule (IV) suivante :
H3 dans laquelle :
— p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8, - R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle.
Les composés de formule (IV) correspondent à des composés de formule (II), dans laquelle R0 représente un groupe alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe alkoxy et R3 et R4 représentent un groupe OH.
Un composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formule (IV-2) suivante :
Les composés de formule (IV-2) correspondent à des composés de formule (IV), dans laquelle R0 représente un groupe nonyle.
Un autre composé à la' formule (IV-3) suivante :
Le composé de formule (IV-3) correspond à un composé de formule (IV-2), dans laquelle p est égal à 8.
La présente invention concerne également un composé répondant à la formule (V) suivante
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8, - R0 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle.
Les composés de formule (V) correspondent à des composés de formule (II), dans laquelle R0 représente un groupe alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et. R4 représentent un groupe alkoxy et R3 représente un groupe OH. Un composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formule (V-2) suivante :
Les composés de formule (V-2) correspondent à des composés de formule (V), dans laquelle R0 représente un groupe nonyle.
U Unn aauuttrree ccoommppoossé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formule (V-3) suivante :
Le composé de formule (V-3) correspond à un composé de formule (V-2), dans laquelle p est égal à 8.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), (I-A), (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (II), (III), (III-2), (IV)5 (IV-I), (IV-2), (IV-3), (V), (V-l), (V-2) et (V-3) telles que définies ci- dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie intraveineuse, par voie orale, par voie sous-cutanée, intradermique ou épicutanée.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle, comprenant les étapes suivantes : a) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis ci-dessus, M représente un métal, de préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante :
dans laquelle :
. GP0 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle, p-métlioxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et . GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, pour obtenir un composé de formule (2) suivante :
dans laquelle GP0,
b) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante :
GPo, GP3 et R1 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (3) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus, ledit composé de formule (III) ainsi obtenu étant ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis ci-dessus dans la formule , afin d'obtenir un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH, c) la protection des fonctions OH libres du composé (3) susmentionné, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (4) suivante :
dans laquelle :
. GP2 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes acétyle, benzoyle et pivaloyle, et représente de préférence un groupe benzoyle, . GP4 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes trialkylsilyles, et représente de préférence un groupe t-butyldiméthylsilyle, et . GP0, GP3 et R1 sont tels que définis ci-dessus,
d) la déprotection chimiosélective de l'un des groupements GP2, GP3 ou GP4, des composés de formule (4) susmentionnée, pour obtenir respectivement un composé de formule (5) suivante :
dans laquelle :
A2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP2, A3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP3, A4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes A2, A3 et A4 représente H5 GPo, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés de formule (5) regroupant les composés suivants :
e) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (5),
* soit dans lé cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (6) suivante :
dans laquelle : B2 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP2, B3 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP3, B4 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes B2, B3 et B4 représente R5, GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés de formule (6) regroupant les composés suivants
(6-1) (6-2) (6-3)
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COCl, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (7) suivante :
dans laquelle : C2 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP2, C3 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP3, C4 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6, GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés de formule (7) regroupant les composés suivants :
(7-1) (7-2) (7-3)
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir l'un des composés de formule (8) suivante :
dans laquelle :
D2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP2, D3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP3, D4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP4, et l'un seulement des groupes D2, D3 et D4 représente H, GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés de formule (8) regroupant les composés suivants
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration;, par exemple par la mise en œuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir l'un des composés de formules (9-1), (9-2) ou (9-3) suivantes :
(9-1) (9-2) (9-3)
GPo, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés susmentionnés de formules (6), (7), (8), (9-1), (9-2) et (9-3) pouvant être déprotégés pour obtenir respectivement les composés de formules suivantes (1-6), (1-7), (1-8), (1-9-1), (1-9-2) et (1-9-3), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus :
dans lesquelles :
* B'2 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'3 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'4 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes B'2, B'3 et B'4 représente R5, * C2 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C3 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C4 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6,
* D'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et l'un seulement des groupes D'2, D'3 et D'4 représente H,
les composés ainsi obtenus de formules (1-6), (1-7), (1-8), (1-9-1), (1-9-2) et (1-9-3) pouvant être ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis ci- dessus, afin d'obtenir les composés de formules suivantes (I-6-bis), (I-7-bis), (I-8-bis), (1-9-1 -bis), (I-9-2-bis) et (I-9-3-bis), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus :
(1-9-1 -bis) (I-9-2-bis) (I-9-3-bis)
B'2, B'3, B'4, C2, C3, C4, D'2, D'3, D'4, R0 et R1 étant tels que définis ci-dessus, f) et, éventuellement, la déprotection régiosélective de l'un des groupements protecteurs restants GP2, GP3 ou GP4, des composés susmentionnés de formule (6), (7), (8), (9-1), (9-2) ou (9-3) pour obtenir une fonction hydroxyle libre déprotégée, et la réaction de cette fonction hydroxyle libre, comme décrit précédemment dans l'étape e), soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation, soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration, et une éventuelle étape de déprotection afin d'obtenir des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, suivie éventuellement par une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par animation réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis ci-dessus dans la formule (I), afin d'obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R0 est différent d'un atome d'hydrogène, l'étape f) pouvant être éventuellement répétée si le composé obtenu de formule (I) contient encore une fonction hydroxyle libre.
Le procédé de l'invention peut être représenté par exemple selon le schéma suivant :
OH
1. de
2.
Mode opératoire général
A partir d'un dérivé du 1,2-0-isopropylidène L-xylofuranose sélectivement protégé en position 3 (Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L- nojirimycin. Tetrahedron: Àsymmetry 2003, 14, 47-51), par exemple avec un benzyle, on réalise une réaction d'oxydation en position 5 pour obtenir l'aldéhyde correspondant qui est ensuite utilisé pour former l'imine correspondante par réaction avec une aminé primaire par exemple la benzylamine. On additionne ensuite sur cette imine un réactif organométallique, comme par exemple un organomagnésien ou un organolithien, éventuellement en présence d'acide de Lewis, puis on réalise l'hydrolyse de l'isopropylidène en milieu acide suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, en présence de NaBH3CN par exemple, pour donner une pipéridine substituée de formule générale (3) telle que mentionnée ci-dessus.
Le composé de formule générale (3) peut ensuite être déprotégé pour donner les pipéridinols correspondants (Ro=GP3=H). La fonction aminé de ces dérivés peut être ensuite alkylée par alkylation avec un halogénure d'alkyle ou par amination réductrice par réaction avec un aldéhyde, en présence de NaBH3CN par exemple. Alternativement, le composé de formule générale (3) est protégé régiosélectivement sur la position 4, par exemple sous forme d'un éther de silyle. L'alcool secondaire restant est ensuite protégé de façon orthogonale avec par exemple un groupement benzoate ou acétate pour donner une pipéridine substituée de formule générale (4) telle que définie ci-dessus. Chacun des 3 groupements GP4, GP3 et GP2 est déprotégé chimiosélectivement pour donner- Phydroxyle secondaire correspondant en C4, C3 et C2 respectivement. Cet hydroxyle est soit alkyléy par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, soit sa configuration est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes : oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride. La déprotection régiosélective de l'un des deux autres hydroxyles secondaires restants dans les composés obtenus permet d'accéder à un alcool libre qui peut être soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis nBu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes : oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride. Les composés obtenus par les différentes voies de synthèse précitées sont ensuite déprotégés de façon classique. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus,
comprenant les étapes suivantes : b) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis dans la formule (III), M représente un métal, de préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante :
dans laquelle :
. GP0 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle, p-méthoxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et . GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, pour obtenir un composé de formule (2) suivante :
dans laquelle GPo, GP3 et R1 sont tels que définis ci-dessus, et b) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante :
GP0, GP3 et R1 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (3) étant déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, comprenant les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante :
dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante :
Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une aminé primaire RoNH2, R0 représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis ci- dessus, pour obtenir un composé de formule (12) suivante :
GP3 étant tel que défini ci-dessus,
c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante :
GP3 et Ro étant tels
d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et X représentant un atome d'halogène, ou avec un chlorure d'acide R6COCl, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir l'un des composés (14-1) ou (14-2) suivants :
R7O HO
GP3-O-/ N-R0 GP3-O- ( N-R0
R7O R7O
(14-1) (14-2)
R7 représentant un groupe COR6 ou un groupe R5 tels que définis ci-dessus, GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1) et (14-2) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, le composé de formule (14-2) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de formule (14-1) pour obtenir le composé de formule suivante (14-3) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé dé formule (I) :
R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus,
f) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (14-2) et (14-3),
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir respectivement un composé de formule (15-2) ou (15-3) suivante :
(15-2) (15-3)
GP3, R5, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COCl, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir respectivement un composé de formule (16-2)
GP3, R6, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
le composé de formule (16-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R6, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir respectivement un composé de formule (17-2) ou (17-3) suivante :
GP3, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (17-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en œuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir respectivement un composé de formule (18-2) ou (18-3) suivante :
GP3, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
le composé de formule (18-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus.
Le procédé de l'invention peut être représenté par exemple selon le schéma suivant :
xylose
Mode opératoire général
A partir d'un dérivé du 1,2-0-isopropylidène L-xylofuranose sélectivement protégé en position 3 (Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L- nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51), par exemple avec un benzyle, on introduit un groupe nucléofuge en position 5 par exemple un groupement mésyle par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine. Le groupe nucléofuge est ensuite substitué par une aminé primaire pour donner l'aminé secondaire correspondante. L'hydrolyse de Pisopropylidène en milieu acide suivie d'une réaction d'amination réductrice, en présence de NaBH3CN par exemple, permet d'accéder à une pipéridine substituée de formule générale (13) telle que décrite précédemment.
Le composé de formule générale (13) est ensuite soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide pour donner les pipéridines correspondantes mono- et disubstitué sur les positions 2 et 4 pour donner le composé de formule générale (14-2) et le composé de formule générale (14-1) respectivement. Les deux composés sont ensuite séparés par chromatographie sur gel de silice.
L'hydroxyle en C4 du composé de formule générale (14-2) est soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH5 soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis 11Bu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes : oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride, soit protégé de façon orthogonale par exemple sous forme d'un ether silylé. La déprotection régiosélective de l'hydroxyle en C3 du composé de formule générale (14-1) permet d'accéder à un alcool libre qui peut être soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis UBu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes : oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L- selectride.
Les composés obtenus par les différentes voies de synthèse précitées sont ensuite déprotégés de façon classique.
Une partie du procédé est décrite dans l'article suivant : Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological
Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (IV) telle que définie ci-dessus,
comprenant les étapes suivantes a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante :
dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante :
Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle,
b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une aminé primaire R0NH2, R0 représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis ci- dessus, pour obtenir un composé de formule (12) suivante :
GP3 étant tel que défini ci-dessus, c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante :
GP3 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et représentant notamment un groupe -(CH2)P-CH3 et X représentant un atome d'halogène, pour obtenir l'un des composés (14-1-1) ou (14-2-1) suivants : R5O HQ
GP3-O-/ N-R0 GP3-O { N-R0
R5O R5O (14-1-1) (14-2-1)
GP3, R5 et R0 étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1-1) et (14-2-1) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, et le composé de formule (14-2-1) étant déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (IV) suivante :
R5 et Ro étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (V) telle que définie ci-dessus,
comprenant les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante :
dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante :
Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une aminé primaire RoNH2, R0 représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis ci- dessus, pour obtenir un composé de formule (12) suivante :
GP3 étant tel que défini ci-dessus,
c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante :
GP3 et R0 étant tels
d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et représentant notamment un groupe -(CH2)P-CH3 et X représentant un atome d'halogène, pour obtenir l'un des composés
(14-1-1) ou (14-2-1) suivants :
GP3, R5 et Ro étant tels que définis ci-dessus,
les composés de formules (14-1-1) et (14-2-1) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, et e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de formule (14-1-1) pour obtenir le composé de formule suivante (14-3-1) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé de formule (V).
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de l'obtention de composés préférés de l'invention, et de leurs propriétés biologiques.
Dans le cadre de travaux sur la synthèse d'iminosucres C-glycosylés, des méthodologies de synthèse efficaces ont été développées pour accéder à des dérivés d'iminosucres portant en position pseudoanomérique des mimes de l'aglycone de certains glycosides. En particulier l'addition d'une chaîne alkyle substituée ou non permet d'augmenter de façon marquée la sélectivité des iminoalditols comme inhibiteurs de glycosidases (Godin, G. ; Compain, P ; Martin, O.R. ; Ikeda, K. ; Asano, N. α-1-C-Alkyl-l-deoxynojirimycin derivatives as potent and sélective inhibitors of intestinal isomaltase: remarkable effect of the alkyl chain length on glycosidase inhibitory profile. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5991-5995). Par une étude de relation structure-activité, on a pu mettre en évidence Pα-1-C-nonyliminoxylitol l'a comme l'inhibiteur le plus puissant et le plus sélectif actuellement connu de la β- glucocérébrosidase humaine (K[ — 2 nM). Le composé l'a (α-1-C-nonyl-XYL) est ainsi 150 fois plus actif que laiV-nonyl-1-désoxynojirimycine 2' (N-nonyl-DNJ) décrite par le groupe de Wong en 2002 (Sawkar, A. R. ; Cheng, W.-C; Beutler, E.; Wong, C-H.; Balch, W. E.; Kelly, J. W. Chemical chaperones increase the cellular activitynf N370S β-glucosidase : A therapeutic strategy for Gaucher disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 15428). Des tests cellulaires réalisés sur fibroblastes issus de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, 2 ou 3 ont montré que l'utilisation de très faibles quantités de l'a permettait de doubler l'activité enzymatique résiduelle de β- glucocérébrosidase humaine.
Le composé l'a correspond à un composé de formule (III-2) tel que défini ci- dessus, et est un composé de formule (I) dans laquelle R0 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe nonyle et R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. PARTIE EXPÉRIMENTALE
I - SYNTHÈSE DES IMINOSUCRES
La stratégie générale de synthèse utilisée pour accéder aux α-1-C-alkyl- iminoxylitols est décrite dans le schéma 1 (voir ci-après). Le composé de départ 3' est synthétisé suivant une méthodologie publiée dans Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51. Cette stratégie de synthèse générale permet d'accéder à des α-1-C-alkyl-iminoxylitols avec des rendements globaux compris entre 27% et 43% sur 9 étapes à partir du L-xylose.
La première étape concerne l'addition d'un organomagnésien sur l'imine 3' dans Péther qui conduit à la formation des aminés 4' de configuration R en C-I sous la forme d'un seul diastéréoisomère. La déprotection des acétals 4' dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique concentré, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire par addition de NaBH3CN, permet d'obtenir les iminosucres C-glycosylés attendus 5'. Ces composés sont ensuite facilement déprotégés sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium sur charbon pour donner les α-1-C-alkyl-iminoxylitols l'.
Protocoles Généralités
Les réactions nécessitant des conditions rigoureusement anhydres ont été effectuées avec une verrerie mise à Pétuve (140°C), puis refroidie dans un dessiccateur contenant du chlorure de calcium. Un flux d'argon séché par filtrage sur trois niveaux
(soude, chlorure de calcium, soude) est délivré par une double rampe. L'éther diéthylique a été distillé sur sodium et benzophénone.
Les purifications par chromatographie sur colonne ont été effectuées sur gel de silice "flash" Merck 40-70 μm (230-400 mesh) sous pression d'azote. 1) Préparation des iminoxylitols l'a et l'b
Schéma 1: Synthèse des composés l'a et l'b à partir du L-xyîose
L-xylose
e. d. >98%
Mode opératoire général pour obtenir les composés aminés 4'a et 4'b
L'imine 3' est mise en solution dans de l'éther diéthylique (0,06 M) fraîchement distillé, sous courant d'argon et à -78°C. Une solution IM dans l'éther diéthylique de 4 équivalents de bromure de nonyl magnésien (pour obtenir l'aminé 4'a) ou de bromure de dodécyl magnésien (pour obtenir l'aminé 4'b) sont alors ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à -780C. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est additionnée goutte à goutte, la réaction étant très exothermique. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éluant toluène / acétate d'éthyle (5/1) pour obtenir le produit souhaité.
Caractéristiques du composé 4'a Rendement : 38% Aspect : huile orange Rf : 0,15 (toluène / acétate d'éthyle 4/1) HRMS (ESI) : m/z 496,3423 [M+H]+ (théorique 496,3427)
RMN 1H TCDCl1), S(OOm) :
0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ; 1,25 (m, 16H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; ,11 (m, IH) ; 3,79 (s, 2H) ; 3,86 (d, IH, J= 2,8 Hz) ; 4,11 (dd, IH, J= 2,8 et 9,1 Hz) ; 4,43 (d, IH, J = 11,6 Hz) ; 4,63 (d, IH, J ≈ 4,1 Hz) ; 4,68 (d, IH, J ≈ 11,6 Hz) ; 5,94 (d, IH5 J= 3,8 Hz) ; 7,20-7,34 (m, 10H).
RMN 13C CCDCl3), δ(Oym) :
14,3 ; 22,8 ; 25,4 ; 26,4 ; 26,8 ; 29,4 ; 29,7 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,3 ; 32,1 ; 51,3 ; 55,7 ; 71,7 ; 81,9 ; 82,0 ; 82,8 ; 104,8 ; 111,5 ; 126,8 ; 128,1 ; 128,2 ; 128,4 ; 128,5 ; 128,6 ;
128,7 ; 137,3 ; 141,1 Caractéristiques du composé 4'b
Rendement : 30%
Aspect : huile orange Rf : 0,3 (toluène / acétate d'éthyle 4/1 )
HRMS (ESI) : m/z 538,3897 [M+H]+ (théorique 538,3896)
RMN 1H (CDCIv), (SfppmV.
0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ; 1,26 (m, 22H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; 3,11 (m, IH) ; 3,79 (s, 2H) ; 3,86 (d, IH, J= 2,8 Hz) ; 4,11 (dd, IH, J= 2,8 et 9,1 Hz) ; 4,43 (d, IH, J = 11,7 Hz) ; 4,63 (d, IH, J = 3,6 Hz) ; 4,68 (d, IH, J = 11,7 Hz) ; 5,94 (d, IH,
J= 3,9 Hz) ; 7,19-7,33 (m, 10H)
RMN 13C (CDCl3V fffopnO :
14,2 ; 22,8 ; 25,4 ; 26,4 ; 26,8 ; 29,5 ; 29,7 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,3 ; 32,0 ; 51,3 ; 55,7 ; 71,7 ; 81,87 ; 81,94 ; 82,8 ; 104,7 ; 111,5 ; 126,8 ; 128,06 ; 128,1 ; 128,36 ; 128,5 ; 128,55 ; 137,3 ; 141,1
Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres 5'a et 5'b
Les aminés 4' sont mises en solution dans un mélange d'acide acétique (0,2 M) et d'acide chlorhydrique (5N)(9/1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures et 30 minutes. Du cyanoborohydrure de sodium (9 éq) est ensuite additionné et la réaction est agitée pendant 4,5 jours à température ambiante. Une solution saturée de carbonate de sodium et une solution de soude (2M) sont ajoutées, à 0°C, pour neutraliser le milieu réactionnel. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éluant toluène / acétate d'éthyle (10/1) pour obtenir le produit souhaité. Caractéristiques du composé 5'a
Rendement : 16%
Aspect : solide blanc
Rf : 0,2 (toluène / acétate d'éthyle 4/1 + 1% Et3N) MS : m/z 440,0 [M+H]+ (théorique 439,6)
[α]D -17,7 (C = I5 CHCl3)
RMN 1H (CDClO, ff (ppm) :
0,88 (t, 3H5 J = 6,6 Hz) ; 1,20-1,40 (m, 14H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2,79 (m, IH) ; 3,48 (d, IH, J = 13,5 Hz) ; 3,54 (d, IH, J= 6,3 Hz) ; 3,78 (m, IH) ; 3,86 (m, IH) ; 3,93 (d, IH, J= 13,5 Hz) ; 4,69 (d, IH, J = 11,9 Hz) ; 4,75 (d, IH, J = 12,2 Hz) ;
7,23-7,36 (m, 10H)
RMN 13C f CDClO. δ(vvm) :
14,3 ; 22,8 ; 26,4 ; 27,6 ; 29,5 ; 29,7 ; 30,2 ; 32,1 ; 52,5 ; 57,8 ; 61,5 ; 69,3 ; 70,5 ; 73,6 ; 80,8 ; 127,1 ; 127,8 ; 128,0 ; 128,5 ; 128,7 ; 138,6 ; 139,7 Caractéristiques du composé 5'b
Rendement : 32%
Aspect : solide blanc
Rf : 0,1 (toluène / acétate d'éthyle 10/1+ 1% Et3N)
HRMS (ESI) : m/z 482,3629 [M+H]+ (théorique 482,36342) RMN 1H (CDClO. δ(pρm) :
0,88 (t, 3H, J = 6,6 Hz) ; 1,20-1,40 (m, 20H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,78 (m, IH) ; 3,48 (d, IH, J = 9,4 Hz) ; 3,53 (d, IH, J = 6,6 Hz) ; 3,77 (m, IH) ; 3,86 (m, IH) ; 3,92 (d, IH, J = 13,5 Hz) ; 4,68 (d, IH, J = 11,9 Hz) ; 4,73 (d, IH, J= 12,2 Hz) ; 7,22-7,33 (m, 10H) RMN 13C (CDClQ, £(ppm) :
14,3 ; 22,8 ; 26,4 ; 27,6 ; 29,5 ; 29,8 ; 30,2 ; 32,1 ; 52,5 ; 57,8 ; 61,4 ; 69,2 ; 70,4 ; 73,6 ; 80,7 ; 127,2 ; 127,8 ; 128,0 ; 128,5 ; 128,69 ; 128,71 ; 138,6 ; 139,6
Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres l'a et l'b Les iminosucres 5' sont mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (0,01 M) et d'acide chlorhydrique (5N) (10/1). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite pour donner le produit brut attendu. Ce composé est purifié par colonne sur résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 [H+] (éluant : solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium IM). Caractéristiques du composé l'a
Rendement : quantitatif
Aspect : solide blanc
MS : m/z 260,0 [M+H]+ (théorique 259,4)
RMN 1H (OD1OD), gftypnO : 0,89 (t, 3H5 J= 7,0 Hz) ; 1,29-1,38 (m, 14H) ; 1,44 (m, IH) ; 1,56 (m, IH) ; 2,78
(dd, IH, J = 3,7 et 13,5 Hz) ; 2,88 (dt, IH, J= 2,3 et 7,3 Hz) ; 3,03 (dd, IH, J= 2,7 et 13,5 Hz) ; 3,53 (m, 2H) ; 3,76 (t, IH, J= 4,0 Hz)
RMN 13C (125 MHz. CD1OD), δ(ppm) :
14,5 ; 23,8 ; 27,2 ; 30,5 ; 30,75 ; 30,84 ; 30,93 ; 30,98 ; 33,1 ; 47,5 ; 55,6 ; 70,7 ; 71,4 ; 71,9
Caractéristiques du composé l'b Rendement : quantitatif Aspect : solide blanc HRMS (FAB) : m/z 302,2697 [M+H]+ (théorique 302,2695)
[α]D -19.0 (c = 0.4, MeOH] RMN 1H CCD1OD), δ(ppm) :
0,90 (t, 3H, J= 6,9 Hz) ; 1,27-1,35 (m, 20H) ; 1,43 (m, IH) ; 1,54 (m, IH) ; 2,76 (dd, IH, J= 3,7 et 13,5 Hz) ; 2,88 (dt, IH, J= 2,3 et 7,3 Hz) ; 3,02 (dd, IH, J= 2,8 et 13,5 Hz) ; 3,54 (m, 2H) ; 3,76 (t, IH, J= 4,6 Hz)
RMN 13C (CD3OD), δ Yppm) :
14,5 ; 23,8 ; 27,2 ; 30,5 ; 30,7 ; 30,78 ; 30,8 (2xC) ; 30,83 (2xC) ; 30,9 ; 33,1 ; 47,5 ; 55,6 ; 70,6 ; 71,5 ; 71,8
2) Préparation des iminoxylitols 10' et 11'
Les premières étapes de la préparation des iminoxylitols 10' et 11' reprennent une stratégie de synthèse décrite par Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51. Le groupement octylamine est introduit en deux étapes à partir du 3-0-benzyl-l,2-0-isopropylidène-α-L-xylofuranose via le mésylate 6\ Comme dans le cadre de la synthèse des composés l', l'étape clé de cette stratégie fait appel à une déprotection en milieu acide de la fonction acétal de 7' suivie d'une réaction d' animation réductrice intramoléculaire par addition de NaBH3CN pour donner le diol 8' attendu. Une réaction d'alkylation non régiosélective conduit aux composés tri-alkylé 9'a et di-alkylé 9'b. Ces dérivés sont séparés sur gel de silice et déprotégés pour donner les iminoxylitols 10' et 11' correspondants avec de bons rendements.
Schéma 2: Synthèse des composés 10' et 11' à partir du L-xylose
<ylose 99% 7'
86% 42% 35% 9'a 9'b
H2, Pd/C
92% MeOH / HCI (5N) 82%
-C8H17
H17Cn 8Oo — f^-~ NN'' -C8H17
HO — r- N'
HO HO
OC8H17
!0' U8Π17 11!
(V) (IV) avec p = 7
Mode opératoire général pour obtenir le composé mésylé 6'
Le 3-0-benzyl-l,2-0-isopropylidène-α-L-xylofuranose (1,78 g ; 6,35 mmol) est mis en solution dans du dichlorométhane anhydre (20 mL), à température ambiante et sous courant d'argon. Puis, la triéthylamine (1,1 mL ; 7,89 mmol) et le chlorure de mésyle (0,6 mL ; 7,75 mmol) sont ajoutés dans le milieu réactionnel. Après 1 nuit d'agitation, la phase organique est lavée avec de l'eau (1 x 20 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 20 mL), puis séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chfomatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (4/1— >3/l->2/l) pour donner le composé mésylé 6' (2,26 g). Caractéristiques du composé mésylé 6'
Rendement : 99% Aspect : solide blanchâtre
Rf : 0,2 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 4/1)
MS : m/z 359,5 [M+H]+ (théorique 358,4)
HRMS (ESI) : m/z 381,0983 [M+Naf (théorique 381,0984)
[α]D+45,5 (c = 1,1, CHCl3) RMN 1H (250 MHz. CDClO, δ(pym) :
1,32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; 2,99 (s, 3H) ; 4,00 (d, IH, J= 2,5 Hz) ; 4,44 (m, 4H) ; 4,66 (m, 2H) ; 5,95 (d, IH, J= 3,8 Hz) ; 7,28-7,39 (m, 5H)
RMN 13C (250 MHz. CDCl1), <?(ppm) :
26,3 ; 26,9 ; 37,5 ; 67,7 ; 72,0 ; 77,9 ; 81,5 ; 81,9 ; 105,3 ; 112,2 ; 127,9 ; 128,3 ; 128,7 ; 136,9
Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre 8'
Le composé 6' (1,56 g ; 4,35 mmol) est mis en solution dans de Foctylamine (10 mL) et le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1 nuit. Puis on coévapore à l'aide du toluène sous pression réduite pour éliminer l'excès d'octylamine. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle (50 mL), la phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 30 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 30 mL). Cette phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, et concentrée sous pression réduite. L'octylamine étant toujours présente avec le produit brut obtenu, le composé aminé 7' a donc été engagé dans les étapes suivantes sans aucune purification.
Néanmoins, les spectres' de masse et de RMN 1H ont été réalisés sur cette aminé brute intermédiaire :
MS : m/z 392,5 [M+H]+ (théorique 391,6) RMN 1H (250 MHz. CDCl1). J(ppm) : 0,88 (t, 3H, J = 6,6 Hz) ; 1,15-1,50 (m, 18H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,90 (m, 2H) ; 3,90
(d, IH, J= 2,5 Hz) ; 4,31 (m, IH) ; 4,48 (d, IH, J= 12,1Hz) ; 4,62 (d, IH, J= 3,8 Hz) ; 4,70 (d, IH, J= 12,1 Hz) ; 5,93 (d, IH, J= 3,6 Hz) ; 7,32 (m, 5H) A une solution de l'aminé brute 7' obtenue ci-dessus dans de l'acide trifluoroacétique (60 mL) à 0°C, est ajouté de l'eau afin d'obtenir une solution 9/1 (v/v), sous vive agitation. Après 5 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est coévaporé à l'aide du toluène sous pression réduite, puis le produit brut est repris dans du méthanol (176 mL). On ajoute alors au milieu réactionnel, à 00C et sous courant d'argon, de l'acide acétique (0,52 mL ; 9,1 mmol) et du cyanoborohydrure de sodium
(5,6 g ; 89,1 mmol). On laisse revenir la solution à température ambiante et on agite pendant 40 heures. Ensuite, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans du dichlorométhane (400 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 200 mL), et avec de l'eau (200 mL). Puis elle est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (1/1— >l/2) pour donner l'iminosucre attendu
8' (1,25 g). Caractéristiques de l'iminosucre 8'
Rendement : 86%
Aspect : solide blanc
Rf : 0,4 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 1/1)
MS : m/z 337,0 [M+H]+ (théorique 335,5) IR (v, cm"1, NaCl) : 3372 ; 2934 ; 2858 ; 1666 ; 1074 ; 1024
RMN 1H (250 MHz, CDCl1), δ(vvm) :
0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ; 1,26 (m, 10H) ; 1,46 (m, 2H) ; 2,20 (dd, 2H, J ≈ 8,5 et 11,0 Hz) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,86 (dd, 2H, J= 3,5 et 11,3 Hz) ; 3,25 (t, IH, J= 6,9 Hz) ; 3,77 (m, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,26-7,37 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz. CDCl1), δ(vυm) :
14,2 ; 22,8 ; 26,9 ; 27,6 ; 29,4 ; 29,6 ; 31,9 ; 57,4 ; 58,0 ; 69,8 ; 74,0 ; 84,5 ; 127,9 ; 128,0 ; 128,7 ; 138,7
Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres 9'a et 9'b Le diol 8' (1,25 g ; 3,72 mmol) est mis en solution dans du tétrahydrofurane fraîchement distillé (120 mL) à 00C et sous courant d'argon. Puis on ajoute de Phydrure de sodium 60% (0,76 g ; 31,7 mmol) toujours à O0C. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes en laissant la température remonter à l'ambiante. Ensuite, de l'iodooctane (5,4 mL ; 29,7 mmol) et de l'iodure de tétrabutylammonium (0,28 g ; 0,75 mmol) sont introduits et la réaction est portée au reflux du tétrahydrofurane pendant 28 heures. L'excès de réactif est détruit par addition lente de méthanol, et le mélange est extrait avec du dichlorométhane (2 x 50 mL). La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau (1 x 50 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 50 mL), séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (10/l→8/l→6/l→4/l→2/l) pour donner l'iminosucre 9'a (832,9 mg) et l'iminosucre racémique 9'b (586,4 mg). Caractéristiques de l'iminosucre 9'a
Rendement : 42%
Aspect : huile jaune
Rf : 0,7 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1)
MS : m/z 561,0 [M+H]+ (théorique 559,9) IR (v, cm"1, NaCl) : 2930 ; 2864 ; 1674 ; 1272 ; 1099
RMN 1H (250 MHz, CDCl1V £(ppm) :
0,88 (m, 9H) ; 1,20-1,58 (m, 36H) ; 1,83 (t, 2H, J= 10,7 Hz) ; 2,36 (m, 2H) ; 3,05 (dd, 2H, J = 4,1 et 10,7 Hz) ; 3,21 (t, IH, J = 9,1 Hz) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,59 (t, 4H, J= 6,6 Hz) ; 4,83 (s, 2H) ; 7,21-7,40 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDCl1), £(ppm) :
14,2 ; 22,8 ; 26,3 ; 27,1 ; 27,6 ; 29,4 ; 29,6 ; 30,5 ; 31,9 ; 56,6 ; 58,2 ; 71,3 ; 75,3 ; 79,2 ; 86,4 ; 127,4 ; 127,9 ; 128,3 ; 139,5
Caractéristiques de l'iminosucre racémique 9'b Rendement : 35%
Aspect : solide jaunâtre
Rf : 0,15 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1) MS : m/z 449,0 [M+H]+ (théorique 447,7) IR (v, cm4, NaCl) : 3418 ; 2930 ; 2855 ; 1638 ; 1376 ; 1100 RMN 1H (250 MHz, CDCl1), £(ppm) :
0,88 (m, 6H) ; 1,22-1,60 (m, 24H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; ,27 (t, IH, J= 7,2 Hz) ; 3,44-3,60 (m, 3H) ; 3,65 (m, IH) ; 4,66 (d, IH, J= 11,6 Hz) ; ,90 (d, IH3 J= 11,6 Hz) ; 7,28-7,36 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDCl1), δ(wm). :
14,2 ; 22,8 ; 26,3 ; 27,0 ; 27,6 ; 29,5 ; 29,6 ; 30,3 ; 31,9 ; 55,4 ; 56,8 ; 58,2 ; 69,5 ; 70,4 ; 74,1 ; 78,5 ; 127,9 ; 128,7 ; 138,9
Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre 10'
L'iminosucre 9'a (397,6 mg, 0,71 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (20 mL) et d'acide chlorhydrique 5N (2 mL). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 27 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromato graphie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle (10/1) pour donner l'iminosucre souhaité 10' (306,5 mg). Caractéristiques de l'iminosucre 10' Rendement : 92%
Aspect : huile jaune
Rf : 0,2 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1)
MS : m/z 471 ,0 [M+H]+ (théorique 469,8)
HRMS (ESI) : m/z 470,4585 [M+H]+ (théorique 470,4573) RMN 1H (250 MHz. CDClO, £(ppm) :
0,88 (m, 9H) ; 1,20-1,60 (m, 36H) ; 1,82 (t, 2H, J= 10,0 Hz) ; 2,39 (m, 2H) ; 2,64 (m, IH) ; 3,07 (dd, 2H, J= 3,1 et 11,3 Hz) ; 3,29 (m, 3H) ; 3,57 (m, 4H)
RMN 13C (250 MHz, CDCh), <S(ppm) :
14,2 ; 22,8 ; 26,2 ; 27,1 ; 2756 ; 29,4 ; 29,5 ; 29,6 ; 30,3 ; 31,9 ; 55,6 ; 58,3 ; 70,7 ; 77,9 ; 78,6
Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre racémique 11'
L'iminosucre racémique 9'b (248,1 mg, 0,55 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (15 mL) et d'acide chlorhydrique 5N (1,5 mL). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 26 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromato graphie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / méthanol (20/1) pour donner l'iminosucre racémique 11' (161,2 mg). Caractéristiques de l'iminosucre racémique 11'
Rendement : 82% Aspect : huile jaune
Rf : 0,5 (acétate d'éthyle / méthanol 20/1)
MS : m/z 358,0 [M+H]+ (théorique 357,6)
RMN 1H (250 MHz, CD1ODX £(ppm) : 0,93 (m, 6H) ; 1,22-1,45 (m, 20H) ; 1,46-1,62 (m, 4H) ; 1,86 (t, IH, J= 11,0 Hz) ;
1,90 (t, IH, J = 11,0 Hz) ; 2,42 (m, 2H) ; 2,99 (dd, IH, J = 3,5 et 9,8 Hz) ; 3,11 (m, IH) ; 3,16-3,31 (m, 2H) ; 3,51 (m, IH) ; 3,62 (t, 2H, J= 6,6 Hz) RMN 13C (250 MHz, CD1ODl δ(Oym) :
14,5 ; 23,7 ; 27,2 ; 27,8 ; 28,6 ; 30,4 ; 30,5 ; 30,6 ; 31,2 ; 32,9 ; 33,0 ; 57,0 ; 59,1 ; 59,3 ; 71,4 ; 71,9 ; 79,4 ; 79,7
Schéma 3: Synthèse du composé 12' à partir du composé l'a
Mode opératoire général pour obtenir le composé N-alkylé 12'
L'iminosucre l'a est mis en solution (0,02 M), à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol- acide acétique (200/1, v/v). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du nonanal (1,2 éq) et du cyanoborohydrure de sodium (1,2 éq) et la réaction est agitée pendant 1 nuit à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisant l'éluant acétate d'éthyle/méthanol (5/1) et 1% de triéthylamine pour donner le composé 12' souhaité. Rendement : 58% Caractéristiques du composé 12'
Aspect : solide blanc
Rf : 0,35 (acétate d'éthyle / méthanol 5/1 + 1% Et3N)
[α]D 20 +5,5 (C l3I5 MeOH) HRMS (ESI) : m/z [M+H]+ calculée : 386,3634 trouvée : 386,3633
HRMS (FAB) : m/z [M+H]+ calculée : 386,3634 trouvée : 386,3636
IR (NaCl3 cm"1) : 1088 (C-O) ; 1150 (C-N) ; 2860-2928 (C-H) ; 3378 (O-H)
RMN 1H (250 MHz, CD1OD), ff(ppm) :
0,91 (m, 6H) ; 1,31-1,51 (m, 30H) ; 2,46-2,68 (m, 3H) ; 2375 (dd3 IH, J ≈ 4,7 et 12,6 Hz) ; 2,85 (m, IH) ; 3,39 (t, IH, J= 8,5 Hz) ; 3,54 (m, IH) ; 3,64 (dd, IH, J= 4,7 et 8,8 Hz)
RMN 13C (250 MHz. CD1OD), £(ppm) :
14,5 ; 23,8 ; 24,3 ; 28,3 ; 28,5 ; 30,0 ; 30,4 ; 30,5 ; 30,6 ; 30,7 ; 31,0 ; 33,1 ; 52,5 ; 55,2 ; 63,0 ; 71,2 ; 72,6 ; 75,6
Schéma 4: Synthèse du composé 13' à partir du composé l 'a
t'a
Mode opératoire général pour obtenir le composé N-alkylé 13'
L'iminosucre brut l'a (26,5 mg , 0,102 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans le iV^-diméthylformamide anhydre (3,5 mL). Du carbonate de potassium (36 mg ; 0,26 mmol) et du 1-iodobutane (14 μL ; 0,123 mmol) sont additionnés dans le milieu réactionnel. Celui-ci est chauffé à 800C pendant 40 heures. Le solvant est ensuite co-évaporé à l'aide du toluène et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / méthanol (15/1) pour donner l'iminosucre 13' (5 mg, 15%). Caractéristiques du composé 13' Aspect : huile incolore Rf : 0,35 (AcOEt / MeOH 15/1) [α]D 2/0υ +15,5 (c 0,4, MeOH) HRMS (FAB) : m/z [MH-H]+ calculée : 316,2852 trouvée : 316,2849
RMN 1H 500 MHz (CD3QD)
RMN 13C (CD3OD) δ (ppm) 14,4 ; 14,5 (2 x CH3 alkyl) ; 21,5 ; 23,8 ; 30,5 ; 30,7 ; 31,0 ; 33,1 (10 x CH2 alkyl) ; 49,3 (C-5) ; 52,5 (CH2N) ; 55,1 (C-I) ; 63,2 (C-4) ; 71,3 (C-2) ; 72,8 (C-3)
Schéma 5: Synthèse du composé 14' à partir du composé l'a
1"a
L'iminosucre brut l'a (28,3 mg ; 0,11 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans le JV,iV-diméthylformamide anhydre (4 mL). Du carbonate de potassium (36,2 mg ; 0,26 mmol) et du chlorure de /?-méthoxybenzyle (18 μL ; 0,13 mmol) sont additionnés dans le milieu réactionnel. Celui-ci est chauffé à 800C pendant une nuit. Le solvant est ensuite co-évaporé à l'aide du toluène et le résidu obtenu est chromato graphie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / méthanol (5/1) pour donner l'iminosucre 14' (29 mg, 70%).
Caractéristiques du composé 14'
Aspect : huile orange Rf : 0,7 (AcOEt / MeOH 5/1)
[α]D 20 +17,0 (c 0,9, MeOH)
HRMS (FAB) : m/z [M+H]+ calculée : 380,2802 trouvée : 380,2801
RMN 1H (CThOD)
δ (ppm) 14,5 (CH3 nonyl) ; 23,7 ; 24,3 ; 29,8 ; 30,5 ; 30,7 ; 30,8 ; 30,9 ; 33,1 (8 x CH2 nonyl) ; 51,5 (C-5) ; 55,7 (OCH3) ; 59,0 (CH2N) ; 62,7 (C-I) ; 71,3 (C-4) ; 72,7 (C-2) ; 76,4 (C-3) ; 114,6 ; 130,9 (4 x CH aromatiques) ; 132,7 ; 160,3 (Cq aromatiques)
II - TESTS D'INHIBITION SUR LA β-GLUCOCEREBROSIDASE HUMAINE ET D'AUTRES GLYCOSIDASES
Les tests d'inhibition sur la β-glucocérébrosidase humaine ont été réalisés en collaboration avec le Prof. N. Asano. Les résultats les plus pertinents sont regroupés sur le tableau 1. L'α-1-C-nonyl-XYL l'a est actuellement l'inhibiteur le plus puissant connu de la β-glucocérébrosidase humaine avec une constante d'inhibition (Ki) de 2nM. Ce composé est également extrêmement spécifique puisqu'il n'a aucune activité sur les différentes α-glucosidases testées. Cette sélectivité est due en partie à l'absence d'une fonction hydroxyméthyle en C-5 caractéristique du glucose. L'allongement de la longueur de la chaîne alkyle de C9 à C12 conduit à une diminution de l'activité d'inhibition. De même, la position du groupement nonyle est cruciale. Le N-nonyl iminoxylitol 6' est ainsi 220 fois moins actif que son analogue C-alkylé l'a.
Tableau 1
Cl50 (μM)
enzyme n = 7 n = 7 n = 7 n = 10 α-glucosidase riz 0,08 NDC NI ND levure Nlb ND NI ND maltasea 1 ,3 ND NI ND sucrasea 0,66 ND NI ND isomaltasea 0,23 ND NI ND β-glucosidase β-glucocérébrosidase 1,0 1,5 0,0068 (0.002)d 0,012 (0.031)d amande douce 150 ND 1 ,9 ND
Caldocellum 80 ND 800 ND saccharolyticum
Intestin de rat. 11NI : moins de 50% d'inhibition à 1000 μM. CND : Non déterminé. valeur de K1.
Le composé 6' est un composé de référence.
Le composé l'a correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe nonyle, R2, R3 et R4 représentent un groupe OH.
Le composé l'b correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe dodécyle, R2, R3 et R4 représentent un groupe OH.
Les α-glucosidases de riz et de levure, ainsi que les β-glucosidases de l'amande douce et de Caldocellum saccharolyticum proviennent de Sigma Chemical Co. Des membranes 'brush border' préparées à partir de l'intestin grêle de rat d'après la méthode de Kessler (Kessler, M.; Acuto, O.; Strelli, C; Murer, H.; Semenza, G. A. Biochem. Biophys. Àcta 1978, 506, 136) ont été utilisées comme source de maltase, sucrase et isomaltase intestinales. Les activités de l'α-glucosidase de riz ainsi que des glucosidases intestinales ont été déterminées en utilisant un disaccharide approprié comme substrat. Le D-glucose ainsi libéré a été dosé par colorimétrie en utilisant le glucose B-test de Wako (Wako Pure Chemical Ind., Japon). Les activités sur les autres glycosidases ont été déterminées en utilisant le glycoside de p-nitrophényle approprié comme substrat au pH optimum de chaque enzyme. La réaction est stoppée par addition de Na2CO3 400 mM. Le j9-nitrophénol ainsi libéré a été dosé par spectrophotométrie à 400 nm. Pour la β-glucocérébrosidase, la technique utilisée est celle décrite dans Kato, A.; Kato, N.; Kano, E.; Adachi, L; Ikeda, K.; Yu, L.; Okamoto, T.; Banba, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.; Asano, N. Biological properties of D- and L-1-deoxyazasugars. J. Med. Chem. 2005, 48, 2036-2044.
Evaluation Biologique : Inhibition de Ia β-glucocérébrosidase humaine par les composés 12', 13' et 14'
IC '5ςn0 31O nM IC50 3000 nM
131 14"
IC50 230 nM
12" III - EFFETS DE L'Α-1-C-NONYL-IMINOXYLITOL L'A SUR LES GLYCOSIDASES LYSOSOMALES INTRACELLULAIRE DANS DES FIBROBLASTES DE PATIENTS ATTEINTS DE LA MALADIE DE GAUCHER
(TYPE 1, 2 ET 3)
Une étude a été effectuée pour explorer l'effet des inhibiteurs sur l'activité de β- glucocérébrosidases intracellulaires (fibroblastes issus de patients atteints de la maladie de Gaucher de Type 1, 2 ou 3). De manière générale, une augmentation d'un facteur 1,1 à 1,9 de l'activité enzymatique résiduelle a été constatée pour l'α-1-C-nonyl-XYL l'a à une concentration comprise entre 2,5 et 10 nM. (les résultats principaux sont regroupés dans le tableau 2).
De façon remarquable, l'utilisation de l'α-1-C-nonyl-XYL (l'a) à une très faible concentration de 10 nM a permis de presque doubler l'efficacité de β- glucocérébrosidases déficientes de type 1 et 3 (1,8 et 1,9 respectivement) sans inhiber l'action d'autres glycosidases lysosomales. Il est à noter que la maladie de Gaucher de type 1 est la plus répandue. Les tests comparatifs réalisés avec la JV-nonyl DNJ 2' ont montré que l'augmentation de l'activité enzymatique était également multiplié d'un facteur 2 mais à des concentrations 1000 fois plus élevées (10 μM) et avec une mauvaise sélectivité vis-à-vis d'autres glycosidases (α-Glucosidase et α-Mannosidase).
Tableau 2 - récapitulatif des résultats obtenus
Augmentation de Augmentation de Augmentation de l'activité l'activité l'activité „ „ . ,, ..
Pour Effets sur 1 activité enzymatique enzymatique enzymatique *, *_ i -j
,_/ , , ι d autres glycosidases
(fibroblastes (fibroblastes (fibroblastes J de type 1) de type 2) de type 3) x 2,4 à 10 μM x 1,1 à 2,5 μM x 1,6 à 10 μM Effets marqués
x 1,8 à 10 nM x 1,1 à 2,5 nM x 1,9 à 10 nM Aucun effet Tests biologique détaillés :
Les tests ont été effectués dans les conditions décrites dans: Sawkar, A. R.; Cheng, W.-C; Beutler, E.; Wong, C-H.; Balch, W. E.; Kelly, J. W. Chemical chaperones increase tlie cellular activity of N370S beta-glucosidase: a therapeutic strategy for Gaucher disease. Froc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 2002, 99, 15428-15433.
Type 1 Gaucher fibroblastes.
.V-Nonyl-DNJ V β-glucocérébrosidase : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 2,4 à 10 μM. α-Glucosidase : 70% d'inhibition à 50 μM. α-Mannosidase : légère inhibition.
Type 2 Gaucher fibroblastes. iV-Nonyl-DNJ V β-glucocérébrosidase : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,1 à 2,5 μM. α-Glucosidase : inhibition significative à 50 μM. α-Mannosidase : légère inhibition à 50 μM.
Type 3 Gaucher fibroblastes iV-Nonyl-DNJ V β-glucocérébrosidase : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,6 à 10 μM. α-Glucosidase : inhibition significative. α-Mannosidase : pas d'inhibition.
Type 1-3 Gaucher fibroblastes α-1-C-Nonyl-XYL l'a β-glucocérébrosidase de Type 1 : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,8 à 1O nM. β-glucocérébrosidase de Type 2 : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,1 à 2,5 nM. β-glucocérébrosidase de Type 3 : Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,9 à 1O nM. α-Glucosidases de Type 1-3 : pas d'inhibition. α-Mannosidase de Type 1-3 : pas d'inhibition.
Conclusion Les résultats obtenus avec Pα-1-C-nonyl-iminoxylitol l'a ouvrent la voie vers de futurs agents thérapeutiques utilisables contre la maladie de Gaucher en très faible quantité et dénués d'effets secondaires. Ces composés permettent d'augmenter significativement l'activité enzymatique résiduelle de la β-glucocérébrosidase des patients de type 1 et 3. On peut également envisager une bithérapie associant le Zavesca®, pour inhiber la formation du glycosphingolipide impliqué, et un "chaperon chimique" activant l'activité résiduelle d'hydrolyse enzymatique de ce glycolipide.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle : - Ro représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, ou
* un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons,
- R1 représente :
* un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à
16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants : hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou
* un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3,
- R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe hydroxyle, ou
* un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou * un groupe acyloxy de formule 0-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle., linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci- dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale, sous réserve que : . dans la formule (I), lorsque R0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et
. dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène.
2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Gaucher.
3. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Krabbe.
4. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Fabry.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que Ro représente un atome d'hydrogène.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que R1 représente un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce que R2, R3 et R4 représentent un groupe OH.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R0 représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que R3 et R4 représentent des groupes OH.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5,
R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, d'un composé de formule générale (II) suivante :
R0, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 12.
14. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (III) suivante :
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle.
15. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
— p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8,
- R0 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle.
16. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (V) suivante :
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de O à 11, et de préférence égal à 8,
- R0 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle.
17. Composé de formule générale (I) suivante
dans laquelle :
— R0 représente :
* un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à
12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle le cas échéant substitué par un groupe alcoxy comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, ou * un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons,
- R1 représente :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants : hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou
* un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3, - R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres :
* un atome d'hydrogène, ou
* un groupe hydroxyle, ou
* un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou
* un groupe acyloxy de formule 0-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci- dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, sous réserve que :
. dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et . dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène.
18. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (II) suivante :
19. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (III) suivante :
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication , et de préférence un groupe nonyle.
20. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (IV) suivante :
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de O à 11 , et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle.
21. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (V) suivante :
dans laquelle :
- p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8,
- R0 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle.
22. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
23. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle, comprenant les étapes suivantes :
a) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, M représente un métal, de préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante :
dans laquelle :
. GPo représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle, p-méthoxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et . GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle,
pour obtenir un composé de
dans laquelle GP0, GP a) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante :
GPo, GP3 et R1 étant tels que définis ci-dessus,
le composé de formule (3) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé dé formule (III) telle que définie dans la revendication 19, ledit composé de formule (III) ainsi obtenu étant ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 18, dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH,
b) la protection des fonctions OH libres du composé (3) susmentionné, pour obtenir, une pipéridine substituée de formule (4) suivante :
dans laquelle :
. GP2 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes acétyle, benzoyle et pivaloyle, et représente de préférence un groupe benzoyle,
. GP4 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes trialkylsilyles, et représente de préférence un groupe t-butyldiméthylsilyle, et . GP0, GP3 et R1 sont tels que définis ci-dessus, c) la déprotection chimiosélective de l'un des groupements GP2, GP3 ou GP4, des composés de formule (4) susmentionnée, pour obtenir respectivement un composé de formule (5) suivante :
dans laquelle :
A2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP2, A3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP3,
A4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes A2, A3 et A4 représente H, GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
d) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (5),
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir un composé de formule (6) suivante :
dans laquelle :
B2 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP2, B3 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP3, B4 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes B2, B3 et B4 représente R5,
GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide dé formule R6COCl, R6 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir un composé de formule (7) suivante :
dans laquelle :
C2 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP2, C3 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP3,
C4 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6,
GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir l'un des composés de formule (8) suivante :
dans laquelle :
D2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP2, D3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP3,
D4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP4, et l'un seulement des groupes D2, D3 et D4 représente H, GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en œuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir l'un des composés de formules (9-1), (9-2) ou (9-3) suivantes :
(9-1) (9-2) (9-3)
GP0, GP2, GP3, GP4, et R1 étant tels que définis ci-dessus,
les composés susmentionnés de formules (6), (7), (8), (9-1), (9-2) et (9-3) pouvant être déprotégés pour obtenir respectivement les composés de formules suivantes (1-6), (1-7), (1-8), (1-9-1), (1-9-2) et (1-9-3), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 17 :
dans lesquelles :
* B'2 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'3 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'4 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes B'2, B'3 et B'4 représente R5,
* C2 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C3 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C4 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6,
* D'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et l'un seulement des groupes D'2, D'3 et D'4 représente H, les composés ainsi obtenus de formules (1-6), (1-7), (1-8), (1-9-1), (1-9-2) et (1-9-3) pouvant être ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir les composés de formules suivantes (I-6-bis), (I-7-bis), (I-8-bis), (1-9-1 -bis), (I-9-2-bis) et (I-9-3-bis), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 17 :
(1-9-1 -bis) (I-9-2-bis) (I-9-3-bis)
B'2, B'3, B'4, C2, C3, C4, D'2, D'3, D'4, R0 et R1 étant tels que définis ci-dessus,
e) et, éventuellement, la déprotection régiosélective de l'un des groupements protecteurs restants GP2, GP3 ou GP4, des composés susmentionnés de formule (6), (7), (8), (9-1), (9-2) ou (9-3) pour obtenir une fonction hydroxyle libre déprotégée, et la réaction de cette fonction hydroxyle libre, comme décrit précédemment dans l'étape e), soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation., soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration, et une éventuelle étape de déprotection afin d'obtenir des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, suivie éventuellement par une étape d'alkylation de la fonction aminé libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle R0X ou par animation réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule R0OH, R0 représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R0 est différent d'un atome d'hydrogène, l'étape f) pouvant être éventuellement répétée si le composé obtenu de formule (I) contient encore une fonction hydroxyle libre.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, comprenant les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante :
dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, pour obtenir le composé de formule (11) suivante :
Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une aminé primaire R0NH2, R0 représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, pour obtenir un composé de formule (12) suivante :
GP3 étant tel que défini ci-dessus,
c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci- dessus, suivie d'une réaction d' animation réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante :
GP3 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini dans la revendication 17 et X représentant un atome d'halogène, ou avec un chlorure d'acide R6COCl, R6 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir l'un des composés (14-1) ou (14-2) suivants :
R7O HO.
GP3-O- ( N-R0 GP3-O- ( N-R0
R7O R7O"
(14-1) (14-2)
R7 représentant un groupe COR6 ou un groupe R5 tels que définis ci-dessus, GP3 et R0 étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1) et (14-2) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, le composé de formule (14-2) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de formule (14-1) pour obtenir le composé de formule suivante (14-3) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé de formule (I) :
R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus,
f) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (14-2) et (14-3),
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogenure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir respectivement un composé de formule (15-2) ou (15-3) suivante :
(15-2) (15-3)
GP3, R5, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (15-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R5, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COCl, R6 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir respectivement un composé de formule (16-2) ou (16-3) suivante :
(16-2) (16-3)
GP3, R6, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
le composé de formule (16-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R6, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir respectivement un composé de formule (17-2) ou (17-3) suivante :
GP3, R7 et RQ étant tels que définis ci-dessus,
le composé de formule (17-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus,
* soit dans le cadre de la mise en œuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en œuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir respectivement un composé de formule (18-2) ou (18-3) suivante :
(18-2) (18-3)
GP3, R7 et R0 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (18-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante :
R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus.
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