JP2008546744A - イミノ糖ファミリーの新規な化合物、リソソーム病の治療のためのその使用、及び、その製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、リソソームグリコシダーゼ酵素少なくとも１つの機能障害に関連するリソソーム病を治療する薬剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、特に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ_１は、特に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、特に、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はアシルオキシ基である）の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明の目的は、イミノ糖ファミリーの新規な化合物、並びにそれらの製造方法である。

本発明の目的は、特にリソソーム病（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療の枠内で、イミノ糖ファミリーで表されるこれら新規な化合物の使用でもある。

リソソーム病は、リソソーム内のスフィンゴ糖脂質の異化に関与する酵素における欠損により特徴付けられる遺伝性疾患である。この分解工程は、最終的にセラミド放出に導くために、スフィンゴ糖脂質内にあるグルコシド結合を加水分解する一連のグリコシダーゼ作用によるものである。１つ又は他のこれらグリコシダーゼの機能障害は、例えばゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）等のリソソーム病の原因となる。

ゴーシェ病は、世界中で５０，０００人のうちの１人に影響を与えるまれな遺伝性疾患であるが、アシュケナージユダヤコミュニティー（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ Ｊｅｗｉｓｈ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）内で非常に頻繁に起こり、ほぼ５００人のうちの１人である（Futerman,A.H.; Sussman,J.L.; Horowitz,M.; Silman,I.; Zimran,A.Novel directions in the treatment of Gaucher’s disease Trends in Pharm.Sci.2004,25,147）。ゴーシェ病は、β−グルコセレブロシダーゼの触媒活性の変性から起こり、種々の組織内のグルコシルセラミドの蓄積をもたらし、そして特に、ある場合には成人となる前に死を引き起こすことがある神経病理学的な又は精神運動性の本質の深刻な機能障害を進行的にもたらす。

たいていの使用される治療方法は、欠損型酵素、セレダーゼ（Ｃｅｒｅｄａｓｅ（商標））の活性を補うために、静脈経路により組換え型酵素を注入することを伴う（ERT:“enzyme replacement therapy”: Grabowski,G.A; Hopkin,R.J. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle,practice and prospect.Annu.Rev.Genomics Human Genet.2003,4,403）。治療の費用は非常に高い。さらに、後者は、神経系疾患を治療することを可能にさせず、そして骨と肺が影響を受けている患者に対する効果はほとんどない（Grabowski,G.A; Hopkin,R.J.Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annu.Rev.Genomics Human Genet.2003,4,403）。

第２の方法は、薬剤の活性成分（ザベスカ（Ｚａｖｅｓｃａ（商標））として、イミノ糖、Ｎ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンを使用する。この化合物は、スフィンゴ糖脂質の生合成を制限し、従ってグルコシルセラミド、天然のグルコセレブロシダーゼ基質を減少することにより作用する（SRT:“substrate reduction therapy”:Cox et al.,Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin(OGT918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000,355,1481）。経口治療は、多くの副作用をもたらし、セレダーゼを使用できない場合においてのみ提示される。従って、ザベスカは、あるカテゴリーの人々（子供、青年及び妊婦）に逆に指示（ｃｏｎｔｒａ−ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）され、その治療は、腸のグルコシダーゼの阻害に主に関連する種々の欠点（体重の減少、腹痛、下痢）を伴っている。この薬剤は、精子形成をブロックし（Van der Spoel et al.,Reversible infertility in male mice after oral administration of alkylated imino sugars: a nonhormonal approach to male contraception.Proc.Nat.Acad.Sci.USA2002,99,17173)、そして多くの用量（１００−３００ｍｇ）を毎日使用しなければならない（Zimran,A.;Elstein,D.Gaucher’s disease and the clinical experience with substrate reduction therapy.Philos.Trans.R.Soc.Lond.B Biol.Sci.2003,355,961）。

従って、本発明の目的は、β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対して非常に強い阻害活性を有するイミノ糖タイプの新規な化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、リソソーム病、特にゴーシェ病の治療の枠内で有用である新規な化合物を提供することを含み、前記化合物は、前記疾患の治療のために現在使用されている生成物の使用の枠内よりも低い用量において、β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対して非常に強い阻害活性を有する。

本発明は、
一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_０は、
水素原子、又は
炭素原子１〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む、直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基、又は
３〜１２員を含むオキサアルキル基であり；
Ｒ_１は、
水素原子、又は
炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合により、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１２個を含むアルコキシ基、及びフェニル基から選択された置換基により置換されるか又は前記置換基を有している前記アルキル基、又は
４〜１２員を含むｎ−オキサアルキル基（ｎは３以上の整数を表す）であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
水素原子、又は
ヒドロキシル基、又は
式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基、又はベンジル基である）で表されるアルコキシ基、又は、
式Ｏ−ＣＯ−Ｒ_６（式中、Ｒ_６は、炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基である）で表されるアシルオキシ基であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基が、炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の前記アルキル基であるか、又は炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の前記アルキル基を含む基である）
で表される化合物の使用であって、
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、純粋な立体異性体の形態であるか、又はラセミ混合物並びに薬理学的に許容可能な酸を有するそれらの付加塩を含む、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態である、
リソソームグリコシダーゼ酵素少なくとも１つの機能障害と関連するリソソーム病の治療を目的とする薬剤の製造のための前記化合物の使用（但し、式（Ｉ）において、Ｒ_０が水素原子又は炭素原子１〜３個を含むアルキル基であり、そしてＲ_１が水素原子である場合、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基がアルコキシ基、ＯＲ_５、又はアシルオキシ基、ＯＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_５又はＲ_６は、炭素原子少なくとも３つを含むアルキル基であり、そして、式（Ｉ）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも２つの基が水素原子ではない）に関する。

用語「ｎ−オキサアルキル」は、ｎ番目の−ＣＨ_２−基を酸素原子で置換しているアルキル鎖を意味する。ｎ−オキサアルキル中で、５番目のＣＨ_２基を酸素原子で置換しているノニル鎖に相当する、５−オキサノニル基を挙げることができる。前記基は、式−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３に相当する。

用語「薬理学的に許容可能な酸を有するそれらの付加塩」は、酸の添加により形成される一般式（Ｉ）で表される化合物の塩を意味し、その陰イオンが、毒性のない塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸及び糖酸で形成される塩を形成する。

用語「リソソームグリコシダーゼ酵素少なくとも１つの機能障害と関連するリソソーム病」は、リソソーム内のスフィンゴ糖脂質の異化に関与する酵素の欠損により特徴付けられる遺伝性疾患を意味する。例えば、ゴーシェ病はβ−グルコセレブロシダーゼの機能障害に関連し、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はα−ガラクトシダーゼＡの機能障害に関連し、クラッベ病（Ｋｒａｂｂｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はβ−ガラクトセレブロシダーゼの機能障害に関連し、テイ−サクス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はβ−ヘキソサミニダーゼＡの機能障害に関連し、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はβ−ヘキソサミニダーゼＢに関連する。

本発明の枠内で実施される治療方法は、三次元構造を安定化することにより、欠損変異酵素の「化学シャペロン（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）」として作用する化合物を使用することを含む（Fan,J.-Q.A contradictory treatment for lysosomal storage disorders:inhibitors enhance mutant enzyme activity,Trends Pharm.Sci.2003,24,355）。非常に低濃度においてのこれら化合物の使用は、ｉｎ ｖｉｖｏで変異酵素の残留する加水分解活性を増加させ、これによってゴーシェ病に関与するグルコシルセラミドの蓄積を減少させることが可能である。このアプローチは、非常に多くの利点（経口治療、予想される副作用はない（本発明で表される化合物は、β−グルコセレブロシダーゼに非常に特異的であり、使用される用量はとても低い：細胞試験中に１０^−９程度））を有する。

本発明は、ゴーシェ病の治療を目的とする薬剤の製造のための前記使用に関する。

ゴーシェ病は、グルコース及びセラミドへのグルコセレブロシドの転化に触媒作用を及ぼすリソソーム酵素、β−グルコセレブロシダーゼの欠損により特徴付けられている。グルコセレブロシドは、細胞膜の構成成分である複合脂質で、赤血球の分解から実質的に生じる。疾患の臨床症状は、組織内の蓄積に続くものである。グルコセレブロシドの除去は、通常、細網内皮系の細胞内で実施され、それは、疾患の経過中に、リソソーム内のグルコセレブロシドの蓄積のための特徴的形態（ゴーシェ細胞）を採用する。脾臓のヒスチオサイト（ｈｙｓｔｉｏｃｙｔｅｓ）、肝臓のクップファー（Ｋｕｅｐｆｅｒ）細胞、骨髄のマクロファージ、及び脳内のフィルヒョー−ロバン腔（Ｖｉｒｃｈｏｗ−Ｒｏｂｉｎ ｓｐａｃｅ）の血管外膜周囲細胞を含む。

本発明は、クラッベ病の治療を目的とする薬剤の製造のための前記使用に関する。

クラッベ病又は球様細胞白質萎縮症（globoid cell leukodystrophy）は、ミエリンの主な脂質成分の異化に関与するリソソーム酵素、ガラクトセレブロシダーゼの欠損の結果、劣性常染色体伝達を伴う疾患である。その頻度は、フランスにおいて、出産の１／１５００００程度のようである。その疾患は、中枢及び末梢神経系の髄鞘脱落をもたらす。

本発明は、ファブリー病の治療を目的とする薬剤の製造のための前記使用に関する。

ファブリー病は、α−ガラクトシダーゼＡ欠損のための、Ｘ染色体に関連する劣性伝達を伴うスフィンゴ糖脂質の代謝の遺伝性病態である。酵素欠損は、組織及び血漿内の非分解基質の蓄積をもたらす。標準的な病態においては、疾患は、半接合の男性に重篤な影響があり、その臨床的症状は、四肢の痛み及び皮膚徴候（角化血管腫）を伴い、幼児期に始まる。その後、多内臓の過負荷疾患が、心臓症状（左心室肥大）、神経症状（脳血管障害）、ＯＲＬ（聴力低下）及び腎症状（タンパク尿、腎不全）を伴って発症する。

より詳細には、本発明は、前記式（Ｉ）に相当する一般式（Ｉ−Ａ）で表される化合物
（式中、
Ｒ_０は、
水素原子、又は
炭素原子１〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基であり；
Ｒ_１は、
水素原子、又は
炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
ヒドロキシル基、又は
式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基、又はベンジル基である）で表されるアルコキシ基である）
の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ_０は、水素原子である）で表される化合物の前記使用に関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−１）：

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
に相当する化合物の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_１は、炭素原子４〜１６個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基である）で表される化合物の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、
式：

で表される化合物の使用に関する。

この化合物は、前記式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_１は、ノニル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、前記で定義したものである）で表される化合物に相当する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物の前記使用に関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−２）：

（式中、
Ｒ_１は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
に相当する化合物の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、
式：

で表される化合物の使用に関する。

この化合物は、前記式（Ｉ−２）（式中、Ｒ_１は、ノニル基である）で表される化合物に相当する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ_０は、炭素原子６〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基である）で表される化合物の前記使用にも関する。
従って、有利には、本発明は、
式：

で表される化合物の使用に関する。

この化合物は、前記式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ_０は、ノニル基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）で表される化合物に相当する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子である）の前記使用にも関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−３）：

（式中、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
に相当する化合物の前記使用に関する。

有利には、本発明は、
式：

（式中、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
で表される化合物の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）の前記使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基であり、そしてＲ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）の前記使用に関する。

別の有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子であり、そしてＲ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）の前記使用に関する。従って、本発明は、前記式（Ｉ−３）（式中、Ｒ_２は、前記式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基である）で表される化合物の使用に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、Ｒ_３及びＲ_４がＯＨ基であることを特徴とする前記使用に関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−４）：

（式中、
Ｒ_０は、前記アルキル基であり、そしてＲ_２は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものであり、そして好ましくは前記アルコキシ基、ＯＲ_５である）
に相当する化合物の前記使用に関する。

本発明は、Ｒ_３がＯＨ基であり、Ｒ_４が、式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）で表されるアルコキシ基であることを特徴とする、前記使用に関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−５）：

（式中、
Ｒ_０及びＲ_５は、前記アルキル基であり、そしてＲ_２は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものであり、そして好ましくは前記アルコキシ基ＯＲ_５である）
に相当する化合物の前記使用に関する。

本発明は、
一般式：

（式中、
Ｒ_０は、前記で定義したものであり、そして特に炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基であり、又はフェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、前記アルキル基、特にメチル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
一般式（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
で表される化合物の前記使用にも関する。
前記化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−キシリトールの誘導体である。

本発明は、
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ_１は、前記アルキル基、好ましくはノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（ＩＶ−１）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（ＩＶ）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（Ｖ−１）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（Ｖ）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ−１）：

（式中、
Ｒ_０は、前記で定義したものであり、特に炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基であり、又はフェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、前記アルキル基、特にメチル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ−２）：

（式中、
Ｒ_０は、式（Ｉ）において定義したものであり、特にＨ、又は炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基、オクチル基、ノニル基であり、又は、フェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、アルキル基、特にメチル基であり；
Ｒ_１は、式（Ｉ）において定義したものであり、特にＨ、又は炭素原子４〜１６個を含むアルキル基、好ましくはノニル基であり；
Ｒ’_５及びＲ’’_５は、互いに独立して、Ｈ又は炭素原子１〜１５個を含むアルキル基、好ましくはオクチル基又はノニル基である）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ−３）：

（式中、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ’_５及びＲ’’_５は、式（ＩＩ−２）において定義したものである）
で表される化合物の前記使用にも関する。

本発明は、
一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_０は、
水素原子、又は
炭素原子１〜１２個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基、又は
３〜１２員を含むオキサアルキル基であり；
Ｒ_１は、
水素原子、又は
炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりヒドロキシル基、炭素原子１〜１２個を含むアルコキシ基、及びフェニル基から選択された置換基により置換されるか又は前記置換基を有している前記アルキル基、又は
４〜１２員を含むｎ−オキサアルキル基（ｎは３以上の整数を表す）を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
水素原子、又は
ヒドロキシル基、又は
式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基、又はベンジル基である）で表されるアルコキシ基、又は、
式Ｏ−ＣＯ−Ｒ_６（式中、Ｒ_６は、炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基である）で表されるアシルオキシ基であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基が、前記炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であるか、又は前記炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基を含む基である）
で表される化合物であって、
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、純粋な立体異性体の形態であるか、又はラセミ混合物並びに薬理学的に許容可能な酸を有するそれらの付加塩を含む、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態である、前記化合物（但し、式（Ｉ）において、Ｒ_０が水素原子又は炭素原子１〜３個を含むアルキル基であり、そしてＲ_１が水素原子である場合、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基がアルコキシ基ＯＲ_５、又はアシルオキシ基ＯＣＯＲ_６であり、ここでＲ_５又はＲ_６は、炭素原子少なくとも３つを含むアルキル基であり、そして、式（Ｉ）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも２つの基が水素原子ではない）に関する。

より具体的には、本発明は、前記一般式（Ｉ）に相当する、一般式（Ｉ−Ａ）で表される化合物
（式中、
Ｒ_０は、
水素原子、又は
炭素原子１〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基であり；
Ｒ_１は、
水素原子、又は
炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
ヒドロキシル基、又は
式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基である）で表されるアルコキシ基、又はベンジル基である）
で表される化合物に関する。

本発明の好ましい化合物のクラスは、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、水素原子である）により構成される。

従って、本発明は、
式（Ｉ−１）：

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
で表される化合物に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_１は、炭素原子４〜１６個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基である）で表される化合物に関する。

式（Ｉ−１）で表される化合物の中で、特に有利な化合物は、
式：

で表される化合物である。

この化合物は、前記式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_１は、ノニル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、前記で定義したものである）で表される化合物に相当する。

別の有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ−１）（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物に関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−２）：

（式中、
Ｒ_１は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したアルキル基である）
に相当する化合物に関する。

有利な実施態様によれば、本発明は、
式：

の使用に関する。

この化合物は、前記式（Ｉ−２）式中、Ｒ_１は、ノニル基である）で表される化合物（に相当する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、炭素原子６〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基である）にも関する。

従って、有利には、本発明は、
式：

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
で表される化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子である）にも関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−３）：

（式中、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
に相当する化合物の使用に関する。

有利には、本発明は、
式：

（式中、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
で表される化合物のファミリーに関する。

この化合物は、前記式（Ｉ−３）（式中、Ｒ_０は、ノニル基である）で表される化合物に相当する。

有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）に関する。

別の有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基であり、Ｒ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）に関する。

別の有利な実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子であり、Ｒ_２は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）に関する。従って、本発明は、前記式（Ｉ−３）（式中、Ｒ_２は、前記式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基である）で表される化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物にも関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−４）：

（式中、
Ｒ_０は、前記アルキル基であり、Ｒ_２は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものであり、好ましくは前記アルコキシ基ＯＲ_５である）
に相当する化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物（式中、Ｒ_３は、ＯＨ基であり、そしてＲ_４は、式ＯＲ_５で表されるアルコキシ基であり、ここで、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）にも関する。

従って、本発明は、
式（Ｉ−５）：

（式中、
Ｒ_０及びＲ_５は、前記アルキル基であり、そしてＲ_２は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものであり、そして好ましくは前記アルコキシ基ＯＲ_５である）
に相当する化合物に関する。

本発明は、
一般式：

（式中、
Ｒ_０は、前記で定義したものであり、特に炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基であり、又は、フェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、前記アルキル基、特にメチル基である）
に相当する、前記化合物にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）で表される化合物において定義したものである）
に相当する前記化合物に関する。

本発明は、
式（ＩＩ−１）：

（式中、
Ｒ_０は、前記で定義したものであり、特に炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基であり、又は、フェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、前記アルキル基、特にメチル基である）
に相当する前記化合物にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ−２）：

（式中、
Ｒ_０は、式（Ｉ）で定義したものであり、そして特にＨ又は炭素原子１〜１２個を含むアルキル基、好ましくはブチル基、オクチル基、ノニル基であり、又はフェニル基により置換されている、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により置換されている、アルキル基、特にメチル基であり；
Ｒ_１は、式（Ｉ）において定義したものであり、特にＨ又は炭素原子４〜１６個を含むアルキル基、好ましくはノニル基であり；
Ｒ’_５及びＲ’’_５は、互いに独立して、Ｈ又は炭素原子１〜１５個を含むアルキル基、好ましくはオクチル基又はノニル基である）
に相当する前記化合物にも関する。

本発明は、
式（ＩＩ−３）：

（式中、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ’_５及びＲ’’_５は、式（ＩＩ−２）において定義したものである）
に相当する前記化合物に関する。

本発明は、
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ_１は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）において定義したアルキル基であり、好ましくはノニル基である）
に相当する化合物にも関する。

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ_０は、水素原子であり、Ｒ_１は、アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が、ＯＨ基である）で表される化合物に相当する。

本発明の好ましい化合物は、
式（ＩＩＩ−２）：

で表される化合物である。

式（ＩＩＩ−２）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１は、ノニル基である）で表される化合物に相当する。

本発明は、
式（ＩＶ）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
に相当する化合物に関する。

式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ_０は、アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子であり、Ｒ_２は、アルコキシ基であり、そしてＲ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物に相当する。

本発明による好ましい化合物は、
式（ＩＶ−２）：

に相当する化合物である。

式（ＩＶ−２）で表される化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ_０は、ノニル基である）で表される化合物に相当する。

本発明による別の好ましい化合物は、
式（ＩＶ−３）：

に相当する化合物である。

式（ＩＶ−３）で表される化合物は、式（ＩＶ−２）（式中、ｐは８である）で表される化合物に相当する。

本発明は、
式（Ｖ）：

（式中、
ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
Ｒ_０は、前記アルキル基、そして好ましくはノニル基である）
に相当する化合物にも関する。

式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ_０は、アルキル基であり、Ｒ_１は、水素原子であり、Ｒ_２及びＲ_４は、アルコキシ基であり、そしてＲ_３は、ＯＨ基である）で表される化合物に相当する。

本発明による好ましい化合物は、
式（Ｖ−２）：

に相当する化合物である。

式（Ｖ−２）で表される化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ_０は、ノニル基である）で表される化合物に相当する。

本発明による別の好ましい化合物は、
式（Ｖ−３）：

に相当する化合物である。

式（Ｖ−３）で表される化合物は、式（Ｖ−２）（式中、ｐは８である）で表される化合物
に相当する。

本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、前記式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（Ｉ−４）、式（Ｉ−５）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ−２）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ−１）、式（ＩＶ−２）、式（ＩＶ−３）、式（Ｖ）、式（Ｖ−１）、式（Ｖ−２）及び式（Ｖ−３）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。

本発明による化合物は、静脈経路により、経口経路により、皮下経路により、皮内経路により、又は表皮膚経路により投与することができる。

本発明は、前記式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は、アルキル基又はｎ−オキサアルキル基である）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）
式（１）：

（式中、
ＧＰ_０は、特にアリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基、そして好ましくはベンジル基である保護基であり、
ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
で表されるイミンに、式Ｒ_１−Ｍ（式中、Ｒ_１は、前記で定義したアルキル基又はｎ−オキサアルキル基であり、Ｍは、金属、好ましくはＬｉであるか、又は基ＭｇＸであり、ここで、Ｘはハロゲン原子、好ましくはＢｒである）で表される有機金属化合物、例えばマグネシウム有機化合物若しくはリチウム有機化合物を添加する段階であって、
式（２）：

（式中、
ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための前記段階と、
（ｂ）前記式（２）で表される化合物の酸性媒体中での加水分解、それに続く分子内（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ）還元アミノ化反応の段階で、
式（３）：

（式中、
ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための前記段階であって、
あてはまる場合には、式（３）で表される化合物が、前記において定義した式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るために、脱保護され、
次に、場合により、得られた前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、遊離アミン官能基のアルキル化の段階、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、前記式において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化によるアルキル化の段階を受け、前記において定義した式（ＩＩ）で表される化合物（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）を得るための前記段階と、
（ｃ）前記化合物（３）の遊離ＯＨ官能基の保護の段階であって、
式（４）：

（式中、
ＧＰ_２は、特に、アセチル基、ベンゾイル基及びピバロイル基から選択される保護基、そして好ましくはベンゾイル基である保護基であり、
ＧＰ_４は、特には、トリアルキルシリル基から選択される保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基である保護基であり、そして
ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための前記段階と、
（ｄ）前記式（４）で表される化合物のＧＰ_２、ＧＰ_３又はＧＰ_４の１つの基の化学選択的（ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）脱保護の段階であって、
式（５）：

（式中、
Ａ_２は、水素原子又は保護基ＧＰ_２であり、
Ａ_３は、水素原子又は保護基ＧＰ_３であり、
Ａ_４は、水素原子又は保護基ＧＰ_４であり、そして
Ａ_２、Ａ_３及びＡ_４の１つの基のみが、前記で定義したＨ、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
で表される化合物
（式（５）で表される化合物は、
式：

で表される化合物を含む）
をそれぞれ得るための段階と、
（ｅ）前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基の反応の段階であって、
アルキル化プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば、式Ｒ_５−Ｘ（Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ_５は、前記で定義したものである）で表されるハロゲン化アルキルとの反応の段階であって、
式（６）：

（式中、
Ｂ_２は、Ｒ_５基又は保護基ＧＰ_２であり、
Ｂ_３は、Ｒ_５基又は保護基ＧＰ_３であり、
Ｂ_４は、Ｒ_５基又は保護基ＧＰ_４であり、そして
Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４の１つの基のみが、前記で定義したＲ_５、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
で表される化合物
（式（６）で表される化合物は、
式：

で表される化合物を含む）
を得るための段階であるか；又は
アシル化プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_６ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_６は、前記において定義したものである）で表される酸塩化物との反応の段階であって、
式（７）：

（式中、
Ｃ_２は、ＣＯＲ_６基又は保護基ＧＰ_２であり、
Ｃ_３は、ＣＯＲ_６基又は保護基ＧＰ_３であり、
Ｃ_４は、ＣＯＲ_６基又は保護基ＧＰ_４であり、そして
Ｃ_２、Ｃ_３及びＣ_４の１つの基のみが、前記で定義したＣＯＲ_６、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
で表される化合物
（式（７）で表される化合物は、
式：

で表される化合物を含む）
を得るための段階であるか；又は
酸化物の還元（deoxidation）プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応による反応の段階であって、
式（８）

（式中、
Ｄ_２は、水素原子又はＯＧＰ_２基であり、
Ｄ_３は、水素原子又はＧＰ_３基であり、
Ｄ_４は、水素原子又はＧＰ_４基であり、そして
Ｄ_２、Ｄ_３及びＤ_４の１つの基のみが、前記で定義したＨ、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
で表される化合物
（式（８）で表される化合物は、
式：

で表される化合物を含む）
の１つを得るための前記段階であるか；又は
立体配置反転（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）の実施プロセスの枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）反応の実施、それに続く水素化ホウ素を用いた還元による反応の段階であって、
式（９−１）、（９−２）又は（９−３）：

（式中、
ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１は、前記で定義したものである）
の化合物の１つを得るための前記段階であり、
前記式（６）、（７）、（８）、（９−１）、（９−２）及び（９−３）で表される化合物は脱保護することによって、前記式（Ｉ）で表される化合物に相当する
式（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９−１）、（Ｉ−９−２）及び（Ｉ−９−３）：

（式中、
Ｂ’_２は、Ｒ_５基又は水素原子であり、
Ｂ’_３は、Ｒ_５基又は水素原子であり、
Ｂ’_４は、Ｒ_５基又は水素原子であり、そして
Ｂ’_２、Ｂ’_３及びＢ’_４の１つの基のみが、Ｒ_５であり、
Ｃ’_２は、ＣＯＲ_６基又は水素原子であり、
Ｃ’_３は、ＣＯＲ_６基又は水素原子であり、
Ｃ’_４は、ＣＯＲ_６基又は水素原子であり、そして
Ｃ’_２、Ｃ’_３及びＣ’_４の１つの基のみが、ＣＯＲ_６であり、
Ｄ’_２は、水素原子又はＯＨ基であり、
Ｄ’_３は、水素原子又はＯＨ基であり、
Ｄ’_４は、水素原子又はＯＨ基であり、そして
ＯＦ_２、ＯＦ_３及びＯＦ_４の１つの基のみが、Ｈである）
で表される化合物をそれぞれ得ることができ、
次に、このように得られた式（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９−１）、（Ｉ−９−２）及び（Ｉ−９−３）で表される化合物は、場合により、遊離アミン官能基のアルキル化の段階、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化により、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化による遊離アミン官能基のアルキル化の段階を受けることができ、前記式（Ｉ）で表される化合物に相当する
式（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−７−ａ）、（Ｉ−８−ａ）、（Ｉ−９−１−ａ）、（Ｉ−９−２−ａ）及び（Ｉ−９−３−ａ）：

（式中、Ｂ’_２、Ｂ’_３、Ｂ’_４、Ｃ’_２、Ｃ’_３、Ｃ’_４、Ｄ’_２、Ｄ’_３、Ｄ’_４、Ｒ_０及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための前記遊離ヒドロキシル官能基の反応段階と、
（ｆ）場合により、脱保護型遊離ヒドロキシル官能基を得るための、前記式（６）、（７）、（８）、（９−１）、（９−２）又は（９−３）で表される化合物の残留している保護基ＧＰ_２、ＧＰ_３又はＧＰ_４の１つの位置選択性脱保護の段階、
そして段階（ｅ）において記載した、アルキル化プロセスの実施の枠内の、又はアシル化プロセスの実施の枠内の、又は酸化物の還元プロセスの実施の枠内の、又は立体配置の反転の実施の枠内の、いずれかの遊離ヒドロキシル官能基の反応の段階、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を得るための、脱保護の任意の段階、場合により、それに続く遊離アミン官能基のアルキル化、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化により、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、前記において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化によって、式（Ｉ）（Ｒ_０は、水素原子と異なる）で表される化合物を得るための段階、（式（Ｉ）で表される得られた化合物が遊離ヒドロキシル官能基を含んでいる場合には、段階（ｆ）は場合により繰り返すことができる）とを含む、前記製造方法に関する。

本発明のプロセスは、下記の反応工程式による例により表すことができる。

［一般操作方法］
３位において選択的に保護された１，２−Ｏ−イソプロピリデン Ｌ−キシロフラノース誘導体（Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51）、例えば、ベンジルから開始し、
第１級アミン、例えばベンジルアミンとの反応によって相当するイミンを形成するためのその後に使用される相当するアルデヒドを得るために、酸化反応を５位で実施する。次に、場合により、ルイス酸の存在下で、有機金属試薬、例えばマグネシウム有機化合物又はリチウム有機化合物等をこのイミンに添加し、続いて、イソプロピリデンの加水分解を酸性媒体中で実施し、それに続く、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下の分子内還元アミノ化反応後、前記一般式（３）で表される置換型ピペリジンを製造する。

次に、一般式（３）で表される化合物を脱保護し、相当するピペリジノール（Ｒ_０＝ＧＰ_３＝Ｈ）を製造することができる。その後、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で、これらの誘導体のアミン官能基を、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化により、又はアルデヒドを用いた反応による還元アミノ化により、アルキル化することができる。

あるいは、一般式（３）で表される化合物は、例えばシリルエーテルの形態で、４位において位置選択的に保護されている。その後、残留する第２級アルコールは、垂直方式で、安息香酸塩基又はアセテート基で保護され、前記一般式（４）で表される置換型ピペリジンを製造する。

各々のＧＰ_２、ＧＰ_３又はＧＰ_４は、化学選択的に保護され、相当するＣ４、Ｃ３及びＣ２第２ヒドロキシル基をそれぞれ製造する。このヒドロキシル基は、例えばＮＨの存在下でハロゲン化アルキルの使用によりアルキル化されるか、又は例えば酸塩化物の使用によりアシル化されるかのどちらか一方でアルキル化されるか、又は、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応により脱酸素するか、又は、例えば２段階方式（ケトンの酸化、それに続くＮａＢＨ_４又はＬ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）等の水素化物との還元）により立体配置を反転する。得られた化合物内に残留する他の２つの第２ヒドロキシル基のうちの１つの位置選択的脱保護によって、遊離アルコール（例えばＮＨの存在下でハロゲン化アルキルの使用によりアルキル化されるか、又は例えば酸塩化物の使用によりアシル化されるかのどちらか一方でアルキル化されるか、又は、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応により脱酸素するか、又は、例えば２段階方式（ケトンの酸化、それに続くＮａＢＨ_４又はＬ−セレクトライド等の水素化物との還元）により絶対立体配置を反転することができる）を得ることを可能にさせる。その後、前記様々な合成ルートにより得られた化合物は、標準的な方法で脱保護される。

本発明は、
式（ＩＩＩ）：

で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１）：

（式中、
ＧＰ_０は、特にアリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基、そして好ましくはベンジル基であり、
ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
で表されるイミンに、式Ｒ_１−Ｍ（式中、Ｒ_１は、式（ＩＩＩ）で定義したアルキル基又はｎ−オキサアルキル基であり、Ｍは、金属、好ましくはＬｉであるか、又は基ＭｇＸであり、ここで、Ｘはハロゲン原子、好ましくはＢｒである）で表される有機金属化合物、例えばマグネシウム有機化合物若しくはリチウム有機化合物を添加する段階であって、
式（２）：

（式中、
ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｂ）前記式（２）で表される化合物の酸性媒体中での加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応の段階で、
式（３）：

（式中、
ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための前記段階であって、
式（３）で表される化合物は脱保護することによって、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るための前記段階を含む、前記方法にも関する。

本発明は、前記式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は、水素原子である）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１０）：

（式中、
ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
で表される化合物の、活性化基Ｙを含む試薬との反応によって、式（１０）で表される化合物の５位において前記活性化基を導入し、
式（１１）：

（式中、
Ｙ−Ｏは、脱離基であり、Ｙは、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から特に選択される活性基であり、そして好ましくはメシル基である）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｂ）前記式（１１）（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基又はオキサアルキル基である）で表される化合物の第一級アミンＲ_０ＮＨ_２による置換によって、
式（１２）：

（式中、
ＧＰ_３は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｃ）酸性媒体中での前記式（１２）で表される化合物の加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応によって、
式（１３）：

（式中、
ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための段階と、
（ｄ）前記式（１３）で表される化合物の、式Ｒ_５Ｘ（式中、Ｒ_５は、前記定義したものであり、そしてＸは、水素原子である）で表される化合物、又は酸塩化物Ｒ_６ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_６は、前記で定義したものである）との反応によって、
式（１４−１）又は式（１４−２）：

（式中、
Ｒ_７は、前記ＣＯＲ_６基又はＲ_５であり、
ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
の１つを得て、
式（１４−１）又は式（１４−２）で表される化合物は、特に、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離され、
式（１４−２）で表される化合物は、あてはまる場合には、脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｅ）式（１４−３）で表される化合物のＯＧＰ_３基の位置選択性脱保護、遊離ヒドロキシル官能基を含む
式（１４−３）

（式中、
Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物及び式（Ｉ）で表される化合物に相当する化合物を得る段階と、
（ｆ）アルキル化プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_５−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ_５は、前記で定義したものである）で表されるハロゲン化アルキルとの反応によって、
式（１５−２）又は式（１５−３）：

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物をそれぞれ得て、
次に、式（１５−２）で表される化合物は脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るか、又は
アシル化プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_６ＣＯＣｌで表される酸塩化物（式中、Ｒ_６は、前記で定義したものである）との反応によって、
式（１６−２）又は式（１６−３）：

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物をそれぞれ得て、
次に、式（１６−２）で表される化合物は脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るか、又は
酸化物の還元プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応によって、
式（１７−２）又は式（１７−３）：

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物をそれぞれ得て、
次に、式（１７−２）で表される化合物は脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るか、又は
立体配置の反転の実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばスワーン反応の実施、それに続く水素化ホウ素を用いた還元によって、
式（１８−２）又は式（１８−３）：

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物をそれぞれ得て、
次に、式（１８−２）で表される化合物は脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階とを含む、前記方法に関する。

本発明のプロセスは、下記の反応工程式による例により表すことができる。

［一般操作方法］
３位において選択的に保護された１，２−Ｏ−イソプロピリデンＬ−キシロフラノース誘導体（Bordier,A.;Compain,P.;Martin,O.R.;Ikeda,K.;Asano,N.First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin.Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,47-51）、例えばベンジルから開始し、脱離基は、例えば、トリエチルアミンの存在下で塩化メシルの作用により、メシル基を５位に導入する。次に、脱離基を、第１級アミンにより置換することによって、相当する第２級アミンを製造する。酸性媒体中のイソプロピリデンの加水分解、それに続く、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下の還元アミノ化反応によって、前記一般式（１３）で表される置換型ピペリジンを得ることを可能にさせる。

次に、一般式（１３）で表される化合物を、例えばＮａＨ存在下でハロゲン化アルキルの使用によるアルキル化か、又は例えば酸塩化物の使用によるアシル化のどちらか一方によって、一般式（１４−２）で表される化合物及び一般式（１４−１）で表される化合物のそれぞれを製造するために、２位及び４位において相当するモノ−及び二基置換型ピペリジンを製造する。次に、２つの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離する。

一般式（１４−２）で表される化合物のＣ４ヒドロキシルは、例えばＮＨ存在下でのハロゲン化アルキルの使用によりアルキル化されるか、又は例えば酸塩化物の使用によりアシル化されるか、又は例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応により脱酸素するか、又は例えば２段階方式（ケトンの酸化、それに続くＮａＢＨ_４若しくはＬ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）等の水素化物との還元、又は例えばシリルエーテルの形態で垂直方式により保護される）により絶対立体配置を反転する。

一般式（１４−１）で表される化合物のＣ３ヒドロキシルの位置選択的脱保護によって、例えばＮＨの存在下でハロゲン化アルキルの使用によりアルキル化されるか、又は例えば酸塩化物の使用によりアシル化されるかのどちらか一方でアルキル化されるか、又は、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応により脱酸素するか、又は、例えば２段階方式（ケトンの酸化、それに続くＮａＢＨ_４又はＬ−セレクトライド等の水素化物との還元）により絶対立体配置を反転することができる遊離アルコールを得ることを可能にさせる。

次に、前記様々な合成ルートにより得られた化合物は、標準的な方法で脱保護される。

プロセスの部分は、下記文献において記載されている：Bordier,A.;Compain,P.;Martin,O.R.;Ikeda,K.;Asano,N.First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin.Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,47-51。

本発明は、
式（ＩＶ）：

で表される化合物の製造方法において、
（ａ）式（１０）：

（式中、
ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、好ましくはベンジル基である保護基である）
で表される化合物の、活性化基Ｙを含む試薬との反応によって、式（１０）で表される化合物の５位において前記活性化基を導入し、
式（１１）：

（式中、
Ｙ−Ｏは、脱離基であり、Ｙは、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から特に選択される活性基であり、そして好ましくはメシル基である）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｂ）第一級アミンＲ_０ＮＨ_２（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基又はオキサアルキル基である）による、前記式（１１）で表される化合物の置換によって、
式（１２）：

（式中、
ＧＰ_３は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｃ）酸性媒体中での前記式（１２）で表される化合物の加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応によって、
式（１３）：

（式中、
ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための段階と、
（ｄ）前記式（１３）で表される化合物の、式Ｒ_５Ｘ（式中、Ｒ_５は、前記で定義したものであり、特に（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ_３基であり、そしてＸは、水素原子である）で表される化合物との反応によって、
式（１４−１−１）又は式（１４−２−１）：

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_５及びＲ_０は、前記で定義したものである）
の１つを得て、
式（１４−１−１）又は式（１４−２−１）で表される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより特に分離され、
式（１４−２−１）で表される化合物は、あてはまる場合には、脱保護することによって、
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_５及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階とを含む、前記方法にも関する。

本発明は、
式（Ｖ）：

で表される化合物の製造方法において、
（ａ）式（１０）：

（式中、
ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
で表される化合物の、活性化基Ｙを含む試薬との反応によって、式（１０）で表される化合物の５位において前記活性化基を導入し、
式（１１）：

（式中、
Ｙ−Ｏは、脱離基であり、Ｙは、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から特に選択される活性基であり、そして好ましくはメシル基である）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｂ）前記式（１１）で表される化合物の第一級アミンＲ_０ＮＨ_２（式中、Ｒ_０は、前記アルキル基又はオキサアルキル基である）による置換によって、
式（１２）：

（式中、
ＧＰ_３は、前記で定義したものである）
で表される化合物を得るための段階と、
（ｃ）酸性媒体中での前記式（１２）で表される化合物の加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応によって、
式（１３）：

（式中、
ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
で表される置換型ピペリジンを得るための段階と、
（ｄ）前記式（１３）で表される化合物の、式Ｒ_５Ｘ（式中、Ｒ_５は、前記で定義したものであり、特に（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ_３基であり、そしてＸは、水素原子である）で表される化合物との反応によって、
式（１４−１−１）又は式（１４−２−１）

（式中、
ＧＰ_３、Ｒ_５及びＲ_０は、前記で定義したものである）
のうちの１つを得て、
式（１４−１−１）又は式（１４−２−１）で表される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより特に分離される段階と、
（ｅ）式（１４−１−１）で表される化合物のＯＧＰ_３基の位置選択性脱保護によって、遊離ヒドロキシル官能基を含む式（１４−３−１）で表される化合物及び式（Ｖ）で表される化合物に相当する化合物を得るための段階とを含む、前記方法にも関する。

本発明は、以降の本発明の好ましい化合物の入手及びそれらの生物学的特性の入手の詳細な説明によって、さらに説明される。

Ｃ−グリコシル化イミノ糖合成の研究の枠内で、効果的な合成の方法論は、シュードアノマー位（ｐｓｅｕｄｏａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）において、ある種のグリコシドのアグリコン擬態を有するイミノ糖の誘導体を得るために開発されている。特に、置換型又は非置換型アルキル鎖の添加によって、グリコシダーゼ阻害剤としてのイミノアルジトールの選択性を顕著に増加させることを可能にさせる（Godin,G.; Compain,P; Martin,O.R.; Ikeda,K.; Asano,N.α-1-C-Alkyl-1-deoxynojirimycin derivatives as potent and selective inhibitors of intestinal isomaltase: remarkable effect of the alkyl chain length on glycosidase inhibitory profile. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14,5991-5995）。
構造活性相関の研究によって、ヒトβ−グルコシルセラミダーゼ（Ｋ_ｉ＝２ｎＭ）の最も強く、そして最も選択的な現在既知の阻害剤としてのα−１−Ｃ−ノニルイミノキシリトール１’ａを証明することが可能になってきている。従って、化合物１’ａ（α−１−Ｃ−ノニル−ＸＹＬ）は、２００２年にＷｏｎｇのグループによって記載されたＮ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）２’（Ｎ−ノニル−ＤＮＪ）（Sawkar,A.R.;Cheng,W.-C.;Beutler,E.;Wong,C.-H.;Balch,W.E.;Kelly,J.W.Chemical chaperones increase the cellular activity of N370S β-glucosidase: A therapeutic strategy for Gaucher’s disease.Proc.Natl.Acad.Sci. USA2002,99,15428）よりも１５０倍の活性がある。タイプ１、２又は３のゴーシェ病に悩んでいる患者から生じる線維芽細胞上で実施された細胞試験は、非常に低い量の１’ａの使用によって、ヒトβ−グルコシルセラミダーゼの残留酵素活性を２倍にすることを可能にすることを示している。

化合物１’ａは、前記式（ＩＩＩ−２）で表される化合物に相当し、そして式（Ｉ）（式中、Ｒ_０は、水素原子であり、そしてＲ_１は、ノニル基であり、そしてＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物である。

［Ｉ−イミノ糖の合成］
α−１−Ｃ−アルキル−イミノキシリトールを得るために使用される一般的な合成方法を反応工程式１に記載する（下記参照）。出発化合物３’は、次のBordier,A.;Compain,P.;Martin,O.R.;Ikeda,K.;Asano,N.First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin.Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,47-51に掲載された方法論により合成される。この一般的な方法によって、Ｌ−キシロースから出発し、９段階で全収率２７％〜４３％のα−１−Ｃ−アルキル−イミノキシリトールを得ることを可能にする。

第１段階は、単一ジアステレオイソマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）の形態でＲ立体配置のＣ−１アミン４’の形成をもたらすエーテル中の、イミン３’への有機マグネシウム化合物の添加に関する。濃塩酸存在下の酢酸中のアセタール４’の脱保護、それに続くＮａＢＨ_３ＣＮ添加による分子内還元アミノ化反応によって、予想されるＣ−グリコシルン化イミノ糖５’を得ることを可能にする。次に、これらの化合物は、炭素上のパラジウムの存在下、水素雰囲気下で容易に脱保護され、α−１−Ｃ−アルキル−イミノキシリトール１’を生成する。

［プロトコル］
《概論》
オーブン（１４０℃）に置かれたガラス器具で無水条件を厳密に要求する反応を実施し、次に塩化カルシウムを含むデシケーター中で冷却した。３つの段階の濾過（ソーダ、塩化カルシウム、ソーダ）により乾燥されたアルゴン流は、ダブルランプ（ｄｏｕｂｌｅ ｒａｍｐ）により運ばれる。

窒素の圧力下、メルク４０〜７０μｍ「フラッシュ」シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で、カラムクロマトグラフィーによる精製を実施した。
１）イミノキシリトール１’ａ及び１’ｂの調製
反応工程式１：Ｌ−キシロースからの化合物１’ａ及び１’ｂの合成

《アミノ化化合物４’ａ及び４’ｂを得るための一般的な操作方法》
アルゴン流下及び−７８℃で、新たに蒸留したジエチルエーテル（０．０６Ｍ）中で、イミン３’を可溶化する。次に、（アミン４’ａを得るための）４当量のノニル臭化マグネシウム又は（アミン４’ｂを得るための）４当量のドデシル臭化マグネシウムのジエチルエーテル中１Ｍ溶液を、数滴添加し、反応媒体を、−７８℃で３時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を数滴添加する。その反応は、極めて発熱性である。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、溶離液トルエン／酢酸エチル（５／１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。
化合物４’ａの特性
収率：３８％
外観：オレンジ色のオイル
Ｒｆ：０．１５（トルエン／酢酸エチル４／１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９６．３４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４９６．３４２７）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２５（ｍ，１６Ｈ）；１．３２（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８及び９．１Ｈｚ）；４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７，２０−７．３４（ｍ，１０Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤＣｌ _３ ）、δｐｐｍ）：
１４．３；２２．８；２５．４；２６．４；２６．８；２９．４；２９．７；２９．８；３０．１；３０．３；３２．１；５１．３；５５．７；７１．７；８１．９；８２．０；８２．８；１０４．８；１１１．５；１２６．８；１２８．１；１２８．２；１２８．４；１２８．５；１２８．６；１２８．７；１３７．３；１４１．１
化合物４’ｂの特性
収率：３０％
外観：オレンジ色のオイル
Ｒｆ：０．３（トルエン／酢酸エチル４／１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．３８９７［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値 ５３８．３８９６）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２６（ｍ，２２Ｈ）；１．３２（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８及び９．１Ｈｚ）；４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．１９−７．３３（ｍ，１０Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．２；２２．８；２５．４；２６．４；２６．８；２９．５；２９．７；２９．８；３０．１；３０．３；３２．０；５１．３；５５．７；７１．７；８１．８７；８１．９４；８２．８；１０４．７；１１１．５；１２６．８；１２８．０６；１２８．１；１２８．３６；１２８．５；１２８．５５；１３７．３；１４１．１。

《イミノ糖５’ａ及び５’ｂを得るための一般的な操作方法》
酢酸（０．２Ｍ）及び塩酸（５Ｎ）の混合物（９／１）中に、アミン４’を可溶化する。５．５時間、室内で、反応媒体を攪拌する。その後、シアノホウ化水素ナトリウム（９当量）を添加し、反応媒体を室温で４．５日間攪拌する。飽和炭酸ナトリウム溶液及びナトリウム溶液（２Ｍ）を０℃で添加し、反応媒体を中和し、次に酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、溶離液トルエン／酢酸エチル（１０／１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。
化合物５’ａの特性
収率：１６％
外観：白色固体
Ｒｆ：０．２（トルエン／酢酸エチレン４／１＋１％Ｅｔ_３Ｎ）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４３９．６）
［α］_Ｄ−１７．７（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２０−１．４０（ｍ，１４Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；７．２３−７．３６（ｍ，１０Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．３；２２．８；２６．４；２７．６；２９．５；２９．７；３０．２；３２．１；５２．５；５７．８；６１．５；６９．３；７０．５；７３．６；８０．８；１２７．１；１２７．８；１２８．０；１２８．５；１２８．７；１３８．６；１３９．７
化合物５’ｂの特性
収率：３２％
外観：白色固体
Ｒｆ：０．１（トルエン／酢酸エチル１０／１＋１％Ｅｔ_３Ｎ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２．３６２９［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４８２．３６３４２）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２０−１．４０（ｍ，２０Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；７．２２−７．３３（ｍ，１０Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．３；２２．８；２６．４；２７．６；２９．５；２９．８；３０．２；３２．１；５２．５；５７．８；６１．４；６９．２；７０．４；７３．６；８０．７；１２７．２；１２７．８；１２８．０；１２８．５；１２８．６９；１２８．７１；１３８．６；１３９．６。

《イミノ糖１’ａ及び１’ｂを得るための一般的な操作方法》
室温において、アルゴン流下で、メタノール（０．０１Ｍ）及び塩酸（５Ｎ）の混合物（１０／１）中で、イミノ糖５’を可溶化する。次に、活性炭上のパラジウム（１０モル％）を反応媒体に添加する。その後、溶液を真空下に置き、次に水素下に置く。混合物を、２４時間、室温で撹拌し、その後ミリポアフィルター上でろ過し、メタノールですすぎ、そして減圧下で濃縮することによって、予想した粗生成物を生成する。この化合物は、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５［Ｈ^＋］イオン交換樹脂カラム（溶離液：１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液）により、精製する。
化合物１’ａの特性
収率：定量的
外観：白色固体
ＭＳ：ｍ／ｚ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値２５９．４）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２９−１．３８（ｍ，１４Ｈ）；１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７及び１３．５Ｈｚ）；２．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び７．３Ｈｚ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７及び１３．５Ｈｚ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．５；２３．８；２７．２；３０．５；３０．７５；３０．８４；３０．９３；３０．９８；３３．１；４７．５；５５．６；７０．７；７１．４；７１．９
化合物１’ｂの特性
収率：定量的
外観：白色固体
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３０２．２６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値３０２．２６９５）
［α］_Ｄ−１９．０（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ］
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２７−１．３５（ｍ，２０Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７及び１３．５Ｈｚ）；２．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び７．３Ｈｚ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８及び１３．５Ｈｚ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．５；２３．８；２７．２；３０．５；３０．７；３０．７８；３０．８（２×Ｃ）；３０．８３（２×Ｃ）；３０．９；３３．１；４７．５；５５．６；７０．６；７１．５；７１．８。

２）イミノキシリトール１０’及び１１’の調製
イミノキシリトール１０’及び１１’調製の第１段階は、Ｂｏｒｄｉｅｒ，Ａ．；Ｃｏｍｐａｉｎ，Ｐ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｏ．Ｒ．；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ａｓａｎｏ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，４７−５１により記載された合成方法を含む。オクチルアミノ基は、メシレート６’を介して、３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−キシロフラノースから開始する２つの段階で導入される。化合物１’の合成の枠内として、この方法の主要段階は、アセタール官能基７’の酸性媒体中の脱保護、それに続くＮａＢＨ_３ＣＮ添加による分子内還元アミノ化反応を含み、これによって予想されるジオール８’を生成する。非位置選択性アルキル化反応は、トリアルキル型化合物９’ａ及びジアルキル型化合物９’ｂをもたらす。これらの誘導体を、シリカゲル上で分離し、脱保護し、良好な収率の相当するイミノキシリトール１０’及び１１’を生成する。

《メシレート型化合物６’を得るための一般的な操作方法》
３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−キシロフラノース（１．７８ｇ；６．３５ｍｍｏｌ）を、室温において、アルゴン流下、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に可溶化する。その後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ；７．８９ｍｍｏｌ）及びメシルクロライド（０．６ｍＬ；７．７５ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。一晩攪拌後、有機相を、水（１×２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物は、石油エーテル／酢酸エチルの溶離勾配（４／１→３／１→２／１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、メシレート型化合物６’（２．２６ｇ）を生成する。
メシレート型化合物６’の特性
収率：９９％
外観：白色固体
Ｒｆ：０．２（石油エーテル／酢酸エチル４／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値３５８．４）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８１．０９８３［Ｍ＋Ｎａ］^＋（理論値３８１．０９８４）
［α］_Ｄ ＋４５．５（ｃ＝ １．１，ＣＨＣｌ_３）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１．３２（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４．４４（ｍ，４Ｈ）；４．６６（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
２６．３；２６．９；３７．５；６７．７；７２．０；７７．９；８１．５；８１．９；１０５．３；１１２．２；１２７．９；１２８．３；１２８．７；１３６．９。

《イミノ糖８’を得るための一般的な操作方法》
化合物６’（１．５６ｇ；４．３５ｍｍｏｌ）をオクチルアミン（１０ｍＬ）中に可溶化し、反応媒体を８０℃で一晩加熱し、続いて減圧下でトルエンを使用して同時蒸着し、過剰のオクチルアミンを除去する。得られた残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り上げ、有機相を、水（２×３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄する。その後、この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物中に今もなおオクチルアミンが存在している。従って、アミノ化型化合物７’は、次の段階において、精製なしに使用された。それにもかかわらず、生成された質量スペクトル及びＮＭＲ^１Ｈスペクトルは、この中間粗アミンを認識している。
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値３９１．６）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．１５−１．５０（ｍ，１８Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．３２（ｍ，５Ｈ）。

溶液９／１（ｖ／ｖ）を得るために、激しい攪拌下、０℃でトリフロオロ酢酸中で得られた粗アミン７’溶液に水を添加する。室温で５時間後、反応媒体を減圧下でトルエンを使用して同時蒸着し、その後、粗生成物をメタノール（１７６ｍＬ）中に取り上げる。その後、酢酸（０．５２ｍＬ；９．１ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（５．６ｇ；８９．１ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン流下で、反応媒体に添加する。溶液を、室温に戻すために放置し、４０時間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に取り上げる。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄する。その後、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残留物は、石油エーテル／酢酸エチルの溶離勾配（１／１→１／２）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、予想されるイミノ糖８’（１．２５ｇ）を生成する。
イミノ糖８’の特性
収率：８６％
外観：白色固体
Ｒｆ：０．４（石油エーテル／酢酸エチル１／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値３３５．５）
ＩＲ（ν，ｃｍ^−１，ＮａＣｌ）：３３７２；２９３４；２８５８；１６６６；１０７４；１０２４
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５及び１１．０Ｈｚ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５及び１１．３Ｈｚ）；３．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．２；２２．８；２６．９；２７．６；２９．４；２９．６；３１．９；５７．４；５８．０；６９．８；７４．０；８４．５；１２７．９；１２８．０；１２８．７；１３８．７。

イミノ糖９’ａ及び９’ｂを得るための一般的な操作方法
０℃、アルゴン流下、新たな蒸留テトラヒドロフラン中に、ジオール８’（１．２５ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）を可溶化する。その後、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．７６ｇ；３１．７ｍｍｏｌ）をさらに添加する。温度を室温に上げるために、反応媒体を３０分間撹拌する。ヨードオクタン（５．４ｍＬ；２９．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．２８ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を導入し、２８時間、反応をテトラヒドロフランの還流状態にする。メタノールをゆっくり添加することにより過剰の試薬を破壊し、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。その後、有機相を水（１×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、石油エーテル／酢酸エチルの溶離勾配（１０／１→８／１→６／１→４／１→２／１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、イミノ糖９’ａ（８３２．９ｍｇ）及びラセミイミノ糖９’ｂ（５８６．４ｍｇ）を生成する。
イミノ糖９’ａの特性
収率：４２％
外観：黄色のオイル
Ｒｆ：０．７（石油エーテル／酢酸エチル１０／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値５５９．９）
ＩＲ（ν，ｃｍ^−１，ＮａＣｌ）：２９３０；２８６４；１６７４；１２７２；１０９９
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｍ，９Ｈ）；１．２０−１．５８（ｍ，３６Ｈ）；１．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１及び１０．７Ｈｚ）；３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．２；２２．８；２６．３；２７．１；２７．６；２９．４；２９．６；３０．５；３１．９；５６．６；５８．２；７１．３；７５．３；７９．２；８６．４；１２７．４；１２７．９；１２８．３；１３９．５
ラセミイミノ糖９’ｂの特性
収率：３５％
外観：黄色固体
Ｒｆ：０．１５（石油エーテル／酢酸エチル１０／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４４７．７）
ＩＲ（ν，ｃｍ^−１，ＮａＣｌ）：３４１８；２９３０；２８５５；１６３８；１３７６；１１００
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｍ，６Ｈ）；１．２２−１．６０（ｍ，２４Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３，４４−３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．２；２２．８；２６．３；２７．０；２７．６；２９．５；２９．６；３０．３；３１．９；５５．４；５６．８；５８．２；６９．５；７０．４；７４．１；７８．５；１２７．９；１２８．７；１３８．９。

イミノ糖１０’を得るための一般的な操作方法
室温において、アルゴン流下、メタノール（２０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（２ｍＬ）との混合物中に、イミノ糖９’ａ（３９７．６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を可溶化する。その後、活性炭上のパラジウム（１０ｍｏｌ％）を反応媒体に添加する。その後、溶液を真空下に置き、次に水素下に置く。室温において、２７時間、混合物を撹拌し、その後ミリポアフィルター上でろ過し、メタノールですすぎ、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチルの混合物（１０／１）で、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、所望のイミノ糖１０’（３０６．５ｍｇ）を生成する。
イミノ糖１０’の特性
収率：９２％
外観：黄色オイル
Ｒｆ：０．２（石油エーテル／酢酸エチル１０／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４６９．８）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７０．４５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値４７０．４５７３）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｍ，９Ｈ）；１．２０−１．６０（ｍ，３６Ｈ）；１．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；３．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１及び１１．３Ｈｚ）；３．２９（ｍ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．２；２２．８；２６．２；２７．１；２７．６；２９．４；２９．５；２９．６；３０．３；３１．９；５５．６；５８．３；７０．７；７７．９；７８．６。

ラセミイミノ糖１１’を得るための一般的な操作方法
室温において、アルゴン流下、メタノール（１５ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）との混合物中に、ラセミイミノ糖９’ｂ（２４８．１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を可溶化する。その後、活性炭上のパラジウム（１０ｍｏｌ％）を反応媒体に添加する。その後、溶液を真空下に置き、次に水素下に置く。室温において、２６時間、混合物を撹拌し、その後ミリポアフィルター上でろ過し、メタノールですすぎ、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチルの混合物（２０／１）で、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ラセミイミノ糖１１’（１６１．２ｍｇ）を生成する。
ラセミイミノ糖１１’の特性
収率：８２％
外観：黄色オイル
Ｒｆ：０．５（酢酸エチル／メタノール２０／１）
ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（理論値３５７．６）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
０．９３（ｍ，６Ｈ）；１．２２−１．４５（ｍ，２０Ｈ）；１．４６−１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；１．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５及び９．８Ｈｚ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ _３ ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：
１４．５；２３．７；２７．２；２７．８；２８．６；３０．４；３０．５；３０．６；３１．２；３２．９；３３．０；５７．０；５９．１；５９．３；７１．４；７１．９；７９．４；７９．７。
反応工程式３：化合物１’ａからの化合物１２’の合成

Ｎ−アルキル型化合物１２’を得るための一般的な操作方法
室温において、アルゴン流下、メタノール−酢酸混合物（２００／１，ｖ／ｖ）中に、イミノ糖１’ａを可溶化する（０．０２Ｍ）。ノナナール（ｎｏｎａｎａｌ）（１．２当量）及びシアノホウ化水素ナトリウム（１．２当量）を反応媒体に添加し、次に室温で一晩攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸発する。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。溶離液酢酸エチル／メタノール（５／１）及び１％トリエチルアミンを用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物１２’（収率：５８％）を精製する。
化合物１２’の特性
外観：白色固体
Ｒｆ：０．３５（酢酸エチル／メタノール５／１＋１％Ｅｔ_３Ｎ）
［α］_Ｄ ^２０＋５．５（ｃ１．１，ＭｅＯＨ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値３８６．３６３４
実測値：３８６．３６３３
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値：３８６．３６３４
実測値：３８６．３６３６
ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１０８８（Ｃ−Ｏ）；１１５０（Ｃ−Ｎ）；２８６０−２９２８（Ｃ−Ｈ）；３３７８（Ｏ−Ｈ）
ＮＭＲ ^１ Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ _３ ＯＤ）、d（ｐｐｍ）：
０．９１（ｍ，６Ｈ）；１．３１−１．５１（ｍ，３０Ｈ）；２．４６−２．６８（ｍ，３Ｈ）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７及び１２．６Ｈｚ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７及び８．８Ｈｚ）
ＮＭＲ ^１３ Ｃ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ _３ ＯＤ）、d（ｐｐｍ）：
１４．５；２３．８；２４．３；２８．３；２８．５；３０．０；３０．４；３０．５；３０．６；３０．７；３１．０；３３．１；５２．５；５５．２；６３．０；７１．２；７２．６；７５．６
反応工程式４：化合物１’ａからの化合物１３’の合成

Ｎ−アルキル型化合物１３’を得るための一般的な操作方法
室温において、アルゴン流下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中に粗イミノ糖１’ａ（２６．５ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）を可溶化する。炭酸カリウム（３６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及び１−ヨードブタン（１４μＬ；０．１２３ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。後者を、８０℃、４０時間、加熱する。その後、トルエンを使用して、溶媒を同時蒸着し、得られた残留物を、酢酸エチル／メタノール混合物（１５／１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、イミノ糖１３’（５ｍｇ，１５％）を生成する。
化合物１３’の特性
外観：無色オイル
Ｒｆ：０．３５（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ１５／１）
［α］_Ｄ ^２０＋１５．５（ｃ０．４，ＭｅＯＨ）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値：３１６．２８５２ 実測値：３１６．２８４９
ＮＭＲ ^１ Ｈ ５００ ＭＨｚ （ＣＤ _３ ＯＤ）：

ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤ _３ ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４．４；１４．５（２×ＣＨ_３アルキル）；２１．５；２３．８；３０．５；３０．７；３１．０；３３．１（１０×ＣＨ_２アルキル）；４９．３（Ｃ−５）；５２．５（ＣＨ_２Ｎ）；５５．１（Ｃ−１）；６３．２（Ｃ−４）；７１．３（Ｃ−２）；７２．８（Ｃ−３）
反応工程式５：化合物１’ａからの化合物１４’の合成

室温において、アルゴン流下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に、粗イミノ糖１’ａ（２８．３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を可溶化する。炭酸カリウム（３６．２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ塩化ベンジル（１８μＬ；０．１３ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。後者を、一晩、８０℃に加熱する。その後、トルエンを使用して、溶媒を同時蒸着し、得られた残留物を、酢酸エチル／メタノール混合物（５／１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、イミノ糖１４’（２９ｍｇ，７０％）を生成する。
化合物１４’の特性
外観：オレンジ色オイル
Ｒｆ：０．７（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ５／１）
［α］_Ｄ ^２０＋１７．０（ｃ０．９，ＭｅＯＨ）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値：３８０．２８０
実測値：３８０．２８０１
ＮＭＲ ^１ Ｈ（ＣＤ _３ ＯＤ）

ＮＭＲ ^１３ Ｃ（ＣＤ _３ ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４．５（ＣＨ_３ノニル）；２３．７；２４．３；２９．８；３０．５；３０．７；３０．８；３０．９；３３．１（８×ＣＨ_２ノニル）；５１．５（Ｃ−５）；５５．７（ＯＣＨ_３）；５９．０（ＣＨ_２Ｎ）；６２．７（Ｃ−１）；７１．３（Ｃ−４）；７２．７（Ｃ−２）；７６．４（Ｃ−３）；１１４．６；１３０．９（４×ＣＨ芳香族）；１３２．７；１６０．３（Ｃｑ芳香族）

《ＩＩ−ヒトβ−グルコセレブロシダーゼ及び他のグリコシダーゼに関する抑制試験》
ヒトβ−グルコセレブロシダーゼに関する阻害試験を、Ｎ．Ａｓａｎｏ教授と共同で実施した。最も関連した結果を表１に示す。α−１−Ｃ−ノニル−ＸＹＬ１’ａは、現在、阻害定数（Ｋ_ｉ）が２ｎＭであるヒトβ−グルコセレブロシダーゼの最も強力な公知の阻害剤である。この化合物は、試験された種々のα−グルコシダーゼに対して活性が無いなので、極めて特異的でもある。この選択性は、１つには、グルコースの特徴を示すＣ−５ヒドロキシメチル官能基が無いためである。Ｃ_９からＣ_１２へのアルキル鎖長さの伸びは、阻害活性の減少をもたらす。同様に、ノニル基の位置は、非常に重要である。従って、Ｎ−ノニルイミノキシリトール６’は、Ｃ−アルキル型類似体１’ａの２２０分の１の活性である。

化合物６’は、対照化合物である。
化合物１’ａは、式（Ｉ）（式中、Ｒ_０は、水素原子であり、Ｒ_１は、ドデシル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物に相当する。
化合物１’ｂは、式（Ｉ）（式中、Ｒ_０は、水素原子であり、Ｒ_１は、ドデシル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）で表される化合物に相当する。

ライス及び酵母のα−グルコシダーゼ、並びにスイートアーモンド及びカルトドセラム サッカロリチカム（Ｃａｌｄｏｃｅｌｌｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）のβ−グルコシダーゼは、シグマ化学（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から購入する。ケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ）方法（Kessler,M.;Acuto,O.;Strelli,C.;Murer,H.;Semenza,G.A.Biochem.Biophys.Acta 1978,506,136）によるラット小腸から調製された「刷子縁（Ｂｒｕｓｈ ｂｏｒｄｅｒ）」細胞膜を、腸マルターゼ、スクラーゼ及びイソマルターゼのソースとして使用した。ライスα−グルコシダーゼ並びに腸グルコシターゼの活性を、基質としての適切な二糖類を使用して測定した。従って、放出されたＤ−グルコースは、ワコー（Ｗａｋｏ）グルコースＢ−試験（和光純化学工業、日本）を使用する比色法により分析した。各々の酵素の最適なｐＨで、基質としての適切なｐ−ニトロフェニルグリコシドを使用して、他のグルコシターゼに関する活性を測定した。４００ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３を添加することにより、反応を停止する。従って、分光測定法により、４００ｎｍにおいて、放出されたｐ−ニトロフェノールを分析した。β−グルコセレブロシダーゼについて、使用される手法は、Kato,A.;Kato,N.;Kano,E.;Adachi,I.;Ikeda,K.;Yu,L.;Okamoto,T.;Banba,Y.;Ouchi,H.;Takahata,H.;Asano,N.Biological properties of D- and L-1-deoxyazasugars.J.Med.Chem.2005,48,2036-2044において記載されたものである。
生物学的評価：化合物１２’、１３’及び１４’によるヒトβ−グルコセレブロシダーゼの阻害

ＩＩＩ−α−１−Ｃ−ノニル−イミノキシリトール１’ａのゴーシェ病に悩んでいる患者の線維芽細胞内の細胞内リソソームグリコシダーゼに対する効果（タイプ１、２及び３）
研究は、細胞内β−グルコセレブロシダーゼ（タイプ１、２又は３のゴーシェ病に悩んでいる患者から生じる線維芽細胞）活性に対する阻害剤の効果を調査するために実施された。一般に、残留酵素活性の１．１〜１．９倍の増加は、２．５〜１０ｎＭ濃度のα−１−Ｃ−ノニル−ＸＹＬ１’ａで有名である（主な結果を表２に示す）。

顕著な方式では、非常に低濃度（１０ｎＭ）でのα−１−Ｃ−ノニル−ＸＹＬ（１’ａ）の使用によって、他のリソソームグリコシダーゼの作用を阻害することなしに、タイプ１及び３の欠損β−グルコセレブロシダーゼの効果（それぞれ、１．８及び１．９）をほぼ２倍にすることを可能にさせる。タイプ１のゴーシェ病が最も広がっていることに注意されたい。Ｎ−ノニルＤＮＪ２’で実施された比較試験は、酵素活性の増加がほぼ２倍であるが、１０００倍高い濃度（１０μＭ）で、そして他のグリコシダーゼ（α−グリコシダーゼ及びα−マンノシダーゼ）に対する不十分な選択性をもつことを示した。

《詳細な生物実験》
Sawkar,A.R.;Cheng,W.-C.;Beutler,E.;Wong,C.-H.;Balch,W.E.;Kelly,J.W.Chemical chaperones increase the cellular activity of N370S beta-glucosidase:a therapeutic strategy for Gaucher’s disease.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99,15428-15433中に記載された条件下で、試験を実施した。
タイプ１ ゴーシェ線維芽細胞
Ｎ−ノニル−ＤＮＪ２’
β−グルコセレブロシダーゼ：２．４〜１０μＭ倍増加した残留活性
α−グルコシダーゼ：５０μＭにおいて７０％阻害
α−マンノシダーゼ：わずかに阻害

タイプ２ ゴーシェ線維芽細胞
Ｎ−ノニル−ＤＮＪ２’
β−グルコセレブロシダーゼ：１．１〜２．５μＭ倍増加した残留活性
α−グルコシダーゼ：５０μＭにおいて著しく阻害
α−マンノシダーゼ：５０μＭにおいてわずかに阻害

タイプ３ ゴーシェ線維芽細胞
Ｎ−ノニル−ＤＮＪ２’
β−グルコセレブロシダーゼ：１．６〜１０μＭ倍増加した残留活性
α−グルコシダーゼ：著しく阻害
α−マンノシダーゼ：阻害無し

タイプ１〜３ ゴーシェ線維芽細胞
α−１−Ｃ−ノニル−ＸＹＬ１’ａ
タイプ１ β−グルコセレブロシダーゼ：１．８〜１０ｎＭ倍増加した残留活性
タイプ２ β−グルコセレブロシダーゼ：１．１〜２．５ｎＭ倍増加した残留活性
タイプ３ β−グルコセレブロシダーゼ：１．９〜１０ｎＭ倍増加した残留活性
タイプ１〜３ α−グルコシダーゼ：阻害無し
タイプ１〜３ α−マンノシダーゼ：阻害無し

《結論》
α−１−Ｃ−ノニル−イミノキシリトール１’ａで得られた結果は、非常に少量で副作用がないゴーシェ病に対して使用することができる未来の治療薬の手段を切り開く。これらの化合物によって、タイプ１及びタイプ３患者中のβ−グルコセレブロシダーゼの残留酵素活性を著しく増加することを可能にさせる。含有スフィンゴ糖脂質の形成を阻害するためのザベスカ（Ｚａｖｅｓｃａ）（商標）を組み合わせた２つの治療、及びこの糖脂質の残留酵素加水分解活性を活性化する「化学シャペロン」も実現可能である。

Claims (24)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ｒ_０は、
   水素原子、又は
   炭素原子１〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む、直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基、又は
   ３〜１２員を含むオキサアルキル基であり；
   Ｒ_１は、
   水素原子、又は
   炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合により、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１２個を含むアルコキシ基、及びフェニル基から選択された置換基により置換されるか又は前記置換基を有している前記アルキル基、又は
   ４〜１２員を含むｎ−オキサアルキル基（ｎは３以上の整数を表す）であり；
   Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
   水素原子、又は
   ヒドロキシル基、又は
   式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基、又はベンジル基である）で表されるアルコキシ基、又は、
   式Ｏ−ＣＯ−Ｒ_６（式中、Ｒ_６は、炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基である）で表されるアシルオキシ基であり、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基が、炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の前記アルキル基であるか、又は炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の前記アルキル基を含む基である）
   で表される化合物の使用であって、
   前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、純粋な立体異性体の形態であるか、又はラセミ混合物並びに薬理学的に許容可能な酸を有するそれらの付加塩を含む、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態である、
   リソソームグリコシダーゼ酵素少なくとも１つの機能障害と関連するリソソーム病の治療を目的とする薬剤の製造のための前記化合物の使用
   （但し、式（Ｉ）において、Ｒ_０が水素原子又は炭素原子１〜３個を含むアルキル基であり、そしてＲ_１が水素原子である場合、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基がアルコキシ基、ＯＲ_５、又はアシルオキシ基、ＯＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_５又はＲ_６は、炭素原子少なくとも３つを含むアルキル基であり、そして、
   式（Ｉ）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも２つの基が水素原子ではない）。
2. ゴーシェ病の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１に記載の使用。
3. クラッベ病の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１に記載の使用。
4. ファブリー病の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１に記載の使用。
5. Ｒ_０が、水素原子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. Ｒ_１が、炭素原子４〜１６個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
7. Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が、ＯＨ基であることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
8. Ｒ_０が、炭素原子６〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子９個を含むアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
9. Ｒ_１が水素原子であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
10. Ｒ_２が、式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）で表されるアルコキシ基であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の使用。
11. Ｒ_３及びＲ_４が、ＯＨ基であることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用。
12. Ｒ_３が、ＯＨ基であり、そしてＲ_４が、式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子３〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含むアルキル基である）で表されるアルコキシ基であることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の使用。
13. 一般式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１〜１２のいずれか一項において定義したものである）
    で表される化合物の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
14. 式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は、請求項１において定義したアルキル基、好ましくはノニル基である）
    で表される化合物の、請求項１３に記載の使用。
15. 式（ＩＶ）：
    

    

    （式中、
    ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
    Ｒ_０は、請求項１において定義したアルキル基、そして好ましくはノニル基である）
    で表される化合物である、請求項１３に記載の使用。
16. 式（Ｖ）：
    

    

    （式中、
    ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
    Ｒ_０は、請求項１において定義したアルキル基、そして好ましくはノニル基である）
    で表される化合物の、請求項１３に記載の使用。
17. 一般式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_０は、
    水素原子、又は
    炭素原子１〜１２個を含み、そして好ましくは炭素原子４〜１２個を含み、特には炭素原子６〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合によりフェニル基により置換されており、あてはまる場合には炭素原子１〜１５個を含むアルコキシ基により置換されている前記アルキル基、又は
    ３〜１２員を含むオキサアルキル基であり；
    Ｒ_１は、
    水素原子、又は
    炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であって、場合により、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１２個を含むアルコキシ基、及びフェニル基から選択された置換基により置換されるか又は前記置換基を有している前記アルキル基、又は
    ４〜１２員を含むｎ−オキサアルキル基（ｎは３以上の整数を表す）であり；
    Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、
    水素原子、又は
    ヒドロキシル基、又は
    式ＯＲ_５（式中、Ｒ_５は、炭素原子１〜１５個を含み、好ましくは炭素原子４〜１２個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基、又はベンジル基である）で表されるアルコキシ基、又は
    式Ｏ−ＣＯ−Ｒ_６（式中、Ｒ_６は、炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基である）で表されるアシルオキシ基であり、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基が、前記炭素原子４〜１６個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基であるか、又は前記炭素原子１〜１５個を含む直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和のアルキル基を含む基である）
    で表される化合物であって、
    前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、純粋な立体異性体の形態であるか、又はラセミ混合物並びに薬理学的に許容可能な酸を有するそれらの付加塩を含む、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物である、前記化合物
    （但し、式（Ｉ）において、Ｒ_０が水素原子又は炭素原子１〜３個を含むアルキル基であり、そしてＲ_１が水素原子である場合、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも１つの基がアルコキシ基、ＯＲ_５、又はアシルオキシ基、ＯＣＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_５又はＲ_６は、炭素原子少なくとも３つを含むアルキル基であり、そして
    式（Ｉ）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の少なくとも２つの基が水素原子ではない）。
18. 式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１７において定義したものである）
    に相当する、請求項１７に記載の化合物。
19. 式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は、請求項１において定義したアルキル基、そして好ましくはノニル基である）
    に相当する、請求項１７に記載の化合物。
20. 式（ＩＶ）：
    

    

    （式中、
    ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
    Ｒ_０は、請求項１において定義したアルキル基、そして好ましくはノニル基である）
    に相当する、請求項１７に記載の化合物。
21. 式（Ｖ）：
    

    

    （式中、
    ｐは、０〜１１に変化する整数、そして好ましくは８の整数を表し、
    Ｒ_０は、請求項１において定義したアルキル基、そして好ましくはノニル基である）
    に相当する、請求項１７に記載の化合物。
22. 請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
23. 請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は、アルキル基、又はｎ−オキサアルキル基である）で表される化合物の製造方法であって、
    （ａ）
    式（１）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_０は、特にアリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基、そして好ましくはベンジル基である保護基であり、
    ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
    で表されるイミンに、式Ｒ_１−Ｍ（式中、Ｒ_１は、請求項１７で定義したアルキル基又はｎ−オキサアルキル基であり、Ｍは、金属、好ましくはＬｉであるか、又は基ＭｇＸであり、ここで、Ｘはハロゲン原子、好ましくはＢｒである）で表される有機金属化合物、例えばマグネシウム有機化合物若しくはリチウム有機化合物を添加する段階であって、
    式（２）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための前記段階と、
    （ｂ）前記式（２）で表される化合物の酸性媒体中での加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応の段階で、
    式（３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
    で表される置換型ピペリジンを得るための前記段階であって、
    あてはまる場合には、式（３）で表される化合物が、請求項１９において定義した式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るために、脱保護され、
    次に、場合により、得られた前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、遊離アミン官能基のアルキル化の段階、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、請求項１７において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化によるアルキル化の段階を受け、請求項１８において定義した式（ＩＩ）で表される化合物（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ＯＨ基である）を得るための前記段階と、
    （ｃ）前記化合物（３）の遊離ＯＨ官能基の保護の段階であって、
    式（４）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_２は、特に、アセチル基、ベンゾイル基及びピバロイル基から選択される保護基、そして好ましくはベンゾイル基である保護基であり、
    ＧＰ_４は、特には、トリアルキルシリル基から選択される保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基である保護基であり、そして
    ＧＰ_０、ＧＰ_３及びＲ_１は、前記で定義したものである）
    で表される置換型ピペリジンを得るための前記段階と、
    （ｄ）前記式（４）で表される化合物のＧＰ_２、ＧＰ_３又はＧＰ_４の１つの基の化学選択的脱保護の段階であって、
    式（５）：
    

    

    （式中、
    Ａ_２は、水素原子、又は保護基ＧＰ_２であり、
    Ａ_３は、水素原子、又は保護基ＧＰ_３であり、
    Ａ_４は、水素原子、又は保護基ＧＰ_４であり、そして
    Ａ_２、Ａ_３及びＡ_４の１つの基のみが、前記で定義した、Ｈ、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
    で表される化合物をそれぞれ得るための段階と、
    （ｅ）前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基の反応の段階であって;
    アルキル化プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば、式Ｒ_５−Ｘ（Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ_５は、請求項１７で定義したものである）で表されるハロゲン化アルキルとの反応の段階であって、
    式（６）：
    

    

    （式中、
    Ｂ_２は、Ｒ_５基、又は保護基ＧＰ_２であり、
    Ｂ_３は、Ｒ_５基、又は保護基ＧＰ_３であり、
    Ｂ_４は、Ｒ_５基、又は保護基ＧＰ_４であり、そして
    Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４の１つの基のみが、前記で定義したＲ_５、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
    で表される化合物を得るための段階であるか；又は
    アシル化プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_６ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_６は、請求項１７において定義したものである）で表される酸塩化物との反応の段階であって、
    式（７）：
    

    

    （式中、
    Ｃ_２は、ＣＯＲ_６基、又は保護基ＧＰ_２であり、
    Ｃ_３は、ＣＯＲ_６基、又は保護基ＧＰ_３であり、
    Ｃ_４は、ＣＯＲ_６基、又は保護基ＧＰ_４であり、そして
    Ｃ_２、Ｃ_３及びＣ_４の１つの基のみが、ＣＯＲ_６、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
    で表される化合物を得るための段階であるか；又は
    酸化物の還元プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応による反応の段階であって、
    式（８）：
    

    

    （式中、
    Ｄ_２は、水素原子、又はＯＧＰ_２基であり、
    Ｄ_３は、水素原子、又はＧＰ_３基であり、
    Ｄ_４は、水素原子、又はＧＰ_４基であり、そして
    Ｄ_２、Ｄ_３及びＤ_４の１つの基のみが、前記で定義した、Ｈ、ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１である）
    で表される化合物の１つを得るための前記段階であるか；又は
    立体配置反転プロセスの実施の枠内で、前記式（５）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基の、例えばスワーン反応の実施、それに続く水素化ホウ素を用いた還元による反応の段階であって、
    式（９−１）、（９−２）又は（９−３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_０、ＧＰ_２、ＧＰ_３、ＧＰ_４及びＲ_１は、前記で定義したものである）
    の化合物の１つを得るための前記段階であり;
    前記式（６）、（７）、（８）、（９−１）、（９−２）及び（９−３）で表される化合物は脱保護することによって、請求項１７において定義した式（Ｉ）で表される化合物に相当する
    式（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９−１）、（Ｉ−９−２）及び（Ｉ−９−３）：
    

    

    （式中、
    Ｂ’_２は、Ｒ_５基、又は水素原子であり、
    Ｂ’_３は、Ｒ_５基、又は水素原子であり、
    Ｂ’_４は、Ｒ_５基、又は水素原子であり、そして
    Ｂ’_２、Ｂ’_３及びＢ’_４の１つの基のみが、Ｒ_５であり、
    Ｃ’_２は、ＣＯＲ_６基、又は水素原子であり、
    Ｃ’_３は、ＣＯＲ_６基、又は水素原子であり、
    Ｃ’_４は、ＣＯＲ_６基、又は水素原子であり、そして
    Ｃ’_２、Ｃ’_３及びＣ’_４の１つの基のみが、ＣＯＲ_６であり、
    Ｄ’_２は、水素原子、又はＯＨ基であり、
    Ｄ’_３は、水素原子、又はＯＨ基であり、
    Ｄ’_４は、水素原子、又はＯＨ基であり、そして
    Ｄ’_２、Ｄ’_３及びＤ’_４の１つの基のみが、Ｈである）
    で表される化合物をそれぞれ得ることができ、
    次に、このように得られた式（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９−１）、（Ｉ−９−２）及び（Ｉ−９−３）で表される化合物は、場合により、遊離アミン官能基のアルキル化の段階、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、請求項１７において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化による遊離アミン官能基のアルキル化の段階を受けることができ、請求項１７において定義した式（Ｉ）で表される化合物に相当する
    式（Ｉ−６−ａ）、（Ｉ−７−ａ）、（Ｉ−８−ａ）、（Ｉ−９−１−ａ）、（Ｉ−９−２−ａ）及び（Ｉ−９−３−ａ）：
    

    

    （式中、Ｂ’_２、Ｂ’_３、Ｂ’_４、Ｃ’_２、Ｃ’_３、Ｃ’_４、Ｄ’_２、Ｄ’_３、Ｄ’_４、Ｒ_０及びＲ_１は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための前記遊離ヒドロキシル官能基の反応段階と、
    （ｆ）場合により、脱保護型遊離ヒドロキシル官能基を得るための、前記式（６）、（７）、（８）、（９−１）、（９−２）又は（９−３）で表される化合物の残留している保護基ＧＰ_２、ＧＰ_３又はＧＰ_４の１つの位置選択性脱保護の段階、
    そして段階（ｅ）において記載した、アルキル化プロセスの実施の枠内の、又はアシル化プロセスの実施の枠内の、又は酸化物の還元プロセスの実施の枠内の、又は立体配置の反転の実施の枠内の、いずれかの遊離ヒドロキシル官能基の反応の段階、
    そして前記式（Ｉ）で表される化合物を得るための、脱保護の任意の段階、場合により、それに続く遊離アミン官能基のアルキル化、例えばハロゲン化アルキルＲ_０Ｘを用いたアルキル化により、又は式Ｒ_０ＯＨ（式中、Ｒ_０は、請求項１７において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）のアルコールの酸化によって生じるアルデヒドを用いた還元アミノ化によって、式（Ｉ）（Ｒ_０は、水素原子と異なる）で表される化合物を得るための段階、（式（Ｉ）で表される得られた化合物が遊離ヒドロキシル官能基を含んでいる場合には、段階（ｆ）は場合により繰り返すことができる）とを含む、前記製造方法。
24. 請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は水素原子である）で表される化合物の製造方法であって、
    （ａ）
    式（１０）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３は、特にアリル基、ベンジル基及び２−ナフタレンメチル基から選択される保護基であり、そして好ましくはベンジル基である保護基である）
    で表される化合物の活性化基Ｙを含む試薬との反応の段階であって、
    式（１１）：
    

    

    （式中、
    Ｙ−Ｏは、脱離基であり、Ｙは、特に、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される活性基であり、そして好ましくはメシル基である）
    で表される化合物を得るための段階と、
    （ｂ）第一級アミンＲ_０ＮＨ_２（式中、Ｒ_０は、請求項１７において定義したアルキル基又はオキサアルキル基である）による、前記式（１１）で表される化合物の置換の段階であって、
    式（１２）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための段階と、
    （ｃ）前記式（１２）で表される化合物の酸性媒体中での加水分解、それに続く分子内還元アミノ化反応の段階であって、
    式（１３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される置換型ピペリジンを得るための段階と、
    （ｄ）前記式（１３）で表される化合物の、式Ｒ_５Ｘ（式中、Ｒ_５は、請求項１７において定義したものであり、そしてＸは、水素原子である）で表される化合物、又は酸塩化物Ｒ_６ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_６は、請求項１７において定義したものである）との反応の段階であって、
    式（１４−１）又は式（１４−２）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_７は、ＣＯＲ_６基又は前記Ｒ_５であり、
    ＧＰ_３及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    を得て、
    式（１４−１）及び式（１４−２）で表される化合物は、特に、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離され、
    式（１４−２）で表される化合物は、あてはまる場合には、脱保護によって、
    式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための段階と、
    （ｅ）式（１４−１）で表される化合物のＯＧＰ_３基の位置選択性脱保護の段階であって、遊離ヒドロキシル官能基を含む
    式（１４−３）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物（式（Ｉ）で表される化合物に相当する）を得るための前記段階と、
    （ｆ）前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基の反応の段階であって、
    アルキル化プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_５−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ_５は、請求項１７で定義したものである）で表されるハロゲン化アルキルとの反応によって、
    式（１５−２）又は式（１５−３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物をそれぞれ得て、
    次に、式（１５−２）で表される化合物は脱保護され、
    式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための前記段階であるか；又は
    アシル化プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えば式Ｒ_６ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_６は、請求項１７において定義したものである）で表される酸塩化物との反応の段階であって、
    式（１６−２）又は式（１６−３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物をそれぞれ得て、
    次に、式（１６−２）で表される化合物を脱保護することによって、
    式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得る前記段階であるか；又は
    酸化物の還元プロセスの実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基と、例えばＩｍ_２ＣＳ、それに続くＢｕ_３ＳｎＨとの反応による反応の段階であって、
    式（１７−２）又は式（１７−３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物をそれぞれ得て、
    次に、式（１７−２）で表される化合物を脱保護することによって、
    式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得る段階であるか；又は
    立体配置反転の実施の枠内で、前記式（１４−２）及び式（１４−３）で表される化合物の遊離ヒドロキシル官能基の、例えばスワーン反応の実施、それに続く水素化ホウ素を用いた還元の段階であって、
    式（１８−２）又は式（１８−３）：
    

    

    （式中、
    ＧＰ_３、Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物をそれぞれ得て、
    次に、式（１８−２）で表される化合物を脱保護することによって、
    式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_７及びＲ_０は、前記で定義したものである）
    で表される化合物を得るための段階とを含む、前記製造方法。