EP1771232A1 - Verfahren zur herstellung von dimethylaminoarglabin-hydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dimethylaminoarglabin-hydrochlorid

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EP1771232A1
EP1771232A1 EP05763725A EP05763725A EP1771232A1 EP 1771232 A1 EP1771232 A1 EP 1771232A1 EP 05763725 A EP05763725 A EP 05763725A EP 05763725 A EP05763725 A EP 05763725A EP 1771232 A1 EP1771232 A1 EP 1771232A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparation
hydrochloride
dimethylaminoarglabin hydrochloride
chromatography
dimethylaminoarglabin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05763725A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus-Dieter GÖHLER
Joachim Engelmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemieanlagenbau Chemnitz GmbH
Original Assignee
Chemieanlagenbau Chemnitz GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Definitions

  • the innovation relates to a process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride from in the aerial parts of the plant Artemisia glabella kz. et kirg. occurring Arglabin.
  • Dimethylaminoarglabin hydrochloride is used in the field of cancer therapeutics.
  • the amination is carried out by dissolving the crystalline arglabine in alcohol with addition of dimethylamine in the form of an aqueous solution until the pH of 12.3 to 12.4 is reached.
  • the formation and isolation of the hydrochloride from the Aminoarglabin now carried out by distilling off the alcohol and addition of chloroform, separation of the remaining water and filtration of the solution, evaporation of the chloroform and addition of alcohol, introducing hydrogen chloride to the pH of the solution 5.0 - 5.5, evaporation of the alcohol and addition of ethyl acetate.
  • the invention specified in claim 1 is therefore based on the problem to provide a process for the preparation of dimethylaminoarglabin hydrochloride, which eliminates these disadvantages.
  • This object is achieved by the invention in that from the above-ground parts of plants of Artemisia glabella kz. et kirg. after air drying, purification of worthless substances, extraction and chromatography, the amination and hydrochloride formation is carried out successively in a reactor without repeated intermediate isolation, such as evaporation, filtration or dehydration, with only one change of organic polar solvent.
  • the aboveground plant parts of Artemisia glabella kz. et kirg. are dried in the air and then ground. After transfer of the ground material in a o mixer-drier, the abortion of essential oils takes place first by adding water and steam under reduced pressure. Thereafter, the starting material is dried under reduced pressure in the same apparatus to a residual moisture content of 5-7%. The pretreated and dried starting material is transferred to the extraction basket of the carbon dioxide extraction unit 5.
  • the extraction with supercritical carbon dioxide also by known modifiers in its extraction power modified carbon dioxide, depending on the plant material, temperature, extraction pressure and composition of the carbon dioxide provides a crude extract with a value of 20 - 35% by weight of arglabin.
  • the HPLC purification is an isocratic chromatography on a reverse phase silica gel with RP-8 or RP-18 silica gel 5 and an aqueous-organic phase, preferably mixtures of acetonitrile / water or alcohols and water.
  • the recyclable fraction is determined using a UV detector as the detector.
  • a rinse step with acetonitrile or alcohols is performed to eliminate late elution from the separation column. Subsequently, with the respective eluent system, the separation column preconditioned.
  • the arglabin is recovered by means of liquid / liquid extraction. Extractants are especially aliphatic ethers that do not mix with water, especially t-butyl methyl ether.
  • the non-aqueous organic phase with the valuable material is concentrated to dryness and the recyclable material is recrystallized from preferably n-hexane.
  • arglabin is carried out in polar solvents such as alcohols or acetonitrile with the reagent DIMCARB (dimetylammonium dimethylcarbamate). Under room temperature, a conversion of up to 98% with high purity takes place in a very short time. After separation of the solvent and traces of DIMCARB and redissolving in preferably ethyl acetate or t-butyl-methyl ether, the salt formation takes place by introducing dry gaseous hydrogen chloride. The end product dimethylaminoarglabin hydrochloride precipitates in crystalline form and is separated off and recrystallized again by means of preferably ethyl acetate.
  • DIMCARB dimetylammonium dimethylcarbamate

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid, das im Bereich Krebstherapiemittel verwendet wird. Die Aufgabe wird durch die Erfindung dadurch gelöst, dass aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glabella kz. et kirg. nach deren Lufttrocknung, Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion, Chromatographie, Aminierung und Hydrochloridbildung nacheinander in einem Reaktor ohne mehrmalige Zwischenisolierungen, wie Abdampfen, Filtrieren oder Entwässern, mit nur einmaligem Wechsel organisch polarer Lösungsmittel erfolgt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid
Die Neuerung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus in den oberirdischen Teilen der Pflanze Artemisia glabella kz. et kirg. vorkommendem Arglabin. Dimethylaminoarglabin- Hydrochlorid wird im Bereich Krebstherapiemittel verwendet.
Aufgrund des kommerziellen Interesses an dieser Verbindung wurde bereits ein Herstellungsverfahren in WO 98/28303 beansprucht. Es umfasst die für die Aufarbeitung von pflanzlichen Ausgangstoffen bekannten Arbeitsschritte Extraktion aus den Pflanzenteilen, Reinigung von wertlosen Substanzen, Auftrennen des Extraktes durch Säulenchromatographie zum Roharglabin, Umkristallisation, Aminierung und Hydrochlorierung zum Aminoarglabin-Hydrochlorid, dessen
Umkristallisation, Trocknung und Lyophilisierung. Dabei erfolgt die Aminierung durch Lösen des kristallinen Arglabins in Alkohol unter Addition von Dimethylamin in Form einer wässrigen Lösung bis der pH-Wert von 12,3 - 12,4 erreicht wird. Die Bildung und Isolierung des Hydrochlorids aus dem Aminoarglabin erfolgt nunmehr durch Abdestillation des Alkohols und Zugabe von Chloroform, Abtrennung des verbliebenen Wassers und Filtration der Lösung, Abdampfen des Chloroforms und Zugabe von Alkohol, Einleiten von Chlorwasserstoff bis der pH-Wert der Lösung 5,0 - 5,5 erreicht, Abdampfen des Alkohols und Zugabe von Äthylacetat.
Nachteilig an dem obigen Verfahren bleibt somit: -> Erzeugung des Rohextraktes mit Chloroform, -> Vorreinigung des Chloroformextraktes liefert einen Extrakt mit ca.
7% Wirkstoffgehalt, -> Chromatographie an Silicagel mit geringer Trennleistung; -> Als Laufmittel wird das als cancerogen einzustufende Benzol verwendet,
-> Die Chromatographie liefert kein reines Produkt, ca. 65 % Wirkstoffgehalt,
-> die stationäre Phase lässt sich nur schwer regenerieren,
-> der Einsatz der wässrigen Aminkomponente verlangt die Abtrennung des Wassers aus dem Reaktionsansatz, -> Verwendung von Chloroform zur Abtrennung, -> mehrere Einzelschritte, wie Trocknung, Separation, Destillation und erneutes
Lösen notwendig.
Der im Anspruch 1 angegebenen Erfindung liegt damit das Problem zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid bereitzustellen, das diese Nachteile beseitigt.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung dadurch gelöst, dass aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glabella kz. et kirg. nach deren Lufttrocknung, Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion und Chromatographie, die Aminierung und Hydrochloridbildung nacheinander in einem Reaktor ohne mehrmalige Zwischenisolierungen, wie Abdampfen, Filtrieren oder Entwässern, mit nur einmaligem Wechsel organisch polarer Lösungsmittel erfolgt.
Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, dass die Verwendung von auch nur verdachtsweise cancerogenen Lösungsmitteln ausgeschlossen ist und somit nicht durch menschliches oder technisches Versagen Lösungsmittelreste in der pharmazeutischen Zusammensetzung, auch nicht in Spuren, erscheinen können. Ein weiterer technischer Vorteil ist die Arbeitsmöglichkeit in einem Reaktor ohne Zwischenisolierungen. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen einzelner Verfahrensschritte der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Erfindung soll nachfolgend an einem bevorzugten Ausführungsbeispiel / Rezeptur näher erläutert werden.
Die oberirdischen Pflanzenteile von Artemisia glabella kz. et kirg. werden an der Luft getrocknet und danach gemahlen. Nach Überführung des Mahlgutes in einen o Mischer-Trockner erfolgt zunächst durch Zusatz von Wasser und Dampf bei vermindertem Druck die Abtreibung ätherischer Öle. Danach wird in gleicher Apparatur das Ausgangsmaterial bis zu einer Restfeuchte von 5 - 7% unter vermindertem Druck getrocknet. Das vorbehandelte und getrocknete Ausgangsmaterial wird in den Extraktionskorb der Kohlendioxidextraktionsanlage 5 überführt. Die Extraktion mit superkritischem Kohlendioxid, auch durch bekannte Modifikatoren in seiner Extraktionsleistung verändertem Kohlendioxid, liefert abhängig vom Pflanzenmaterial, Temperatur, Extraktionsdruck und Zusammensetzung des Kohlendioxids einen Rohextrakt mit einem Wertstoffgehalt von 20 - 35 Masse% Arglabin. 0 Durch Lösen dieses Rohextraktes mit Acetonitril zu einer 4%igen Extraktlösung und verdünnen mit Wasser erfolgt die Abscheidung von wachsartigen Verunreinigungen, die abfiltriert werden. Das Filtrat dieser Vorreinigung ist das Ausgangsmaterial der chromatographischen Reinigung. Die HPLC-Reinigung ist eine isokratische Chromatographie an einem Reversphasen-Silicagel mit RP-8 oder RP-18 Silicagel 5 und einer wässrig-organischen Phase, bevorzugt Mischungen aus Acetonitri l/Wasser oder Alkoholen und Wasser. Zeitgesteuert wird die Wertstofffraktion ermittelt, wobei als Detektor ein UV-Detektor eingesetzt wird. Nach dem Wertstoffpeak erfolgt ein Spülschritt mit Acetonitril oder Alkoholen, um Späteluierer aus der Trennsäule zu eliminieren. Anschließend wird mit dem jeweiligen Laufmittelsystem die Trennsäule vorkonditioniert.
Aus der Wertstofffraktion wird das Arglabin mittels flüssig/flüssig Extraktion zurückgewonnen. Extraktionsmittel sind hierbei insbesondere aliphatische Äther, die sich nicht mit Wasser mischen, insbesondere t-Butyl-methyl-Äther. Die nicht wässrige organische Phase mit dem Wertstoff wird zur Trockne eingeengt und der Wertstoff aus vorzugsweise n-Hexan umkristallisiert.
Bei der Aufarbeitung über die Stufen Vorbehandlung, Chromatographie, Extraktion des Wertstoffes und Umkristallisation wurde eine Wiederauffindung von 88-90% des im Kohlendioxidextraktes enthaltenen Arglabin erreicht. Dabei konnte eine Reinheit von ca. 99,5% festgestellt werden.
Eine Normaldruck-Chromatographie liefert unter gleichen Aufarbeitungsbedingungen bei schlechterer Gesamtausbeute nur ein Arglabin mit schlechterem Reinheitsgrad (> 96%), was aber dem angegebenen Stand der Technik ebenfalls noch übertrifft.
Die Derivatvisierung des Arglabin erfolgt in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Acetonitril mit dem Reagenz DIMCARB (Dimetylammoniumdimethylcarbamat). Unter Raumtemperatur erfolgt dabei in kürzester Zeit ein Umsatz von bis zu 98% mit hoher Reinheit. Nach Abtrennung des Lösungsmittels und von Spuren von DIMCARB und erneutem Lösen in vorzugsweise Äthylacetet oder t-Butyl-methyl-Äther erfolgt die Salzbildung durch Einleiten von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff. Das Endprodukt Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid fällt kristallin aus und wird abgetrennt und nochmals mittels vorzugsweise Äthylacetet umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Artemisia glabella kz. et kirg. nach deren
Lufttrocknung, Reinigung von wertlosen Substanzen, Extraktion, Chromatographie, Aminierung und Hydrochloridbildung, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminierung und Hydrochloridbildung nacheinander in einem Reaktor ohne mehrmalige Zwischenisolierungen, wie Abdampfen, Filtrieren oder Entwässern, mit nur einmaligem Wechsel organisch polarer Lösungsmittel erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion des Wertstoffes Arglabin mittels superkritischem Kohlendioxid erfolgt.
3. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das superkritische Kohlendioxid mittels bekannter Modifikatoren in seiner Extraktionsleistung verbessert wurde.
4. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Chromatographie des flüssigen Überstandes nach dem bekanntermaßen erfolgten Abtrennen der lipophilen Inhaltsstoffe bevorzugt als Flüssig-/Flüssig- Verteilungschromatographie oder Reversphasen-HPLC mit bekannter Regenerierung der stationären Phase und unbedenklichem organisch/wässrigem Laufmittel ausgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Wertstofffraktion der Chromatographie durch nichtcancerogene organische Lösungsmittel, wie bevorzugt aliphatische Äther, dabei insbesondere t-Butyl- methyl-Äther, die mit dem Lösungsmittel der Wertstofffraktion nicht mischbar sind, der Wertstoff extrahiert wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach bekannter Umkristallisation, vorzugsweise mittels n-Hexan, die Derivatisierung mit einer Aminkomponente, bevorzugt DIMCARB, in einem organischen polaren Lösungsmittel, bevorzugt Alkohole oder Acetonitril, erfolgt, wodurch eine Wasserabtrennung entfällt.
7. Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach Abtrennen des Lösungsmittels und verbliebener Spuren der Aminkomponente und erneutem Lösen in vorzugsweise t-Butyl-methyl-Äther die Salzbildung mit trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff erfolgt und das angefallene kristalline Endprodukt Dimethylaminoarglabin-Hydrochlorid abgetrennt wird.
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