EP1763516A2 - Substituierte tetrahydroisochinoline als mmp-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament - Google Patents

Substituierte tetrahydroisochinoline als mmp-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament

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Publication number
EP1763516A2
EP1763516A2 EP05757350A EP05757350A EP1763516A2 EP 1763516 A2 EP1763516 A2 EP 1763516A2 EP 05757350 A EP05757350 A EP 05757350A EP 05757350 A EP05757350 A EP 05757350A EP 1763516 A2 EP1763516 A2 EP 1763516A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
alkenyl
independently
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05757350A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Armin Hofmeister
Manfred Schudok
Hans Matter
Kristin Breitschopf
Antonio Ugolini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Collagenases belong to the superfamily of metalloproteinases (MP) or matrix metalloproteinases (MMPs or MMPs).
  • MP metalloproteinases
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • the MMPs form a group of Zn-dependent enzymes involved in the biodegradation of the extracellular matrix (Yip, Y et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 and Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5 , 787-819).
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • These MMPs are particularly capable of degrading fibrillar and non-fibrillar collagen, as well as proteoglycans, both of which are important matrix constituents.
  • MMPs are involved in wound healing, tumor invasion, metastasis migration, angiogenesis, multiple sclerosis, and heart failure (Michaelides et al., Ibid, p. 788). In particular, they play an important role in the degradation of the joint matrix in osteoarthritis and arthritis, be it osteoarthritis, osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
  • MMP's The activity of MMP's is still essential for many of the processes involved in the atherosclerotic plaque formation play a role, such as infiltration of inflammatory cells, smooth muscle cell migration and proliferation and angiogenesis (SJ George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993-1007). Furthermore, matrix degradation by MMP can cause plaque instabilities and ruptures, leading to clinical symptoms of atherosclerosis, unstable angina pectoris, myocardial infarction, or stroke (EJM Creemers et al, Circulation Res. 2001, 89, 201-210 ). Overall, the entire MMP family can degrade all components of the extracellular matrix of blood vessels; therefore, their activity is highly subject to regulatory mechanisms in normal blood vessels.
  • MMP inhibition or recovery of MMP-TIMP balance is helpful in the Treatment of atherosclerotic diseases.
  • atherosclerosis and other cardiovascular diseases by an increased MMP activity at least co-causes, such as restenosis, dilated cardiomyopathy and the already mentioned myocardial infarction. It has been shown that by applying synthetic inhibitors of MMPs in experimental animal models of these diseases significant improvements can be achieved, for.
  • MMPs cleave matrix proteins such as collagen, laminin, proteoglycans, elastin or gelatin, and further process (ie activate or deactivate) MMPs by cleaving a variety of other proteins and enzymes under physiological conditions so that they play an important role throughout the organism, with particular importance in connective tissue and bone.
  • substituent A can be C (O) NHOH or C (O) OH
  • Q may be a phenyl ring substituted zero to three times by radicals R6, R7, R8, n and m are each O, 1 or 2, and
  • X can be a covalent bond, -O-, -S-, -C (O) -,
  • R2 is a zero to trisubstituted phenyl radical
  • Z is a radical of a heterocycle or substituted heterocycle.
  • the BC ring system being characterized, inter alia, by a group in which the hydroxamic acid function A is in the 3-position.
  • Y is H, methyl, methoxy, NH 2, NO 2 or Cl, R is H or OCH 3, and
  • R 1 and / or R 2 H OH 1 O (Ci-Ci2) alkyl or O (CjC-
  • R 3 and / or R 4 H OH, O (C 1 -C 2) alkyl or O (C 1 -Ci 2) aryl, Br, Cl, NO 2, NH 2, (C-) -Ci 2) alkyl or (Ci-C ⁇
  • MMP inhibitors inhibit many MMPs simultaneously because the catalytic domain of the different MMP subtypes has a similar structure.
  • the inhibitors undesirably act on the enzymes, including those of vital function (Massova I, et al., The FASEB Journal 1998, 12, 1075-1095).
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are potent inhibitors of the matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9, and only a weak inhibition of MMP -1 point.
  • the present invention therefore relates to a compound of the formula (I)
  • Rj, R2 and R3 independently of one another H 1 F, Cl, Br, I 1 NO2, CN, OH, (C ⁇
  • OC (O) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl OC (O) - (C 1 -C 4 ) alkyl- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, OC (O) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl - (C 1 -C 4 ) alkyl, C (O) O- (C 1 -C 6 ) alkyl, C (O) O- (C 2 -C 6 ) alkenyl, C (O) O- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • C (O) O- (C 1 -C 4) alkyl- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, C (O) O- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C 1 -C 4) alkyl, C (O) NRgRy, NRQRJ or NR 6 C (O) R 7 are where
  • R 6 and R 7 independently of one another denote H or (C 1 -C) -alkyl
  • n O, 1 or 2;
  • L is defined by -O-, -NR 14 -, a covalent bond or - (CH 2 Jq-, where R 14 is defined by H or (C 1 -C 6 ) alkyl, and
  • q 1, 2, 3 or 4
  • R 4 is phenyl or (C 5 -C 4 ) heteroaryl, where the phenyl or
  • (C 5 -C 14 ) heteroaryl radical is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkyl- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C ⁇ iC 4) alkyl, O (C "
  • Rs and Rg are independently defined by H, (C ⁇ - C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -Cs) cycloalkyl,
  • V is a covalent bond, -O- or -NH-, and wherein
  • RS and Rg together can form a 5- or 6-membered ring
  • phenyl or (C 5 -C 4) heteroaryl radical is optionally selected from a group
  • T is defined by a covalent bond, -O-, -S-, -O (Cj-C4) alkyl, -N (R 10 ) -, -C (O) -, -C (O) O-, - OC (Q) -, -C (O) N (R 10 ) -, -N (R 10 ) -C (O) - or -N (R 1 Q) -C (O) -N (R 1 -I ) - JSt 1 WObBi
  • R 10 and R 1 •] independently of one another are H or (C 1 -C 4) alkyl
  • Z is selected from the group phenyl, (Cs-C 1-4 heteroaryl, (C 3- Cs) heterocycloalkyl or benzocyclo (C 5 -C 7) alken-1-one, where phenyl, benzocyclo (C 5 -C 7) alkene-1-one, (Cs-C 14) heteroaryl or (C 3 -C 5) heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3
  • Substituents independently selected from the group F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , (C 1 -C 6) alkyl, SO 2 (C 1 -C 6) alkyl, O (C 1 -C 4 ) alkyl O- (C 1 -C 6) alkyl, - (C 1 -C 4 ) AlK 1 -C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 - C 6 ) alkenyl, (C 3 - C8) cycloalkyl, - (C 1 -C 4) alkyl- (C 3 -C 8) cycloalkyl or - (C 3 -C 8) cycloalkyl- (C 1 -C 4) alkyl, wherein one or more CH 2 groups of the alkenyl, alkyl or
  • Ri2 and R-i3 are independently defined by H,
  • (C 2 -C 6) alkynyl f C (O) -W- (C 1 -C 6) -alkyl, C (O) -W- (C 2 -C 6) -alkenyl, C (O) -W- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, C (O) -W- (C 1 -C 4 ) alkyl- (C 3 -C 8) cycloalkyl, C (O) -W- (C 3 -C 8) cycloalkyl- (C 1 -C 4 ) alkyl, or C (O) - W is (C2-C6) alkynyl, wherein
  • W is a covalent bond, -O- or -NH-;
  • -C4) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C3-C8) cycloalkyl or (C2-C6) Alkynyl radicals may be replaced by F atoms,
  • R-j, R2 and R3 are H, A is C (O) OH, n is 1,
  • L is a covalent bond
  • R4 is 4- (4'-chloro-biphenyl); or
  • Ri and R2 are O-methyl, R3 is H, AC (O) OH, n is 1,
  • L is a covalent bond
  • R4 is 4- (4'-chloro-biphenyl); or
  • A is C (O) NHOH, n is 1,
  • L is a covalent bond
  • R4 is a phenyl radical which is unsubstituted or substituted by methyl, methoxy, NH, NO2 or
  • R-i and R2 are H, OH, or O (C-C6) alkyl, R3 is H,
  • a C (O) NHOH / n is 1,
  • L is a covalent bond
  • R4 is a phenyl radical which is unsubstituted or with H 1 OH, O (C ⁇ i-C5) alkyl or
  • the invention relates to a compound of formula (I), wherein
  • n 1
  • R4 is a pyridyl radical, wherein the pyridyl radical is optionally substituted with 1, 2 or 3 Substituents independently of one another selected from the group F 1 Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl,
  • R 8 and Rg are independently defined by H, (C 1 -Cg) AlKyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, - (C 1 -C 4 ) alkylalkyl (C 3 -) C 8 ) CyClOalkyl, - (C 3 -
  • C 8 CyClOalkyl (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 6) alkynyl, C (O) -V- (C 1 -C 6) alkyl, C (O) -V- (C 2 -C 6) Alkenyl, C (O) -V- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • V is a covalent bond, -O- or -NH-, and wherein
  • R 8 and Rg together can form a 5- or 6-membered ring
  • T is defined by a covalent bond, -O-, -S-, -O (C 1 -C 4 ) AlkYl-,
  • R 1 O and R 1 1 are independently H or (C 1 -C 4) -alkyl are,
  • Z is selected from the group phenyl, (Cs-C 14 ) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) heterocycloalkyl or benzocyclo (C 5 -C 7 ) alkene-1-one, where phenyl, benzocyclo (C 5 -C 7 ) alkene-1 on, (Cs-C 14 ) heteroaryl or (C 3 -C 8 ) heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 Substituents independently selected from the group F, Cl, Br 1 1, CN 1 OH 1 NO 2 , (C ⁇
  • Cycloalkyl radicals may be replaced by O, or C (O), or, furthermore, O (C 2 -C 6) alkenyl, O (C3-C8) cycloalkyl, O (C 1 -C 4) alkyl- (C3-C8) cycloalkyl,
  • R 12 and R 1 3 are defined independently of one another by H,
  • W is a covalent bond, -O- or -NH-;
  • the invention relates to a compound of formula (I), wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , (C 1 -C 4 -alkyl, are,
  • A is C (O) NHOH
  • L is defined by a covalent bond or - (CH 2 ) q-, where q is 1 or 2;
  • phenyl or pyridyl is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3
  • RgRg are a group NRgRg, where Rs and Rg independently of one another are H or (Ci-C6) alkyl, preferably by the radical N (CH3) 2,
  • T defined by a covalent bond; -O-; -S-; -O- (Ci-C4) alkyl, preferably -O-CH2-; or -0-C (O) - is defined and
  • Z is selected from the group phenyl; (C 5 -C 10) heteroaryl, preferably pyridyl, pyrazolyl or indolyl; Cs-Cy heterocycloalkyl, most preferably morpholinyl; Benzocyclo (C5-C7) alken-1-one-yl, preferably indan-1-one-yl; where phenyl, (C5-C ⁇ o) heteroaryl, Cs-Cy-heterocycloalkyl and
  • Benzocyclo (C5-C7) alken-1-one-yl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the
  • -CH 2 -C (O) -O (C 1 -C 6) alkyl preferably -CH 2 -C (O) -OMe or -CH2-C (0) -0Et;
  • n 1,
  • R-i and R 2 are H, OH, or O (C 1 -C 6) alkyl
  • R3 is H
  • R4 is a phenyl radical substituted with O (C-C-i2) aryl, NH2 or (CjC-j2) aryl and optionally O (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, Cl;
  • the invention relates to a compound of formula (I), wherein
  • R 1, R 2 and R 3, independently of one another, are H, F, Cl, Br, OH, NO 2, (C 1 -C 4) -alkyl, O (C 1 -C 6) -alkyl,
  • A is C (O) NHOH
  • L is defined by a covalent bond or - (CH 2) q-, where
  • q 1 or 2;
  • R4 is a pyridyl radical, where the pyridyl radical is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 radicals independently selected from the group F; Cl; (C 1 -C 6) alkyl, preferably methyl or ethyl; O (Ci-CQ) alkyl, preferably O-
  • pyridyl is either substituted by a group NRsRg, wherein
  • R 8 and R 9 independently of one another denote H or (C 1 -C 3) -alkyl, preferably by a radical N (CH 3) 2,
  • T defined by a covalent bond; -O-; -S-; -O- (Ci-C4) alkyl, preferably -O-CH2-; or -0-C (O) - is defined and
  • Z is selected from the group phenyl; (C5-C-jo) heteroaryl, preferably pyridyl, pyrazolyl or indolyl; Cs-Cy heterocycloalkyl, most preferably morpholinyl; Benzocyclo (C5-C7) alken-1-one-yl, preferably indan-1-one-yl; wherein phenyl, (C5-Cio) heteroaryl, Cs-Cy-heterocycloalkyl and
  • Benzocyclo (C5-C7) alken-1-one-yl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the
  • n 1;
  • the invention relates to a compound of formula (I), wherein
  • R-i, R2 and R3 are independently H; F; NO2; (C 1 -C 8) alkyl, preferably methyl or ethyl; 0 (C-J-Ce) AlkVl, preferably O-methyl,
  • A is C (O) NHOH
  • L is defined by a covalent bond or - (CH 2) q-, where
  • q 1 or 2;
  • R4 is phenyl or pyridyl substituted with a radical T-Z, wherein
  • T is defined by a covalent bond or -O-
  • Z is selected from the group phenyl or pyridyl, wherein the phenyl or pyridyl group is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, preferably a substituent, and the substituents are independently selected from the group F, Cl or Br, preferably Cl; O (C 1 -C 6) alkyl, where one or more H atoms are represented by F
  • Atoms may be replaced, preferably O-methyl, O-ethyl, OCF3 or OCH2CF3; or NR-
  • n 1, and their pharmacologically acceptable salts.
  • the invention relates to a compound of formula (I), wherein
  • R-I, R2 and R3 are independently H; F; NO2, (C 1 -C 6) alkyl, preferably methyl or ethyl; O (C 1 -C 6) alkyl, preferably O-methyl,
  • A is C (O) NHOH
  • L is defined by a covalent bond or - (CH 2) q-, where
  • q 1 or 2;
  • R 4 is pyridyl substituted with a radical T-Z, where
  • T defined by a covalent bond or -O-
  • Z is selected from the group phenyl or pyridyl, wherein the phenyl or pyridyl group is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, preferably a substituent, and the substituents are independently selected from the group F, Cl or Br, preferably Cl; O (C 1 -C 6) alkyl, where one or more H atoms may be replaced by F atoms, preferably O-methyl, O-ethyl, OCF 3 or
  • R 12 and R 13 are independently defined by H, or C (O) -O- (C 1 -C 4 -alkyl,
  • n 1,
  • the invention further provides a compound of the formula (I) characterized by formula (II)
  • and R 2 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, NO 2, CN, OH,
  • RQ and R7 independently of one another denote H or (C 1 -C 6) -alkyl, R 3 F, Cl 1 Br, I, NO 2 , CN, OH, (C 1 -C 6 ) AIKyI, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, - (C 1 -C 4 ) Alkyl- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, - (C 3 -C 8 ) CyClOalkyl (C 1 -C 4 ) alkyl, O (C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 2 -C 6 ) alkenyl , O (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O (C 1 -C 4 ) alkyl- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C 1 -C 4
  • n O, 1 or 2;
  • L is defined by -O-, -NR 14 -, a covalent bond or - (CH 2 ) q-, where
  • R 14 is defined by H or (C 1 -C 6 ) AIKyI, and
  • q 1, 2, 3 or 4
  • R 4 is phenyl or (Cs-C 14 ) heteroaryl, wherein the phenyl or
  • (C5-C 14 ) heteroaryl radical is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 ,
  • C (O) -V- (C 3 -C 8) cycloalkyl, C (O) -V- (C 1 -C 4) alkyl- (C3-C8) cycloalkyl, C (O) -V- (C3- C 8 ) are cycloalkyl- (C 1 -G 4) alkyl or C (O) -V- (C 2 -C 6 ) alkynyl, wherein
  • V is a covalent bond, -O- or -NH-, and wherein
  • R 8 and Rg together can form a 5- or 6-membered ring
  • phenyl or (Cs-C-) heteroaryl radical is optionally selected from a group
  • T is defined by a covalent bond, -O-, -S-, -O (C 1 ⁇ ) AlkYl-,
  • R 10 and R 1 1 are independently H or (C 1 -C 4) -alkyl are,
  • Z is selected from the group phenyl, (C 5 -C 4) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) heterocycloalkyl or benzocyclo (C 5 -C 7 ) alkene-1-one, where phenyl, benzocyclo (C 5 -C 7 ) alkene 1-one, (C 5 -C 3 heteroaryl or (C 3 -C 8 ) heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3
  • Substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2, (C 1 -C 6 ) alkyl, 502 (C 1 -C 6 ) alkyl, 0 (C 1 -C 4 ) alkyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • 3 are independently defined by H,
  • W is a covalent bond, -O- or -NH-;
  • (C « -C4) alkyl, (C2-C-6) alkenyl, (C3-C8) cycloalkyl or (C-2-C6) alkynyl radicals may be replaced by F atoms,
  • the invention relates to a compound of formula (II), wherein
  • R4 is a pyridyl radical, wherein the pyridyl radical is optionally substituted with 1, 2 or 3
  • Substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl,
  • R8 and Rg are independently defined by H
  • V is a covalent bond, -O- or -NH-, and wherein
  • R 8 and Rg together can form a 5- or 6-membered ring
  • T is defined by a covalent bond, -O-, -S-, -O (C 1 -C 4) alkyl, -N (R 10 ) -, -C (O) -, -C (O) O-, - OC (O) -, -C (O) N (R 10) -, -N (R 10) -C (O) - or -N (R 1 O) -C (O) -N (R1 1) - is, where
  • R 10 and R 11 independently of one another are H or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Z is selected from the group phenyl, (C 5 -C 4) heteroaryl, (C 3 -C 8) heterocycloalkyl or benzocyclo (C 5 -C 7) alkene-1-one, where phenyl, benzocyclo (C 5 -C 7) alkene-1 on, (Cs-C- ⁇ heteroaryl or (C3-C8) heterocycloalkyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3
  • Substituents independently selected from the group F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , (C " -C -C 6 ) alkyl, SO 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 1 -C 4 ) Alkyl-O- (C 1 -C 6 ) alkyl, - (C 1 -C 4 ) alkyl-C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C2-C6) alkenyl, (C3- C8) cycloalkyl, - (C 1 -C 4) alkyl- (C 3 -C 8) cycloalkyl or - (C 3 -C 8) cycloalkyl- (C 1 -C 4) -alkyl where one or more CH 2 groups of the alkenyl, alkyl or
  • Cycloalkyl radicals may be replaced by O, or C (O), or, furthermore, O (C 2 -C 6) alkenyl, O (C3-C8) cycloalkyl, O (C-
  • 3 are independently defined by H
  • W is a covalent bond, -O- or -NH-;
  • R 1 and R 2 independently of one another are H, F, Cl, Br, NO 2, CN, OH, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, Ci-C-4) alkyl (C-3-C8) cycloalkyl, - (C3-C8) cycloalkyl- (Ci-C4) alkyl, O (Ci-C6) alkyl, O (C2-C6) alkenyl, O ( C3-C8) cycloalkyl, -O- (C-C4) alkyl- (C3-C8) cycloalkyl or
  • R 3 is F, Cl, Br 1 NO 2 , CN, OH, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • R5 is OH, NH2 or NHOH
  • L is defined by a covalent bond or - (CH 2) q-, where q is 1 or 2,
  • R 4 is phenyl or pyridyl, where phenyl and pyridyl are optionally substituted by 1,
  • T is defined by a covalent bond or -O- and
  • Z is selected from the group comprising phenyl, (Cs-C1 o) heteroaryl, preferably pyridyl, pyrazolyl or indolyl, or Cs-Cy-heterocycloalkyl, more preferably morpholinyl, or Benzocyclo (C5-C7) alken-1-on-yl, preferably indan-1-on-yl, wherein phenyl is unsubstituted, (Cs-C1 o) heteroaryl, C5-C7 heterocycloalkyl, and Benzocyclo (Cs-C7) alken-1-on-yl or 1, 2 or 3 substituents are independently selected from the group F; Cl; Br; CN; OH; or
  • (C'-C) -alkyl in which one or more H atoms may be replaced by F atoms, preferably CF 3; -SO 2 (C 1 -C 6) -alkyl, preferably -SO 2 CH 3 or O-C 1 -C 6 -alkyl, where one or more H atoms Atoms may be replaced by F atoms, preferably OMe, OEt, O (CH2) 3CH3, OCF3 or OCH2CF3; -CH2-C (O) -O (C-C6) alkyl, preferably -CH2-C (O) -OMe or -CH2-C (O) -OEt; -O- (Ci-C4) alkyl-O- (C ⁇
  • n 1,
  • R 1 and R 2 independently of one another are H or (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 3 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl or 0 (C 1 -C 6 ) AIkVl is,
  • AC (O) NHOH, L is defined by a covalent bond or - (CH 2) q -, wherein q is 1 or 2, R 4 is phenyl or preferably pyridyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 radicals independently selected from Group F; Cl; NO2; (C 1 -C 6 ) AlkVl, preferably methyl or ethyl; 0 (C 1 -C 6 ) Al kVl, preferably O-methyl; wherein phenyl and pyridyl are further substituted by a group TZ, and T is defined by a covalent bond; -O-; -S-; -O- (C 1 ⁇ ) AlkVl-, preferably -O-CH 2 -; or -O-C (O) -, and Z is selected from the group consisting of phenyl or pyridyl, wherein phenyl or pyridyl is unsubstituted or substituted by 1,
  • Substituents substituted are independently selected from the group F; Cl; or O (C 1 -C 6) alkyl, where one or more H atoms may be replaced by F atoms, preferably O-methyl, O-ethyl or OCF 3; n is 1, and their pharmacologically acceptable salts.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are H, methyl or ethyl
  • R 3 is F or O-methyl, A is C (O) NHOH,
  • R 4 is phenyl or preferably pyridyl substituted with a radical T-Z, wherein
  • T is defined by a covalent bond or -O-
  • Z is selected from the group consisting of phenyl or pyridyl, wherein the phenyl or pyridyl group is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents, preferably a substituent, and the substituents independently are selected from the group F, Cl, Br, or O (Ci-C6) alkyl, wherein optionally independently of one another or more H
  • -C5) alkyl radicals may be replaced by F atoms; preferably F, Cl, O-methyl, O-ethyl, OCF3, L is defined by a covalent bond, and n is 1, as well as their pharmacologically acceptable salts.
  • the compounds of the formulas (I) or (II) one or more Contain asymmetric centers, they can be configured independently of each other both S and R.
  • the compounds may exist as pure optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures in all ratios thereof.
  • heteroaryl radicals are aromatic mono-, bi- or tricyclic (C5-C14) -
  • the heteroaryl radicals can be linked over all positions, for example via 1 position, 2 position, 3 position, 4 position, 5 position, 6 position, 7 position or 8 position.
  • Heteroaryl radicals can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, by identical or different radicals R 1.
  • heteroaryls are 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1, 2,3-triazole-1, -A- or 5-yl, 1, 2,4-triazoM, -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 2- , 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or 5-yl, 1, 3,4-oxadiazol-2-yl or -5-yl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-isothiazolyl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl , 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-,
  • Preferred heteroaryl radicals are the 5- or 6-membered heteroaryl radicals, for example imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl and oxazolyl, and also pyridyl and pyrimidinyl.
  • the fused ring systems benzofuranyl, benzimidazolyl and indolyl are preferred.
  • pyrazolyl, indolyl and pyridyl By the term (CH 2) q, where q is the integer zero, 1, 2, 3 or 4, for example, for n, equal to 1 is the radical methylene and n is 2, the radical ethylene.
  • the CH 2 units also include the CH 3 groups which are terminal in an alkyl chain and which are considered CH 2 -H groups in this context.
  • CH units that can be considered both as tertiary carbons, but also as part of a CH2 (-HCH-) or CH3- (H2CH-) group.
  • (C 1 -C 6) -alkyl denotes hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,3-dimethylbutane or neohexyl
  • the term - (C 1 -C 4) -alkyl as a subset of (C 1 -C 6) -alkyl denotes hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, butyl or tert-butyl, a (Ci-CßJAlkyl distr in
  • (C 2 -C 9) -alkenyl is understood to mean hydrocarbon radicals whose
  • Carbon chain is straight-chain or branched and contains 2 to 6 carbon atoms and depending on the chain length 1, 2 or 3 double bonds, for example ethenylene, propenylene, iso-propenylene, iso-butenylene or butenylene; the
  • Double bonds can, if the possibility exists in principle, be arranged E- or Z-constantly.
  • the double bonds can be both internal and terminal.
  • (C 2 -C 6) -alkynylene refers to hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 2 to 6 carbon atoms and, depending on the chain length, has 1 or 2 triple bonds, for example Ethynyl, propenyl, iso-propynyl, iso-butylinyl, butynyl, pentynyl or isomers of pentynyl or hexynyl or isomers of hexynyl.
  • the triple bonds can be both internal and terminal.
  • (C3-C8) -cycloalkyl is understood to mean radicals derived from 3- to 8-membered monocycles such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • a - (C 1 -C 4) alkyl (C 3 -C 8) cycloalkyl group is a terminal (C 3 -C 5) -cycloalkyl group bridged by a (C 1 -C 4) alkyl radical, for example cyclopropylmethyl.
  • (C3-C8) -heterocycloalkyl is understood as meaning radicals derived from 3- to 8-membered monocycles, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, in which one or more ring atoms are oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms , z. B. 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, 1 or 2 oxygen atoms, 1 or 2 sulfur atoms or a
  • the (C3-C-8) -heterocycloalkyl radicals can be attached via all positions, for example via 1-position, 2-position, 3-position, 4-position, 5-position, 6-position, 7-position or 8 position.
  • (C 3 -C 8) -heterocycloalkyl radicals may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, by identical or different radicals R 1.
  • (C3-C-8) heterocycloalkyl radicals are, for example, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, pyranyl, dioxanyl, morpholinyl. Preference is given to (Cs-C ⁇ J heterocycloalkyl radicals, particularly preferred is morpholinyl.
  • Benzocyclo (C5-C-7) alkene-1-one radicals are radicals containing a (C5-C-7) ring fused to a benzyl ring and thus containing 9-11 C-atoms. Preference is given to 1,2-benzo-1,2-C5-C7-alkene-on-derivatives, with particular preference the (C5-C7) -ring being perhydrogenated.
  • Benzocyclo (C5-C7) alkene-1-ones are, for example, indan-1-one; 3,4-dihydro-2H-naphthalene-1-one or 6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-one, more preferably indan-1-one.
  • Pharmacologically acceptable salts of compounds of the formula (I) are understood as meaning both their organic and inorganic salts, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Due to their physical and chemical stability and solubility, acidic groups are preferred to sodium, potassium, calcium and ammonium salts, among others; for basic groups include salts of maleic acid, fumaric acid,
  • Succinic acid, malic acid, tartaric acid, methylsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or of carboxylic acids or sulfonic acids for example as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, methanesulfonates, acetates, lactates, maleinates, fumarates, malates, gluconates, and salts of amino acids, natural Bases or carboxylic acids are preferred.
  • the preparation of physiologically acceptable salts of compounds capable of salt formation of the formula (I) and (II), including their stereoisomeric forms, takes place in a manner known per se.
  • the compounds of the formula (I) and (II) form with basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and also ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine,
  • both inorganic and organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, hemic-sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, 4-bromobenzenesulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, 2 Hydroxyethanesulfonic, acetic, oxalic, tartaric, succinic, glycerol phosphoric, lactic, malic, adipic, citric, fumaric, maleic, glucuronic, glucuronic, palmitic or trifluoroacetic acids.
  • the invention further provides a process for the preparation of compounds of formulas (I) and (II) characterized as follows.
  • unsubstituted compounds of the formulas (I) can be prepared starting from the commercially available tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid (IV).
  • (IV) can be synthesized by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of PtO 2 of the commercially available isoquinoline-1-carboxylic acid (III) (J. Chem. Soc. 1947, 129).
  • the carboxylic acid (IV) can then be converted into the sulfonamide (V) by intermediate conversion to the corresponding trimethylsilyl ester and reaction with a sulfonyl chloride CI-S (O) 2-L-R4.
  • silylating agents for example, N, O-bistrimethylsilylacetamide (BSA) or N 1 O- Bistrimethylsilyltrifluoracetamidacetamid can be used.
  • Sulfonamide (V) can then be converted into the analogous hydroxamic acid (VI).
  • the conversion of the carboxylic acid into the carboxylic acid chloride takes place in a manner known to the person skilled in the art, for example by reaction with a chloroformate such as ethyl chloroformate CIC (O) OEt.
  • a chloroformate such as ethyl chloroformate CIC (O) OEt.
  • the analogous mixed anhydrides can be used.
  • hydroxylamine or an O-protected hydroxylamine for example trimethylsilyl-hydroxylamine, to give the desired hydroxamic acids after deprotection.
  • the example of the trimethylsilyl protected hydroxylamine is done by acidic workup.
  • Suitable Lewis acids are all customary Lewis acids known to the person skilled in the art, such as AICI3, ZnCl2, FeC-13, TiClj.,
  • protonic acid for example, trifluoromethanesulfonic acid can be used.
  • the Friedel-Crafts products (VIII) can be prepared by reductive amination with, for example, dimethoxy-ethylamine, in a manner known to those skilled in the art (see, for example, Roesky et al., Angewandte Chemie 2003, 42 (24), 2708-2710) into an acetal of Formula (IX) to be converted.
  • Triethylamine in the manner known in the art in the corresponding free base can be transferred.
  • tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acids or esters thereof are possible via a Pictet-Spengler cyclization, the corresponding phenylethylamines (XVI) being reacted with, for example, a glyoxylate, preferably ethylglyoxylate, in the desired tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid ester of the formula (XVII) is transferred.
  • the phenylethylamines (XVI) are converted into the corresponding glyoxylamides (XVIII), for example with ethyl glyoxalate, and then treated by treatment with POCl 3 and subsequent reduction, for.
  • XVII complex hydrides or catalytic hydrogenation
  • the compounds of formula (I) show increased selectivity towards MMP-2 and MMP-9 with slight inhibition of MMP-1.
  • MMP inhibitors especially in the cancer indication, have reported negative side effects.
  • Several hypotheses have been made to explain the mechanisms of negative side effects.
  • the inhibition of MMP-1 for musculoskeletal side effects has been discussed (Heart Failure Reviews, 9, 63-79, 2004, Arthritis & Rheumatism, 48, 1742-1749, 2003).
  • the ratio of inhibition of MMP1 to MMP9 is 3.7.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions, characterized by an effective content of at least one compound of formula (I) and / or (II) and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula (I) and / or (II) and / or a optionally stereoisomeric form of the compound of the formula (I) and / or (II), together with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier, additive and / or other active ingredients and excipients.
  • the compounds according to the invention are suitable for the selective prophylaxis and / or therapy of all diseases in the course of which increased activity of the metalloproteinases is involved.
  • diseases include the indications described in the introduction.
  • cardiovascular diseases such as heart remodeling after a heart attack and atherosclerosis. It also includes unstable angina pectoris, heart failure, stenosis, septic shock, and the prophylaxis of myocardial and cerebral infarctions.
  • the compounds of the formula (I) and / or (II) are furthermore suitable for the treatment of inflammations, cancers, tumor metastasis, cachexia, anorexia, ulceration, degenerative joint diseases such as osteoarthrosis, spondylosis, cartilage shrinkage after joint trauma or prolonged joint restraint after meniscal or patella injuries or torn ligaments. It also includes connective tissue disorders such as collagenosis, periodontal disease, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic arthritides, arthropathies, myalgias and bone metabolism disorders.
  • the application of the medicaments according to the invention can be effected by oral, inhalative, rectal or transdermal administration or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection. The oral application is preferred.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a medicament which comprises reacting at least one compound of the formula (I) and / or (II) with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients brings into a suitable dosage form.
  • Suitable solid or galenic preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions and preparations with protracted release of active ingredient, in the preparation of which customary physiologically acceptable auxiliaries or carriers such as disintegrants, binders, coatings, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers.
  • auxiliaries or carriers such as disintegrants, binders, coatings, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers.
  • auxiliaries are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, called.
  • the pharmaceutical preparations are prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of the compound of formula I according to the invention. At fixed
  • Dosage units such as tablets, capsules, dragees or suppositories, this dose may be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • daily doses of about 2 mg to 1000 mg of active ingredient, preferably about 50 mg to 500 mg, are indicated for the treatment of an adult patient weighing about 70 kg. Under However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • the medicaments according to the invention are generally administered orally or parenterally, but also a rectal application is possible in principle.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, tablets, dragees, (micro) capsules, suppositories, syrups, emulsions, suspensions, aerosols, drops or injectable solutions in the form of ampoules and protracted release preparations, in the preparation of which they are customary Carriers and additives and / or aids such as disintegrants, binders, coatings, swelling, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners or solubilizers use.
  • Typical pharmacologically suitable carriers or excipients are, for example, magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, vitamins, cellulose and its derivatives, animal or vegetable oils, polyethylene glycols and solvents, such as sterile water. Alcohols, glycerine and polyhydric alcohols.
  • the dosage units for oral administration may be microencapsulated to delay or prolong delivery over a longer period of time, such as by coating or embedding the active ingredient in particulate form into suitable polymers, waxes or the like.
  • the pharmaceutical preparations are prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of one or more compounds of the spirobenzofuran lactam derivatives of the invention.
  • this dose may be up to about 500 mg, but preferably about 0.1 to 200 mg, and for injection solutions in ampoule form up to about 200 mg, but preferably about 0.5 to 100 mg, per Day.
  • the daily dose to be administered depends on body weight, age, gender and condition of the mammal. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be carried out either by a single dose or in several smaller dosage units as well as by a multiple administration of divided doses at specific intervals.
  • the medicaments of the invention are prepared by bringing one or more of the compounds of formula (I) and / or (II) according to the invention optionally with one or more of the usual carriers or excipients and in a suitable dosage form.
  • Example 1.3 [Acetyl- (2,2-dimethoxy-ethyl) -amino] - (2-fluoro-5-methyl-phenyl) -acetic acid, ethyl ester
  • Example 1.5 2-Acetyl-5-methyl-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester 3.64 g of ethyl Z-acetyl- ⁇ -methyl- ⁇ -fluoro-1H-dihydro-isoquinoline-1-carboxylate (from Example 1.4, crude product) were dissolved under standard conditions in 100 ml of ethanol with catalytic amounts of palladium on carbon (10 % ig), with full conversion of three additional catalyst was added. After filtration and removal of the solvent in vacuo, purification on silica gel (dichloromethane / methanol 98: 2) gave 2.62 g of the title compound. Yield 84% (two steps).
  • Example 2.2 2,2-Dimethoxy-ethylamino) - (5-ethyl-2-fluoro-phenyl) -acetic acid ethyl ester
  • the preparation was carried out analogously to Example 1.2. Yield: 32%.
  • Example 2.3 [acetyl- (2,2-dimethoxy-ethyl) -amino] - (5-ethyl-2-fluoro-phenyl) -acetic acid ethyl ester
  • the preparation was carried out analogously to Example 1.3. Yield: 77% after chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 2: 1).
  • Example 2.4 2-Acetyl-5-ethyl-8-fluoro-1,2-dihydro-isoquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester The preparation was carried out analogously to Example 1.4. Yield: 54% after chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 1: 1).
  • Example 2.6 Scaffold B (5-ethyl-8-fluoro-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid) The preparation was carried out analogously to Example 1.6. Yield: quantitative.
  • Example 3.1 5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -oxo-acetic acid ethyl ester The preparation was carried out analogously to Example 1.1. Yield: 87%.
  • Example 3.7 Scaffold C (8-methoxy-5-fluoro-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid) The preparation was carried out analogously to Example 1.6. Yield: 96%.
  • Scaffold D was prepared by catalytic hydrogenation according to literature methods
  • the enantiomerically pure scaffold D1 is prepared as described in WO9312091 (vide supra) by diastereomer separation by reaction with 3- (4-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol according to methods known per se.
  • Example 6 Scaffold D2 (L-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid)
  • the enantiomerically pure scaffold D2 is prepared as described in WO9312091 (vide supra) by diastereomer separation by reaction with 3- (4-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propanediol according to known methods.
  • Example 7 Scaffold E ( ⁇ -nitro-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid)
  • the synthesis of the nitrated compound scaffold E can be carried out analogously to the described synthesis of the nitrated tetrahydroisoquinoline-S-carboxylic acid derivatives described in US Pat. No. 5,962,471.
  • the tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid in conc. Sulfuric acid with potassium nitrate with cooling brought to reaction to give a mixture of 6- and 7-nitro-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, which can be preferably separated by chromatographic methods.
  • the scaffold can be prepared by known methods, for example via a Pictet-Spengler cyclization as described in J. Org. Chem. 1975, 40, 740-43.
  • Example 9.4 4-Chlorobiphenylethanesulfonyl chloride, 4-fluorobiphenylethanesulfonyl chloride and biphenylethanesulfonyl chloride
  • Example Compounds 31 and 32 were prepared by known methods, see, for example, US 4,349,568.
  • the Sulf ⁇ nklarechlorid used for the example compound 44 was prepared according to known examples from phenoxyphenol by reaction with the triflate of trifluoroethanol analogous to US 20020103242 and subsequent chlorosulfonation with (1) chlorosulfonic acid and (2) oxalyl chloride as described in US 6,153,757.
  • Example Compounds 47, 48, 49, 57 and 58 (Table 1) were prepared by chlorosulfonation / chlorination of the corresponding precursors as described in US 6,153,757.
  • the sulphonic acid chloride used for example compound 50 (Table 1) was prepared according to known examples starting from 4-phenylphenol by reaction with the triflate of trifluoroethanol analogously to US 20020103242 and subsequent chlorosulphonation with (1) chlorosulphonic acid and (2) oxalyl chloride as described, for example, in US Pat. No. 6,153,757 produced.
  • the tetrahydroisoquinoline-i-carboxylic acid building block (1.0 eq of the respective scaffold) is initially charged in dichloromethane (5 ml / 1 mmol) and treated with 2.0 eq. Diisopropylethylamine added. After adding 1, 2 eq. BSA is stirred for two hours at room temperature and then at 0 0 C, a solution of 1.2 eq. of the sulfonyl chloride in 5 ml of dichloromethane. After standing overnight at room temperature, the reaction solution with . 1N HCl. The phases are separated and the aqueous extracted once more with dichloromethane. The combined organic phases are washed with H 2 O, dried with MgSO 4 and evaporated in vacuo
  • a carboxylic acid was dissolved in 0.5-2 molar NaOH, optionally with the addition of 10-50% of an organic co-solvent tetrahydrofuran (THF) or DMF.
  • THF organic co-solvent tetrahydrofuran
  • the acid chloride (1-1, 2 equivalents, preferably 1, 1) was dissolved in THF (concentration 0.05 to 1 M) and slowly added dropwise.
  • the autotitrator was automatically added with 2 N NaOH at room temperature to maintain the pH constant. Adjusted pH: 8-12, preferably 9-11.
  • the organic co-solvent was removed on a rotary evaporator, the aqueous solution or suspension was treated with ethyl acetate and acidified with 1 N HCl.
  • N-sulfonyl-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid was charged in dry chloroform (5 mL / 0.5 mmol) and 3 eq at room temperature. Oxalyl chloride added. It was then heated to 45 0 C for about 30 minutes. The solvent was then distilled off under reduced pressure, the residue was taken up several times in dry toluene and evaporated again. The resulting N-sulfonyl-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid chloride was taken up in chloroform (10 ml / 0.5 mmol) and washed at room temperature with 3 eq. O-trimethyl-silylhydroxylamine added.
  • reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Chromatography of the residue on silica gel yields the desired N-sulfonyl-tetrahydroisoquinoline-1-hydroxamic acid.
  • Example 12 Chloropyridine CP-B (2- (6-chloropyridine-3-sulfonyl) -5-fluoro-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-1-carboxylic acid)
  • CP-B (2- (6-chloropyridine-3-sulfonyl) -5-fluoro-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-1-carboxylic acid
  • Dimethoxyethane was used as solvent and was stirred overnight at 80 0 C:
  • Example Compound 78 120 mg of 2- [4- (4-chloro-phenoxy) -benzenesulfonyl] -5-methyl-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-1-carboxylic acid-hydroxyamide (Example Compound 78) were dissolved on a chiral phase separated. The detection of the two enantiomers was performed on an analytical chiral phase (without assignment of the absolute stereochemistry).
  • Retention time refers to the mass spectrum
  • Retention time refers to the UV spectrum
  • Example 15 Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human collagenase-1 (MMP-1).
  • MMP-1 was obtained as an inactive pro-enzyme from Biocol, Potsdam (catalog no. MMP1).
  • Activation of the pro-enzyme 2 volumes of pro-enzyme are incubated with 1 volume of APMA solution at 37 0 C for 1 hour.
  • the APMA solution is prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH7.5 (see below). The pH is adjusted by adding 1 mmol / L HCl between 7.0 and 7.5. After activation of the enzyme, it is diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 2.5 ⁇ g / ml.
  • reaction 1 Both in reaction 1 and in reaction 2, the enzyme reaction is monitored by fluorescence spectroscopy after addition of 10 ⁇ L of a 3% (v / v) aqueous dimethylsulfoxide solution containing 0.3 mmol / L of the substrate (328 nm (extinction)). / 393 nm (emission)), and the enzyme activity is expressed as the increase in absorbance per minute.
  • the IC50 i. which required 50% inhibition of enzyme activity
  • Inhibitor concentration is determined graphically by plotting the percent inhibitions at various inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contains 2.5 ⁇ g / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contains 0.3 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • Example 16 Preparation and determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human stromelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8).
  • the MMP-3 enzyme solution contained 2.3 ⁇ g / ml
  • the MMP-8 enzyme solution 0.6 ⁇ g / ml one of the according to Ye et al. produced enzyme domains.
  • the substrate solution contained 1 mmol / l of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4 I - dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl-Ala -Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg,
  • Example 17 Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human collagenase-3 (MMP-13).
  • MMP-13 was obtained as an inactive pro-enzyme from INVITEK, Berlin.
  • Activation of the proenzyme 2 volumes of proenzyme were incubated with 1 volume of APMA solution at 37 0 C for 1.5 hours.
  • the APMA solution was prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH 7.5 (see below). The pH was adjusted to between 7.0 and 7.5 by the addition of 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 1.67 ⁇ g / ml.
  • reaction 1 To measure the enzyme activity, 10 ⁇ l of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ l of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes. To measure the enzyme inhibitory activity, 10 ⁇ L of enzyme solution was incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution containing the enzyme inhibitor (Reaction 2).
  • reaction 1 and reaction 2 were monitored by fluorescence spectroscopy (328 nm (absorbance) / 393 after addition of 10 ⁇ l of a 3% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution containing 0.075 mmol / L of the substrate nm (emission)).
  • the enzyme activity was expressed as the increase in absorbance / minute.
  • the inhibitory effect was calculated as percentage inhibition according to the following formula:
  • % Inhibition 100 - [(extinction increase / minute in reaction 2) / (extinction increase / minute in reaction 1) x 100].
  • the IC5Q this is the inhibitor concentration responsible for a 50% inhibition of
  • Enzyme activity was graphically determined by plotting the percent inhibitions at various inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contained
  • the substrate solution contained 0.075 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl Ala -Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • Example 18 Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human gelatinase A (MMP-2).
  • MMPr2 was obtained as an inactive pro-enzyme from INVITEK, Berlin. Activation of the proenzyme: 2 volumes of proenzyme were incubated with 1 volume of APMA solution at 37 0 C for 0.5 hr.
  • the APMA solution was prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH 7.5 (see below). The pH was adjusted to between 7.0 and 7.5 by the addition of 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 0.83 ⁇ g / ml.
  • the enzyme activity was shown as the increase in absorbance / minute.
  • % Inhibition 100 - [(extinction increase / minute in reaction 2) / (extinction increase / minute in reaction 1) x 100].
  • the IC50 this is the inhibitor concentration responsible for a 50% inhibition of
  • the enzyme solution contained 0.83 ⁇ g / ml of the enzyme domain.
  • the substrate solution contained 0.3 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • Example 19 Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human gelatinase B (MMP-9).
  • MMP-9 was obtained as an inactive pro-enzyme from Roche, Mannheim.
  • Activation of the proenzyme 2 volumes of proenzyme were incubated with 1 volume of APMA solution at 37 0 C for 4 hours.
  • the APMA solution was prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH 7.5 (see below). The pH Value was adjusted by adding 1 mmol / L HCl between 7.0 and 7.5. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 4.2 mU / ml.
  • reaction 1 To measure the enzyme activity, 10 ⁇ l of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ l of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes. To measure the enzyme inhibitory activity, 10 ⁇ L of enzyme solution was incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethylsulfoxide solution containing the enzyme inhibitor (Reaction 2).
  • reaction 1 Both in reaction 1 and in reaction 2, the enzyme reaction was monitored by fluorescence spectroscopy after addition of 10 ⁇ L of a 3% (v / v) aqueous dimethylsulfoxide solution containing 0.15 mmol / L of the substrate (328 nm (absorbance)). / 393 nm (emission)).
  • the enzyme activity was expressed as the increase in absorbance / minute.
  • the enzyme solution contained 4.2 mU / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contained 0.15 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • Table 4 shows the inhibitory profile of selected example compounds as IC-50 value in nM and the selectivity of MMP-9 against MMP-1 inhibition: Table 4:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei R1, R2, R3, R4, A, n und L und die angegebene Bedeutung haben, und die Verwendung derselben als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt ist.

Description

Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-lnhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch
Kollagenasen. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metallproteinasen (MMP bzw. MMP's). Die MMP's bilden eine Gruppe von Zn-abhängigen Enzymen, die am biologischen Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 und Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819). Diese MMP's sind insbesondere fähig, fibrilläres und nicht-fibrilläres Kollagen, sowie Proteoglycane abzubauen, die beide wichtige Matrixbestandteile darstellen. MMP's sind beteiligt an Prozessen der Wundheilung, der Tumorinvasion, Metastasenwanderung sowie an Angiogenese, multipler Sklerose und Herzversagen (Michaelides et al., ibid, Seite 788). Insbesondere spielen sie eine wichtige Rolle beim Abbau der Gelenkmatrix in der Arthrose und der Arthritis, sei es nun die Osteoarthrose, Osteoarthritis oder die rheumatoide Arthritis.
Die Aktivität der MMP's ist weiterhin essentiell für viele der Prozesse, die bei der atherosklerotischen Plaque-Bildung eine Rolle spielen, wie die Infiltration inflammatorischer Zellen, der glatten Muskelzell-Migration sowie Proliferation und Angiogenese (S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993-1007). Weiterhin kann die Matrix-Degradation durch MMP Plaque-Instabilitäten bis hin zu Rupturen verursachen, was zu den klinischen Symptomen der Atherosklerose, instabilen Angina Pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 2001 , 89, 201-210). Insgesamt betrachtet kann die gesamte MMP- Familie alle Komponenten der extrazellulären Matrix der Blutgefäße abbauen; deshalb ist deren Aktivität in starkem Maße Regulationsmechanismen in normalen Blutgefäßen unterworfen. Die erhöhte MMP-Aktivität während der Plaque-Bildung und Plaque- Instabilität wird durch erhöhte Cytokin- und Growth-Faktor-stimulierte Gen- Transkription, erhöhte Zymogen-Aktivivierung und eine Imbalance des MMP-TIMP- Verhältnisses verursacht (Tissue inhibitors of metalloproteases). Daher ist eine MMP- Inhibierung oder die Wiedererlangung der MMP-TIMP-Balance hilfreich in der Behandlung der atherosklerotischen Erkrankungen. Darüber hinaus werden neben der Atherosklerose auch weitere cardiovaskuläre Erkrankungen durch eine erhöhte MMP- Aktivität zumindest mitverursacht, wie beispielsweise Restenose, dilatierte Cardiomyopathie und der schon erwähnte Myokardinfarkt. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Applikation synthetischer Inhibitoren von MMP's in experimentellen Tiermodellen dieser Erkrankungen deutliche Verbesserungen erzielt werden, z. B. betreffend die Bildung atherosklerotischer Läsionen, Neointima-Bildung, Linksventrikuläres Remodelling, Dysfunktion der Pumpleistung oder Infarkt-Heilung. In verschiedenen präklinischen Studien mit MMP-Inhibitoren zeigte sich bei detaillierter Gewebsanalyse eine reduzierte Kollagen-Schädigung, verbessertes extrazelluläres Matrix-Remodelling und eine verbesserte Struktur und Funktion von Herzmuskel und Gefäßen. Von diesen Prozessen werden insbesondere die Matrix-Remodelling- Prozesse und MMP-regulierte Fibrosen als wichtige Komponenten im Fortschreiten von Herzerkrankungen (Infarkt) angesehen (Drugs 2001 , 61 , 1239-1252).
MMP's spalten Matrixproteine wie Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin, des weiteren prozessieren (d. h. aktivieren oder desaktivieren) MMP's durch Spaltung eine Vielzahl weiterer Proteine und Enzyme unter physiologischen Bedingungen, so dass Ihnen eine wichtige Rolle im gesamten Organismus zukommt, mit besonderer Bedeutung im Bindegewebe und Knochen.
Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's sind bekannt (Current Medicinal Chemistry 2001 , 8, 425-474).
In der Offen leg ungsschrift DE19542189 sind Verbindungen des Typs (A) beschrieben
wobei n und m jeweils 0, 1 oder 2 sein dürfen, R1 gleich R5-X-Ph-A- mit A = (C<i-C-4)Alkyl oder -CH=CH- ist, X = eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)-, -NH-,
-N(Ci-C4)Alkyl ist. In der Patentschrift WO9718194 sind Verbindungen des Typs (B) beschrieben,
wobei Substituent A gleich C(O)NHOH oder C(O)OH sein kann,
Q ein null- bis dreifach durch Reste R6, R7, R8 substituierten Phenylring sein kann, n und m jeweils O, 1 oder 2 sind, und
R1
sein kann, wobei
B -(CH2)q- mit q = 1 , 2, 3 oder 4 sein kann,
X eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)- sein kann,
R2 ein null- bis dreifach substituierter Phenylrest ist, und
Z ein Rest eines Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus ist.
In der Patentanmeldung WO03016248 werden MMP- und/oder TACE-Inhibitoren der Formel (C) beschrieben,
wobei das B-C-Ringsystem unter anderem durch eine Gruppe beschrieben wird, in dem die Hydroxamsäure-Funktion A in der 3-Position sitzt.
Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50) beschreiben die Synthese von Tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren der Formel (D), die insbesondere MMP-1-, MMP-12, MMP-15 und MMP-16 inhibieren,
wobei Y gleich H, Methyl, Methoxy, NH2, NO2 oder Cl ist, R gleich H oder OCH3, und
OR" gleich H oder Benzyl ist, wobei keine der Verbindungen (D) einen Substituenten R oder OR" in Position 8 des
Tetrahydroisoquinolins trägt.
Die chinesische Patentanmeldung CN1380288A beschreibt N-hydroxytetrahydro- isoquinolincarboxamide Derivate der Formel (E),
wobei
R1 und/oder R2 H, OH1 O(Ci-Ci2)Alkyl oder O(C-j-C-|2)Aryl, und
R3 und/oder R4 H, OH, O(C-|-C<|2)Alkyl or O(C<|-Ci2)Aryl, Br, Cl, NO2, NH2, (C-] -C-i 2)Alkyl oder (Ci-C<|2)Aryl bedeuten, und wobei keine der Verbindungen (E) einen Substituenten R1 oder R2 in Position 8 des Tetrahydroisoquinolins trägt.
Nach den ersten klinischen Studien an Menschen hat sich gezeigt, dass Inhibitoren der MMP's Nebenwirkungen hervorrufen. Die hauptsächlich genannten Nebenwirkungen sind muskuloskeletale Schmerzen oder Arthralgien. Der Stand der Technik besagt eindeutig, dass erwartet wird, dass selektivere Inhibitoren diese genannten Nebenwirkungen reduzieren können (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399). Besonders hervorzuheben ist dabei eine Spezifität gegenüber MMP-1 , da mit der Hemmung von MMP-1 offensichtlich diese unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt auftreten.
Nachteil der bekannten Inhibitoren der MMP's ist daher häufig ihre mangelnde Spezifität. Die meisten MMP-Inhibitoren hemmen viele MMP's gleichzeitig, weil die katalytische Domäne der unterschiedlichen MMP-Subtypen eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf die Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion, ein (Massova I, et al., The FASEB Journal 1998, 12, 1075-1095).
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) starke Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 und MMP-9 sind, und nur eine schwache Hemmung von MMP-1 zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel (I)
wobei R-j , R2 und R3 unabhängig voneinander H1 F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, (C<|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)AlkylI O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)AIkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, OC(O)-(C1 -C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl,
OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1 -C6)Alkyl, C(O)O-(C-2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl,
C(O)O-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1 -C4)Alkyl, C(O)NRgRy, NRQRJ oder NR6C(O)R7 sind, wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-Cρ)Alkyl bedeuten,
A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei
R5 OR6, NRßR7 oder NR6OH ist,
n O, 1 oder 2 ist;
L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2Jq-, wobei R14 definiert wird durch H oder (C-|-C6)Alkyl, und
q 1 , 2, 3 oder 4 ist, und
R4 Phenyl oder (C5-Ci4)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder
(C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C-|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (Ci-C4)Alkyl- (C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C<i-C4)Alkyl, O(C«|-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, -O(C-|-C4)Alkyl-O-(C-|-C6)Alkyl oder ein Rest NRsRg, wobei
Rs und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C<|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-Cs)Cycloalkyl,
-(Ci -C4)Alkyl-(C3-Cs)CycloalkyI, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci -C-4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)CycloalkylI C(O)-V-(Ci-C4)Alkyl-(C3-Cs)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
RS und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Phenyl- oder (C5-C<|4)Heteroarylrest optional von einer Gruppe
T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C-j-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(Q)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1Q)-C(O)-N(R1 -I)- JSt1 WObBi
R10 und R1 •] unabhängig voneinander H oder (C-|-C4)Alkyl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C-^Heteroaryl, (C3-Cs)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C14)Heteroaryl oder (C3-Cs)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1 -C6)Alkyl, SO2(C1 -C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1 -C4)AIk^-C(O)-O(C1 -C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3- C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C-8)Cycloalkyl-(Ci- C4)Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder
Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C-6)Alkenyl, O(C-3-C8)Cycloalkyl, O(C<|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C-3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder
NR12R13. wobei
Ri2 und R-i3 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C-i-CβJAlkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl,
(C2-Cβ)Alkinylf C(O)-W-(Ci -Cβ)Alkyl, C(O)-W-(C2-Ce)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (Ci-Cg)Alkyl-, (C<|-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können,
ausgenommen Verbindungen, in denen
R-j , R2 und R3 gleich H sind, A C(O)OH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und
R4 ein 4-(4'-Chlor-biphenylrest) ist; oder
R-i und R2 O-Methyl sind, R3 H, A C(O)OH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und
R4 ein 4-(4'-Chlor-biphenylrest) ist; oder
R-] OH oder O-Benzyl,
R2 H oder O-Methyl,
R3 H,
A C(O)NHOH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und
R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, NH£, NO2 oder
Cl substituiert ist; oder
R-i und R2 H, OH, oder O(C-|-C6)Alkyl, R3 gleich H ist,
A C(O)NHOH/ n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert ist oder mit H1 OH, O(C<i-C5)Alkyl or
O(C-|-C-|2)Aryl, Br, Cl1 NO2, NH2, (C-|-C6)Alkyl oder (C-|-Ci2)Aryl substituiert ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
Ri , R2. ^3. A und L wie oben definiert sind,
n gleich 1 ist, und
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F1 Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
(C3-C-8)Cycloalkyl, (C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)CyClOaIkYl-(C1 -C4)Alkyl, O(C<|-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, 0(C3-
C8)CyClOaIkYl-(C1 -C4) Alkyl, -0(C1-C4)AIkYl-O-(Ci-Ce)AIkYl oder ein Rest NR8Rg, wobei
R8 und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-Cg)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)AIkYl-(C3-C8)CyClOaIkYl, -(C3-
C8)CyClOaIkYl-(C1 -C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-V- (C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl,
C(O)-V-(C1-C4)AIkYl-(C3-C8)CyClOaIkYl1 C(O)-V-(C3-C8)CyClOaIkYl-(C1- C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovälente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovälente Bindung, -O-, -S-, -0(C1-C4)AIkYl-,
-N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1 0)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1O)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei
R1O und R1 1 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)AIkYl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br1 1, CN1 OH1 NO2, (C<|-C6)Alkyl, SO2(C1 -C6)Alkyl, O(Ci-C4)Alkyl-O-(C-|-C-6)Alkyl,
-(C1 -C4)AIk^-C(O)-O(C1 -C6)AIkVl1 O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3- C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1- C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder
Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C-2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C1-C6)AIkVl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyll C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl)
C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1 -C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ferner bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C-i-C^Alkyl, sind,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist;
Phenyl oder Pyridyl ist,
wobei Phenyl oder Pyridyi unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3
Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C<|-C-6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C-j-Cg)Alkyl, vorzugsweise O- Methyl;
wobei Phenyl oder Pyridyl entweder substituiert sind durch
eine Gruppe NRgRg sind, wobei Rs und Rg unabhängig voneinander H oder (Ci-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch den Rest N(CH3)2,
oder durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(Ci-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C io)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise lndan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C<ιo)Heteroaryl, Cs-Cy-Heterocycloalkyl und
Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (Ci-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C-|-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(Ci-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3;
-CH2-C(O)-O(Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(0)-0Et; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2θCH3; NR^Ri 3, wobei R-] 2 und R-13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(Ci -C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C-2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CHs; und
n gleich 1 ist,
wobei solche Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R-i und R2 H, OH, oder O(Ci-C6)Alkyl sind,
R3 gleich H ist,
A C(O)NHOH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der mit O(C-|-C-i2)Aryl, NH2 oder (C-j-C-j2)Aryl substituiert ist und optional mit O(Ci-Ce)Alkyl, (Ci-C6)Alkyl, Cl substituiert ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ferner bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
R-I , R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C^\-CQ)A\ky\, O(C-| -CßJAlkyl sind,
A C(O)NHOH iSt,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C-i-CQ)Alkyl, vorzugsweise O-
Methyl;
wobei Pyridyl entweder substituiert ist durch eine Gruppe NRsRg, wobei
R8 und Rg unabhängig voneinander H oder (C-j-CßJAlkyl bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2,
oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(Ci-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C-jo)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise lndan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-Cio)Heteroaryl, Cs-Cy-Heterocycloalkyl und
Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (Ci-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(Ci-Cß)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3;
-CH2-C(O)-O(C<i-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(C<|-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2θCH3; NR-j2R13. wobei R12 und R-13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(Ci -CgjAlkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OC^C=CCH3 oder NHC(0)CH3; und
n gleich 1 ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ferner besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
R-i , R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C^ -Cg)AIkYl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; 0(C-J-Ce)AIkVl, vorzugsweise O-Methyl sind,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C-|-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR-| 2^13. wobei R-] 2 und R-] 3 unabhängig voneinander definiert werden durch H1 oder C(O)-O-(C-] -C6)Alkyl,
n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ferner besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
R-I , R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C-j-CßJAlkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C-i-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind,
A C(O)NHOH iSt,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(Ci-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder
OCH2CF3; oder NR12R13. wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C-I -C^Alkyl,
n gleich 1 ist,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze. Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe
1. [4'-(1 -Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]- carbaminsäure-isopropylester;
2. [4'-(1 -Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin -2-sulfonyl)-biphenyI-4-yl]- carbaminsäure-but-2-ynylester; .
3. 2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure- hydroxyamid;
4. 2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 5. 2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure- hydroxyamid;
6. 2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -1- carbonsäure- hydroxyamid;
7. (R)-[4'-(1 -Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]- carbaminsäure-but-2-ynylester;
8. (S)-[4'-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]- carbaminsäure-but-2-ynylester;
9. (R)-2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 10. (S)-2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
11. (R)-2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
12. (S)-2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 -carbonsäure- hydroxyamid;
13. {4-[2-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]-phenyl}- carbaminsäure-but-2-ynylester;
14. (R)-2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 15. (S)-2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
16. (R)-{4-[2-(1 -Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]- phenyl}- carbaminsäure-but-2-ynylester; 17. (S)-{4-[2-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]- phenyl}- carbaminsäure-but-2-ynylester;
18. (R)-2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid; 19. (S)-2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
20. 2-{2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-ethansulfonyl}-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1 -carbonsäure-hydroxyamid;
21. (R)-2-[4-(4-Trifluoromethyl-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
22. (R)-2-[4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
23. 2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- . carbonsäure-hydroxyamid; 24. (R)-2-[4-(4-Chloro-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinoIin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
25. (R)-2-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i - carbonsäure-hydroxyamid;
26. 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
27. 2-[6-(4-Chloro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
28. 2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1 -carbonsäure-hydroxyamid; 29. (R)-2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
30. (S)-2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
31. (R)-2-[4-(4-Methansulfonyl-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
32. (R)-2-[4-(4-Methansulfonyl-phenoxy)-2-methyl-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
33. 2-(4'-Chloro-bipheny!-4-sulfonyl)-6,7-dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
34. (R)-2-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i - carbonsäure-hydroxyamid;
35. 2-[6-(4-Cyano-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i - carbonsäure-hydroxyamid;
36. {4-[5-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-pyridin-2-yloxy]- phenylj-essigsäure-methylester;
37. 2-[6-(3-Acetylamino-phenoxy)-pyridin-3-suIfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid; 38. {4-[5-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)-pyridin-2-yloxy]- phenyl}-essigsäure-ethylester;
39. 2-[6-(4-Cyano-3-fluoro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1 -carbonsäure-hydroxyamid;
40. 2-[6-(1-Oxo-indan-5-yloxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
41. 2-[6-(2-Methyl-1 H-indol-5-yloxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1 -carbonsäure-hydroxyamid;
42. (R)-2-[6-(4-Methoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i - carbonsäure-hydroxyamid; 43. (R)-2-[6-(4-TrifIuoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
44. (R)-2-{4-[4-(2,2,2-Trifluoro-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1 ,2,3I4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
45. (R)-2-[6-(4-Chloro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
46. (R)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
47. (R);-2-(4-Phenylsulfanyi-benzolsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 48. (R)-Benzoesäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-sulfonyl)- phenylester;
49. (R)-2-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 50. (R)-2-[4l-(2,2,2-Trifluoro-ethoxy)-biphenyl-4-sulfonyl]-1 l2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
51. (R)-2-{6-[4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenoxy]-pyridin-3-sulfonyl}-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid; 52. (R)-2-[4-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i- carbonsäure-hydroxyamid;
53. (S)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
54. 2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-3-fluoro-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
55. (R)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-3-fluoro-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
56. 2-(6-Butoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 -carbonsäure- hydroxyamid; 57. (R)-2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
58. (S)-2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
59. 2-[6-(4-Trifluoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
60. 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid;
61. 2-{3-Fluoro-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid; 62. 2-[3-Chloro-4-(4-ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
63. 2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid.
64. (R)-2-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
65. (S)-2-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
66. (R)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
67. (S)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i - carbonsäure-hydroxyamid;
68. 6-Hydroxy-2-[4-(4-methoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
69. (R)-2-{3-Fluor-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1 ,2,3,4- tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
70. (S)-2-{3-Fluor-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1 , 2,3,4- tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Verbindung der Formel (I) gekennzeichnet durch Formel (II)
wobei R-| und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH,
(C-|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl,
-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C<| -C4)Alkyl,
O(Ci-C6)Alkyi; O(C2-C6)AlkenyI, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl,
OC(O)-(Ci -Cß)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1 -C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NRgC(O)Ry sind, wobei
RQ und R7 unabhängig voneinander H oder (C-j-CßJAlkyl bedeuten, R3 F, Cl1 Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)AIKyI, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)CyClOaIKyI-(C1 -C4)Aikyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, . OC(O)-(C1 -C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl,
OC(O)-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1 -C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1 -C4)AIKyI-(C3-C8)CyClOaIKyI1 C(O)O-(C3-C8)CyClOaIKyI-(C1-C4)AIKyI1 C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 ist,
A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei
R5 OR6, NR6R7 oder NR6OH ist, wobei
n O, 1 oder 2 ist;
L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine Kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
R14 definiert wird durch H oder (C1-C6)AIKyI, und
q 1 , 2, 3 oder 4 ist, und
R4 Phenyl oder (Cs-C14)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder
(C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2,
(C1-C6)AIKyI, (C2-C6)AIKenyl, (C2-C6)AIKinyl, (C3-C8)CycloalKyl, (C1-C4)AIKyI- (C3-C8)CyClOaIKyI, -(C3-C8)CyClOaIKyI-(C1-C4)AIKyI, 0(C1 -C6)AIKyI, O(C2-C6)AIKenyl, O(C2-C6)AIKinyl, O(C3-C8)CycloalKyl, 0(C1-C4)AIKyI-(C3-C8)CyClOaIKyI, 0(C3-C8)CyClOaIKyI-(C1-C4)AIKyI, -O^-i-C^-O-tC-i-Ce) oder ein Rest NR8Rg, wobei R8 und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C1-C6)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl,
C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-G4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Phenyl- oder (Cs-C-^Heteroarylrest optional von einer Gruppe
T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -0(C1^)AIkYl-,
-N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1 O)-C(O)-N(R1 -|)- ist, wobei
R10 und R1 1 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)AIkYl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C-|4)Heteroaryl, (C3-C8) Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C ^Heteroaryl oder (C3-C8) Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)AIkYl, 502(C1-C6)AIkYl, 0(C1-C4)AIkYl-O-(C1-C6)AIkYl,
-(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, 0(C1-C6)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1^)AIkYl-(C3-C8)CyClOaIkYl oder -(C3-C8)Cycloalkyl- (C <|-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C-8)Cycloalkyl, O(C<| -C-4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-Ce)Alkinyl, O^-CeJAlkinyl, oder
NR-] 2R13, wobei
R-] 2 und R-| 3 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(Ci-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-i-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(Ci -Ce)AIk^1 C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(0)-W-(C3-C8)CycloalkylI C(0)-W-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C-|-C-5)Alkyl-,
(C«|-C4)Alkyl-, (C2-C-6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C-2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (II), wobei
Ri , R2. ^3. A und L wie oben definiert sind, • n gleich 1 ist, und
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
(C3-C8)Cycloalkyl, (C*|-C4)AlkyI-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C«|-C4)Alkyl, 0(C1-C6)AlKyI1 O(C2-Ce)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, 0(C^- C8)Cycloalkyl-(C-|-C4)Alkyl, -0(C1 -04J-O-(C1 -C6) oder ein Rest NRsRg1 wobei
R8 und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C (O)-V-(C1 -C6) Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)CyGloalkyl, C(O)-V-(C1 -C-4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1O)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei
R10 und R1 1 unabhängig voneinander H oder (Ci-C4)Alkyl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C-|4)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C-^Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C«|-C6)Alkyl, SO2(C1 -C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1 -C4)AKyI-C(O)-O(C1 -C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3- C8)Cycloalkyl, -(C-|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl- (C-|-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder
Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C-2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C-| -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder
NR-| 2R13, wobei
R-12 und R-| 3 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C-|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C-|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-|-C4)Alkyl,
(C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(Ci -C6)Alkyl, C(O)4/V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C-| -C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei
R-I und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C-|-C6)Alkyl, (C-2-C-6)Alkenyl, (C-3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C-4)Alkyl-(C-3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C-|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder
-O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C-|-C-4)Alkyl sind,
R3 F, Cl, Br1 NO2, CN, OH, (C-|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl,
-(C-|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-|-C4)Alkyl, O(C-i-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C-|-C-4)Alkyl ist,
R5 OH, NH2 oder NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist,
R4 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl optional substituiert sind mit 1 ,
2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C1 -C6)AI kyl, -O-(C«i-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl,
(C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)CycloaIkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-i-C-4)Alkyl, O(C2-Ce)Alkenyl, O(C-3-C-8)Cyc[oalkyl, -O-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C-2-C6)Alkinyl, oder NRsRg, wobei Rs und Rg unabhängig voneinander H oder (C-j-CsJAlkyl bedeuten,
und wobei Phenyl oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O- und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C1 o)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl, oder Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl, oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise lndan-1-on-yl, wobei Phenyl, (Cs-C1 o)Heteroaryl, C5-C7- Heterocycloalkyl und Benzocyclo(Cs-C7)alken-1-on-yi unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; oder
(C'i-CßJAlkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C-i-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; oder O^-CgJAlkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C-|-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(C<|-Ce)Alkylf vorzugsweise -O(CH2)2θCH3; NR^Ri3, wobei R^ und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)AIKyI, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise
NHC(O)O(J-Pr)1 NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und
n gleich 1 ist,
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)AIkVl-, (C-i-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt seih können,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H oder (C1 -C6)Alkyl sind, R3 F, Cl, Br, (C1-C6)Alkyl oder 0(C1-C6)AIkVl ist,
A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist, R4 Phenyl oder vorzugsweise Pyridyl sind, optional mit 1 , 2 oder 3 Resten substituiert unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; NO2; (C1-C6)AIkVl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; 0(C1-C6)AIkVl, vorzugsweise O- Methyl; wobei Phenyl und Pyridyl ferner substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, und T defiηiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -0-(C1^)AIkVl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert oder mit 1 , 2 oder 3
Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; oder O(Ci-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl oder OCF3; n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel (II), wobei Ri und R2 unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind,
R3 F oder O-Methyl ist, A C(O)NHOH ist,
R4 Phenyl oder vorzugsweise Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl, Br, oder O(Ci-C6)Alkyl, wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-
Atome in (C<|-C5)Alkyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können; vorzugsweise F, Cl, O-Methyl, O-Ethyl, OCF3, L definiert wird durch eine kovalente Bindung, und n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Speziell besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (II) ausgewählt aus der Gruppe
71. 8-Fluor-5-methyl-2-(6-phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1- carbonsäure-hydroxyamid;
72. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-5-fluor-8-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1- carbonsäure-hydroxyamid; 73. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-8-fluor-5-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid; 74. 5-Ethyl-8-fluor-2-(6-phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
75. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-5-ethyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
76. 8-Fluor-2-[6-(4-methoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
77. 8-Fluor-5-methyl-2-[6-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
78. 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-5-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid; 79. 8-Fluor-5-methyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
80. 8-Fluor-5-ethyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
81. 2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-8-fluor-5-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
82. 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-ethyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin- 1-carbonsäure-hydroxyamid;
83. (R)-2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid; 84. (S)-2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsuIfonyl]-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
85. (R)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-rήethyl-8-fluor-1 ,2,3,4- ' tetrahydro- isochinoiine-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
86. (S)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1 , 2,3,4- tetrahydro- isochinoline-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
87. 5-Methyl-2-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid;
88. (R)-5-Methyl-2-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid; 89. (S)-5-Methyl-2-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid.
Sofern die Verbindungen der Formeln (I) oder (II) ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als reine optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische in allen Verhältnissen derselben vorliegen.
(C5-C-|4)Heteroarylreste sind aromatische mono-, bi- oder tricyclische (C5-C14)-
Ringverbindungen, in denen ein oder mehrere Ringatome Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome sind, z. B. 1 , 2, 3 oder 4 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome oder eine Kombinationen aus verschiedenen Heteroatomen. Die Heteroarylreste können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über 1 -Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5- Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. Heteroarylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste Ri substituiert sein. Als Heteroaryle gelten beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder 5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3- , 4- oder 5-lsoxazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-oder 5-yl, 1 ,3,4- Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also zum Beispiel 1-Oxy-2-, 3- oder 4- pyridyl.
Bevorzugte Heteroarylreste sind die 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylreste, zum Beispiel Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl, sowie Pyridyl und Pyrimidinyl. Desweiteren sind bevorzugt die annelierten Ringsysteme Benzofuranyl, Benzimidazolyl und Indolyl. Speziell bevorzugt ist Pyrazolyl, Indolyl und Pyridyl. Unter dem Begriff (CH2)q, worin q die ganze Zahl Null, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, wird beispielsweise für n gleich 1 der Rest Methylen und n gleich 2 der Rest Ethylen verstanden. Als CH2-Einheiten gelten auch die in einer Alkylkette terminalen CH3- Gruppen, die in diesem Zusammenhang als CH2-H Gruppierungen aufgefasst werden.
Analoges gilt für CH-Einheiten die sowohl als tertiäre Kohlenstoffe aufgefasst werden können, aber auch als Teil einer CH2- (-HCH-)- oder CH3- (H2CH-)-Gruppe.
Unter dem Begriff (Ci-CßJ-Alkyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, n-Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, _ Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutan oder Neohexyl. Unter dem Begriff -(C-I -C4)-Alkyl als Teilmenge von (Ci-CßJ-Alkyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, Iso-Butyl, Butyl oder tertiär-Butyl. Eine (Ci-CßJAlkylgruppe, in der ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sind, ist beispielsweise Trifluormethyl, Trifluorethyl. Eine O(Ci-C-6)Alkylruppe beispielsweise Methoxy, Ethoxy. Eine O(Ci-C6)Alkyl, in der ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sind, ist beispielsweise Trifluormethoxy oder Trifluorethoxy.
Unter dem Begriff (C2-Cg)-Alkenyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren
Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Iso-Propenylen, Iso-Butenylen oder Butenylen; die
Substituenten an der Doppelbindung können, sofern die prinzipielle Möglichkeit besteht, E- oder Z-ständig angeordnet sein. Die Doppelbindungen können sowohl intern als auch endständig sein.
Unter dem Begriff (C2-C-6)-Alkinylen werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Dreifachbindungen aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propenyl, Iso-Propinyl, Iso-Buthylinyl, Butinyl, Pentinyl oder Isomere von Pentinyl oder Hexinyl oder Isomere von Hexinyl. Die Dreifachbindungen könne sowohl intern als auch endständig sein.
Unter dem Begriff (C3-C8)-Cycloalkyl werden Reste verstanden, die sich von 3- bis 8- gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl herleiten. Eine -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe ist eine endständige (Cß-Cs^ycloalkyl-Gruppe, die über einen (Ci-C4)Alkyl-Rest verbrückt ist, beispielsweise Cyclopropylmethyl.
Unter dem Begriff (C3-C8)-Heterocycloalkyl werden Reste verstanden, die sich von 3- bis 8-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl herleiten, in denen ein oder mehrere Ringatome Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome sind, z. B. 1 , 2, 3 oder 4 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome oder eine
Kombinationen aus verschiedenen Heteroatomen. Die (C3-C-8)-Heterocycloalkyl-Reste können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über 1 -Position, 2- Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. (C3-C8)-Heterocycloalkyl-Reste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste R^ substituiert sein. (C3-C-8)-Heterocycloalkyl-Reste sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Pyranyl, Dioxanyl, Morpholinyl. Bevorzugt sind (Cs-CßJ-Heterocycloalkyl-Reste, besonders bevorzugt ist Morpholinyl.
Benzocyclo(C5-C-7)alken-1-on-Reste sind Reste enthaltend einen an einen Benzylring annelierten (C5-C-7)-Ring und somit enthaltend 9-11 C-Atome. Bevorzugt sind 1 ,2- Benzo-1 ,2-(C5-C7)alken-on-Derivate, besonders bevorzugt ist der (C5~C7)-Ring perhydriert. Benzocyclo(C5-C7)alken-1-one sind beispielsweise lndan-1-on; 3,4- Dihydro-2H-naphthalen-1-on oder 6,7,8,9-Tetrahydro-benzocyclohepten-5-on, besonders bevorzugt Indan-i-on. Sofern nicht anders erwähnt können optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C-|-C©)AlkyI-, (C<|-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C-2-C§)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein.
Unter pharmakologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren geeignet, beispielsweise als Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate, sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäurenbevorzugt. Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel (I) und (II), einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel (I) und (II) bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin,
Diethanolamin oder Triethanoiamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel (I) oder (II) basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Giucon-, Glucuroii- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II), das wie folgt charakterisiert ist.
Im Tetrahydroisochinolin-Grundgerüst unsubstituierte Verbindungen der Formeln (I) lassen sich ausgehend von der käuflich erhältlichen Tetrahydroisochinolin-1- carbonsäure (IV) herstellen. Alternativ hierzu läßt sich (IV) durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Ptθ2 der kommerziell erhältlichen lsochinolin-1 -carbonsäure (III) synthetisieren (J. Chem. Soc. 1947, 129).
Andere Verfahren zur Synthese sind ebenfalls bekannt. Breit anwendbar ist beispielsweise die Pictet-Spengler-Cyclisierung ausgehend von 2-Phenylethylamin. Dieses Verfahren ist im Detail in der Patentanmeldung WO93/12091 beschrieben, wobei zusammenfassend 2-Phenyl-1-aminoalkane und Aldehyde unter Zusatz von Säure, beispielsweise HCl oder Trifluoressigsäure kondensiert werden.
Beide Synthesemöglichkeiten liefern jeweils die Enantiomerenmischungen (Racemate) der Verbindung der Formel (IV). Die chiralen Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren sind entweder käuflich erhältlich oder durch beschriebene Verfahren zugänglich. Es ist beispielsweise möglich, eine Trennung in die optischen Antipoden über diastereomere
Salze zu erreichen. Ein Verfahren mit chiralem 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1 ,3- propandiol ist beispielsweise in der schon genannten Patentanmeldung WO9312091 aufgeführt. Dabei wird die Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure (IV) in das entsprechend N-geschützte Benzyloxycarbonylderivat überführt, welches dann durch Salzbildung mit dem bereits genannten 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol umgesetzt wird. Die dabei entstehenden diastereomeren Salze können aufgrund unterschiedlicher Kristallisationseigenschaften voneinander getrennt werden. Freisetzen der Säure und Abspaltung der Urethanschutzgruppe liefert schließlich beide enantiomere Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren. Ebenso ist es mit gutem Erfolg möglich, chromatographische Trennungen an chiralen Phasen durchzuführen. Beispielsweise können auf diesem Weg enantiomerenreine chirale Zwischen- und Endprodukte erhalten werden, d. h. es kann zunächst die Synthese einer Endproduktmischung bestehend aus den respektiven R- und S-Tetrahydroisochinolin- 1-carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden, und diese anschließend beispielsweise durch chirale HPLC-Methoden getrennt werden.
Die Carbonsäure (IV) kann anschließend durch intermediäre Überführung in den entsprechenden Trimethylsilylester und Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid CI-S(O)2-L-R4 in das Sulfonamid (V) umgewandelt werden. Als Silylierungsmittel können hierbei beispielsweise N,O-Bistrimethylsilylacetamid (BSA) oder N1O- Bistrimethylsilyltrifluoracetamidacetamid verwendet werden.
Sulfonamid (V) kann anschließend in die analoge Hydroxamsäure (VI) übergeführt werden. Dabei geschieht die Überführung der Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid in dem Fachmann bekannter Weise, wie zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester CIC(O)OEt. Anstelle der Carbonsäurechloride lassen sich die analogen gemischten Anhydride verwenden. Anschließend wird mit Hydroxylamin oder einem O-geschützten Hydroxylamin umgesetzt, beispielsweise Trimethylsilyl-Hydroxylamin, wobei man nach Entschützung zu den gewünschten Hydroxamsäuren gelangt. Am Beispiel der trimethylsilylgeschützten Hydroxylamin geschieht dies durch saure Aufarbeitung.
Die Synthese der substituierten Tetrahydro.isochinolin-1-hydroxamsäuren wird im folgenden am Beispiel der 8-substituierten Derivate beschrieben und gelingt zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren:
Ausgehend von einer käuflichen Ausgangsverbindungen der Formel (VII) werden durch Friedel-Crafts Acylierung mit beispielsweise CI-C(O)-C(O)OEt in Gegenwart von Lewissäure und/oder Protonensäure die entsprechenden Benzoylcarbonsäurester
(VIII) hergestellt (J. March, Advanced Organic Synthesis, 4tn Edition, John Wiley & Sons, 1992). Als Lewissäuren kommen alle gängigen, dem Fachmann bekannten Lewissäuren in Frage, wie zum Beispiel AICI3, ZnCl2, FeC-13, TiCLj.,
Tirfluormethansulfonate der seltenen Erdmetalle, beispielsweise Scandium. Als Protonensäure kann beispielsweise Trifluormethansulfonsäure verwendet werden.
Die Friedel-Crafts Produkte (VIII) können im Anschluß durch reduktive Aminierung mit beispielsweise Dimethoxy-ethylamin, in dem Fachmann bekannter Weise (siehe beispielsweise Roesky et al., Angewandte Chemie 2003, 42(24), 2708-2710) in ein Acetal der Formel (IX) übergeführt werden.
Die anschließende Umsetzung der Verbindung (IX) mit Acetylchlorid liefert die Acetamide (X)1 und eine Lewissäure-vermittelte, vorzugsweise AICl3-vermittelte Cyclisierung ergibt
Dihydroisochinoline der Formel (Xl) (analog zu Journal of Organic Chemistry (1980), 45(10), 1950-1953).
Eine katalytische Hydrierung mit Pd/C und Wasserstoff liefert ein Tetrahydroisochinolin der Formel (XII),
und eine anschließende saure Amid- und Esterspaltung mit beispielsweise konzentrierter Salzsäure ergibt das gewünschte 8-subtituierte Tetrahydroisochinolin (XIII) in Form des entsprechenden Hydrochlorids, welches durch Behandlung mit äquimolaren Mengen an Base, wie z. B. NaHCθ3 oder organischen Aminen, wie z.B.
Triethylamin in dem Fachmann bekannter Weise in die entsprechende frei Base überführt werden kann.
Analog zu den bereits gezeigten Umsetzungen (IV) -» (V) -> (VI) erfolgt die weitere Synthese zunächst zu den Carbonsäuren (XIV) ausgehend von (XIII) mittels BSA und anschließender Reaktion mit CI-S(O)2-L-R4, und schließlich zu den gewünschten Hydroxamsäuren (XV) mittels Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorarηeisensäureethylester, anschließender Umsetzung mit einem geschützten Hydroxyamin und saurer Aufarbeitung:
(XIII) (XIV)
(XV)
Alternativ sind Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren bzw. Ester davon über eine Pictet-Spengler-Cyclisierung möglich, wobei die entsprechenden Phenylethylamine (XVI) mit einer beispielsweise einem Glyoxylat, vorzugweise Ethylglyoxylat in den gewünschten Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-esster der Formel (XVII) überführt wird. t
Durch Verwendung chiraler Ester der Glyoxylsäure oder deren Analoga wäre ein enantiomerenreiner Zugang zu den gewünschten Bausteinen (XVII) denkbar (vgl. Tetrahedron Lett; 40, 1999, 4969-4972). Ebenso können chirale Lewissäuren bei enantioselektiven Pictet-Spengler-Reaktionen eingestezt werden. Eine weitere Alternative wäre ausgehend von den Intermediaten (XVl) durch eine Bischler-Napieralski Reaktion die gewünschten Scaffoldbausteine (XVII) herzustellen. Hierzu werden in dem Fachmann bekannter Weise die Phenylethylamine (XVI) in die entsprechenden Glyoxylamide (XVIII) überführt, beispielweise mit Glyoxalsäureethylester, und diese dann durch Behandlung mit POCI3 und anschließende Reduktion, z. B. mit komplexen Hydriden oder katalytische Hydrierung, in die gewünschten Bausteine XVII überführt (vgl. Org. Lett.; 6(16), 2931-2934, 2003).
(XVIII)
Ein Zugang zu den analogen 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-benzo[c]azepinen ausgehend von den zu (XVI) homologen Phenylpropylaminen mittels Pictet-Spengler-Reaktion ist z. B. in J. Chem. Soc, Perkin. Trans. 1 ; 1974, 2602 beschrieben.
Die Reste R-] , R2, Rß, R4 und L in den Verbindungen der Formeln (V) bis (XVIII) sind
(wo vorhanden) entsprechend der allgemeinen Definition für die Verbindung der Formel (I) definiert. Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch die Verschiebung der Hydroxamsäurefunktion von der 3- in die 1 -Position des Tetrahydroisochinolinteils eine erhebliche Steigerung der metabolischen Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht werden kann. So zeigt die Verbindung (D) in vivo eine signifikant höhere Umwandlung zur Carbonsäure (E), als die entsprechende Verbindung (F) zur Carbonsäure (G). Dies lässt sich eindeutig anhand der Cmax-
Verhältnisse (Hydroxamsäure:Carbonsäure) belegen.
(D): R= NHOH (E): R=OH Cmax(D):(E)=2,0
(F): R=NHOH (G): R=OH Cmax(F):(G)=32,5
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine weitere Stabilisierung der Hydroxamsäurefunktionalität durch die Einführung von Substituenten in die 8-Position des Tetrahydroisochinolin-Teils erreicht.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine erhöhte Selektivität gegenüber MMP-2 und MMP-9 bei geringfügiger Inhibierung von MMP-1. Aus verschiedenen klinischen Studien von MMP Inhibitoren vor allem in der Indikation Krebs sind negative Nebenwirkungen bekannt . Mehrere Hypothesen wurden hierzu erstellt, um die Mechanismen der negativen Nebenwirkungen zu erklären. Unter anderem wurde die Inhibition von MMP-1 für muskuloskeletale Nebenwirkungen diskutiert (Heart Failaure Reviews, 9, 63-79, 2004; Arthritis & Rheumatism, 48, 1742- 1749, 2003).
Aus diesem Grund sind solche Verbindungen der Formel (I) oder (II) bevorzugt, bei denen R5 definiert durch Phenyl oder Heteroaryl, substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, wobei einer dieser Substituenten durch T-Z gegeben ist.
Darüber hinaus zeigen solche Verbindungen der Formel (I) bzw. (II) eine hohe Selektivität gegenüber MMP-1 , die eine lange Seitenkette -L-R4 tragen. Dies sei an den folgenden Beispielverbindungen belegt:
Bei einer Vergleichsverbindung entsprechend Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50)
ist das Verhältnis der Inhibierung von MMP1 zu MMP9 gleich 3,7.
Bei einer Verbindung der Formel (I), wobei n =1 ; R-| , R2, R3 = H; A = C(O)NHOH; L eine kovalente Bindung; R4 = Phenyl substituiert mit einem Substituenten T-Z, wobei T = -O- ist; und Z = Phenyl substituiert mit einem Substituenten 4-Methoxy ist, ist das Verhältnis der Inhibierung von MMP1 zu MMP9 gleich 60.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder (II) und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder (II) und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel (I) und/oder (II), zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Prophylaxe und/oder Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität der Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören die einleitend beschriebenen Indikationen. Insbesondere sind dies kardiovaskuläre Erkrankungen wie Remodeling des Herzens nach einem Herzinfarkt und Atherosklerose. Des weiteren gehören dazu auch instabile Angina Pectoris, Herzversagen, Stenose, septischer Schock und die Prophylaxe von Myokard- und Cerebralinfarkten. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Ulceration, degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner umfasst dies auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder (II) mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche physiologisch verträglichen Hilfsmittel- oder Trägerstoffe wie Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs- , Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen
Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel (I) und/oder (II), Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht, aber auch eine rektale Anwendung ist prinzipiell möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, (Mikro-)Kapseln, Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Tropfen oder injizierbare Lösungen in Ampullenform sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung üblicherweise Trägerstoffe und Zusätze und/oder Hilfsmittel wie Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler Verwendung finden.
Übliche pharmakologisch- geeignete Träger- oder Hilfsstoffe sind beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische oder pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, Alkohole, Glycerin und mehrwertige Alkohole.
Gegebenenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikroverkapselt werden, um die Abgabe zu verzögern oder über einen längeren Zeitraum auszudehnen, wie beispielsweise durch Überziehen oder Einbetten des Wirkstoffs in Teilchenform in geeignete Polymere, Wachse oder dergleichen.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der erfindungsgemäßen Spirobenzofuranlactam-Derivate enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien kann diese Dosis bis zu etwa 500 mg, bevorzugt jedoch etwa 0,1 bis 200 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 200 mg, vorzugsweise aber etwa 0,5 bis 100 mg, pro Tag betragen. Die zu verabreichende Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht, Alter, Geschlecht und Zustand des Säugers. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber in mehreren kleineren Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden dadurch hergestellt, daß man ein oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) optional mit einem oder mehreren der üblichen Träger- oder Hilfsstoffe sowie in eine geeignete Darreichungsform bringt.
In den sich anschließenden Beispielen wird die Erfindung weiter erläutert. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht. Mischungsverhältnisse bei Flüssigkeiten beziehen sich auf das Volumen, wenn keine anderen Angaben gemacht wurden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Liste der verwendeten Abkürzungen: AAV Allgemeinen Arbeitsvorschrift abs. absolut
ACN Acetonitril
APMA p-Aminophenyl-Mercuric Acetate; p-Aminophenyl-quecksilberacetat ar Aryl (chemische Verschiebungen, arylischen Protonen zuzuordnen) BSA N,O-BistrimethylsilyIacetamid
Bsp. Beispiel
BSTFA Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid
DC Dünnschiehtchromatogramm
DMAP N,N-Dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid eq. . Äquivalent
FA Formic Acid; Ameisensäure
Fp. Schmelzpunkt konz. konzentriert
LCMS Liquid Chromatography Mass Spectrometry
Merck Firma Merck KGaA, Deutschland
Rt Retentionszeit TFA Trifluoro acetic acid; Trifluoressigsäure
YMC Firma YMC, Japan
Vbdg. Verbindung
Synthese der Tetrahydroisochinolin-Scaffolds:
Beispiel 1 : Scaffold A (8-Fluor-5-methyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Beispiel 1.1 : 2-Fluor-5-methyl-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester
Zu einer Suspension von 14,5 g (109,0 mmol) AICI3 in 50 ml Dichlormethan wurden
13,64 g (99,9 mmol) Ethyloxalylchlorid bei 0 0C zugegeben und 30 Minuten bei 0 0C gerührt. Nachdem weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 10 g (90,8 mmol) 4-Fluor-toluol zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung auf Eis gegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSθ4 getrocknet und eingeengt. Nach abschließender Reinigung an Kieselgel konnten 7,39 g des gewünschten Friedel- Crafts-Produktes erhalten werden. Ausbeute 39 %.
Beispiel 1.2: 2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure- ethylester
6,83 g (32,5 mmol) (2-Fluor-5-methyl-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.1) wurden in 75 ml abs. Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 17,08 g (162 mmol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal in 40 ml abs. Ethanol, sowie mit 7,80 g (130 mmol) Essigsäure versetzt. Nach einer Stunde wurden 2,04 g (32,5 mmol) Natrium-cyanoborhydrid zugegeben und weiterhin bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde mit 25-30 ml einer ges. NaHCO3-Lösung versetzt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Reinigung an Kieselgel liefert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 53%.
Beispiel 1.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(2-fluor-5-methyl-phenyl)- essigsäure-ethylester
Eine Lösung von 1 ,0 g (3,17 mmol) (2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(2-fluor-5-methyl- phenyl)-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.2) in 10 ml Pyridin wurde mit einer Spatelspitze DMAP versetzt und bei 0 °C eine Lösung von 498 mg (6,34 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugetropft. Nach einer Stunde wurde das Eisbad entfernt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach vollständiger Umsatz festgestellt werden konnte. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zweimal mit 2 N HCl und mit H2O gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO4 und
Entfernen des Lösungsmittles im Vakuum wurde das gewünschte Acetamid in quantitativer Ausbeute erhalten, wobei keine weitere Reinigung notwendig war.
Beispiel 1.4: 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1 ,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
10,4 g (78,0 mmol) AICl3 wurden in 200 ml Dichlorethan gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 3,8 g (11 ,13 mmol) [Acetyl-(2,2-dimethoxy- ethyl)-amino]-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.3) in 90 ml Dichlorethan versetzt. Es wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde auf Eis gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt (3,64 g) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Beispiel 1.5: 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure- ethyiester 3,64 g Z-Acetyl-δ-methyl-δ-fluor-i ^-dihydro-isochinolin-i-carbonsäure-ethylester (aus Beispiel 1.4, Rohprodukt) wurden unter Standartbedingungen in 100 ml Ethanol mit katalytischen Mengen Palladium auf Kohle (10 %ig) hydriert, wobei zu vollständigem Umsatz dreimal zusätzlicher Katalysator nachgegeben wurde. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte eine Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 98:2), wobei 2,62 g der Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute 84 % (zwei Stufen).
Beispiel 1.6: Scaffold A (5-Methyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure - Hydrochlorid)
1 ,2 g (4,30 mmol) 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-ethylester (aus Beispiel 1.5) wurden in 25 ml konz. HCl 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in H2O aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 850 mg der gewünschten
Aminosäure in Form des entsprechenden Hydrochlorids erhalten wurden. Ausbeute 81 %.
Beispiel 2: Scaffold B (5-Ethyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Beispiel 2.1 : 5-Ethyl-2-fluor-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.1 durchgeführt. Ausbeute: 57 %.
Beispiel 2.2: 2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(5-ethyl-2-fluor-phenyl)-essigsäure-ethylester Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.2 durchgeführt. Ausbeute: 32 %.
Beispiel 2.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(5-ethyl-2-fluor-phenyl)-essigsäure- ethylester Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.3 durchgeführt. Ausbeute: 77 % nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 2:1).
Beispiel 2.4: 2-Acetyl-5-ethyl-8-fluor-1 ,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethyIester Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.4 durchgeführt. Ausbeute: 54 % nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 1:1).
Beispiel 2.5: 2-Acetyl-5-ethyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-i-carbonsäure- ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.5 durchgeführt. Ausbeute: 70 %.
Beispiel 2.6: Scaffold B (5-Ethyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure) Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.6 durchgeführt. Ausbeute: quantitativ.
Beispiel 3: Scaffold C (8-Methoxy-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Beispiel 3.1 : 5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.1 durchgeführt. Ausbeute: 87 %.
Beispiel 3.2: (2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-essigsäure- ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.2 durchgeführt. Ausbeute: 59 %.
Beispiel 3.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)- essigsäure-ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.3 durchgeführt. Ausbeute: 98 % nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 2:1).
Beispiel 3.4: 2-Acetyl-5-fluor-8-hydroxy-1 ,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure- ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.4 durchgeführt. Ausbeute: 73 % nach Reinigung an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 :1).
Beispiel 3.5: 2-Acetyl-5-fluor-8-methoxy-1 ,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure- ethylester
1 ,03 g (3,69 mmol) 2-Acetyl-5-fluor-8-hydroxy-1 ,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure- ethylester (aus Beispiel 3.4) wurden in 20 ml abs. DMF gelöst und mit 2,32 g (18,44 mmol) Dimethylsulfat versetzt. Bei Raumtemperatur wurden 295 mg (7,38 mmol) NaH (60 %ig) zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden noch einmal mit 1 N NaOH und zweimal mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 :2) liefert den gewünschten Methylether in einer Ausbeute von 50%.
Beispiel 3.6: 2-Acetyl-5-fluor-8-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure- ethylester
Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.5 durchgeführt. Ausbeute: 81 %.
Beispiel 3.7: Scaffold C (8-Methoxy-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure) Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.6 durchgeführt. Ausbeute: 96 %.
Beispiel 4: Scaffold D (Tetrahydroisochinolin-i-carbonsäure)
Scaffold D wurde nach literaturbekanntem Verfahren durch katalytische Hydrierung
(Adam's Katalysator) aus lsochinolin-1 -carbonsäure hergestellt (J. Chem. Soc; 1947, 129).
Beispiel 5: Scaffold D1 (D-Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Der enantiomerenreine Scaffold D1 wird wie in WO9312091 beschrieben (vide supra) durch Diastereomerenttrennung durch Umsetzung mit 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1 ,3- propandiol nach ansich bekannten Methoden dargestellt. Beispiel 6: Scaffold D2 (L-Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Der enantiomerenreine Scaffold D2 wird wie in WO9312091 beschrieben (vide supra) durch Diastereomerenttrennung durch Umsetzung mit 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1 ,3- propandiol nach ansich bekannten Methoden dargestellt. Beispiel 7: Scaffold E (δ-Nitro-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Die Synthese der nitrierten Verbindung Scaffold E kann analog zur beschriebenen Synthese der nitrierten Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-Derivate durchgeführt werden, die in dem US-Patent US 5,962,471 beschrieben ist. Dazu wird die Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure in konz. Schwefelsäure mit Kaliumnitrat unter Kühlung zu Reaktion gebracht, wobei ein Gemisch aus 6- und 7-Nitro-1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure erhalten wird, welches bevorzugt mit chromatographischen Methoden getrennt werden kann.
Beispiel 8: Scaffold F (6, 7-Dimethoxy-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure)
Scaffold F ist kommerziell erhältlich. Alternativ kann der Scaffold durch bekannte Methoden, beispielsweise über eine Pictet-Spengler-Cyclisierung wie in J. Org. Chem. 1975, 40, 740-43 beschrieben hergestellt werden.
Synthese der Sulfonsäurechloride:
Beispiel 9: 4-Chloro-biphenylethansulfonylchlorid
Beispiel 9.1 : 1-(2-Bromoethanon)-4-(4-chlorophenyl)-benzol
Zu einer gerührten Suspension von AICI3 (34,7 g; 0,26 mol) und Bromoacetylbromid (25,2 g; 0,125 mol) in 400 ml_ CS2 wurde 4-Chlorobiphenyl (23,6 g; 0,125 mol) portionsweise bei 0° C eingetragen und dann unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend langsam auf Eis gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit wässriger NaHCθ3-
Lösung und Wasser gewaschen. Anschließend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Dichlormethan umkristallisiert. Ausbeute: 24,2 g (62 % der
Theorie). Fp: 127 - 128 0C, 1 H-NMR(3OO MHZ): 5.0 (s, 2 H, CH2); 7.5-8.1 (4 d, 8H, ar); MS(M+H): 311 ,1. Beispiel 9.2: 4-Chlorbiphenylethanbromid
Zu einer gerührten Suspension von AICI3 (20,0 g; 0,15 mol) in Dichloromethan (500 ml_) wurde tert-Butylämineboran (27,5 g; 0,31 mol) bei 00C zugegeben. Nachdem die Mischung bei 0° C für 15 min gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1-(2- Bromoethanon)τ4-(4-chlorophenyl)-benzol (aus Beispiel 9.1) (16,0 g; 50 mmol) in Dichloromethan (150 ml_) zugegeben und bei 0 0C für weitere 4 h gerührt. Kalte verdünnte HCl (1 N, 30 ml_) wurde tropfenweise zugegeben, anschließend wurde mit Essigsäureethylester mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zuerst mit verdünnter HCl, anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Man erhielt eine ölige Verbindung, die über Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. Ausbeute: 15 g (quantitativ). Fp: 142 0C; 1 H-NMR(300 MHz): 3.2; 3.78 (2 1, 4 H, CH2); 7.4-7.7 (4 d, 8H, ar); MS(M+H): 296,2.
Beispiel 9.3: Natriumsalz der 4-Chlorbiphenylethansulfonsäure
4-Chlorbiphenylethanbromid (aus Beispiel 9.2) (14,8 g; 50 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethanol und Wasser gelöst (1 :1 , 200 ml_). Man gab Natriumsulfit ( 9.5 g; 75 mmol ) und Tetrabutylammoniumjodid ( 1.8 g, 5 mmol ) hinzu und erhitzte die Mischung unter Rückfluss für 16 h. Anschließend wurde von einer kleinen Menge eines Feststoffes abdekantiert und das Volumen der Reaktionsmischung wurde durch teilweises Eindampfen unter verminderten Druck reduziert. Unter Kühlung kristallisierte das Produkt, das abfiltriert und aus MeOHZH2O umkristallisiert wurde. Anschließend wurde es unter verminderten Druck getrocknet. Ausbeute: 13,9 g (94% der Theorie). 1 H-NMR(300 MHz): 2.6; 2.95 (2 m, 4 H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar).
Beispiel 9.4: 4-Chlorobiphenylethansulfonylchlorid, 4-Fluor-biphenyl- ethansulfonylchlorid und Biphenylethansulfonylchlorid
Zu einer Suspension des Natriumsalzes der 4-Chlorbiphenylethansulfonsäure (4,8 g; 15 mmol) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde Phosphorpentachlorid (3,2 g; 15 mmol) zugegeben. Man erwärmte auf 60 0C für 6 h und goss die Mischung auf Eis, nachdem Methylenchlorid hinzugegeben wurde. Es wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Ausbeute: 5 g (quantitativ); i H-NMR(300 MHZ); 2.9 (m, 4 H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar).
Analog zu 4-Chlorobiphenylethansulfonylchlorid können nach der gleichen Methode 4 Fluor-biphenylethansulfonylchlorid und Biphenylethansulfonylchlorid hergestellt werden.
Die für die Beispielverbindungen 31 und 32 (Tabelle 1) verwendeten Sulfonsäurechloride wurden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe beispielsweise US 4,349,568.
Das für die Beispielverbindung 44 (Tabelle 1) eingesetzte Sulfόnsäurechlorid wurde nach bekannten Beispielen aus Phenoxyphenol durch Umsetzung mit dem Triflat des Trifluorethanols analog zu US 20020103242 sowie anschließender Chlorsulfonierung mit (1) Chlorsulfonsäure und (2) Oxalylchlorid wie in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
Die für die Beispielverbindungen 47, 48, 49, 57 und 58 (Tabelle 1) eingesetzten Säurechloride wurden durch Chlorsulfonierung/Chlorierung der entsprechenden Vorstufen wie in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
Das für die Beispielverbindung 50 (Tabelle 1) eingesetzte Sulfonsäurechlorid wurde nach bekannten Beispielen ausgehend von 4-Phenylphenol durch Umsetzung mit dem Triflat des Trifluorethanols analog zu US 20020103242 sowie anschließender Chlorsulfonierung mit (1) Chlorsulfonsäure und (2) Oxalylchlorid wie etwa in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
Allgemeine Arbeitsvorschriften A1-A3: Synthese der Beispielverbindungen durch Umsetzung der Scaffolds A, B, C, D, D1 , D2, E oder F zu den entsprechenden N- Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren: Allgemeine Arbeitsvorschrift A1
Der Tetrahydroisochinolin-i-carbonsäure-baustein (1,0 eq. des jeweiligen Scaffolds) wird in Dichlormethan (5 ml/1 mmol) vorgelegt und mit 2,0 eq. Diisopropylethylamin versetzt. Nach Zugabe von 1 ,2 eq. BSA wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß bei 0 0C eine Lösung von 1 ,2 eq. des Sulfonsäurechlorids in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit.1 N HCl gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die .wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O gewaschen, mit MgSθ4 getrocknet und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Anschließende Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschten N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren.
Allgemeine Arbeitsvorschrift A2
Eine Carbonsäure wurde in 0,5-2 molarer NaOH gelöst, gegebenenfalls unter Zugabe von 10-50 % eines organischen CosolventsTetrahydrofuran (THF) oder DMF. Das Säurechlorid (1-1 ,2 Äquivalente, bevorzugt 1 ,1) wurde in THF gelöst (Konzentration 0,05 bis 1 M) und langsam zugetropft. Am Autotitrator erfolgte automatisch Zugabe von 2 N NaOH bei Raumtemperatur zur pH-Konstanthaltung. Eingestellter pH-Wert: 8- 12, bevorzugt 9-11. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an keinem weiteren NaOH-Verbrauch, wurde das organische Cosolvent am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Lösung oder Suspension mit Essigester versetzt und mit 1 N HCl angesäuert. Nach Abtrennung der organischen Phase und erneuter Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester wurden die organischen Phasen vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und anschließend das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift A3
8 mmol einer Iminosäure wurden in 30 ml Acetonitril gelöst oder suspendiert. 2,3 g (9 mmol) BSTFA (Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid) (oder BSA: Bis-trimethylsilyl)- acetamid) wurden bei Raumtemperatur und unter Inertgas zugegeben und die Mischung für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurden 9 mmol des gewünschten Sulfonylsäurechlorids gelöst in 30 ml Acetonitril gegeben (beispielsweise 2,84 g 4-Chlorbiphenylethansulfonylchlorid), und unter Rückfluß erneut für 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde wässrige 1 N HCl zugegeben, und für 1 Stunde gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt und nach Zugabe von Essigsäurethylester oder Chloroform die organische Phase abgetrennt, extrahiert, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und unter verminderten Druck eingeengt. Je nach Reinheit des Reaktionsproduktes konnte dieses direkt weiter umgesetzt werden oder wurde vor einer weiteren Umsetzung über Kieselgel chromatographiert
Allgemeine Arbeitsvorschriften B1-B2: Umsetzung der N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren zu den entsprechenden N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren
Allgemeine Arbeitsvorschrift B1
1 ,0 eq. einer N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure wurden in abs. DMF gelöst (20 ml/mmol) und mit 1 ,5 eq. N-Ethylmorpholin versetzt. Bei -15 0C werden 1 ,2 eq. Chlorameisensäure-ethylester zugegeben und 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Im Anschluß werden 5,0 eq. O-Trimethylsilyl-hydroxylamin zugefügt und das Kältebad entfernt. Nachdem die Reaktionskontrolle (DC, LCMS) vollständigen Umsatz anzeigt, wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in H£θ aufgenommen. Es wird mittels Zitronensäure oder 2 N HCl ein pH-Wert von 2-3 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschte N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäure.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B2
Eine N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure wurde in trockenem Chloroform vorgelegt (5 ml/0,5 mmol) und bei Raumtemperatur mit 3 eq. Oxalylchlorid versetzt. Anschließend wurde für etwa 30 Minuten auf 45 0C erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mehrfach in trockenem Toluol aufgenommen und erneut einrotiert. Das entstandene N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1-carbonsäurechlorid wurde in Chloroform (10 ml/0,5 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 3 eq. O-Trimethyl-silylhydroxylamin versetzt. Nach einer Reaktionszeit von mindestens 30 Minuten (Reaktionskontrolle per HPLC-MS) wurde die Reaktionsmischung unter verminderten Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel liefert die gewünschte N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäure.
Ausgehend von den beschriebenen Scaffoldbausteinen A, B, C, D, D1, D2, E oder F und den jeweils angegebenen Sulfonsäurechloriden wurden nach den Allgemeinen Arbeitsvorschriften (AAV) A und B die folgenden Hydroxamsäure- Beispielverbindungen hergestellt (Tabelle 1):
Synthese von Chlorpyridinen:
Beispiel 10: Chlorpyridin CP-A (2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure)
8,0 g (37,4 mmol) Tetrahydroisochinolin-i-carbonsäure-hydrochlorid wurden in 160 ml Acetonitril vorgelegt und mit 3,79 g (37,4 mmol) Triethylamin, sowie 9,9 g (48,7 mmol) BSA versetzt und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf O0C wurden weitere 3,79 g (37,4 mmol) Triethylamin, sowie eine Lösung von 9,5 g (44,9 mmol) 2-Chlor-pyridin-5-sulfonylchlorid (erhältlich nach Deutsche Patentschrift Nr. 597452) in 160 ml Acetonitril zugegeben und nochmals 1 ,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und nach Zugabe von 80 ml 1 N HCl eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden mit MgSθ4 getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zweimalige Chromatographie an Kieselgel , (Dichlormethan/Methanol 4:1) liefert 7,02 g der Titelverbindung. Ausbeute: 53%.
Beispiel 11 : Chlorpyridin CP-A1 (D-2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure)
2,5 g (11 ,7 mmol) D-Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure wurden zusammen mit 3,04 (23,5 mmol) Diisopropylethylamin in 40 ml Dichlormethan vorgelegt und eine Lösung aus 3,44 g (16,9 mmol) BSA in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nachdem zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung aus 3,75 g (37,5 mmol) 2-Chlor-pyridin-5-sulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde mit H2O gewaschen, mit
MgSθ4 getrocknet und und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(Essigester/Methanol 5:1) lieferte 1 ,0 g der Titelverbindung. Ausbeute: 24%.
Beispiel 12: Chlorpyridin CP-B (2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-5-fluor-8-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure) Zu einer Lösung von 418 mg (1 ,7 mmol) 8-Methyl-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1- carbonsäure-Hydrochlorid (Scaffold A), sowie 660 mg (5,1 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 692 mg (3,4 mmol) BSA in 10 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wurde bei O0C eine Lösung aus 443 mg (2,04 mmol) 2-Chlor- pyridin-5-sulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde dreimal mit 1 N HCl gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan/Methanol 95:5) liefert 288 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 44%.
Allgemeine Arbeitsvorschrift C: Umsetzung der Chlorpyridine CP-A, CP-A1 oder B zu den entsprechenden N-Phenoxy-pyridin-sulfonyl-tetrahydroisochinolin-i -carbonsäuren
2,5 eq. eines Phenolbausteins wurden in abs. DMF gelöst (2 mmol/10 ml) und bei Raumtemperatur mit 4,0 eq. NaH versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluss wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 ,0 eq. des entsprechenden Chlorpyridins CP-A, CP-A1 oder CP-B zugegeben und zwei Stunden auf 100 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in H2O aufgenommen und mit 2 N HCl ein pH-Wert von ca. 4 eingestellt. Es wurde fünfmal mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschten Phenoxy-pyridin- sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren.
Analog zur allgemeinen Arbeitsvorschrift B1 (Umsetzung der N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäuren zu den entsprechenden N-Sulfonyl- tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren) wurden die analogen Hydroxamsäuren synthetisiert. Nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften C und B1 wurden ausgehend vom Chlorpyridin (CP) CP-A, CP-A1 oder CP-B die folgenden Hydroxamsäure-
Beispielverbindungen hergestellt (Tabelle 2), wobei J" bedeutet, dass in der allgemeinen Arbeitsvorschrift C anstelle von NaH KO1Bu als Base und
Dimethoxyethan als Lösungsmittel benutzt wurde und über Nacht bei 80 0C gerührt wurde:
Beispiel 13: Diastereomerentrennung der Beispielverbindung 78 (2-[4-(4-Chlor- phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 - carbonsäure-hydroxyamid): Enantiomer-78A und Enantiomer-78B
120 mg 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure-hydroxyamid (Beispielverbindung 78) wurden an einer chiralen Phase getrennt. Der Nachweis der beiden Enantiomeren wurde an einer analytischen chiralen Phase durchgeführt (ohne Zuordnung der absoluten Stereochemie).
Chirale Säule: Chiralpak AD-H/44 250 x 4,6 mm;
Laufmittel: Ethanol:Methanol 1 :1 ;
Flußrate: 1 ml/min;
Laufzeit: 24 min;
Temperatur: 30 0C.
Rt (Enantiomer-78A): 5,92 min; Ausbeute: 49 mg. Rt (Enantiomer-78B): 20,35 min; Ausbeute: 47 mg.
Beispiel 14: Charakterisierung der Beispielverbindungen 1-50
Zur Charakterisierung der Beispielverbindungen wurden deren Retentionszeiten und Molpeaks bestimmt (Tabelle 3).
Tabelle 3: Analytische Daten zu den Beispielverbindungen der Tabellen 1 und 2
*) Retentionszeit bezieht sich auf das Massenspektrum; **) Retentionszeit bezieht sich auf das UV-Spektrum.
LCMS-Methoden:
Stationäre Phase: CoI Merck Purosphere 55 x 2 mm; Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1% FA),
5:95 (0 min) to 95:5 (5 min) to 95:5 (7 min); Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C.
B
Stationäre Phase: CoI YMC J'sphere 33 x 2 mm; Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA), 5:95 (0 min) to 95:5 (3,4 min) to 95:5 (4,4 min);
Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C.
C
Stationäre Phase: CoI Uptisphere ODB 33 x 2 mm;
Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1 % FA),
5:95 (0 min) to 95:5 (2,5 min) to 95:5 (3 min);
Flußrate: 1 ml/min; Temperatur: 30 0C.
D
Stationäre Phase: CoI YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm;
Mobile Phase: ACN : (H2O + 0,05% TFA), 4:96 (0 min) to 95:5 (2,0 min) to 95:5 (2,4 min);
Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C.
E Stationäre Phase: CoI YMC J'sphere 33 x 2 mm;
Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA),
5:95 (0 min) to 95:5 (2,5 min) to 95:5 (3 min);
Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C.
F
Stationäre Phase: CoI Merck Purosphere 55 x 2 mm;
Mobile Phase: (ACN +.0,05% TFA) : (H2O + 0,05%TFA),.
5:95 (0 min) to 95:5 (3,4 min) to 95:5 (4,4 min); Flußrate: 0,75 ml/min;
Temperatur: 30 0C. Stationäre Phase: CoI YMC;
Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1% FA),
5:95 (0 min) to 95:5 (2,5 min) to 95:5 (4 min); Flußrate: nicht bestimmt; Temperatur: 30 0C.
H
Stationäre Phase: CoI YMY J'sphere 33 x 2 mm; Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA),
5:95 (0 min) to 95:5 (2,5 min) to 95:5 (3,0 min); Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C
Stationäre Phase: CoI. YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm; Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA),
4:96 (0 min) to 95:5 (2,0 min) to 95:5 (2,4 min); Flußrate: 1 ml/min;
Temperatur: 30 0C
Beispiel 15: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-1 (MMP-1).
MMP-1 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Biocol, Potsdam, erhalten (Katalog Nr. MMP1). Aktivierung des Pro-Enzyms: 2 Volumenanteile Pro-Enzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 0C für 1 Stunde inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 2,5 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthält, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)), und die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme pro Minute.
Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) / (Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100].
Der IC50, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche
Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCl2 (pH=7,5).
Die Enzymlösung enthält 2,5 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthält 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7- Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3- diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Beispiel 16: Herstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins (MMP-3) und der Neutrophilen- Kollagenase (MMP-8).
Die beiden Enzyme - Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) - wurden hergestellt nach Ye et al. (Biochemistry 1992, 31 , 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung wurden 10 μl Enzymlösung mit 10 μl einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthielt, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm(em)). Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme pro Minute. Die in Tabelle 4 aufgeführten ICsrj-Werte wurden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führte. Die Pufferlösung enthielt 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCI, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCl2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan-sulfonsäure] (pH=7,5).
Die MMP-3 Enzymlösung enthielt 2,3 μg/ml, die MMP-8 Enzymlösung 0,6 μg/ml einer der nach Ye et al. hergestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4I- dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg,
Deutschland).
Beispiel 17: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-3 (MMP-13).
MMP-13 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin erhalten. Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 0C für 1 ,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH- Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 1 ,67 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μl_ Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2). Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μl_ einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,075 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm (Emission)).
Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) / (Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100].
Der IC5Q, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der
Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt. Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCl2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt
1 ,67 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,075 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'- dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Beispiel 18: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-A (MMP-2).
MMPr2 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin erhalten. Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 0C für 0,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH- Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 0,83 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur
Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μl_ Enzymlösung mit 10 μL einer 3
%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3
%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) /
393 nm (Emission)).
Die Enzymaktivität wurde als Extinktionszunahme/Minute dargestellt.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) / (Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100].
Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der
Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen
Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCl2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt 0,83 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'- dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Beispiel 19: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-B (MMP-9).
MMP-9 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Roche, Mannheim erhalten. Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 0C für 4 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH- Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 4,2 mU/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μl_ Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,15 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) /
(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100]. Der IC50, die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCI2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt 4,2 mU/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,15 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'- dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Tabelle 4 zeigt das inhibitorische Profil von ausgewählten Beispielverbindungen als IC-50-Wert in nM und die Selektivität von MMP-9- gegenüber MMP-1 -Inhibition: Tabelle 4:

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
wobei Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C-|-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl( -(C-3-C8)Cycloalky!-(C<|-C-4)Alkyl, O(C<|-C-6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl,
O(C-3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1 -C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(Ci -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, C(O)O-(Ci -C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl)
C(O)O-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, C(O)NRgRy, HRQRJ oder NRgC(O)Ry sind, wobei
RQ und R7 unabhängig voneinander H oder (Ci-Cß)Alkyl bedeuten,
A C(O)Rs oder CH2SH ist, wobei
R5 ORß, NR6R7 oder NReOH ist,
n O, 1 oder 2 ist;
L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-> wobei R14 definiert wird durch H oder (C1-Cg)AIkVl1 und
q 1 , 2, 3 oder 4 ist, und
R4 Phenyl oder (C5-Ci4)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder
(C5-Ci4)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I1 CN, OH, NO2, (C<|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C^-CgJAlkinyl, (C3-C-8)Cycloalkyl, (C<|-C4)Alkyl- (C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O^-Cg^lkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl,
O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, -O(Ci-C4)Alkyl-O-(Ci-C6)Alkyl oder ein Rest NRsRg, wobei
R8 und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)AIkVl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl,
-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(Ci -C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C-2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
Rs und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Phenyl- oder (Cs-C14)Heteroarylrest optional von einer Gruppe
T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C-|-C4)Alkyl-,
-N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1O)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei Rio und R11 unabhängig voneinander H oder (C-j-C^Alkyl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C^Heteroaryl, (C-3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-Ci4)Heteroaryl oder (C-3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I1 CN, OH, NO2, (Ci -CβJAlkyl, SO2(Ci-C6)Alkyl, 0(Ci -04JAUCyI-O-(Ci-C6)AIlCyI1 -(Ci-C4)Alkyl-C(O)-O(Ci -C6)AIlCyI1 O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C-3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl- (C-| -C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder
Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C<| -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NRi2R13. wobei
R-12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C-i -C6)AIlCyI1 (C2-Ce)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(Ci -C6)Alkyl. C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci -C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (Ci-C6)Alkyl-, (Ci-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder
(C2-Cß)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, ausgenommen Verbindungen, in denen Ri , R2 und R3 gleich H sind,
A C(O)OH1 n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und R4 ein 4-(4'-Chlor-biphenylrest) ist; oder
R-I und R2 O-Methyl sind, R3 H, A C(O)OH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und
R4 ein 4-(4'-Chlor-biphenylrest) ist; oder
Ri OH oder O-Benzyl, R2 H oder O-Methyl,
R3 H,
A C(O)NHOH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, NH2, NO2 oder Cl substituiert ist; oder
R1 und R2 H, OH, oder 0(Ci-Ce)AIlCyI1 R3 gleich H ist, A C(O)NHOH, n gleich 1 ist,
L eine kovalente Bindung, und
R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert ist oder mit H, OH, O(C-i-C6)Alkyl or
O(C<|~C<|2)Aryl, Br, Cl, NO2, NH2, (C<|-Cβ)Alkyl oder (C<|-Ci2)Aryl substituiert ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze. 2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , wobei
n gleich 1 ist, und
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl1 Br, I, CN1 OH, NO2, (C-j-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
(C3-C8)Cycloalkyl, (C-|-C4)Alkyl-(C-3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-|-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl,
O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, -O(Ci-C4)Alkyl-O-(C<|-C6)Alkyl oder ein Rest NRsRg, wobei
R8 und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C-|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl) -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C-i-C4)Alkyl-,
-N(R10)-, -C(O)-, ^C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R1 rj)-C(O)- oder -N(R1O)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei
R1O und R1 -| unabhängig voneinander H oder (C1^)AIkVl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C-|4)Heteroaryl, (C-3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycioalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C-I-Ce)AIlCyI, SO2(C1 -C6)Alkyl, 0(C1-C4)AIkVl-O-(C1-C6)AIkVl,
-(C-) -C4)AIkVl-C(O)-O(C1 -C6)Alkyl, 0(C-I -C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cyclpalkyl, -(C<|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloallcyl o'der -(C3-C8)Cycloalkyl- (C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder
Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-Ce)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R1S, wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C1-C6)AIkVl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)AIkVl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl( C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C i-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
C(O)-W-(C3-C8)CyClOaIkVl-(C1 -C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , wobei
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (Ci-Ce)Alkyl, 0(C1-C6)AIkVl sind, A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 Phenyl oder Pyridyl ist,
wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Resten ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (Ci-C6)AIkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C^-Cg)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl;
wobei Phenyl oder Pyridyl entweder substituiert sind durch eine Gruppe NRßRg sind, wobei R8 und Rg unabhängig voneinander H oder (Ci-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2,
oder wobei Phenyl oder Pyridyl substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C-i-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C-io)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C-7)alken-1-on-yl, vorzugsweise lndan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C-|o)Heteroaryl, Cs-Cy-Heterocycloalkyl und
Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3
Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br;, CN; OH; (C-|-C5)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C-j-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; 0(C<|-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C-|-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(0)-0Et; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(Ci-Ce)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2θCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C i-CβJAlkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und
n gleich 1 ist,
wobei solche Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R-I und R2 H, OH, oder O(C<|-C6)Alkyl sind,
R3 gleich H ist, A C(O)NHOH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und
R4 ein Phenylrest ist, der mit O(Ci-Ci2)Aryl, NH2 oder (Ci-C<i2)Aryl substituiert ist und optional mit O(C-|-C6)Alkyl, (C<|-C6)Alkyl, Cl substituiert ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
4. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei
Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2,
(Ci-C6)Alkyl, O(C<|-C6)Alkyl sind,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist;
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C-]-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C-|-C6)Alkyl, vorzugsweise
O-Methyl;
wobei Pyridyl entweder substituiert durch eine Gruppe NRsRg ist, wobei Rs und Rg unabhängig voneinander H oder (C -j -Cg)AIKyI bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2,
oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(Ci-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C-|o)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise lndan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C-|rj)Heteroaryl, Cs-Cy-Heterocycloalkyl und
Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3
Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (C-j-C5)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C«|-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C-j-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(Ci-C6)Alkyl, vorzugsweise
-O(CH2)2θCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H1 C(O)-W-(C-I -C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2OCCH3 oder NHC(O)CH3; und
n gleich 1 ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
5. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, wobei
Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C-] -Cg)AIkVl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C-| -Cg)AIkVl, vorzugsweise O-Methyl sind,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)π-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C-|-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-
Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR-I2R-J3, wobei Ri2 und Ri3 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(Ci -CgJAlkyl,
n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei
Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C-|-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(Ci-Cg)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)π-, wobei
q 1 oder 2 ist;
R4 Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C-j-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F- Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 θder
OCH2CF3; oder NRi2R13. wobei R-J2 und R13 unabhängig. voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C -j-C^Alkyl,
n gleich 1 ist,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
7. . Verbindung der Formel (I) gekennzeichnet durch Formel (II)
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, (C1-C6)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl,
-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, 0(C1-C6)AIkYl, O(C2-C6)AlkenyI, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, OC(O)-(Ci-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(OHC3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(Ci -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl,
C(O)O-(C1 -C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NRgRy, NR6R7 oder NR6C(O)R7 sind, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)AIkYl bedeuten,
R3 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)AIkYl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, 0(C1-C6)AIkYl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)AIkYl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl,
OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)CyClOaIkYl-(C1-C4)AIkYl, C(O)O-(C1-C6)AIkYl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(Cs-C8)CyClOaIkYl-(C1 -C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 ist,
A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei R5 ORß, NR6R7 oder NRgOH ist, wobei
n 0, 1 oder 2 ist;
L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder
-(CH2)q-, wobei
R-I4 definiert wird durch H oder (C-|-C6)Alkyl, und
q 1 , 2, 3 oder 4 ist, und
R4 Phenyl oder (C5-Ci4)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder (C5-Ci4)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2,
(Ci-C-6)Alkyl, (C^-C^Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (Ci-C4)Alkyl- (C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C-2-C6)Aikenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, -O(C<i-C4)-O-(C<|-C6) oder ein Rest NR8R9, wobei
Rs und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C^-C^Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, . -(C-I -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C-| -C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl,
C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C<i-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C-6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, und wobei der Phenyl- oder (Cs-C^Heteroarylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(Ci-C4)Alkyl-,
-N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1O)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei
R1O und R1 1 unabhängig voneinander H oder (C-j-C^Alkyl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C14)Heteroaryl,
(C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C14)Heteroaryl oder
(C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I,
CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1 -C6)Alkyl, O^-i^JAlkyl-O^C^CöJAlkyl,
-(C1 -C4)Alkyl-C(O)-O(C<| -C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C-i^JAlkyKCs-CδJCycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl- (C<i-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner
O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, 0(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C-i-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R1S, wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C-j-CßJAlkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C -i -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl , -(C3-C8)Cycloalkyl-(C -] -C4)Alkyl , (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1 -C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in
(Ci-C6)AIkVl-, (C1-C4)AIkYl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder
(C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Saize.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7, wobei
n gleich 1 ist, und
R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F,
Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C-i-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl,
(C3-C-8)Cycloalkyl, (Ci-C-4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C-8)Cycloalkyl-(Ci -C4)AIkVl, -0(C1 -C4O-O-(C1 -C6) oder ein Rest NRsRg, wobei
Rs und Rg unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C«|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl,
(C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)AIkYl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)CycloalkyI, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-Cs)Cycloalkyl, C(O)-V-(Cs-Cs)CyClOaIkYl-(C1-C4)AIkYl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei R8 und Rg zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist und
T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C-|-C-4)Alkyl-,
-N(R1 0)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R1Q)-C(O)-N(R1 1)- ist, wobei
R10 und R1 1 unabhängig voneinander H oder (C1-C^AIkVl sind,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (Cs-C14)Heteroaryl,
(C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (Cs-C14)Heteroaryl oder
(C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I1
CN, OH, NO2, (Ci-Ce)AIkVl, SO2(C1-C6)AIkVl, 0(C1-C4)AIkVl-O-(C1-C6)AIkVl,
-(Ci-C4)Alkyl-C(0)-0(Ci-Ce)Alkyl, O(Ci-Ce)Alkyl, (C2-Ce)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)AIkVl-(Cs-Ce)CyClOaIkVl oder -(C3-C8)Cycloalkyl- (C1-C4)AIkVl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner
O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, 0(C1 -C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl,
O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R1S, wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H,
(C1-C6)AIkVl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)AIkVl-(Cs-Cs)CyClOaIkVl, -(Cs-Cs)CyClOaIkVl-(C1-C4)AIkVl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)AIkVl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)- W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)AIkVl-(C3-C8)CyClOaIkVl, C(O)-W- (C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
9'. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7, wobei
R-I und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH1 (C<|-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(Ci-C6)Alkyl, O(C-2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(Ci-C4)Alkyl-(C3-C-8)Cycloalkyl oder
-O-(C3-C-8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl sind,
R3 F, Cl1 Br, NO2, CN, OH, (Ci-C-6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C-8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, 0{C^-CQ)A\kγ\, O(C2-C6)Alkenyl,
O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C-|-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl ist,
R5 OH, NH2 oder NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
q 1 oder 2 ist,
R4 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl optional substituiert sind mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C-] -Cg)AI kyl, -O-(Ci-C6)Alkyl, (C-2-C-6)Alkenyl,
(C-3-C8)Cycloalkyl, -(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl, O(C-2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(Ci-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(Ci-C4)Alkyl,
(C2-C6)Alkinyl, O(C-2-C6)Alkinyl, oder NRsRg, wobei Rs und Rg unabhängig voneinander H oder (C 1 -Cs)AIkVl bedeuten,
und wobei Phenyl oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O- und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C-5-C<io)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; Cs-Cy-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise I ndan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-Cio)Heteroaryl, Cs-Cy-Heterocycloalkyl und
Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1 , 2 oder 3
Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (C<|-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(Ci-C-6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C-j-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C<|-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(Ci-C4)Alkyl-O-(Ci-C-6)Alkyl, vorzugsweise
-O(CH2)2θCH3; NR12R13. wobei R12 und R-] 3 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C<|-Ce)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(J-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und
n gleich 1 ist,
wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C-i-CeJAlkyl-, (C-i-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyi-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
10. Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 7 oder 9, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H oder (C-] -Ce)AIkVl sind, R3 F, Cl, Br, (C1-C6)AIkVl oder 0(C1-C6)AIkVl ist,
A C(O)NHOH ist,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist,
R4 Phenyl oder Pyridyl sind, optional mit 1 , 2 oder 3 Resten substituiert unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; NO2;
(C1-C6)AIkYl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; 0(C1-C6)AIkYl, vorzugsweise O-Methyl; wobei Phenyl und Pyridyl ferner substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, und 1T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -0-C(O)- definiert ist, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert oder mit 1 , 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; oder 0(C1-C6)AIkYl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl oder OCF3; n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
11. Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 7, 9 oder 10, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind,
R3 F oder O-Methyl ist,
A C(O)NHOH iSt, R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl, Br, oder O(C 1-Cg)AIkVl, wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H- Atome in (C-j-CgJAlkyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können; vorzugsweise F, Cl, O-Methyl, O-Ethyl, OCF3,
L definiert wird durch eine kovalente Bindung, und n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
12. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, physiologisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe und/oder andere Wirkstoffe.
13. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder (II) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt ist.
.14. Verwendung nach Anspruch 13, für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Remodeling des Herzens nach einem Herzinfarkt und Atherosklerose, instabile Angina Pectoris, Herzversagen, Stenose, septischer Schock und die Prophylaxe von Myokard- und Cerebralinfarkten, Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Ulceration, degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien oder Störungen des Knochenstoffwechsels.
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