EP1756068A1 - Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1756068A1
EP1756068A1 EP05751720A EP05751720A EP1756068A1 EP 1756068 A1 EP1756068 A1 EP 1756068A1 EP 05751720 A EP05751720 A EP 05751720A EP 05751720 A EP05751720 A EP 05751720A EP 1756068 A1 EP1756068 A1 EP 1756068A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
chloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05751720A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Henning Priepke
Kai Gerlach
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1756068A1 publication Critical patent/EP1756068A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Definitions

  • the present invention relates to new substituted benzimidazoles of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa inhibitory effect.
  • the present application thus relates to the new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • the cycloalkyleneimino part in the carbon skeleton by one or two fluorine atoms, one or two C ⁇ -3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl,
  • Cycloalkylenimino group can be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • Sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group or by a -NH group which is optionally substituted by a C 3 alkyl, formyl or C 3 alkyl carbonyl group may, in addition to which a methylene group adjacent to the nitrogen atom to which the cycloalkyleneimino group is bonded, be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, with the proviso that when substituting the above-mentioned 6- to 7-membered cycloalkyleneimino radicals, at where a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms,
  • C 3 alkyl amino C 3 alkyl, Ci-s alkylamino cis alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 3 alkyl -, A 4- to 7-membered cycloalkyleneimino -C 3 -3 alkyl, phenyl, phenyl -C 3 -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl -C 3 alkyl, aminocarbonyl,
  • Double bond is not bound to the imino nitrogen atom
  • n 1 or 2
  • R 7a are each independently a hydrogen or
  • R 7b are each independently a hydrogen atom or a q i is -5 alkyl group
  • R 7c each independently represents a hydrogen atom, a C 5 alkyl, C- ⁇ - 5 alkylcarbonyl or C ⁇ means -5 alkoxycarbonyl, X 1 represents a carbonyl, thiocarbonyl or sulfonyl group,
  • X 2 represents an oxygen atom or an -NR 7b group
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom or an -NR 7c group, a radical of the general formula
  • R 7a , R 7b and R 7c are as defined above,
  • Y 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 7b - or -NR 7c group
  • Y 2 represents an oxygen or sulfur atom, a - NR 7c group
  • Y 3 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 -C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 - Alkynyl, C 3 -3 alkoxy, a mono-, di- or trifluoromethoxy group means
  • R 3 represents a hydrogen or halogen atom or ad 3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, an amino, d- 5 alkylcarbonylamino, d- 5 alkoxycarbonylamino, a C 2-3 alkenyl or C 2-3 alkynyl group, a straight-chain or branched C -5 alkyl group , which may be replaced by a fluorine atom, a mono-, di- or trifluoromethyl, a nitrile, hydroxyl, a C ⁇ -5 -alkoxy group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a mercapto, C ⁇ - 3 -Alkylsulfanyl-, d- 3 -Alkylsulfinyl-, d- 3 -Alkylsulfonyl-, Amino-, C 1-3 -Alkylamino-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, a 4- to 7-member
  • R 5 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group, one of the methylene groups of the C 3-6 cycloalkyl group thus formed being represented by an oxygen or sulfur atom, an imino, C ⁇ - 3 alkylimino or acylimino group can be replaced,
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, ad 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl or C 2-3 alkynyl group represents a hydroxy, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, nitro or cyano group,
  • heteroaryl group one in the carbon skeleton, if appropriate, by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, ad -3 alkyl, amino, C 3 -3 -Alkylamino-, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-, d- 3 -alkoxy-, carboxy-, d- 3 -alkoxycarbonyl- or C 1-3 -alkoxycarbonylamino group substituted monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, wherein the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group which is optionally substituted by a d- 3- alkyl or phenyl-d- 3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or one optionally by ad -3 -alkyl-, amino
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the aforementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are the same or different could be,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [1 , 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2 , 3] oxadiazolyl, [1, 2.4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2.3] thiadiazolyl, [1, 2.4] thiadiazolyl or [1 , 2,5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [cQisothiazolyl, benzooxazolyl], benzooxazolyl isoxazolyl, benzo [] isoxazolyl, benzo [1, 2.5] oxadiazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, benzo [1, 2.3] thiadiazolyl, benzo [cl [1, 2, 3] triazinyl, benzo [1, 2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, indolyl, isoindolyl or 1-o
  • 5 -alkyl groups are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, ferf-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl or 3-pentyl group.
  • Examples of the above-mentioned in the definitions C ⁇ -5 alkoxy groups are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, 1-pentyloxy , 2-pentyloxy or 3-pentyloxy group.
  • R 1 is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, the cycloalkyleneimino part in the carbon skeleton being replaced by one or two fluorine atoms, one or two d- 3 -alkyl-, hydroxy-C ⁇ -3 -alkyl-, heteroaryl-d- 3 -alkyl-, Amino -CC -3 -alkyl-, -C ⁇ -5 -alkylamino- d- 3 -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-, a 4- to 7-membered cycloalkylenimino- C 1-3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ .
  • R 7a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a C 1-5 alkyl, amino-Ci.s-alkyl, ds-alkylamino-ds-alkyl, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-C ⁇ -5 -alkyl-, hydroxy-, hydroxy-C ⁇ -5 -alkyl-, C ⁇ -5 -alkoxy-, amino-, C ⁇ - 5 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 5- Alkyl) -amino group, where in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals R 1, the heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 7a as substituents are not replaced by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N , O, S are separated,
  • R 7b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 7c each independently represents a hydrogen atom, ad -5 alkyl or C -5 alkylcarbonyl group
  • X 1 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 2 represents an oxygen atom or an -NR 7b group
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom or a - 10 NR 7c group, a radical of the general formula
  • R 5 7'a a , D R7'b D and i 0 R7'c c are as defined above,
  • Y 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 7b - or -NR 7c group
  • Y 2 represents an oxygen or sulfur atom, an - NR 7c group, and Y 3 represents a carbonyl or sulfonyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, ad 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl , d- 3 -alkoxy, a mono-, di- or trifluoromethoxy group,
  • R 3 represents a hydrogen or fluorine, chlorine or bromine atom or ad 3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, an amino, d- 5 -alkylcarbonylamino, d- 5 -alkoxycarbonylamino, a C 2-3 -alkenyl or C 2-3 -alkynyl group, a straight-chain or branched d -5 -alkyl group, which may be replaced by a fluorine atom, a mono-, di- or trifluoromethyl, a hydroxyl, ad- alkoxy group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, d -3 -alkylsulfanyl-, d- 3 - Alkylsulfinyl-, d -3 -alkylsulfonyl-, amino-, d- 3 -alkylamino-, di- (-C ⁇ -3- alkyl) -amino-, a 4- to 7-membered cycloalkylenimino-, carb
  • R 5 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group, or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group, wherein one of the methylene groups of a C thus formed -6 cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom, an imino, d- 3 -Alkylimino- or acylimino group can be replaced means, and
  • R 6 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, an ethenyl or ethinyl, a methoxy or cyano group,
  • heteroaryl group one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-3 alkyl, amino, C 1 - 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, d -3 -alkoxy-, carboxy-, d- 3 -alkoxycarbonyl- or d- 3 -alkoxycarbonylamino group substituted pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 3.5] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl group is to be
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the aforementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are the same or different could be,
  • R 1 is a 5- or 6-membered cycloalkyleneimino carbonyl group, where the cycloalkyleneimino part in the carbon skeleton can be substituted by one or two d- 3 -alkyl groups, and / or a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NH group which is optionally substituted by a d -3 -alkyl, formyl or d- 3- alkylcarbonyl group , a 5- or 6-membered cycloalkenyleneimino carbonyl group optionally substituted by one or two d- 3 -alkyl groups, the double bond not being bound to the imino nitrogen atom, a radical of the general formula
  • R 7a each independently represents a hydrogen or a Ci.s-alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom, a methyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a methoxy, a mono-, di- or trifluoromethoxy group,
  • R represents a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, an amino, d -5 alkylcarbonylamino, d- alkoxycarbonylamino, a C 2-3 alkenyl or C 2-3 alkynyl group, a straight-chain or branched C- alkyl group which optionally by a mono-, di- or trifluoromethyl, a hydroxyl or a methoxy group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, -C -2 alkyl sulfanyl, C -2 alkyl sulfinyl, d -2 - Alkylsulfonyl, amino, C -2 alkylamino, di (C 2 alkyl) amino, a 4- to 6-membered cycloalkylenimino, carboxy or methoxycarbonyl group is substituted, a phenyl, pyridyl or Thiophenyl group means
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 2 alkyl group, or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group, preferably a C 4-6 cycloalkyl group, wherein one of the methylene groups of a C 3-6 cycloalkyl group or C thus formed 4- 6 -cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, an imino, d- 3- alkylimino or acylimino group, and
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom or an ethynyl group
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the aforementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are the same or different could be,
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 6 are defined as mentioned at the beginning:
  • R 4 to R 6 are defined as mentioned at the outset and X represents a hydroxyl, d-4-alkoxy group or a halogen atom or the group C (O) X represents an activated form of a carboxylic acid, such as, for example, a carboxylic anhydride, with a compound the general formula
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the beginning.
  • acylation is conveniently carried out with the free acid or an ester, optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane,
  • Triphenylphosphine / carbon tetrachloride in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane and optionally with the addition of an auxiliary base such as for example ⁇ / -methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate or sodium bicarbonate at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 100 ° C, or also thermally optionally with additional microwave radiation in a solvent or solvent mixture such as dimethylformamide, Sulfolane, dimethyl sulfoxide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, toluene or xylyol at temperatures between 100 and 250 ° C but preferably between 130 and 200 ° C.
  • the acylation can also be carried out using a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, performed.
  • R 4 , R 5 and R are defined as mentioned at the outset and Y 'denotes a hydrogen atom or a carboxyl protective group:
  • R 4 to R 6 are defined as mentioned at the outset and Y 'is the hydrogen atom or a carboxyl protective group as defined below, a protective group which may be present subsequently being split off.
  • the cyclization is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane and, for example, at temperatures between 0 and 0 250 ° C, but preferably between 20 and 100 ° C, optionally in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, propanephosphonic acid cycloanhydride, thionyl chloride, sulfuryl chloride,
  • a condensing agent such as phosphorus oxychloride, propanephosphonic acid cycloanhydride, thionyl chloride, sulfuryl chloride,
  • a base such as, for example, diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate, potassium ethylate or potassium tert-butyl.
  • the cyclization can also be carried out without a solvent and / or condensing agent.
  • Y ' is the hydrogen atom or a carboxyl protective group such as trimethylsilyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, te / t-butyl - or benzyl group and X is a hydroxy or represents.
  • the first and third reaction steps are carried out by amide formation with an activated carboxylic acid derivative as described under (a).
  • a protected carboxylic acid of the general formula VI is converted into a free carboxylic acid of the general formula VII, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or Potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C or the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue.
  • a catalyst such as palladium / carbon in a solvent or solvent mixture such as methanol
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • step (b) The cyclization of a compound of general formula VIII to a compound of general formula I is carried out as described in step (b).
  • compounds of the general formula III can also be prepared analogously to those described in patents WO 02/062748, WO 03/000256 or WO 2004/035039.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, ferf-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t-butoxycarbonyl,
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is removed by hydrogenolysis, for example using hydrogen in Presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a te / t-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1.4 -Diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their ⁇ enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and compounds by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6 Wiley Interscience, 1971) of the general formula I with at least two asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above in the enantiomers can be separated.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • the optically active alcohol is, for example, (+) - or (-) - menthol and the optically active acyl radical in amides is, for example, the (+) - or _ _ _
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibiting effect on related serine proteases such as, for. B. urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be obtained by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least two asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se , for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if these contain a carboxy group, if desired subsequently convert them into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibiting effect on related serine proteases such as, for. B. urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer 100 mmol) and sodium chloride (150 mmol), pH 8.0 plus 1 mg / ml Human Albumin Fraction V, protease-free Factor Xa (Calbiochem), specific activity: 217 lU / mg, final concentration: 7 lU / ml per reaction mixture
  • Substrate S 2765 (Chromogenix), final concentration: 0.3 mM / l (1 KM) per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • PT ( C) A angioplasty
  • pulmonary embolism disseminated intravascular coagulation
  • prophylaxis and treatment of coronary thrombosis prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients of all forms coronary heart disease, to prevent metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, e.g.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs, for example C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (eg clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel).
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs for example C, TFPI, antithrombin
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg for intravenous administration, and 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 1 for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat , work into common galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water /
  • R f values were determined using ready-made silica gel 60 F 254 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Item No. 1.05714) without chamber saturation.
  • the R f values determined under the name Alox were determined using ready-made aluminum oxide 60 F 25 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Item No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the R f values determined under the name Reversed-Phase-8 were determined using ready-made RP-8 F 254s DC plates (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.15684) without chamber saturation.
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • Silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used for chromatographic purifications. If further details on the configuration are missing, it remains open whether it is pure stereoisomers or enantiomer / diastereomer mixtures.
  • reaction mixture is then poured into water, extracted twice with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried with Na 2 SO 4 and evaporated down in vacuo purified by chromatography (silica gel; eluent: methylene chloride -> methylene chloride / ethanol 97: 3) and triturated with water.
  • the white precipitate is filtered off and dried at 40 ° C.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R6 wie in Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer 1. Ausführungsform bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-,
Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-
Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-,
C1-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, C1-3-Alkylcarbo- nylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-,
Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Formyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zum Stickstoffatom, an dem die Cycloalkyleniminogruppe gebunden ist, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die
Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder
Fluoratom oder eine Ci.s-Alkyl-, Cι-5-Alkoxy-Cι-5-alkyl-, Amino-Ci. 5-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci.s-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl- Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyI)- aminocarbonyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-5-alkyI-, C1-5-Alkoxy-, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten R1 die gegebenenfalls mit R7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Qι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl-, C-ι-5-Alkylcarbonyl- oder Cι-5-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR7b-Gruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a, R7b und R7c wie oben definiert sind,
Y1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR7b- oder -NR7c-Gruppe bedeutet, Y2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine - NR7c-Gruppe bedeutet, und
Y3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkoxy- carbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Mercapto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, d-3-Alkylsulfinyl-, d-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder d-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, d-3-Alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der so gebildeten C3-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, Cι-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann,
bedeutet, und
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine d-3-Alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy- oder d-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[cQisothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[ ]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c l[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3- diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι.5-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, ferf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl- oder 3-Pentylgruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι-5-Alkoxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy- oder 3-Pentyloxygruppe.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei d-3-Alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-d-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylamino- d-3-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- , Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Formyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-d.s-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C1-5-Alkyl-, Amino-Ci.s-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Amino-, Cι-5-Alkylamino- oder Di-(Cι-5-alkyl)-aminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten R1 die gegebenenfalls mit R7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet, R7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,
5 X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR7b-Gruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine - 10 NR7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
20 R 57'aa, D R7'bD und i 0 R7'cc wie oben definiert sind,
Y1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR7b- oder -NR7c-Gruppe bedeutet,
25 Y2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine - NR7c-Gruppe bedeutet, und Y3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, d-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoff atom, eine Amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine d- -Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, d-3-Alkylsulfanyl-, d-3-Alkylsulfinyl-, d-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder C1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, d-3-Alkyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C-ι.3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci.-t-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C -6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, d-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet, und
R6 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ethenyl- oder Ethinyl-, eine Methoxy- oder Cyanogruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-3-Alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl- oder d-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist und
R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder eine Ci.s-Alkylgruppe darstellt, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Methoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d- -Alkoxy- carbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C- -Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine Methoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι-2-Alkylsulfanyl-, Cι-2-Alkylsulfinyl-, d-2-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-2-Alkylamino-, Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, eine 4- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-2-Alkylgruppe bedeutet, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, bevorzugt eine C4-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C3-6-Cycloalkylgruppe oder C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino- , d-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet, und
R6 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid,
(2) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenylj-cyclopropancarbonsäureamid,
(3) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenylj-propionsäureamid, (4) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(5) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-2-amino-essigsäureamid,
(6) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid,
(7) 2-(5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid,
(8) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-pent-4-ensäureamid,
(9) 4-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid,
(10) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl- carbonyl)-phenyl]-2-(pyrid-3-yl)-essigsäureamid,
(11) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(12) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-phenyl-butansäureamid,
(14) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-5-dimethylamino-pentansäureamid, (15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-methyl-pentansäureamid,
(16) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-methyl-propansäureamid,
(17) 4-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäureamid,
(18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-A/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-hydroxy-butansäureamid,
(19) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methoxy-4-(pyrroiidin-1 - ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxy-butansäureamid,
(20) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenylj-cyclopentancarbonsäureamid,
(21) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-A/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid,
(22) 2-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-A/-[3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1 - yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(23) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2- on-3-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(24) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4([1 ,3]oxazepan-2-on-3-yl)- phenyl]-2-propionsäureamid,
(25) 2-(5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4([1 ,4]oxazepan-5-on-4-yl)- phenyl]-2-propionsäureamid, (26) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methoxy-butancarbonsäureamid,
(27) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo-[1 ,2]thiazinan- 2-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(28) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-hydroxy-butancarbonsäureamid,
(29) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-propionsäureamid,
(30) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)-phenyl]-2-thiophen-3-yl-essigsäureamid,
(31 ) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid,
(32) 2-(5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid,
(33) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-4-carboxy-butansäureamid,
(34) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-4-methoxycarbonyl-butansäureamid,
(35) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]-diazepan- 1-yl)-phenyl]-propansäureamid,
(36) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(4-methyl-[1 ,4]-diazepan- 1-yl)-phenyl]-2-methylpropansäureamid, (37) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-1 -yl)-phenyl]- 2-methyl-pentansäureamid,
(38) 2-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid,
(39) 2-(5-Ethinyl-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyll-2-methyl-propancarbonsäureamid, und
(40) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenvπaminocarbonyl-tetrahvdrofuran,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Acylierung einer Carbonsäure oder eines reaktiven Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel
in der R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und X eine Hydroxy-, d-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder die Gruppe C(O)X eine aktivierte Form einer Carbonsäure, wie beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, Λ/./V-Di- cyclohexylcarbodiimid, /V,/V-Dicyclohexylcarbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,/V,Λ/,,Λ/'- tetramethyluroniumtetrafluorborat, Propanphosphonsäurecycloanhydrid,
Λ/./V-Carbonyldiimidazol oder Λ/./V-Thionyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan und gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie beispielsweise Λ/-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, oder auch thermisch gegebenenfalls unter zusätzlicher Mikrowellenbestrahlung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Toluol oder Xylyol bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C vorzugsweise jedoch zwischen 130 und 200°C .durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4, R5 und R wie eingangs erwähnt definiert sind und Y' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und Y' das Wasserstoffatom oder eine wie unten definierte Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Cyciisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 100°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Propanphosphonsäurecycloanhydrid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid,
Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, N,N- Dicyclohexylcarbodiimid und/oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Kaliumethylat oder Kalium-terf.butylat durchgeführt. Die Cyciisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
c) Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann aber auch nach folgendem Schema erfolgen:
Reaktions bedingungen (III) analog (a)
Reaktionsbedingungen analog (a)
in dem R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, Y' das Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe wie eine Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, te/t-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X eine Hydroxy- oder darstellt.
Der erste und dritte Reaktionsschritt erfolgt durch Amidbildung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat wie unter (a) ausgeführt.
Gegebenenfalls erfolgt die Überführung einer geschützten Carbonsäure der allgemeinen Formel VI in eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel VII beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C oder die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es beispielsweise auch hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel oder lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Cyciisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt wie in Schritt (b) beschrieben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VIII und die Cyciisierung zu den Derivaten II bzw. I kann beispielsweise analog K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799 erfolgen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel V durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Malonsäurederivat.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IM kann beispielsweise auch analog wie in den Patenten WO 02/062748, WO 03/000256 oder WO 2004/035039 beschrieben, erfolgen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise auch analog wie in M. Kawai et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 397 _ .
beschrieben, erfolgen.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, ferf.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, te/t-Butyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre ■ Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6 Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder _ _
(-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 10 μmol/L sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen- Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F25 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc te/t-Butoxycarbonyl
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on
PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ Rf Retentionsfaktor Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär
Beispiel 1
2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]- 2-phenyl-essigsäureamid
(a) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-essiqsäureethylester i) 4.00 g (190 mmol) Ethyl-2-phenylmalonat und 2.88 g (20 mmol) 4-Chlor-1 ,2- phenylendiamin werden in 50 ml THF gelöst und bei 0°C mit 14 ml 50%-iger PPA-Lösung in Essigester (24 mmol) und 6.0 ml TEA (43 mmol) versetzt. Nach 30 min wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h nachgerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid -> Methylenchlorid/Ethanol 92:8). ii) Das Reaktionsprodukt wird 4 h in Eisessig bei 60°C gerührt, anschließend wird i. Vak. eingeengt und durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid -> Methylenchlorid/Ethanol 95:5). Ausbeute: 3.17 g (53%) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C17H15CIN2O2 (314.77) Massenspektrum: (M-H)~ = 313/315 (Chlorisotope) (M+H)4 = 315/317 (Chlorisotope) (b) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenvπ-2-phenyl-essiqsäureamid 0.470 g (1.49 mmol) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl- essigsäureethylester und 0.308 g (1.49 mmol) 3-Methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- anilin werden in 1.0 ml NMP jeweils 10 min bei 100°C, 150°C und 180°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid -> Methylenchlorid/Ethanol 97:3) und mit Wasser verrieben. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 0.390 g (55%) Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C26H23CIN4θ3 (474.94) Massenspektrum: (M-H)" = 473/475 (Chlorisotope) (M+H)+ = 475/477 (Chlorisotope)
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Sequenz wurde hergestellt:
Ausbeute bezogen auf die letzte Stufe Beispiel 2
1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]- cyclopropancarbonsäureamid
(a) Cyclopropan-1 , 1 -dicarbonsäuremonobenzylester In 5.00 g (46 mmol) Benzylalkohol werden 0.230 g (10 mmol) Natrium suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur, 1 h bei 60°C und 2 h bei 80°C gerührt. Die trübe Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0.851 g (5.0 mmol) 6,6-Dimethyl-5,7-Dioxaspiro[2,5]octan-4,8-dion versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird mit 10 ml 1 N-Salzsäure versetzt, 30 min gerührt, mit ges. Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt, dreimal mit Essigester gewaschen und auf Eis/6N-Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und in der Trocken pistole über KOH getrocknet. Ausbeute: 0.500 g (45%) Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 :2) C12H12O4 (220.22)
Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(b) A/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenvn-cvclopropan-1 ,1- dicarbonsäuremonobenzylestermonoamid Eine Lösung von 0.468 g (2.27 mmol) 3-Methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-anilin in 2 ml DMF wird mit 0.33 ml (3.0 mmol) /V-Methylmorpholin und 0.931 g (2.9 mmol) TBTU versetzt. Nach 5 min werden 0.500 g (2.27 mmol) Cyclopropan- 1 ,1-dicarbonsäuremonobenzylester zugegeben und 5.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit ges. Natriumbicarbonatlösung, 0.5 M KHSO4-Lösung, Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.90 g (97%) C23H24N2O5 (408.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 409 Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
(c) Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyll-cyclopropan-1 ,1- dicarbonsäuremonoamid 0.90 g (2.20 mmol) Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan- 1 ,1-dicarbonsäuremonobenzylestermonoamid werden in 10 ml Methanol und 0.10 g 10% Pd/Kohle bei 5 bar Wasserstoff druck für 230 min hydriert. Anschließend wird filtriert und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 0.64 g (91%) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9:1 + 1 % konz. Ammoniak-Lösung) C23H2 N2O5 (318.33) Massenspektrum: (M+H)+ = 319 (d) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-f3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyll-cvclopropancarbonsäureamid 0.70 g (2.2 mmol) Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan-1 ,1- dicarbonsäuremonoamid und 0.314 g 4-Chlor-1 ,2-phenylendiamin werden entsprechend Beispiel 2a/1a-ii in zwei Stufen zur Titelverbindung ungesetzt Ausbeute: 0.64 g (32%) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester + 1 % Ammoniak) C22H21CIN4O3 (424.88) Massenspektrum: (M-H)" = 425/427 (Chlorisotope) In Analogie wurde hergestellt:
Ausbeute der etzten Stufe
Beispiel 5 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-amino-essigsäureamid
290 mg (0.566 mmol) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid werden in 4.0 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1.0 ml TFA versetzt und 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird das Rohprodukt durch
Chromatographie gereinigt (reversed phase Kieselgel RP-8; Eluens:
Wasser/Methanol 9:1 -> 1 :1).
Ausbeute: 25%
Rf-Wert: 0.28 (RP8; Methanol/5%NaCI-Lösung = 6:4)
C21H22CIN5O2 * 2 CF3COOH (639.931 / 411.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 412/414 (Chlorisotope)
Analog der in den Beispielen 1 , 2 und 5 beschriebenen Sequenzen können ebenfalls hergestellt werden:
(8) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenvπ-pent-4-ensäureamid
(9) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methvl-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid
(10) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vn-A/-f3-methyl-4-(2.5-dihvdro-pyrrol-1-yl- carbonyl)-phenvn-2-(pyrid-3-yl)-essiqsäureamid
(11) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)- phenyll-propionsäureamid
(12) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonvπ- phenyll-propionsäureamid
(13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenvn-4-phenyl-butansäureamid
(14) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-/V-[3-methyl-4-(Dyrrolidin-1-ylcarbonvn- phenyll-5-dimethylamino-pentansäureamid
(15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyll-4-methyl-pentansäureamid
(16) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-/\/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonvn- phenvn-2-methyl-propansäureamid
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether: Essigester = 1 :9) C23H25CIN4O2 (424.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 425/427 (Chlorisotope)
(17) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenyll-tetrahvdropyran-4-carbonsäureamid
(18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenvn-4-hvdroxy-butansäureamid
(19) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methoxy-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)-phenvn-4-methoxy-butansäureamid
(20) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-A/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-vπ- phenyll-cyclopentancarbonsäureamid
(21 ) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenvπ-2-methyl-propancarbonsäureamid
(22) 2-(5-Brom-1/-/-benzimidazol-2-vn-/V-r3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1- vD-phenvIl-propionsäureamid
(23) 2-(5-Brom-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2- on-3-yl)-phenvn-propionsäureamid
(24) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vn-Λ/-f3-chlor-4(π.3loxazepan-2-on-3-vn- phenvn-2-propionsäureamid
(25) 2-(5-Chlor-1 -/-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-chlor-4(π,41oxazepan-5-on-4-vn- phenyll-2-propionsäureamid
(26) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenyn-4-methoxy-butancarbonsäureamid
(27) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(1.1-dioxo-π ,2lthiazinan- 2-yl)-phenvπ-propionsäureamid
(28) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyll-4-hydroxy-butancarbonsäureamid
(29) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl- carbonvD-phenyll-propionsäureamid
(30) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)-phenvn-2-thiophen-3-yl-essiqsäureamid
(31) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyll-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid
(32) 2-(5-Chlor-1/-/-benzimidazol-2-vn-Λ/-f3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenvn-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid
(33) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonvn- phenyll-4-carboxy-butansäureamid
(34) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyll-4-methoxycarbonyl-butansäureamid
(35) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-chlor-4-(4-methyl-n ,41-diazepan- 1 -vD-phenvIl-propansäureamid
(36) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vπ-Λ/-r3-methyl-4-(4-methyl-π ,41-diazepan- 1-yl)-phenvn-2-methylpropansäureamid
(37) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vn-/V-r3-methyl-4-(morpholin-1-yl)-phenvn- 2-methyl-pentansäureamid
(38) 2-(5-Brom-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyll-2-methyl-propancarbonsäureamid
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Petrolether: Essigester = 1 :9) C22H23BrN4O3 (471.35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 471/473 (Bromisotope)
(39) 2-(5-Ethinyl-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenvn-2-methyl-propancarbonsäureamid
(40) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-vn-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenvnaminocarbonyl-tetrahvdrofuran

Claims

- .Patentansprüche
1. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
R eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Phenyl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-5-Alkylamino- d-3-alkyl-, Di^Ci-s-alky -amino-Ci.s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl- d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- d-3-alkyl-, Cι.5-Alkoxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkylcarbo- nylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlen Stoff atome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zum Stickstoffatom, an dem die Cycloalkyleniminogruppe gebunden ist, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι-3-aIkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-,
C-ι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die
Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine d-5-Alkyl-, d-5-Alkoxy-Cι-5-alkyl-, Amino-d. 5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-C1-5-alkyl- , Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten R1 die gegebenenfalls mit R7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci.s-Alkyl-, Ci-s-Alkylcarbonyl- oder Cι-5-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR7b-Gruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a, R7b und R7c wie oben definiert sind,
Y1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR7 - oder -NR7c-Gruppe bedeutet,
Y2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine - NR7c-Gruppe bedeutet, und
Y3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, d-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoff atom, eine Amino-, Ci.s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkoxy- carbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci.s-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Mercapto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder d-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, d-3-Alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der so gebildeten C3-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, d-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann,
bedeutet, und
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C-ι-3-Alkyl-,
Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- oder d-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom ■ des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei d-3-Alkyl-, Hydroxy-d-3-alkyl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Amino-d-3-alkyl-, C1-5-Alkylamino- d-3-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- , Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyI)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Formyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Amino-d-3-alkyl-, C-us-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel
in der
5 m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine d-5-Alkyl-, Amino-d-5-alkyl-, Cι- -Alkylamino-Cι.5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-,
10 Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Amino-, Ci.s-Alkylamino- oder Di-(Cι-5-alkyl)-aminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- 15 gliedrigen Resten R1 die gegebenenfalls mit R7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
20 R7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι- -Alkylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl- oder d-5-Alkylcarbonylgruppe bedeutet, 25 X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR7b-Gruppe bedeutet,
30 X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine - NR7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R7a, R7b und R7c wie oben definiert sind,
Y1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR7b- oder -NR7c-Gruppe bedeutet,
Y2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine - NR7c-Gruppe bedeutet, und
Y3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, d-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine Cι-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, d-3-Alkylsulfanyl-, d-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder d-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-d-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, d-3-Alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, Cι-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann bedeutet, und
R 36 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ethenyl- oder Ethinyl-, eine Methoxy- oder Cyanogruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine d-3-Alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Formyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist und
R7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder eine d-5-Alkylgruppe darstellt, bedeutet,
R )2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Methoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkoxy- carbonylamino-, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C- -Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine Methoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι-2-Alkylsulfanyl-, Cι-2-Alkylsulfinyl-, d-2-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-2-Alkylamino-, Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, eine 4- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-2-Alkylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C4-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder, Schwefelatom, eine Imino-, d-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet, und
R6 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid,
(2) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyfj-cyclopropancarbonsäureamid,
(3) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenylj-propionsäureamid,
(4) 2-(5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(5) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-amino-essigsäureamid,
(6) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid,
(7) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid, (8) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-pent-4-ensäureamid,
(9) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid,
(10) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-2-(pyrid-3-yl)-essigsäureamid,
(11) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(12) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)- phenylj-propionsäureamid,
(13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-phenyl-butansäureamid,
(14) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-5-dimethylamino-pentansäureamid,
(15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-methyl-pentansäureamid,
(16) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-2-methyl-propansäureamid,
(17) 4-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäureamid,
(18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- phenyl]-4-hydroxy-butansäureamid, (19) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1 - ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxy-butansäureamid,
(20) 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-cyclopentancarbonsäureamid,
(21 ) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid,
(22) 2-(5-Brom-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1 - yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(23) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2- on-3-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(24) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4([1 ,3]oxazepan-2-on-3-yl)- phenyl]-2-propionsäureamid,
(25) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4([1 ,4]oxazepan-5-on-4-yl)- phenyl]-2-propionsäureamid,
(26) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methoxy-butancarbonsäureamid,
(27) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(1 ,1-dioxo-[1 ,2]thiazinan- 2-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(28) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-hydroxy-butancarbonsäureamid,
(29) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-propionsäureamid, (30) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 - ylcarbonyl)-phenyl]-2-thiophen-3-yl-essigsäureamid,
(31 ) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid,
(32) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenyl]-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid,
(33) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-4-carboxy-butansäureamid,
(34) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-A/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- phenyl]-4-methoxycarbonyl-butansäureamid,
(35) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-/V-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]-diazepan- 1-yl)-phenyl]-propansäureamid,
(36) 2-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- /-[3-methyl-4-(4-methyl-[1 ,4]-diazepan- 1-yl)-phenyl]-2-methylpropansäureamid,
(37) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-1-yl)-phenyl]- 2-methyl-pentansäureamid,
(38) 2-(5-Brom-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- - phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid,
(39) 2-(5-Ethinyl-1H-benzimidazol-2-yl)-A/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-vn- phenyn-2-methyl-propancarbonsäureamid, und
(40) 2-(5-Brom-1/-/-benzimidazol-2-yl)-Λ/-r3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)- phenvnaminocarbonyl-tetrahydrofuran. deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind,
eine Carbonsäure oder ein reaktives Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Hydroxy-, d- -Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder C(O)X eine aktivierte Form einer Carbonsäure wie beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R bis Q R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, acyliert wird, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' das Wasserstoffatom oder eine wie unten definierte Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, cyclisiert wird, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, oder
c) zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IM nach folgendem Schema:
Reaktions bedingungen (IM) analog (a)
Reaktionsbedingungen analog (a)
in dem R1 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, Y' das Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und X eine Hydroxy- oder C- -Alkoxygruppe darstellt, wobei der erste und dritte Reaktionsschritt durch Amidbildung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat wie unter (a) ausgeführt erfolgt, und
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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