EP1742609A1 - Dermal applizierbare flüssige formulierungen zur bekämpfung von parasitierenden arthropoden an tieren - Google Patents

Dermal applizierbare flüssige formulierungen zur bekämpfung von parasitierenden arthropoden an tieren

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Publication number
EP1742609A1
EP1742609A1 EP05730058A EP05730058A EP1742609A1 EP 1742609 A1 EP1742609 A1 EP 1742609A1 EP 05730058 A EP05730058 A EP 05730058A EP 05730058 A EP05730058 A EP 05730058A EP 1742609 A1 EP1742609 A1 EP 1742609A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
spp
group
animals
carbon atoms
dinotefuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05730058A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kirkor Sirinyan
Andreas Turberg
Thomas Bach
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1742609A1 publication Critical patent/EP1742609A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to dermal-administrable liquid formulations comprising synthetic or natural pyrethroids and halogen-free guanidines for controlling parasitic arthropods on animals.
  • topical formulations comprising the pyrethroid active ingredient permethrin ((3-phenoxyphenyl) methyl 3- (2,2-dichloroethenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate, CAS No. [52645-53-1]) for controlling parasitic anthropodes Animals are known (see eg WO 95/17090, JP-07 247 203, EP-A-567368, EP-A-461 962, US-5236954, US-A-5 074 252 and WO 02/087 338).
  • Halogen-free guanidines for controlling parasitic insects are also known (see US 5,434,181 and US 5,532,365). These are preferably tetrahydro-3-furanyl! ethylamino derivatives of the general formula (I)
  • X *, X ⁇ , ⁇ 3 ' 5 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 5 ? ⁇ 6 unc j ⁇ 7 each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • P represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 carbon atoms, a benzyl group, an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms (in the whole group), an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 • carbon atoms in the alkoxy part, a phenoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in its alkyl part, an alkenylcarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms in its alkenyl part, a benzoyl group substituted by 1 to 3 alkyl group (s) having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group substituted by 1 to 3 halogen atom (s), a 2-furanylcarbonyi group or an N, N-dimethylcarb-.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, a methyl group, an alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a disubstituted alkylamino group having 2 to 5 carbon atoms (in the entire group), a 1-pyrrolidinyl group, an alkenylamino group having 3 carbon atoms, an alkynylamino group 3 carbon atoms, a methoxyamino group, an alkoxyalkylamino group having 2 to 4 carbon atoms (in the entire group), a methylthio group or -N (Y) ⁇ 2 (wherein
  • Y is an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in its alkoxy part, a phenoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in its alkyl part, an alkenylcarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms in its alkenyl part, a cycloalkylcarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms in its cycloalkyl part a benzoyl group, a benzoyl group substituted by 1 to 3 alkyl group (s) having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms (e), a 2-furanylcarbonyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, a (tetrahydro 3-furanyl) methyl group or a benzyl group and
  • Y 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 1 and R 1 together with the atoms to which they are attached can form a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle containing another 1 or 2 identical or different heteroatoms or hetero groups selected from N-alkyl of 1 to 5 Carbon atoms, NH, O, and S may contain, and
  • R1 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the amino group (NH 2 ), a monoalkylamino group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a disubstituted alkylamino group having 2 to 5 carbon atoms (in the whole group).
  • R * and R ⁇ together with the atoms to which they are attached form a heterocycle this is preferably a saturated 5- or 6-membered heterocycle with further 1 or 2
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group having 3 carbon atoms;
  • XX 2 , X 3 , ⁇ 4 and ⁇ 5 each represent a hydrogen atom and X and X? each represents a methyl group;
  • R * represents a hydrogen atom
  • R.2 represents a methylamino group or a dimethylamino group
  • X 1, X 2, X 3, X 4, X5, X5, and X? represent a methyl group
  • Rl represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a methylamino group
  • Z CH-NO 2 .
  • ⁇ l, X 2 , X 3 , ⁇ , ⁇ 5 ⁇ ⁇ 6 and X ⁇ each represent a hydrogen atom or
  • ⁇ l, X 2 , X 3 , X 4 , ⁇ 5 and X> each represents a hydrogen atom and X 'represents a methyl group;
  • Rl represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a methylamino group
  • X 3 , X ⁇ , ⁇ 5, ⁇ 6 d X? each represent a hydrogen atom or
  • X *, X 2 , X 3 , ⁇ , ⁇ 5 and X> each represents a hydrogen atom and X ⁇ represents a methyl group;
  • R 1 and ⁇ 1 simultaneously represent an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in their alkoxy part, an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in their alkyl part, an alkenylcarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms in its alkenyl part, a cycloalkylcarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms in its cycloalkyl part, a benzoyl group, a benzoyl group substituted by 1 to 3 alkyl group (s) having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group substituted by 1 to 3 halogen atom (s), a 2-furanylcarbonyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group,
  • Y 2 is a methyl group
  • ⁇ l, X2, X3, X4, ⁇ 5 ⁇ ⁇ 6 and X? each represent a hydrogen atom or
  • ⁇ l, X 2 , X 3 , X ⁇ , ⁇ 5 and X> each represent a hydrogen atom and X ⁇ represents a methyl group;
  • R * and ⁇ l are simultaneously an alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in their alkyl part or a cyclopropylcarbonyl group and Y 2 represents a methyl group;
  • ⁇ 6 and ⁇ 7 each represent a hydrogen atom or
  • ⁇ l, X 2 , X 3 , ⁇ , X ⁇ and X ⁇ each represent a hydrogen atom and X? represents a methyl group;
  • R * represents an alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in its alkyl portion
  • R 2 represents a dimethylamino group
  • Pyrethroids and pyrethroids for example those with common names such as fenvalerate [ ⁇ - (p-Cl-phenyl) -isovaleric acid], are to be emphasized as suitable pyrethroid active substances.
  • ⁇ -cyano-3-phenoxybenzylester flumethrin [3- [2- (4-chlorophenyl) -2-chlorovinyl] -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid ( ⁇ -cyano-4-fluoro-3-phenoxy ) benzyl ester] and its enantiomers and stereoisomers, cyfluthrin [2,2-dimethyl-3 - (2,2-dichlorovinyl) - ( ⁇ -cyano-4-fluoro-3-phenoxy) -benzyl ester], permethrin [3-Phenoxybenzylcis, trans 3- (2,2-dichloromethyl) -2,2-dimethylcyclopropane carboxylate],
  • esters such as esters of ⁇ -cyano-3-phenylbenzyl alcohols or 4-fluoro- ⁇ -cyano-3-phenoxybenzyl alcohols are particularly preferred.
  • Very particularly preferred active substances according to the invention are permethrin and flumethrin.
  • Pyrethrum extract can be used. Of these, etofenprox is particularly preferred.
  • Spot-on formulations based on halogen-free guanidines generally have good flea efficacy at higher application rates (> 15 mg active substance / kg body weight). However, they have the disadvantage that they are ineffective against ticks.
  • Synthetic pyrethroids such as e.g. Permethrin, flumethrin or deltamethrin are strongly aprotic compounds while agonists and antagonists of nicotinergic acetylcholine receptors, especially the dinotefuran analogs, are protic compounds. It is therefore not easy to find a dermal liquid formulation which contains both active ingredients and has the following properties:
  • the object of the present invention was therefore to provide a skin and environmentally friendly, user-friendly, against parasitizing arthropods, especially against ticks and fleas, effective formulation for dermal application, containing a
  • the present invention relates
  • the percentages by weight are based on the total weight.
  • dinotefuran and / or dinotefuran analogs is meant in particular the compounds of the formula (I) described above.
  • Pigthroid active ingredient are in particular the compounds mentioned above under this term.
  • compositions according to the invention additionally comprise:
  • compositions of the invention are usually liquid and are suitable for dermal application, in particular as so-called pour-on or spot-on formulations.
  • Very particularly preferred pyrethroids are permethrin or flumethrin.
  • the preferred amount of flumethrin used is in the range 0.2 to 1.0 wt .-%.
  • the permethrin levels in the composition according to the invention can be varied widely between 35 and 60% by weight. Preference is given to amounts in the range 45-60% by weight, more preferably the agent according to the invention contains permethrin in the range 47.5-55% by weight.
  • the preferred isomer mixture consists of 35-45% by weight of cis- and 55-65% by weight of trans-permethrin.
  • the particularly preferred isomer mixture consists of 37.5-42.5% by weight of cis- and 57.5-62.5% by weight of trans-permethrin.
  • dinotefuran or dinotefuran analog can be varied as broadly between 7.5 to 30 wt%, with amounts in the range 10.0 to 25.0 wt% being preferred. Particular preference is given to using dinotefuran or the dinotefuran analog in the inventive compositions in amounts in the range from 12.5 to 20% by weight.
  • formulations may contain other suitable active ingredients.
  • growth inhibiting agents and synergists e.g. Pyridoxyfen ⁇ 2- [l-methyl-2- (4-phenoxyphenoxy) -ethoxy] -pyridines CAS No .: 95737-68-1 ⁇ , methoprene [(E, E) -l-methylethyl-l-methoxy-3 , 7, ll-trimethyl-2,4-dodecadienoate CAS No .: 40596-69-8] and triflumuron ⁇ 2-chloro-N - [[[4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] carbonyl] benzamide CAS No .:
  • antioxidants can be varied widely in the range 0-0.5% by weight, with amounts in the range 0.05-0.25% by weight being preferred. Amounts in the range 0.05-0.15 wt .-% are particularly preferably used for the preparation of the inventive compositions. All the usual antioxidants are suitable, preferably phenolic antioxidants, e.g.
  • the amount of organic acid can be varied widely in the range 0-0.5 wt%, with amounts in the range 0.05-0.25 wt% being preferred. Quantities in the range of 0.05-0.15% by weight are used with particular preference for the preparation of the agents according to the invention.
  • Suitable for use in the compositions of the invention are all pharmaceutically acceptable organic acids, in particular carboxylic acids, such as citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid and malic acid. Most preferably, the organic acids are citric acid and malic acid. Most preferred is citric acid.
  • Their amount can be varied in particular in the range 0.05 to 0.25 wt .-% wide. The amounts in the range from 0.075 to 0.15% by weight are again particularly preferred.
  • the amounts of di- or triglycerides can be varied widely in the range 2.5-10% by weight, amounts in the range 2.0-10% by weight being preferred. Amounts in the range 2.5 to 7.5 wt .-% are particularly preferably used in the inventive compositions.
  • Preferred solvents are organic solvents having a boiling point> 80 ° C and a flame point> 75 ° C into consideration. Preference is given to the solvents which have a spreading effect.
  • higher-boiling aromatic alcohols such as benzyl alcohol, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, n-octylpyrrolidone, aromatic esters, such as
  • ethers or polyethers are suitable, for example, from the series of diethylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofurfuryl alcohol and tetrahydrofurfuryl ethoxylate, the latter two being particularly preferred.
  • N-methylpyrrolidone benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol and mixtures thereof are preferably used to prepare the agents according to the invention.
  • the spreading agents used are in particular fatty acid esters and triglycerides.
  • fatty acid esters and triglycerides isopropyl myristate, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 and Miglyol 8810 (for the definition of
  • Miglyols see, for example, H.P. Fiedler Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, pages 1008-1009, Vol. 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)).
  • compositions of the invention may contain other conventional pharmaceutically acceptable excipients. Examples which may be mentioned as such are: spreading agents and surfactants.
  • Spreading agents are, for example, spreading oils such as adipic acid di-2-ethylhexyl ester, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as Dimetikone and also their co- and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as adipic acid di-2-ethylhexyl ester, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as Dimetikone and also their co- and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • said formulations can be modified with surfactants in a manner known per se.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • compositions of the invention can be prepared by conventional methods, for example by mixing the active ingredients with stirring with the other ingredients and preparing a solution. This can optionally be filtered.
  • plastic tubes are suitable for filling.
  • the ectoparasiticidal activity of the agents according to the invention containing pyrethroids in combination with dinotefuran or a dinotefuran analogue is surprisingly higher than expected from the effects of the individual components.
  • the application rates of active ingredient can be reduced and the long-term effect can be increased. Their application therefore brings economic and environmental benefits.
  • the agents according to the invention are outstandingly suitable for use in parasite control.
  • Anoplura e.g. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp .;
  • Haematobia spp. Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp , Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.
  • siphonaptera e.g. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.
  • mesostigmata e.g. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
  • astigmata e.g. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp.
  • compositions of the invention are particularly suitable for controlling ectoparasites, usually arthropods, z. Insects or arachnids (such as mites or ticks), preferably of ticks and / or fleas, on animals, preferably warm-blooded animals, in particular mammals.
  • the agents according to the invention are preferably used in small animals.
  • Small animals are understood to mean, in particular, dogs, cats and other warm-blooded animals that are no larger than dogs; i.e. they have a body weight of usually not more than 90 kg, preferably not more than 50 kg.
  • the agents according to the invention were particularly preferably used in dogs and cats, in particular in dogs.
  • the effect of the agents according to the invention optionally not only directly on the animal but also in a corresponding extent in their environment.
  • liquid formulations according to the invention are distinguished by their excellent storage stability of at least three years in all climatic zones. Because of the very good
  • Application volumes are 0.1-0.35 ml / 1.0 kg [body weight of the animal to be treated], preferably 0.15-0.25 ml / 1.0 kg [body weight of the animal to be treated].
  • compositions according to the invention are furthermore excellently tolerated by the skin and have a low toxicity.
  • a homogeneous spot-on solution consisting of 45 g of permethrin with 40% cis and 60% trans isomer 24 g of dinotefuran
  • a homogeneous spot-on solution consisting of 45 g of permethrin with 40% cis and 60% trans isomer content 20 g of dinotefuran 124.8 g of N-methylpyrrolidone 0.1 g of citric acid 0.1 g of BHT (butylhydroxytoluene) 10.0 g Miglyol 812 from the company Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten
  • the animals After counting the fleas, the animals are treated. The dogs of the control group are not treated.
  • the drugs to be tested are dermal administered to the animals as spot-on at an application level of 0.2 ml / kg body weight. The application takes place once on
  • a formulation is considered to be highly effective if, on day 1 and on the second day after reinfestation, an efficacy> 95% is established and this effect persists for at least 3-4 weeks.
  • control group BG treatment group
  • the animals After counting the ticks, the animals are treated. The dogs of the control group are not treated.
  • the drugs to be tested are dermal administered to the animals as spot-on. The application takes place once on day 0. Only clinically healthy animals are used.
  • Results are recorded in the raw data. On day 2, all live and dead ticks are removed from the dog.
  • a formulation is considered to be highly effective if efficacy> 90% is determined on day 2 and on the second day after reinfestation and this effect persists for at least 3 weeks.
  • control group BG treatment group

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft dermal applizierbare flüssige Formulierungen enthaltend synthetische oder natürliche Pyrethroide und halogenfreie Guanidine zur Bekämpfung von parasitierenden Arthropoden an Tieren.

Description

Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Arthropoden an Tieren
Die vorliegende Erfindung betrifft dermal applizierbare flüssige Formulierungen enthaltend synthetische oder natürliche Pyrethroide und halogenfreie Guanidine zur Bekämpfung von parasi- tierenden Arthropoden an Tieren.
Die Verwendung von topischen Formulierungen enthaltend den pyrethroiden Wirkstoff Permethrin ((3-phenoxyphenyl) methyl 3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate, CAS No. [52645-53-1]) zur Bekämpfung von parasitierenden Anthropoden an Tieren ist bekannt (vgl. z.B. WO 95/17 090, JP-07 247 203, EP-A-567368, EP-A-461 962, US-5236954, US-5 074252 und WO 02/087 338).
Halogenfreie Guanidine zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten sind ebenso bekannt (s. US 5,434,181 und US 5,532,365). Hierbei handelt es sich vorzugsweise Tetrahydro-3-furanyl- ! ethylamino Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
X*, X^, χ3' 5 χ4} χ5? χ6 uncj χ7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
P für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (in der gesamten Gruppe), eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 • Kohlenstoffatomen in deren Alkoxyteil, eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyl- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in deren Alkylteil, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in deren Alkenylteil, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Alkylgruppe(n) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 HaIogenatom(e), eine 2-FuranylcarbonyIgruppe oder eine N,N-Dimethylcarb- . amoylgruppe steht; R^ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Methylgruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine disubstituierte Alkylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (in der gesamten Gruppe), eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Alkenylamino- gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylaminogruppe mit 3 Kohlenstoffatomen, eine Methoxyaminogruppe, eine Alkoxyalkylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (in der gesamten Gruppe), eine Methylthiogruppe oder -N(Y )γ2 bedeutet (worin
Y für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in deren Alkoxyteil, eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in deren Alkylteil, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoff- atomen in deren Alkenylteil, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in deren Cycloalkylteil, eine Benzoylgruppe, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Alkylgruppe(n) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Halogenatome(e), eine 2- Furanylcarbonylgruppe, eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe, eine (Tetrahydro-3- furanyl)-methylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und
Y^ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht); oder
Rl und R^ gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, der weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heterogruppen, ausgewählt aus N-Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, NH, O, und S, enthalten kann, und
Z für =N-NO2, =CH-NO2, =CH-CN oder =N-CN steht.
Rl steht bevorzugt für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R^ steht bevorzugt für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe (NH2), eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine disubstituierte Alkylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (in der gesamten Gruppe).
Falls R* und R^ gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dies bevorzugt ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit weiteren 1 oder 2
Heteroatomen oder Heterogruppen, ausgewählt aus N-CH3; NH, O und S. Beispielsweise kann der Teil -NR1-(C=Z)-R2 der Verbindungen der Formel (I) für folgende bevorzugte Reste stehen:
In den vorstehend aufgeführten Resten steht Z für =N-NO2, =CH-NO2, =CH-CN oder =N-CN.
Bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivate der Formel (I), worin
χl, X2, χ3, χ45 χ5} χ6 un(j χ7 jeweiis ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
R2 für eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Dimethylaminogruppe steht; und Z für =CH- θ2 oder =N-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivate der Formel (I), worin
X1, X2, X^, χ4, χ 5 χ6 un(j χ7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder X1, X2, X3, X4, χ5s χ6 un(j χ7 jeweiis ein Wasserstoffatom bedeuten und X5 für eine Methylgruppe steht oder
X X2, X3, χ4 und χ5 jeweils ein Wasserstoffatom wiedergegeben und X^ und X? jeweils für eine Methylgruppe stehen;
R* ein Wasserstoffatom bedeutet;
R.2 eine Methylaminogruppe oder eine Dimethylaminogruppe darstellt; und
Z für =CH-NO oder =N-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivat der Formel (I), worin
X1, X2, X3, X4, X5, X5 und X? für eine Methylgruppe stehen;
Rl ein Wasserstoffatom darstellt;
R2 eine Methylaminogruppe bedeutet; und
Z für =CH-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivat der Formel (I), worin
χl, X2, X3, χ , χ5} χ6 und X^ jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder
χl, X2, X3, X4, χ5 und X > jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und X' für eine Methylgruppe steht;
Rl ein Wasserstoffatom darstellt;
R2 eine Methylaminogruppe bedeutet; und
Z für =N-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-emthylaminderivat der Formel (I), worin X , X2,
X3, X^, χ5, χ6 d X? jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder
X*, X2, X3, χ , χ5 und X > jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und X^ für eine Methylgruppe steht;
Rl und γl gleichzeitig eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in deren Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in deren Alkylteil, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in deren Alkenylteil, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in deren Cycloalkylteil, eine Benzoylgruppe, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Alkylgruppe(n) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Halogenatom(e), eine 2-Furanylcarbonylgruppe oder eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe bedeuten,
Y2 eine Methylgruppe ist, und
Z für =N-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivat der Formel (I), worin
χl, X2, X3, X4, χ5} χ6 und X? jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder
χl, X2, X3, X^, χ5 und X > jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und X^ für eine Methylgruppe steht;
R* und γl gleichzeitig eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in deren Alkylteil oder eine Cyclopropylcarbonylgruppe bedeuten und Y2 eine Methylgruppe wiedergibt; und
Z für =N-NO2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind (Tetrahydro-3-furanyl)-methylaminderivat der Formel (I), worin
X*, X2, X3, X4 χ5. χ6 und χ7 jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder
χl, X2, X3, χ , X^ und X^ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und X? für eine Methylgruppe steht;
R* eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in deren Alkylteil darstellt; R2 eine Dimethylaminogruppe bedeutet; und
Z für =N-NO2 steht.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Beispiele dieser Verbindungen sind:
l-[(Tetrahydro-3-furanyl)methyl]-2-nitro-3-methylguanidin (Dinotefuran) und l-[(Tetrahydro-3- furanyl)methyl]-l,2-dicyclohexylcarbonyl-2-methyl-3-nitroguanidin.
Als geeignete Pyrethroid-Wirkstoffe hervorgehoben seien die Pyrethrine und Pyrethroide, beispielsweise diejenigen mit Common Names wie Fenvalerate [α-(p-Cl-phenyl)-isovaleriansäure- α-cyano-3-phenoxy-benzylester], Flumethrin [3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-chlorvinyl]-2,2-dimethyl- cyclo-propancarbonsäure (α-cyano-4-fluor-3-phenoxy)-benzylester] und seine Enantiomere sowie Stereoisomere, Cyfluthrin [2,2-Dimethyl-3 -(2,2-dichlorvinyl)-(α-cyano-4-fluor-3 -phenoxy)-ben- zyl-ester], Permethrin [3-Phenoxybenzylcis, trans 3-(2,2-dichlorvmyl)-2,2-dimethylcyclopropan- carboxylat], Cypermethrin [2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure-α-cyano-3- phenoxy-benzy lester] , Cy-phenothrin [α-Cyano-m-phenoxybenzy 1-2,2-dimethy 1-3 -(2-methylpro- penyl)-cyclopropan-carboxylat], Deltamethrin [α-Cyano-3-phenoxybenzyl-cis, trans-3-(2,2- dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat], Fluvalinate [2-Cyano-3-phenoxybenzy 1-2(2- chlor- ,α,α-trifluor-p-toluido)-3-methylbutyrat. Pyrethroide mit akarazider Wirkung sind zur Herstellung der neuen Formulierungen bevorzugt; α-Cyanopyrethroide und deren abgeleitete
Alkoholen oder Ester, wie Ester der α-Cyano-3-phenylbenzylalkohole oder 4-Fluoro-α-Cyano-3- phenoxybenzylalkohole sind besonders bevorzugt. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugte Wirkstoffe sind Permethrin und Flumethrin.
Als weitere Verbindungen aus der Gruppe der Pyrethroide können aber auch Vertreter der Nicht- Ester-Pyrethroide wie z.B. Etofenprox oder Silafluofen oder natürliche Pyrethrine in Form von
Pyrethrum-Extrakt verwendet werden. Von diesen ist Etofenprox besonders bevorzugt.
Bekannterweise liegt der Nachteil der Formulierungen, die nur ein Pyrethroid als einzigen Wirkstoff enthalten, in der geringen Wirksamkeit gegen Flöhe.
Spot-on-Formulierungen auf Basis von halogenfreien Guanidinen weisen in der Regel bei grösseren Aufwandmengen (> 15 mg Wirkstoff/ kg Körpergewicht) gute Flohwirksamkeit auf. Sie haben jedoch den Nachteil, dass sie gegen Zecken unwirksam sind.
Die bislang bekannten Kombinationsformulierungen enthaltend Pyrethroid-Wirkstoffe und Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren weisen bezüglich der Bekämpfung von Parasiten an Tieren, insbesondere Kleintieren (z.B. Hunde, Katzen), Nachteile auf. Sie erfordern entweder den Einsatz von größeren Wirkstoffmengen und oder fuhren in vielen
Fällen zu Hautirritationen. Synthetische Pyrethroide wie z.B. Permethrin, Flumethrin oder Deltamethrin sind stark aprotische Verbindungen während Agonisten und Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren, insbesondere die Dinotefurananaloga, protische Verbindungen sind. Es ist daher nicht einfach, eine dermal applizierbare flüssige Formulierung zu finden, die beide Wirkstoffe enthält und folgende Eigenschaften aufweist:
Gute Zieltier- und Anwenderverträglichkeit Geringe Warmblütertoxizität Gute Umweltverträglichkeit
Gegen Flöhe und Zecken hervorragende Wirksamkeit für eine Dauer bis zu vier Wochen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung einer haut- und umweltverträglichen, anwenderfreundlichen, gegen parasitierende Arthropoden, insbesondere gegen Zecken und Flöhe, wirksamen Formulierung für die dermale Applikation, enthaltend einen
Pyrethroid-Wirkstoff und halogenfreie Agonisten oder Antanogisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten.
Diese Aufgabe wird durch die im folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Mittel gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft
1. Mittel enthaltend, a) 0.1 - 60 Gew.-% Pyrethroid-Wirkstoff b) 7,5 - 30,0 Gew.-% Dinotefuran und oder Dinotefurananaloga c) 27,5 - 62,5 Gew.-% organische Lösungsmittel aus der Klasse Methylpyrrolidone, aliphatische Alkohole und cyclische Carbonate, alphatische, cyclische oder acyclische Ether sowie deren Mischungen untereinander d) 0 - 5 Gew.-% Wasser e) 0 - 0,5 Gew.-% phenolische Antioxidantien und f) 0 - 0,5 Gew.-% organische Säuren.
Die Angaben in Gewichtsprozent beziehen sich auf das Gesamtgewicht.
Unter „Dinotefuran und oder Dinotefurananaloga" werden hier insbesondere die weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) verstanden.
„Pyrethroid-Wirkstoff sind insbesondere die weiter oben unter diesem Begriff genannten Verbindungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Mittel zusätzlich:
2.0 - 10 Gew.-% Fettsäureester oder Glyceride als Spreitmittel bzw. als Mittel zur Verbesserung der Haut- und Augenverträglichkeit.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind üblicherweise flüssig und eignen sich für die dermale Applikation, insbesondere als sogenannte Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen. Ganz besonders bevorzugte Pyrethroide sind Permethrin oder Flumethrin.
Die bevorzugte Einsatzmenge von Flumethrin liegt im Bereich 0.2 bis 1.0 Gew.-%.
Die Permethrin-Mengen im erfindungsgemäßen Mittel können zwischen 35 - 60 Gew.-% breit variiert werden. Bevorzugt sind Mengen im Bereich 45 - 60 Gew.-%, besonders bevorzugt enthält das erfmdungsgemäße Mittel Permethrin im Bereich 47,5 - 55 Gew.-%.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen können alle üblichen Isomerenmischungen des Permethrin- Wirkstoffes eingesetzt werden. Die bevorzugte Isomerenmischung besteht aus 35 - 45 Gew.-% eis- sowie 55 - 65 Gew.-% trans-Permethrin. Die besonders bevorzugte Isomerenmischung besteht aus 37,5 - 42,5 Gew.-% eis- sowie 57,5 - 62,5 Gew.-% trans- Permethrin.
Die Mengen an Dinotefuran oder Dinotefuran- Analogon können zwischen 7,5 bis 30 Gew.-% ebenso breit variiert werden, wobei Mengen im Bereich 10,0-25,0 Gew.-% zu bevorzugen sind. Besonders bevorzugt wird Dinotefuran oder das Dinotefuran-Analogon in den erfϊndungsgemäßen Mitteln in Mengen im Bereich 12,5 - 20 Gew.-% eingesetzt.
Selbstverständlich können die besagten Formulierungen noch weitere geeignete Wirkstoffe enthalten.
Als Beispiele seien wachstumshemmende Wirkstoffe und Synergisten genannt wie z.B. Pyri- proxyfen {2-[l-methyl-2-(4-phenoxyphenoxy)-ethoxy]-pyridine CAS Nr.: 95737-68-1}, Methopren [(E,E)-l-methylethyl ll-methoxy-3,7,ll-trimethyl-2,4-dodecadienoate CAS Nr.: 40596-69-8] und Triflumuron {2-chloro-N-[[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]amino]carbonyl]benzamide CAS Nr.:
64628-44-0} .
Die Antioxidantien-Mengen können im Bereich 0 - 0,5 Gew.-% breit variiert werden, wobei Mengen im Bereich 0.05 - 0.25 Gew.-% zu bevorzugen sind. Mengen im Bereich 0.05 - 0.15 Gew.-% werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel besonders bevorzugt eingesetzt. Es kommen alle üblichen Antioxidantien in Frage, bevorzugt phenolische Antioxidantien wie z.B.
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Die Menge an organischer Säure kann im Bereich 0 - 0,5 Gew.-% breit variiert werden, wobei Mengen im Bereich 0,05 - 0,25 Gew.-% zu bevorzugen sind. Mengen im Bereich 0.05 -0.15 Gew.- % werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel besonders bevorzugt eingesetzt. Zum Einsatz in den erfindungsgemäßen Mitteln eignen sich alle pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Apfelsäure. Besonders bevorzugt sind die organischen Säuren Citronensäure und Apfelsäure. Ganz besonders bevorzugt ist Citronensäure. Ihre Menge kann insbesondere im Bereich 0,05 bis 0,25 Gew.-% breit variiert werden. Wobei die Mengen im Bereich 0,075 - 0,15 Gew.-% wiederum besonders bevorzugt werden.
Die Di- oder Triglyceridmengen können im Bereich 2,5 - 10 Gew.-% breit variiert werden, wobei Mengen im Bereich 2,0 - 10 Gew.-% zu bevorzugen sind. Mengen im Bereich 2,5 - 7,5 Gew.-% werden in den erfindungsgemäßen Mitteln besonders bevorzugt eingesetzt.
Als bevorzugte Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel mit einem Siedepunkt >80°C und einem Flammenpunkt >75°C in Betracht. Bevorzugt werden die Lösungsmittel, die eine spreitende Wirkung aufweisen. In diesem Zusammenhang sei auf höhersiedende aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, n-Oktylpyrrolidon aromatische Ester wie
Benzylacetat, Benzylbenzoat, cyclische und/oder acyclische Carbonate wie Propylen- oder Ethylencarbonat hingewiesen. Zum Einsatz in den erfindungsgemäßen Mitteln eignen sich Ether bzw. Polyether beispielsweise aus der Reihe Diethylenglykolmonoethylether, Dipropylenglykol- monomethylether, Tetrahydrofurfurylalkohol und Tetrahydrofurfurylethoxylat, wobei die beiden letztgenannten besonders zu bevorzugen sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel werden jedoch vorzugsweise N-Methylpyrrolidon, Benzylalhohol, Tetrahydrofurfurylalkohol sowie deren Mischungen untereinander eingesetzt.
Als Spreitmittel werden insbesondere Fettsäureester sowie Triglyceride eingesetzt.
Als Fettsäureester sowie Triglyceride seien beispielsweise erwähnt: Isopropylmyristat, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 und Miglyol 8810 (zur Definition der
Miglyole siehe beispielsweise H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 1008-1009, Bd. 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)).
Den bisherigen Untersuchungen kann entnommen werden, dass die mit den genannten Lösungsund Hilfsmittel modifizierten, erfindungsgemäßen Mischungen sich durch ihre bessere Haut- und Augenverträglichkeit, bessere biologische Wirksamkeit sowie durch ihr günstigeres Kältestabilitätsverhalten in den üblichen Single-dose-Applikationstuben auszeichnen.
Neben den oben aufgeführten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Mittel weitere übliche, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Als solche seien beispielsweise genannt: Spreitmittel und Tenside.
Spreitmittel sind beispielsweise spreitende Öle wie Adipinsäure-di-2-ethylhexylester, Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, cyclische und acyclische Silikonöle, wie Dimetikone und ferner deren Co- und Terpolymerisate mit Ethylenoxid, Propylenoxid und Formalin, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Um das Spreitverhalten zu optimieren, können in an sich bekannter Weise die besagten Formulierungen mit Tensiden modifiziert werden.
Als Tenside seien genannt: Nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxy- ethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Die erfindungsgemäßen Mittel können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise in dem man die Wirkstoffe unter Rühren mit den weiteren Bestandteilen vermischt und eine Lösung herstellt. Diese kann gegebenenfalls filtriert werden. Zur Abfüllung eignen sich beispiels- weise Kunststofftuben.
Die ektoparasitizide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel enthaltend Pyrethroide in Kombination mit Dinotefuran oder einem Dinotefuran-Analogon liegt überraschenderweise höher als von den Wirkungen der Einzelkomponenten zu erwarten war. Durch Anwendung dieser Mittel können daher die Aufwandmengen an Wirkstoff reduziert sowie die Langzeitwirkung erhöht werden. Ihre Anwendung bringt demzufolge ökonomische und ökologische Vorteile.
Die erfmdungsgemäßen Mittel eignen sich hervorragend für den Einsatz bei der Parasitenbekämpfung.
Als Parasiten seien genannt:
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;
aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.
Aus der Ordnung der Metastigmata z.B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;
aus der Ordnung der Mesostigmata z.B. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
Aus der Ordnung der Prostigmata z.B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombi-cula spp.;
aus der Ordnung der Astigmata z.B. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp.
Cytodites spp., Laminosioptes spp.
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich insbesondere zur Bekämpfung von Ektoparasiten, üblicherweise Arthropoden, z. B. Insekten oder Spinnentiere (wie Milben oder Zecken), vorzugsweise von Zecken und/oder Flöhen, an Tieren, bevorzugt warmblütigen Tieren, insbe- sondere Säugetieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mittel bei Kleintieren eingesetzt.
Unter Kleintieren werden hier insbesondere Hunde, Katzen und andere warmblütige Tiere, die nicht größer als Hunde sind, verstanden; d.h. sie haben ein Körpergewicht von üblicherweise nicht mehr als 90 kg, vorzugsweise nicht mehr als 50 kg. Besonders bevorzugt wurden die erfindungsgemäßen Mittel bei Hunden und Katzen, insbesondere bei Hunden, eingesetzt.
Da die behandelten Tiere in der Regel auch eine gewisse Menge des eingesetzten Mittels in der
Umgebung verteilen, z. B. durch Reibung oder mit Debris, tritt die Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel gegebenenfalls nicht nur direkt am Tier sondern auch in entsprechendem Maße in deren Umgebung ein.
Die erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen zeichnen sich durch ihre hervorragende Lagerungs- Stabilität von mindestens drei Jahren in allen Klimazonen aus. Aufgrund der sehr guten
Wirksamkeit kann das Applikationsvolumen klein gehalten werden. Die bevorzugten Applikationsvolumina liegen bei 0,1-0,35 ml/1,0 kg [Körpergewicht des zu behandelnden Tieres], vorzugsweise 0,15-0,25 ml/1,0 kg [Körpergewicht des zu behandelnden Tieres].
Sie eignen sich hervorragend zum Abfüllen und Ausbieten in lagerungskritischen Behältern, wie z.B. der "Single dose Polypropylenkunststofftuben" der Wandstärke von 300-500 μm und des Abfüllvolumens 1,0 bis 10,0 ml.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind weiterhin ausgezeichnet hautverträglich und weisen eine geringe Toxizität auf.
Schließlich sind sie aufgrund ihrer biologischen Abbaubarkeit umweltverträglich.
Beispiele
Beispiel 1
Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 24 g Dinotefuran
130,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol)
Beispiel 2
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 25 g Dinotefuran 119,8 g N-Methylpyrrolidon 5,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 3
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 20 g Dinotefuran
124,8 g Benzylalkohol 10,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 4
45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 20,0 g Dinotefuran
119,8 g Benzylalkohol/Tetrahydrofuran (Mischverhältnis 1 :1) 0,1 g Milchsäure 0,1 g BHT Beispiel 5
Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 20 g Dinotefuran 124,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol) 10,0 g Miglyol 812 der Fa. Sasol Germany GmbH, D- 58453 Witten
Beispiel 6
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 25 g Dinotefuran 114,8 g N-Methylpyrrolidon 5,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 10,0 g Miglyol 840 der Fa. Sasol Germany GmbH, D- 58453 Witten
Beispiel 7
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 50,0 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil
20,0 g Dinotefuran 109,8 g Benzylalkohol 10,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol) 10,0 g Miglyol 812
Beispiel 8
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 52,5 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 20 g Dinotefuran 102,3 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 25 g Tetrahydrofurfurylalkohol 10 g Miglyol 812
Beispiel 9
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Permethrin mit 40 % eis- und 60 % trans-Isomerenanteil 20 g Dinotefuran 102,3 g 2-Methylpyrrolidon 0,1 g Milchsäure 0,1 g Butylhydroxyanisol 25 g Diethylenglykolmonoethylether
Biologische Beispiele
A. Wirksamkeit gegen Flöhe am Hund
Ctenocephalides felis
An den Tagen -4 und -1 werden Hunde mit ca. 100 adulten, nüchternen Ctenocephalides felis pro Hund infestiert. Dabei werden die Flöhe auf den Nacken des Tieres ausgebracht.
Am Tag 0 wird der Infestationserfolg am Hund überprüft, indem am wachen Tier nach Flöhen gesucht wird. Die Zahl der lebenden Flöhe wird protokolliert.
Nach der Zählung der Flöhe werden die Tiere behandelt. Die Hunde der Kontrollgruppe werden nicht behandelt. Die zu prüfenden Arzneimittel werden den Tieren dermal als Spot-on bei einer Applikationsmenge von 0,2 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Applikation erfolgt einmalig am
Tag 0. Es werden nur klinisch gesunde Tiere verwendet.
Am Tag 1 werden alle Hunde auf lebende Flöhe überprüft. Die Ergebnisse werden in den Rohdaten festgehalten.
Am Tag 7, 14, 21 und 28 werden alle Hunde mit ca. 100 adulten, nüchternen Ctenocephalides felis pro Hund reinfestiert. Jeweils einen Tag nach Reinfestation werden alle Hunde auf lebende Flöhe kontrolliert. Die Ergebnisse werden in den Rohdaten protokolliert.
Eine Formulierung wird als hochwirksam erachtet, wenn am Tag 1 und jeweils am zweiten Tag nach Reinfestation eine Wirksamkeit >95% festgestellt wird und diese Wirkung über mindestens 3-4 Wochen anhält.
Für die Berechnung der Wirksamkeit wird eine modifizierte Formel nach Abbott benutzt:
0 Anzahl Flöhe KG - 0 Anzahl Flöhe BG
Wirksamkeit % = X 100 0 Anzahl Flöhe KG
KG: Kontrollgruppe BG: Behandlungsgruppe
Die Arzneimittel gemäß den Formulierungsbeispielen 1 bis 9 in einer Dosierung von 0,2ml/kg als Spot on appliziert, erwiesen sich gegen Ctenocephalides felis als hochwirksam. B. Wirksamkeit gegen Zecken (Rhipicefalus sanguineus) am Hund
Jeweils an den Tagen -4 und -1 werden Hunde mit 2% Rompun® (Bayer AG, Wirkstoff: Xylazinhydrochlorid) (0,1ml kg Körpergewicht) sediert. Nachdem alle Hunde sediert sind (nach ca. 10-15 Minuten) werden sie in Transportboxen überführt und 50 Rhipicefalus sanguineus (25$, 25 c?) pro Hund auf den Nacken des Tieres ausgebracht. Die Tiere werden nach ca. 1 14 Stunden wieder aus der Transportkiste in den Käfig gesetzt.
Am Tag 0 wird der Infestationserfolg am Hund überprüft, indem am wachen Tier nach Zecken gesucht wird. Intensiv wird dabei gesucht im Kopf- und Ohrenbereich inkl. Ohrenfalte, im Bereich des Nackens, am Unterbauch, an der Unterbrust, an der seitlichen Flanke sowie zwischen den Zehen und an den Gliedmaßen. Die Zahl der angesogenen lebenden Zecken wird protokolliert.
Tote Zecken werden entfernt.
Nach der Zählung der Zecken werden die Tiere behandelt. Die Hunde der Kontrollgruppe werden nicht behandelt. Die zu prüfenden Arzneimittel werden den Tieren dermal als Spot-on verabreicht. Die Applikation erfolgt einmalig am Tag 0. Es werden nur klinisch gesunde Tiere verwendet.
Am Tag 1 und Tag 2 werden alle Hunde auf lebende und tote angesogende Zecken überprüft. Die
Ergebnisse werden in den Rohdaten festgehalten. Am Tag 2 werden alle lebenden und toten Zecken vom Hund entfernt.
Am Tag 7, 14, 21 und 28 werden alle Hunde mit jeweils 50 Rhipicefalus sanguineus (25$, 25 ) pro Hund reinfestiert. Jeweils einen und zwei Tage nach Reinfestation werden alle Hunde auf lebende und tote angesogene Zecken kontrolliert. Die Ergebnisse werden in den Rohdaten protokolliert. Am zweiten Tag nach Reinfestation werden alle lebenden und toten Zecken vom Hund entfernt.
Eine Formulierung wird als hochwirksam erachtet, wenn am Tag 2 und jeweils am zweiten Tag nach Reinfestation eine Wirksamkeit >90 % festgestellt wird und diese Wirkung über mindestens 3 Wochen anhält.
Für die Berechnung der Wirksamkeit wird eine modifizierte Formel nach Abbott benutzt:
0 Anzahl Zecken KG - 0 Anzahl Zecken BG
Wirksamkeit % = X 100 0 Anzahl Zecken KG
KG: Kontrollgruppe BG: Behandlungsgruppe
Die Arzneimittel in einer Dosierung gemäß den Formulierungsbeispielen 1 bis 9 von 0,1ml/kg als Spot on appliziert, erwiesen sich gegen Rhipicefalus sanguineus als hochwirksam.
C. Floh- und Zeckenwirksamkeit über 6 Wochen
Die Floh- und Zeckenwirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel wurde über 6 Wochen getestet
(Tabelle 1). Die Versuchsdurchführung folgte der Beschreibung unter den Punkten A und B.
Tabelle 1 Floh- und Zeckenwirksamkeit des Mittels gemäß Beispiel 6

Claims

Patentansprüche
1. Mittel enthaltend, a) 0.1 - 60 Gew.-% Pyrethroid-Wirkstoff b) 7,5 - 30,0 Gew.-% Dinotefuran und oder Dinotefurananaloga c) 27,5 - 62,5 Gew.-% organische Lösungsmittel aus der Klasse Methylpyrrolidone, aliphatische Alkohole und cyclische Carbonate, alphatische, cyclische oder acyclische Ether sowie deren Mischungen untereinander d) 0 - 5 Gew.-% Wasser e) 0 - 0,5 Gew.-% phenolische Antioxidantien und f) 0 - 0,5 Gew.-% organische Säuren.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, enthaltend Permethrin als Pyrethroid-Wirkstoff.
3. Mittel gemäß Anspruch 1, enthaltend ein α-Cyanopyrethroid als Pyrethroid-Wirkstoff.
4. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, enthaltend Flumethrin als Pyrethroid- Wirkstoff.
5. Mittel gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend Dinotefuran als Komponente b).
6. Verwendung von Mitteln gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung parasitierender Arthropoden an Tieren.
EP05730058A 2004-04-28 2005-04-18 Dermal applizierbare flüssige formulierungen zur bekämpfung von parasitierenden arthropoden an tieren Withdrawn EP1742609A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

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