FORMULACIONES LIQUIDAS APLICABLES POR VIA DÉRMICA PARA COMBATIR ARTRÓPODOS PAR SITOS EN ANIMALES
Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones líquidas aplicables por vía dérmica que contienen piretroides sintéticos o naturales y guanidinas libres de halógenos para combatir artrópodos parásitos en animales. Antecedentes de la Invención Es conocido el uso de formulaciones tópicas que contienen el principio activo piretroide permetrina (3- (2,2-dicloroetenil) -2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de (3-fenoxifenil)metilo, na CAS [52645-53-1]) para combatir artrópodos parásitos en animales (véanse, por ejemplo, los documentos WO 95/17090, JP-07247203, EP-A-567368, EP-A-461962, US-5236954, US-5074252 y WO 02/087338) . Son igualmente conocidas las guanidinas libres de halógenos para combatir insectos parasitarios (véanse los documentos US 5.434.181 y US 5.532.365). En este momento, se trata preferiblemente de derivados de tetrahidro-3-furanilmetilamino de fórmula general (I)
REF:176640 en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo al uenilo de 3 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono (en el grupo completo) , un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alcoxi, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono en su parte alquilo, un grupo al uenilcarbonilo de 2 a 3 átomos de carbono en su parte alquenilo, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 grupo (s) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 átomo (s) de halógeno, un grupo 2-furanilcarbonilo o un grupo N,N- dimetilcarbamoílo; R2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo a ino, un grupo metilo, un grupo alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilamino disustituido de 2 a 5 átomos de carbono (en el grupo completo) , un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo alquenilamino de 3 átomos de carbono, un grupo alquinilamino de 3 átomos de carbono, un grupo metoxiamino, un grupo alcoxialquilamino de 2 a 4 átomos de carbono (en el grupo completo) , un grupo metiltio o - NÍY^Y2, en el que Y1 representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alcoxi, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono en su parte alquilo, un grupo alquenilcarbonilo de 2 a 3 átomos de carbono en su parte alquenilo, un grupo cicloalquilcarbonilo de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquilo, un grupo bénzoílo, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 grupo (s) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 átomo (s) de halógeno, un grupo 2-furanilcarbonilo, un grupo N, N- dimetilcarbamoílo, un grupo (tetrahidro-3- furanil) metilo o un grupo bencilo, e Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que puede contener además 1 ó 2 heteroátomos o heterogrupos iguales o distintos seleccionados de N-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, NH, O y S, y Z representa =N-N02, =CH-N02, =CH-CN o =N-CN. R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R representa preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el grupo amino (NH2) , un grupo monoalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo alquilamino disustituido de 2 a 5 átomos de carbono (en el grupo completo) . En el caso de que R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, formen un heterociclo, éste es preferiblemente un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros con
1 ó 2 heteroátomos o heterogrupos adicionales seleccionados de N-CH3, NH, O y S. Por ejemplo, la parte -NR1- (C=Z) -R2 de los compuestos de fórmula (I) representa los siguientes restos preferidos:
CH, i 3 En los restos citados anteriormente, Z representa =N-N02, =CH-N02, =CH-CN o =N-CN. Se prefieren derivados de (tetrahidro-3- furanil)metilamina de fórmula (I) en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 expresa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 3 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo dimetilamino; y Z representa =CH-N02 o =N-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanilo)metílamina de fórmula (I) , en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno, o X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno y X5 representa un grupo metilo, o X1, X2, X3, X4 y X5 expresan respectivamente un átomo de hidrógeno, y X6 y X7 representan respectivamente un grupo metilo; R1 significa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo metila ino o un grupo dimetilamino; y Z representa =CH-N02 o =N-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanilo)metilamina de fórmula (I) , en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 representan un grupo metilo; R1 representa un átomo, de hidrógeno; R2 significa un grupo etilamino; y Z representa =CH-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de fórmula (I) , en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 expresan respectivamente un átomo de hidrógeno o X1, X2, X3, X4, X5 y X6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno y X7 representa un grupo metilo; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 significa un grupo metilamino; y Z representa =N-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de fórmula (I) en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 expresan respectivamente un átomo de hidrógeno, o X1, X2, X3, X4, X5 y X6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno y X7 representa un grupo metilo; R1 e Y1 significan simultáneamente un grupo alcoxicarbonilo de
1 a 3 átomos de carbono en su parte alcoxi, un grupo al uilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono en su parte alquilo, un grupo alquenilcarbonilo de 2 a 3 átomos de carbono en su parte alquenilo, un grupo cicloalquilcarbonilo de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquilo, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 grupo (s) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido con 1 a 3 átomo (s) de halógeno, un grupo 2-furanilcarbonilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoílo, Y2 es un grupo metilo, y Z representa =N-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de fórmula (I) en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 expresan respectivamente un átomo de hidrógeno, o X1, X2, X3, X4, X5 y X6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno y X7 representa un grupo metilo; R1 e Y1 expresan simultáneamente un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquilo o significan un grupo ciclopropilcarbonilo e Y2 expresa un grupo metilo; y
Z representa =N-N02. Se prefieren además derivados de (tetrahidro-3-furanil) etilamina de fórmula (I) en la que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 expresan respectivamente un átomo de hidrógeno, o X1, X2, X3, X4, X5 y X6 significan respectivamente un átomo de hidrógeno y X7 representa un grupo metilo; R1 representa un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquilo; R2 significa un grupo dimetilamino; y Z representa =N-N02. Son ejemplos de estos compuestos especialmente preferidos según la invención: 1- [ (Tetrahidro-3-furanil)metil]-2~nitro-3- etilguanidina (dinotefurán) y 1- [ (tetrahidro-3-furanil)metil] -1, 2-diciclohexilcarbonil-2-metil-3-nitroguanidina . Como principios activos piretroides adecuados destacan las piretrinas y piretroides, por ejemplo, aquellos con nombres comunes como fenvalerato [éster a-ciano-3-fenoxibencílico del ácido a- (p-Cl-fenil) isovalérico] , flumetrina [éster (a-ciano-4-fluoro-3-fenoxi) bencílico del ácido 3- [2- (4-clorofenil) -2-clorovinil] -2,2-dimetilciclopropanocarboxílico] y sus enantiómeros, así como estereoisómeros, ciflutrina [éster ( -ciano-4-fluoro-3-fenoxi) bencílico del ácido 2, 2-dimetil-3- (2,2-diclorovinílico) ] , permetrina { cis, trans-3- (2 , 2-diclorovinil) - 2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de 3-fenoxibencilo] , cipermetrina [éster a-ciano-3-fenoxibencílico del ácido 2,2-dimetil-3- (2 , 2-diclorovinil) ciclopropano-carboxílico, cifenotrina [2, 2-dimetil-3- (2- metilpropenil) ciclopropanocarboxilato de oí-ciano-m- fenoxibencilo] , deltametrina [ cis, trans-3- (2 , 2-dibromovinil) - 2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de a-ciano-3- fenoxibencilo] , fluvalinato [butirato de 2-ciano-3- fenoxibencil-2- (2-cloro-a, OÍ, a-trifluoro-p-toluido) -3-metilo] . Se prefieren los piretroides con efecto acaricida para la preparación de las nuevas formulaciones; se prefieren especialmente a-cianopiretroides y sus alcoholes o esteres derivados, como esteres de los alcoholes a-ciano-3-fenilbencílicos o alcoholes 4-fluoro-a-ciano-3-fenoxibencílicos . Son principios activos muy especialmente preferidos según la invención permetrina y flumetrina. Sin embargo, como otros compuestos del grupo de los piretroides, pueden usarse también representantes de los piretroides no esteres como, por ejemplo, etofenprox o silafluofén o piretrinas naturales en forma de extracto de piretro. De éstos se prefiere especialmente el etofenprox. De forma conocida, la desventaja de las formulaciones que contienen sólo un piretroide como principio activo único se basa en la baja actividad contra pulgas. Las formulaciones de vertido cervical basadas en guanidinas libres de halógenos presentan generalmente a mayores cantidades de aplicación (>15 mg de principio activo/kg de peso corporal) buena actividad en pulgas. Sin embargo, tienen la desventaja de que son inactivas contra garrapatas . Las formulaciones combinadas conocidas hasta ahora que contienen principios activos piretroides y agonistas o antagonistas de receptores nicotinérgicos de acetilcolina presentan desventajas respecto al combate de parásitos en animales, especialmente animales pequeños (por ejemplo, perros y gatos) . Requieren el uso de grandes cantidades de principio activo y/o conducen en muchos casos a irritaciones dérmicas. Los piretroides sintéticos como, por ejemplo, permetrina, flumetrina o deltametrina son compuestos fuertemente apróticos, mientras que los agonistas y antagonistas de receptores nicotinérgicos de acetilcolina, especialmente los análogos de dinotefurán, son compuestos próticos. Por tanto, no es fácil encontrar una formulación líquida aplicable por vía dérmica que contenga ambos principios activos y presente las siguientes propiedades : Buena tolerancia del animal objetivo y el usuario, baja toxicidad en homeotermos, buena tolerancia medioambiental, excelente actividad contra pulgas y garrapatas durante un periodo de hasta 4 semanas. Descripción Detallada de la Invención Es por tanto el objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de administración dérmica eficaz contra artrópodos parásitos, especialmente contra garrapatas y pulgas, inocua para el usuario, tolerable para la piel y el medio ambiente, que contiene un principio activo piretroide y agonistas o antagonistas libres de halógenos de receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos . Este objetivo se consigue mediante el agente descrito a continuación según la invención. La presente invención se refiere a: 1. Agente que contiene a) 0,1-60% en peso de principio activo piretroide,
b) 7,5-30,0% en peso de dinotefurán y/o análogos de dinotefurán, c) 27,5-62,5% en peso de disolvente orgánico de la clase de metilpirrolidona, alcoholes alifáticos y carbonatos cíclicos, éteres alifáticos, cíclicos o acícucos, así como sus mezclas entre sí, d) 0-5% en peso de agua, e) 0-0,5% en peso de antioxidantes fenólicos, y f) 0-0,5% en peso de ácidos orgánicos. Los datos de porcentaje en peso se refieren al peso total . Por "dinotefurán y/o análogos de dinotefurán" se entienden aquí especialmente los compuestos descritos anteriormente de fórmula (I) . • "Principio activo piretroide" son especialmente los compuestos citados anteriormente con este término. Según una forma de realización preferida, los agentes según la invención contienen adicionalmente: 2,0-10% en peso de éster de ácido graso o glicéridos como agente de dispersión o como agente para la mejora de la tolerancia dérmica y ocular. Los agentes según la invención son habitualmente líquidos y son adecuados para administración dérmica, especialmente en forma de las denominadas formulaciones de vertido dorsal o vertido cervical. Son piretroides muy especialmente preferidos permetrina o flumetrina. Las cantidades de uso preferidas de flumetrina se encuentran en el intervalo de 0,2 a 1,0% en peso. Las cantidades de permetrina en el agente según la invención pueden variar ampliamente entre 35-60% en peso. Se prefieren cantidades en el intervalo de 45-60% en peso, de forma especialmente preferida el agente según la invención contiene permetrina en el intervalo de 47,5-55% en peso. Para la fabricación de las formulaciones líquidas según la invención pueden utilizarse todas las mezclas isoméricas habituales de principio activo permetrina. La mezcla isomérica preferida está compuesta por 35-45% en peso de cis-, así como
55-65% en peso de trans-permetrina. La mezcla isomérica especialmente preferida está compuesta por 37,5-42,5% en peso de cis- , así como 57,5-62,5% en peso de trans-permetrina. Igualmente, las cantidades de dinotefurán o análogos de dinotefurán pueden variar ampliamente entre 7,5 y 30% en peso, siendo preferidas las cantidades en el intervalo de 10,0-25,0% en peso. Se utiliza de forma especialmente preferida dinotefurán o análogos de dinotefurán en los agentes según la invención en cantidades en el intervalo de 12,5-20% en peso. Por supuesto, dichas formulaciones pueden contener otros principios activos adecuados . Como ejemplos se citan principios activos inhibidores del crecimiento y sinérgicos como, por ejemplo, piriproxifeno {2- [l-metil-2- (4-fenoxifenoxi) etoxi]piridina, n2 CAS: 95737-68-1}, metopreno [ll-metoxi-3 , 7, ll-trimetil-2, -dodecadienoato de (J5?#B)-l-metiletilo, ns CAS: 40596-69-8] y triflumurón {2-cloro-JV- [ [ [4- (trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil]benzamida, n2 CAS: 64628-44-0}. Las cantidades de antioxidantes pueden variar ampliamente en el intervalo de 0-0,5% en peso, prefiriéndose las cantidades en el intervalo de 0,05-0,25% en peso. Pueden utilizarse de forma especialmente preferida cantidades en el intervalo de 0,05-0,15% en peso para la preparación del agente según la invención. Se tienen en cuenta todos los antioxidantes habituales, preferiblemente antioxidantes fenólicos como, por ejemplo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
La cantidad de ácido orgánico puede variar ampliamente en el intervalo de 0-0,5% en peso, prefiriéndose cantidades en el intervalo de 0,05-0,25% en peso. Se utilizan de forma especialmente preferida cantidades en el intervalo de 0,05- 0,15% en peso para la preparación del agente según la invención. Para uso en los agentes según la invención, son adecuados todos los ácidos orgánicos farmacéuticamente tolerables, especialmente ácidos carboxílicos como, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico y ácido málico. Son especialmente preferidos los ácidos orgánicos ácido cítrico y ácido málico. Es muy especialmente preferido el ácido cítrico. Sus cantidades pueden variar ampliamente especialmente en el intervalo de 0,05 a 0,25% en peso, prefiriéndose especialmente por otro lado las cantidades en el intervalo de 0,075-0,15% en peso. Las cantidades de di- o triglicéridos pueden variar ampliamente en el intervalo de 2,5-10% en peso, prefiriéndose cantidades en el intervalo de 2,0-10% en peso. Se utilizan de forma especialmente preferida cantidades en el intervalo de 2,5-7,5% en peso en los agentes según la invención. Como disolventes preferidos se tienen en cuenta disolventes orgánicos con un punto de ebullición >802C y un punto de inflamación >752C. Se prefieren disolventes que presentan un efecto dispersante. En este sentido, se remite a alcoholes aromáticos de alto punto de ebullición como alcohol bencílico, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, n- octilpirrolidona, esteres aromáticos como acetato de bencilo, benzoato de bencilo, carbonatos cíclicos y/o acíclicos como carbonato de propileno o etileno . Para su uso en los agentes según la invención, son adecuados éteres o poliéteres, por ejemplo, del grupo de éter monometílico de dietilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico y etoxilato tetrahidrofurfurílico, prefiriéndose especialmente los dos últimos citados . Sin embargo, para la preparación del agente según la invención se utilizan preferiblemente N-metilpirrolidona, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, así como sus mezclas entre sí . Como agente dispersante se utilizan especialmente esteres de ácidos grasos, así como triglicéridos . Como esteres de ácidos grasos, así como triglicéridos, se citan, por ejemplo: miristato de isopropilo, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 y Miglyol 8810 (para la definición de Miglyol véase, por ejemplo, H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", páginas 1008-1009, vol. 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996) ) . De las investigaciones hasta ahora puede deducirse que las mezclas según la invención modificadas con los disolventes y coadyuvantes citados se caracterizan por su mejor tolerancia dérmica y ocular, mejor actividad biológica, así como por su mejor comportamiento de estabilidad en frío en tubos de administración monodosis habituales . Además de los componentes citados anteriormente, los agentes según la invención pueden contener otros coadyuvantes farmacéuticamente aceptables habituales. Se citan como tales: agentes dispersantes y tensioactivos . Los agentes dispersantes son, por ejemplo, aceites dispersantes como éster di-2-etilhexílico del ácido adípico, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona cíclicos y acíclicos como dimeticona y además sus co- y terpolímeros con óxido de etileno, óxido de propileno y formalina, esteres de ácidos grasos, triglicéridos y alcoholes grasos . Para optimizar el comportamiento de dispersión, pueden modificarse con tensioactivos de modo conocido las formulaciones detalladas . Se citan como tensioactivos: tensioactivos no iónicos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerina, esterarato de polioxietilo, éter poliglicólico de alquilfenol; tensioactivos anfóteros como ß-iminodipropionato de di- Na-N-laurilo o lecitina; tensioactivos aniónicos activos como laurilsulfato de sodio, etersulfatos de alcoholes grasos, sal de monoetilamina de éster de ácido ortofosfórico y éter poliglicólico de mono/dialquilo . tensioactivos catiónicos activos como cloruro de cetiltrimetilamonio. Los agentes según la invención pueden prepararse mediante procedimientos habituales, por ejemplo, en los que se mezclan los principios activos con agitación con los demás componentes y se prepara una disolución. Ésta puede filtrarse dado el caso. Para el envasado son adecuados por ejemplo tubos de plástico. La actividad ectoparasiticida del agente según la invención que contiene piretroides en combinación con dinotefurán o un análogo de dinotefurán se encuentra sorprendentemente por encima de lo que sería de esperar por los efectos de los componentes individuales . Mediante el uso de este agente pueden reducirse por tanto las cantidades de aplicación de principio activo, así como aumentarse el efecto a largo plazo. Su uso conlleva por consiguiente ventajas económicas y ecológicas. Los agentes según la invención son notablemente adecuados para uso en el combate de parásitos . Se citan como parásitos : Del orden de los Anoplura, por ej emplo , Haematopinus spp. r Linognathus spp. , Solenopotes spp. , Pediculus spp. , Pthirus spp. Del orden de los Mallophaga, por ejemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Eo enacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp. Del orden de los Díptera, por ejemplo, Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oes t rus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp. Del orden de los Siphonaptera, por ejemplo, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp, Pulex spp. Del orden de los Metastigmata, por ejemplo, Hyalo ma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Ambylomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp. Del orden de los Mesostigmata, por ejemplo, Dermanyssus spp . , Orni thonyssus sp . , Pneumonyssus spp . Del orden de los Prostigmata, por ejemplo, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp. Del orden de los Astigmata, por ejemplo, Acarus spp. , Myocoptes spp. , Psoroptes spp. , Chorioptes spp . , Otodectes spp. , Sarcoptes spp. , Notoedres spp. , Knemidocoptes spp . , Neoknemidocoptes spp . , Cytodi tes spp. , Láminos ioptes spp. Los agentes según la invención son adecuados especialmente para combatir ectoparásitos, habitualmente artrópodos, por ejemplo, insectos o arácnidos (como ácaros o garrapatas) , preferiblemente garrapatas y/o pulgas, en animales, preferiblemente animales de sangre caliente, especialmente mamíferos. Se prefiere utilizar los agentes según la invención en animales pequeños. Por animales pequeños se entiende aquí especialmente perros, gatos y otros animales de sangre caliente que no son mayores que perros; es decir, tienen un peso corporal habitualmente no mayor de 90 kg, preferiblemente no mayor de 50 kg. De forma especialmente preferida, los agentes según la invención se utilizan en perros y gatos, especialmente en perros . Ya que los animales tratados distribuyen generalmente también una cantidad conocida del agente utilizado al entorno, por ejemplo, mediante frotamiento o con desechos, el efecto del agente según la invención tiene lugar dado el caso no sólo directamente en el animal, sino también en la medida correspondiente en su entorno. Las formulaciones líquidas según la invención se caracterizan por su notable estabilidad al almacenamiento de al menos tres años en todas las zonas climáticas . Debido a su muy buena actividad, el volumen de aplicación puede mantenerse bajo. Los volúmenes de aplicación preferidos se encuentran a 0,1-3,5 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a tratar], preferiblemente a 0,15-0,25 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a tratar] . Son excelentemente apropiados para el envasado y comercialización en recipientes de almacenamiento crítico como, por ejemplo, "tubos de plástico de polipropileno monodosis" de grosor de pared de 300-500 µm y de volumen de envasado 1,0 a 10,0 mi . Los agentes según la invención son además notablemente tolerables dérmicamente y presentan una baja toxicidad. Finalmente, son tolerables para el medioambiente debido a su biodegradabilidad. EJEMPLOS E emplo 1 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 24 g de dinotefurán 130,8 g de N-metilpirrolidona 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno) EJEMPLO 2 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 25 g de dinotefurán 119,8 g de N-metilpirrolidona 5, 0 g de agua 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT EJEMPLO 3 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20 g de dinotefurán - 124,8 g de alcohol bencílico 10, 0 g de agua 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT EJEMPLO 4 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros is y 60% de trans 20,0 g de dinotefurán 119,8 g de alcohol bencílico/tetrahidrofurano (proporción de mezcla 1:1) 0,1 g de ácido láctico 0,1 g de BHT EJEMPLO 5 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20 g de dinotefurán 124,8 g de JV- etilpirrolidona 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno) 10,0 g de Miglyol 812 de la compañía Sasol Germany
GmbH, D-58453 Witten EJEMPLO 6 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20 g de dinotefurán 114,8 g de N-metilpirrolidona 5,0 g de agua 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT 10,0 g de Miglyol 812 de la compañía Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten EJEMPLO 7 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 50,0 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20,0 g de dinotefurán 109,8 g de alcohol bencílico 10,0 g de agua 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno) 10,0 g de Miglyol 812 EJEMPLO 8 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 52,5 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20 g de dinotefurán 102,3 g de N-metilpirrolidona 0,1 g de ácido cítrico 0,1 g de BHT 25 g de alcohol tetrahidrofurfurílico 10,0 g de Miglyol 812 EJEMPLO 9 Una disolución homogénea de vertido cervical compuesta por: 45 g de permetrina con 40% de proporción de isómeros cis y 60% de trans 20 g de dinotefurán 102,3 g de 2-metilpirrolidona 0,1 g de ácido láctico 0,1 g de butilhidroxianisol 25 g de éter monoetílico de dietilenglicol . EJEMPLOS BIOLÓGICOS A. ACTIVIDAD CONTRA PULGAS EN EL PERRO Ctenocephalides felis Se infestaron los días -4 y -1 perros con aproximadamente 100 Ctenophalides felis adultas en ayunas por perro. A este respecto, se aplicaron las pulgas en el cuello del animal . El día 0, se comprueba el éxito de la infestación en el perro buscando pulgas en el animal despierto. Se registra el número de pulgas vivas. Después del recuento de las pulgas, se tratan los animales .
Los perros de los grupos control no se tratan. Se administra el medicamento que se va a ensayar a los animales por vía dérmica en forma de vertido cervical a una cantidad de administración de 0,2 ml/kg de peso corporal. La aplicación se realiza una vez el día O . Se usan sólo animales clínicamente sanos . El día 1, se comprueban en todos los perros las pulgas vivas . Se mantienen los resultados como datos brutos . Los días 7, 14, 21 y 28 se vuelven a infestar todos los perros con aproximadamente 100 Ctenocephalides felis adultas en ayunas por perro. Un día después de la volver a infestar, se controlan respectivamente en todos los perros las pulgas vivas. Se registran los resultados como datos brutos. Se considera altamente eficaz una formulación cuando el día 1 y respectivamente el segundo día después de volver a infestar se verifica una actividad >95% y se mantiene este efecto durante al menos 3-4 semanas. Para el cálculo de la actividad, se usa una fórmula modificada según Abbott: % de actividad= ns de pulgas GC-n2 de pulgas GT x 100 na de pulgas GC GC: grupo control GT: grupo de tratamiento El medicamento según los ejemplos de formulación 1 a 9 administrado a una dosificación de 0,2 ml/kg en forma de vertido cervical demostró ser altamente eficaz contra Ctenocephalides felis. B. ACTIVIDAD CONTRA GARRAPATAS {RBXBICEFALUS SANGUINEUS) EN EL PERRO
Se sedaron respectivamente los días -4 y -1 perros con 2% de Ro pun® (Bayer AG, principio activo: clorhidrato de xilazina) (0,1 ml/kg de peso corporal). Después de haber sedado a todos los perros (después de 10-15 minutos) , se transfieren a jaulas de transporte y se aplican 50 Rhipicefalus sanguineus (25 ?, 25^) por perro en la nuca del animal . Se disponen los animales después de aproximadamente 1,5 horas de nuevo desde la caja de transporte a la jaula. El día 0, se comprueba el éxito de la infestación en el perro buscando garrapatas en el animal despierto. Se busca intensivamente a este respecto en la zona de cabeza y orejas, incluyendo los pliegues de las orejas, en la zona de la nuca, en la zona baja del abdomen, en la zona baja del pecho, en los flancos laterales, así como entre los dedos de los pies y en las extremidades. Se registra el número de garrapatas vivas hinchadas . Se eliminan las garrapatas muertas . Después del recuento de las garrapatas, se tratan los animales. Los perros del grupo control no se tratan. Se administran los medicamentos que se van a ensayar a los animales por vía dérmica en forma de vertido cervical . La administración se realiza una vez el día 0. Se usan sólo animales clínicamente sanos. El día 1 y el día 2 se comprueban en todos los perros las garrapatas vivas y muertas hinchadas. Se anotan los resultados como datos brutos . El día 2 , se eliminan todas las garrapatas vivas y muertas del perro. Los días 7, 14, 21 y 28 se vuelven a infestar todos los perros respectivamente con 50 Rhipicefalus sanguineus (25 ?,
^) por perro. Uno y dos días después de volver a infestar, respectivamente, se controlan en todos los perros las garrapatas vivas y muertas hinchadas . Se registran los resultados como datos brutos. El segundo día después de volver a infestar, se eliminan todas las garrapatas vivas y muertas del perro. Se considera altamente eficaz una formulación cuando el día 2 y respectivamente el segundo día después de volver a infestar se verifica una actividad >90% y se mantiene este efecto durante al menos 3 semanas. Para el cálculo de la actividad, se usa una fórmula modificada según Abbott : nQ de garrapatas GC-nQ de garrapatas GT % de activ¡dad= x 100 ng de garrapatas GC GC: grupo control GT: grupo de tratamiento El medicamento administrado a una dosificación según los ejemplos de formulación 1 a 9 de 0,1 ml/kg en forma de vertido cervical demostró ser altamente eficaz contra Rhipicefalus sanguineus. C. ACTIVIDAD EN PULGAS Y GARRAPATAS DURANTE 6 SEMANAS Se probó la actividad en pulgas y garrapatas de los agentes según la invención durante 6 semanas (Tabla 1) . La realización del ensayo siguió la descripción de los puntos A y B.
Tabla 1. Actividad en pulgas y garrapatas del agente según el ejemplo 6
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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.