EP1716236A2 - Antisense-oligonukleotide zur behandlung von unerwünschter pigmentierung der haut und der haare - Google Patents

Antisense-oligonukleotide zur behandlung von unerwünschter pigmentierung der haut und der haare

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Publication number
EP1716236A2
EP1716236A2 EP05707971A EP05707971A EP1716236A2 EP 1716236 A2 EP1716236 A2 EP 1716236A2 EP 05707971 A EP05707971 A EP 05707971A EP 05707971 A EP05707971 A EP 05707971A EP 1716236 A2 EP1716236 A2 EP 1716236A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
skin
hair
pigmentation
oligonucleotide
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05707971A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Claudia Mundt
Stefan Gallinat
Ute Breitenbach
Thomas Blatt
Rainer Wolber
Werner Berens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of EP1716236A2 publication Critical patent/EP1716236A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense

Definitions

  • the invention relates to compositions containing antisense oligonucleotides which are suitable for the treatment and prophylaxis of undesired skin pigmentation (skin tanning), as occurs, for example, as a result of UV radiation.
  • skin tanning skin pigmentation
  • the present invention relates to unwanted hair pigmentation.
  • the present invention relates to cosmetic and dermatological preparations for the prophylaxis and treatment of undesirable pigmentation, for example local hyper- and deficient pigmentations (liver spots, freckles, age spots, melasma, post-inflammatory hyperpigmentation), but also purely the cosmetic lightening of larger, individual skin types adequately pigmented skin areas.
  • Melanocytes are responsible for the pigmentation of the skin. These are found in the lowest layer of the epidermis, the stratum basale, next to the basal cells as - depending on the skin type either isolated or more or less frequently occurring - pigment-forming cells. As characteristic cell organelles, melanocytes contain melanosomes in which the melanin is formed. When stimulated by UV radiation, among other things, melanin is increasingly formed. This is ultimately transported via the living layers of the epidermis (keratinocytes) into the horny layer (corneocytes) and causes a more or less pronounced brown to brown-black skin color.
  • DHICA and DHI melanin are produced via the common intermediate stages dopaquinone and dopachrome. The latter is implemented, partly with the participation of further enzymes, either in indole-5,6-quinone carboxylic acid or in indole-5,6-quinone, from which the two eumelanins mentioned arise.
  • phaeomelanin occurs among other things via the intermediates dopaquinone and cysteinyldopa.
  • the expression of the melanin-synthesizing enzymes is controlled by a specific transcription factor (microphthalmia-associated transcription factor, MITF).
  • MITF microphthalmia-associated transcription factor
  • p-protein appears to play an important role here, although the exact function is still unclear.
  • the transfer of the melanosomes, their whereabouts in the epidermis and their breakdown and breakdown of the melanin is also of crucial importance in the pigmentation of the skin. It could be shown that the PAR-2 receptor is important for the transport of the melanosomes from the melanocytes into the keratinocytes (M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sei., 113: 3093-101).
  • the size and shape of the melanosomes also influence their light-scattering properties and thus the color appearance of the skin. For example, large black spheroidal, predominant melanosomes are found in black Africans, whereas in Caucasians, smaller melanosomes are found in groups.
  • UV radiation e.g. freckles, ephelid ⁇ s
  • genetic disposition e.g. incorrect pigmentation of the skin during wound healing or scarring (post-inflammatory hyperpigmentation) or skin aging (eg Lntigines seniles).
  • Hair care is an extremely intensively researched area in cosmetics.
  • the hair cortex from horny cells; contains pigments
  • the cuticle cuticle pili; coreless epidermal layer
  • the hair is divided into the hair shaft protruding from the skin and the oblique hair root reaching into the subcutis, the layers of which correspond approximately to those of the epidermis.
  • the thickened lower end of the root, the hair bulb sits on a vascular connective tissue cone, the hair papilla, protruding into it (both as a hair floor).
  • Melanin is responsible for the personal hair color. Melanin is formed in the melanocytes, cells that occur in the hair bulb in association with the keratinocytes of the hair market. As characteristic cell organelles, melanocytes contain melanosomes, in which the melanin is formed. This is transferred via the long dendrites of the melanocytes into the keratinocytes of the precortical matrix and creates the more or less pronounced blonde to brown-black hair color. The processes of melanin synthesis and the distribution of melanin in the hair are carried out analogously to the processes described above.
  • Eumelanin is the black-brown pigment. It is mainly about the depth of color of the hair. In brown and black hair it occurs in clearly recognizable granules.
  • Phaeomelanin is the red pigment. It is responsible for light blonde, blonde and red hair. The structure of this melanin is much finer and smaller. The different hair colors result from the different proportions of the melanin types: • Blond hair contains little eumelanin and a lot of phaeomelanin. • Dark hair contains a lot of eumelanin and little phaeomelanin. • Red hair also has little eumelanin and a lot of phaeomelanin. • All shades of hair in between result from different mixing ratios of the two melanin types.
  • the pigment formation process can only take place if sufficient tyrosinase is available. This enzyme is produced less frequently with age. This gradually leads to gray hair. The reason: with little tyrosinase, less and less tyrosine is formed. The production of melanin also decreases. The missing melanin is replaced by the storage of air bubbles. The hair appears gray.
  • gray hair is called canities.
  • Premature graying from the age of 20, is also called Canities praecox.
  • the symptomatic canity can have various causes. These include: • Pernicious anemia (vitamin B deficiency anemia), • Severe endocrinological disorders, e.g. B. in thyroid diseases. • acute, febrile illnesses, • drug side effects, • cosmetics, • metals.
  • the cosmetic industry uses lead acetate in some countries, which is toxic and is therefore prohibited in the European Cosmetics Regulation. This lead acetate is preferably applied to the hair as a solution and remains there for a long time without being washed off.
  • keratin fibers e.g. B. hair, wool or fur
  • direct dyes or oxidation dyes which are formed by oxidative coupling of one or more developer components with one another or with one or more coupler components
  • Coupler and developer components are also referred to as oxidation dye precursors.
  • M-Phenylenediamine derivatives, naphthols, resorcinol and resorcinol derivatives, pyrazolones and m-aminophenols are generally used as coupler components.
  • Suitable coupler substances are in particular ⁇ -naphthol, 1,5-, 2,7- and 1,7-dihydroxynaphthalene, 10 5-amino-2-methylphenol, m-aminophenol, resorcinol, resorcinol monomethyl ether, m-phenylenediamine, 2, 4-diaminophenoxyethanol, 1-phenyl-S-methyl-pyrazolon-S, 2,4-di-chloro-3-aminophenol, 1,3-bis (2,4-diaminophenoxy) propane, 2-chlororesorcinol, 4- Chlororesorcinol, 2-chloro-6-methyl-3-aminophenol, 2-methylresorcinol and 5-methylresorcinol.
  • oxidation dyes it is possible to achieve intensive dyeings with good fastness properties, but the development of the color generally takes place under the influence of oxidizing agents such as. B. H 2 O > which in some cases can damage the fiber. Furthermore, some oxidation dye precursors or certain mixtures of oxidation dye precursors can sometimes have a sensitizing effect on people with sensitive skin. Direct dyes are applied under gentler conditions, but their disadvantage is that the dyeings often have inadequate fastness properties.
  • the object of the present invention is to reduce the independent melanin production of the hair, but without coloring agents and in particular oxidizing agents such. B. H 2 0 2 to be instructed. In addition, the agents must have no or only a very low sensitization potential.
  • WO 01/58918 A2 describes oligonucleotides with 7 to 25, in particular 20, nucleic acids which hybridize with a gene which encodes an enzyme which is tyrosinase or TRP-1 and the use of such oligonucleotides.
  • structures involved in the pigmentation are also collectively referred to as "structures involved in the pigmentation (of skin and hair)". Structures involved in pigmentation are to be understood in particular as those which influence melanogenesis, This includes the MITF transcription factor and in particular the melanocyte-specific M isoforms (MITF-M) and very particularly the p-protein (OCA2): Vf-
  • MITF (ID O75030)
  • MITF-M1 (ID O75030-9)
  • the object of the present invention is to provide compositions which enable an effective treatment of and prophylaxis against undesirable pigmentation of the skin and hair, in particular against irregular pigmentation of the skin (“uneven skin tone, age spots, melasma etc.), without the disadvantages of the prior art to show the technology.
  • an oligonucleotide or a physiologically acceptable salt thereof which is capable of hybridizing with an mRNA or a gene sequence which one or more is involved in pigmenting the skin and / or the hair coding structures, which structures involved in pigmenting the skin and / or hair
  • Such an oligonucleotide can have a length of 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 or 31 base pairs. This very selective procedure does not interfere with other physiological processes in the skin. There are very clear target proteins whose formation is prevented in a highly selective manner. The only task of these proteins is pigmentation (melanin synthesis) and thus the coloring in skin and hair. No other physical functions are known. It is therefore a) a biological goal that has no overlap with other biological processes in the skin, b) a technique that only selectively switches off pigmentation processes. Above all, this requires an extremely low rate of side effects - this is theoretically zero - an unusually high efficiency and excellent effectiveness. The undesirable side effects of classic skin lighteners (hydroquinone, mercury salts, etc.) do not occur.
  • oligonucleotides according to the invention are accordingly antisense oligonucleotides.
  • physiologically tolerable salts of such oligonucleotides are also suitable according to the invention.
  • oligonucleotide is used both for the oligonucleotides themselves and for their salts, unless stated otherwise.
  • oligonucleotide also includes modified forms of DNA and RNA.
  • the structures involved in the pigmentation of the skin and / or hair are involved in (I) the actual melanin synthesis (melanosome structures) and / or in the (II) expression of these melanosome structures and / or are involved in the (III) transfer of the melanosomes (into the keratinocytes).
  • This has the advantage of being particularly effective.
  • the pigmentation of skin and hair can be roughly divided into the three processes III. The more you inhibit individual steps, the better the overall result, since the individual effects multiply.
  • the structure involved in the actual melanin synthesis is the enzyme tyrosinase, TRP1, TRP2 or the p-protein.
  • TRP1, TRP2 and p-protein have a rather supportive function in melanin formation.
  • the state of the art is only inhibition of the existing pacemaker enzyme tyrosinase by more or less specific inhibitors (kojic acid etc.)
  • the antisense response is highly selective.
  • the oligonucleotide has a length of 21, 22, 23 or 24 base pairs. It is particularly preferred if the structure involved in the actual melanin synthesis is the enzyme tyrosinase, TRP1 or TRP2 and very particularly the p-protein. It is also very particularly preferred if the structure involved in the expression of the melanin synthesis is the transcriptin factor MITF.
  • the invention also includes pharmaceutical or cosmetic compositions for topical application, which contain one or more such oligonucleotides.
  • the enzymes involved in melanin synthesis are the following oxidases / tautomerases tyrosinase p14679 (EC 1.14.18.1)
  • TRP-2 P40126 (EC 5.3.3.12)
  • Tyrosinase (Tyr, Tyro) is the pacemaker enzyme for melanin synthesis.
  • the enzymes TRP-1 (tyrosinase related peptide 1, Tyrpl, Tyr1) and TRP-2 (tyrosinase related peptide 2, Dct, Tyr2) control to what extent the brown DHICA or, exclusively under the influence of tyrosinase, the black DHI- Melanin is formed.
  • the numbers given are the access numbers (Accession Numbers) of the Swiss-PROT database of the EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg). It is also preferred if the structure involved in the expression of the melanin synthesis is the transcriptin factor MITF.
  • MITF pacemaker enzyme
  • tyrosinase which does not take place without the transcription factor MITF, since it controls the expression of the tyrosinase, among other things.
  • MITF - strictly speaking MITF-M- is a very exclusive transcription factor that only controls genes in the skin that are relevant for pigmentation. This in turn has the advantages that a) the melanin formation is nipped in the bud very early, b) no side effects occur, since there is no interference with other metabolic pathways, as is the case with Inh ⁇ "General transcription factors" such as p53, NFkB or AP1 occur, some of which are also involved in the regulation of pigmentation.
  • the most preferred structures that influence melanogenesis include the transcription factor MITF and, in particular, the melanocyte-specific M isoforms (MITF-M) and very particularly the p-protein (OCA2):
  • MITF-M2 (ID O75030-10) and in particular P protein (ID Q04671).
  • the structures which influence the pigmentation processes in the skin and which are preferred are those structures which are involved in the transport of the melanosomes into the epidermis.
  • This also includes the peptidases trypsin and trypsin-like enzymes and various serine proteases (including mast cell tryptase beta III (ID Q96RZ7; MMCP-7-like tryptase (ID Q996RZ7)).
  • the following is particularly important as an important structure:
  • PAR-2 human (ID P55085) This is the access number (Accession Numbers) of the Swiss-PROT database of the EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg).
  • the structure involved in the transfer of the melanosomes is proteinase activated receptor 2 (PAR-2).
  • PAR-2 proteinase activated receptor 2
  • no melanin is transported further and as a result the melanin synthesis comes to a standstill.
  • the inhibition of the proteases inhibits their important functions in the skin, which leads to side effects.
  • the highly selective switching off of PAR-2 which is not formed at all, does not affect the proteases (desquamation, etc.), which continue to perform their physiological functions. Nevertheless, the melanin transport is suppressed because none or less PAR-2 is present. This leads to skin lightening without side effects.
  • the oligonucleotide or oligonucleotides can hybridize with one or more of the sequences SequenceName 1 to SequenceName 12, with the region from nucleotide 1381 to downstream, the region from nucleotide 121 to 1380, the translation initiating region (region from nucleotide 121 to 453), the region from nucleotide 120 to upstream and / or the region adjacent to the start sequence (region from nucleotide 121 to 150), the target sequence "Human 075030" MAO-TF "" (NCBI Acc: NM_000248).
  • the oligonucleotide (s) can hybridize with one or more of the sequences SequenceName 13 to SequenceName 24 and / or with the region from nucleotide 2570 on downstream, the region from nucleotide 53 to 2569, the translation initiating region (region from nucleotide 53 to 169), the region from nucleotide 52 to upstream and / or the region adjacent to the start sequence (region from nucleotide 53 to 85) JHuman 004671 "p protein" "(EMBL ID: HSPPRO AC M99564).
  • An oligonucleotide is preferred that inhibits the expression of the gene of the structure involved in the pigmentation of skin and / or hair by at least 25%, particularly preferably by at least 50%, very particularly preferably by at least 80% and very particularly preferably by at least 85% inhibit. If necessary, the expression of the target gene is first induced in the cells in a suitable manner to measure the inhibition. Tumor cells are preferably used to determine the effectiveness of the oligoribonucleotides according to the invention. Suitable primary cultures can be used in the same way.
  • the oligoribonucleotides are introduced into the cells and then, if necessary after induction of the expression of the target gene, the expression rate of the target gene in these cells is measured and compared with that found in cells that have not been transfected with the respective oligoribonucleotide.
  • oligonucleotides which belong to the 3'- or 5'-untranslated region, the open reading frame, the translation-initiating region or the region of the genes or the corresponding regions of the mRNA of the genes of the genes adjacent to the start sequence mentioned enzymes are complementary.
  • compositions according to the invention can contain one or preferably more oligonucleotides.
  • oligonucleotides that are linked to the gene Sequences or mRNAs of several different structures that modulate the pigmentation of the skin and / or with different sequence regions of the same gene or the same mRNA of different structures that modulate the pigmentation of the skin can hybridize.
  • oligonucleotides which are directed against one or more of the sequences SequenceName 1 to 12 are preferred, in the case of p-protein oligonucleotides which are directed against one or more of the sequences SequenceName 13 to 24.
  • compositions which each contain at least one oligonucleotide which is directed against MITF and the p-protein are very particularly preferred. Particularly suitable are those oligonucleotides at 27 to 47 ° C, preferably at 27 to 37 ⁇ C and most preferably at 32 ⁇ C, at a pH value of 4 to 9, preferably 5 to 8 and at physiological osmolarity, salt - and hybridize electrolyte concentration specifically with the genes or gene segments mentioned or their mRNAs. Based on 20 bases, the invention preferably has a maximum of 0 to 8, particularly preferably 0 to 4 and very particularly preferably 0 to 2, very exceptionally particularly preferably no mismatches. This has the advantage of being particularly effective because it increases with the degree of agreement with the target sequence.
  • the oligonucleotide according to the invention is homologous to a section of the gene of the structure involved in the pigmentation of skin and / or hair, the sense strand of which is on the 5 'side by two adenosine residues and on the 3' side by two thymidine residues or by flanking a thymidine and a cytosine residue, particularly preferred if it carries two deoxythymidine residues at the 3 'end.
  • the antisense oligonucleotides contained in the compositions according to the invention after application to the skin, hybridize with the genes or mRNAs which code for structures which influence the pigmentation processes in the skin, and thus, through intervention, expression modulate the structures involved in the pigmentation of the skin, ie directly and specifically inhibit the transcription and / or translation of these enzymes, in particular also of alternative splice forms, thus preventing skin pigmentation without side effects and in this way effective treatment and prophylaxis of Enabling pigmentation disorders without showing the disadvantages of the prior art.
  • the oligonucleotides according to the invention can be in the form of oligoribo- or oligodeoxyribonucleotides.
  • oligonucleotides which are chemically modified at the level of the sugar residues, the nucleobases, the phosphate groups and / or the skeleton located between them, for example to increase the stability of the oligonucleotides in the cosmetic or dermatological preparation and / or in the skin increase, for example compared to nucleolytic degradation, in order to improve the penetration of the antisense oligonucleotides into the skin and the cell, in order to influence the effectiveness of the antisense oligonucleotides favorably and / or to improve the affinity for the sequence sections to be hybridized.
  • oligonucleotides in which one or more phosphate groups are replaced by phosphorothioate, methylphosphonate and / or phosphoramidate groups, e.g. N3 ' ⁇ P5'-phosphoramidate groups are exchanged. Oligonucleotides in which phosphate groups are replaced by phosphorothioate groups are particularly preferred.
  • One or more of the phosphate groups of the oligonucleotide can be modified. In the case of a partial modification, terminal groups are preferably modified, but oligonucleotides in which all phosphate groups have been modified are particularly preferred. This applies mutatis mutandis to the modifications described below.
  • Preferred sugar modifications include the replacement of one or more ribose or deoxyribose residues of the oligonucleotide with morpholine rings (morpholine oligonucleotides) or with amino acids (peptide oligonucleotides). All R ' h bose or deoxyribose residues of the oligonucleotide are preferably replaced by amino acid residues and in particular morpholine residues.
  • Morpholine oligonucleotides in which the morpholine residues are linked to one another via sulfonyl or preferably phosphoryl groups are particularly preferred, as can be seen in formula 1 or 2: Formula 1 Formula 2
  • B represents a modified or unmodified purine or pyrimidine base, preferably adenine, cytosine, guanine, or uracil,
  • X stands for O or S, preferably O
  • Y stands for O or N-CH3, preferably O
  • Z stands for alkyl, O-alkyl, S-alkyl, NH2, NH (alkyl), NH (O-alkyl), N (alkyl) 2, N (alkyl) (O-alkyl), preferably N (alkyl) 2, where alkyl is linear or branched alkyl groups having 1 to 6, preferably 1 to 3 and particularly preferably 1 or 2 carbon atoms.
  • Formulas 1 and 2 each represent only a section of an oligonucleotide chain.
  • Morpholine oligonucleotides in which the morpholine residues are connected to one another via phosphoryl groups are very particularly preferred, as shown in formula 2, in which X is O, Y is O and Z is N (CH3) 2.
  • ribose or deoxyribose residues can be modified by fluorine, alkyl or O-alkyl residues.
  • exemplary modifications are 2'-fluoro-, 2'-alkyl, 2'-O-alkyl, 2'-O-methoxyethyl modifications, 5'-palmftate derivatives and 2'-O-methylribonucleotides.
  • alkyl here preferably represents linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 30, preferably 1 to 20, particularly preferably 1 to 10 and very particularly preferably 1 to 6 carbon atoms. Branched and cyclic radicals naturally have at least 3 carbon atoms, cyclic Residues with at least 5 and in particular at least 6 carbon atoms are preferred.
  • Oligonucleotides containing ⁇ -nucleosides can also be used. This makes the oligonucleotides more stable and therefore more effective. Suitable base modifications are e.g. in US 6,187,578 and WO 99/53101, to which express reference is hereby made. A modification of one or more pyrimidines in position 5 with I, Br, Cl, NH3 and N3 has proven to be advantageous.
  • modified and unmodified oligonucleotides are described in the literature.
  • production of modified and unmodified oligonucleotides is now also offered by numerous companies as a service, e.g. morpholine oligonucleotides by Gene Tools, One Summerton Way, Philomath, OR 97370, USA; Phosphothioate oligonucleotides e.g. from Biomol GmbH, Waidmannstrasse 35, 22769 Hamburg. It is preferred if the oligonucleotide according to the invention is integrated one or more times into an expression vector.
  • the oligonucleotides can also be used in encapsulated form, for example encapsulated in liposomes. They can also be stabilized by adding cyclodextrins.
  • the invention also encompasses a pharmaceutical or cosmetic composition containing one or more of the oligonucleotides described or a physiologically tolerable salt thereof and a corresponding composition for topical use.
  • such a composition contains several oligonucleotides which inhibit the expression of several different structures involved in the pigmentation of skin and / or hair.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.00001 to 10% by weight, particularly preferably 0.0003 to 3% by weight and very particularly preferably 0.01 to 1.0 of the oligonucleotide (s) according to the invention, based on the total weight of the Composition.
  • oligonucleotides which are integrated in vectors the above quantity relates to the mass of the oligonucleotides integrated in the vector, the mass of the vector itself is not taken into account.
  • such a composition contains several oligonucleotides which contain different sequence regions of one and the same gene on the actual melanin synthesis (melanosome structures; Tyrosianse, TRP-1, TRP-2, p-protein) and / or on the expression of these melanosome structures (MITF) and or the structure (PAR-2) involved in the transfer of the melanosomes (into the keratinocytes).
  • compositions of oligonucleotides which are directed against the expression of MITF and / or the p-protein are very particularly preferred.
  • compositions according to the invention can also preferably contain 1 to 5 different oligonucleotides, preferably exclusively contain those oligonucleotides that inhibit the expression of one or more structures involved in the pigmentation of skin and skin.
  • compositions are preferably in the form of a solution, cream, ointment, lotion, hydrodispersion, lipodispersion, emulsion, Pickering emulsion, a gel, a solid stick or as an aerosol.
  • the invention also encompasses the use of a described oligonucleotide or a physiologically tolerable salt thereof or a described preparation for producing a cosmetic or therapeutic composition for topical application.
  • the oligonucleotides and compositions are suitable for the treatment and prophylaxis of undesirable pigmentation of the skin and hair, in particular the symptoms described above. They are suitable for the cosmetic and therapeutic treatment of undesired pigmentation, which are caused by endogenous and exogenous factors, in particular UV radiation, dryness, roughness and flaccidity of the skin, wrinkling, the reduced regreasing by sebum glands, and an increased susceptibility to mechanical Stress (cracking), for the treatment of photodermatoses, the symptoms of senile xerosis, photoaging and a breakdown of the connective tissue of the skin, which are associated with undesirable pigmentation of the skin or hair.
  • endogenous and exogenous factors in particular UV radiation, dryness, roughness and flaccidity of the skin, wrinkling, the reduced regreasing by sebum glands, and an increased susceptibility to mechanical Stress (cracking)
  • photodermatoses the symptoms of senile xerosis, photoaging and a breakdown of
  • compositions according to the invention can prevent incorrect pigmentation and permanently remove (incorrect) pigmentation present and without the risk of side effects.
  • the method described in WO02 / 053773 can be used to determine the effectiveness of the oligonucleotides according to the invention.
  • the oligonucleotides according to the invention are particularly suitable for the prevention and treatment of undesired pigmentation of the skin, such as occurs in the form of chronically sun-damaged skin (age spots, "uneven skin tone"), but also in the case of freckles and melasma.
  • oligonucleotides of the invention are suitable oligonucleotides of the invention to prevent and treat also of sonnenexposit 'i- ons employmenter skin tanning as well as for lightening the pigmentation of the hair.
  • oligonucleotides of the invention is suitable for lightening a reasonable per se to the skin type pigmentation.
  • the oligonucleotides and compositions according to the invention are also outstandingly suitable for skin care and for the production of a cosmetic or therapeutic composition for topical application and for skin care or treatment of undesired pigmentation of the skin or hair and for the treatment of changes or damage with regard to the pigmentation on the skin or hair caused by UV radiation in the skin, dryness, roughness and flaccidity of the skin, wrinkling, the reduced regreasing due to sebum glands, and an increased susceptibility to mechanical stress (cracking) Treatment of photodermatoses, the symptoms of senile xerosis, photoaging and a breakdown of the connective tissue of the skin, which are associated with undesirable pigmentation of the skin or hair.
  • Such compositions can preferably be in the form of a solution, cream, ointment, lotion, hydrodispersion, lipodispersion, emulsion, Pickering emulsion, a gel, a solid stick or as an aerosol.
  • compositions for topical use are preferred according to the invention.
  • the compositions can be in all galenical forms which are usually used for topical application, for example as a solution, cream, ointment, lotion, shampoo, that is to say emulsion of the water-in-oil (W / O) type or of the type oil-in-water (O / W), multiple emulsion, for example of the type water-in-oil-in-water (W / O / W), or oil-in-water-in-oil (O / W / O ), Hydrodispersion or lipodispersion, Pickering emulsion, gel, solid stick or aerosol.
  • compositions according to the invention are suitable for cosmetic and therapeutic, ie in particular dermatological, use.
  • the oligoribonucleotides can also be used in encapsulated form, for example encapsulated in liposomes. They can also be stabilized by adding cyclodextrins.
  • Cyclodextrins are also known as cycloamyloses and cycloglucans.
  • the cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of ⁇ -1, 4 linked glucose units.
  • six to eight glucose building blocks ( ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin) are linked together.
  • Cyclodextrins are obtained when Bacillus macera ⁇ s acts on starch. They have a hydrophobic interior and a hydrophilic exterior. According to the invention, both the cyclodextrins themselves, in particular ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin, and derivatives thereof are suitable.
  • the cyclodextrin (s) in cosmetic and dermatological compositions are preferably in a concentration of 0.0005 to 20.0% by weight, in particular 0.01 to 10% by weight and particularly preferably in a concentration of 0.1 to 5.0% by weight used.
  • native, polar and / or nonpolar substituted cyclodextrins are advantageous to use. These preferably but not exclusively include methyl-, in particular random-methyl- ⁇ -cyclodextrin, ethyl and hydroxypropyl-cyclodextrins, for example hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the particularly preferred cyclodextrin species according to the invention are ⁇ -cyclodextrin and hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • Polar cyclodextrins are also particularly preferred according to the invention.
  • Liposomes can be prepared in a manner known per se using natural ones
  • Phospholipids e.g. Manufacture phosphatidylcholine from eggs, soybeans, etc., or synthetic phospholipids (see G. Betageri (editor), “Liposome Drug Delivery
  • compositions according to the invention are also suitable for the treatment of those caused by UV rays, e.g. the ultraviolet part of the sun's radiation, caused skin damage.
  • UVB rays (290 to 320 nm) cause, for example, erythema, sunburn or even more or less severe burns.
  • UVA rays (320 nm to 400 nm) can cause irritation to light-sensitive skin and lead to damage to the elastic and collagen fibers of the connective tissue, which leaves the skin prematurely old. They are also the cause of numerous phototoxic and photo-allergic reactions.
  • the oligoribonucleotides according to the invention are also suitable for the treatment of e.g.
  • UV rays and functional disorders in the epidermis and dermis of the skin such as for example visible vascular dilatations such as telangiectasias and cuperosis, skin sagging and the formation of wrinkles, local hyper-, hypo- and incorrect pigmentations, such as e.g. B. age spots, and increased susceptibility to mechanical stress, such as Cracked skin.
  • compositions according to the invention are the treatment and prevention of age and / or UV-induced collagen degeneration and the breakdown of elastin and glycosaminoglycans; degenerative symptoms of the skin, such as loss of elasticity and loss of the epidermal and dermal cell layers, the components of the connective tissue, the reticles and capillary vessels) and / or the appendages of the skin; from environmental, for example caused by ultraviolet radiation, smoking, smog, reactive oxygen species, free radicals and the like, negative changes in the skin and the appendages of the skin; deficient, sensitive or hypoactive skin conditions or deficient, sensitive or hypoactive conditions of skin appendages; the reduction in skin thickness; from sagging and / or skin fatigue; changes in transepidermal water loss and normal skin moisture; change in the energy metabolism of healthy skin; deviations from normal cell-cell communication in the skin, which can manifest itself, for example, through the formation of wrinkles; changes in normal fibroblast and keratinocyte proliferation; changes in normal normal fibroblast and
  • Cosmetic skin care primarily means that the natural function of the skin acts as a barrier against environmental influences (e.g. dirt, chemicals, microorganisms) and against the loss of the body's own substances (e.g. water, natural fats, Electrolytes) is strengthened or restored. If this function is disturbed, there may be an increased absorption of toxic or allergenic substances or an infestation of microorganisms and, as a result, toxic or allergic skin reactions.
  • the aim of skin care is also to compensate for the loss of fat and water in the skin caused by daily washing. This is especially important when the natural regeneration ability is insufficient.
  • skin care products are intended to protect against environmental influences, especially sun and wind.
  • compositions according to the invention therefore preferably contain those components which are suitable for the purposes mentioned.
  • Such substances are known per se to the person skilled in the art.
  • one or more antisense oligoribonucleotides can be incorporated into conventional cosmetic and dermatological preparations, which can be in various forms.
  • compositions according to the invention for cosmetic use are in the form of an emulsion, e.g. in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk.
  • these contain other components such as Fats, oils, waxes and / or other fat bodies, as well as water and one or more emulsifiers, as are usually used for such a type of formulation.
  • Emulsions generally contain a lipid or oil phase, an aqueous phase and preferably also one or more emulsifiers. Compositions which also contain one or more hydrocolloids are particularly preferred.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.001 to 35% by weight, particularly preferably 2 to 15% by weight of emulsifier, 0.001 to 45% by weight, particularly preferably 10 to 25% by weight of lipid and 10 to 95% by weight , particularly preferably 60 to 90 wt .-% water.
  • the lipid phase of the cosmetic or dermatological emulsions according to the invention can advantageously be selected from the following group of substances: (1) mineral oils, mineral waxes; (2) oils, such as triglycerides of capric or caprylic acid, and also natural oils, such as castor oil; (3) fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies, preferably esters of fatty acids with alcohols with a low C number, for example with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids with a low C number or with fatty acids; (4) alkyl benzoates; (5) silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the term “low C number” here means preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3 and very particularly preferably 3 carbon atoms.
  • the oil phase of the emulsions of the present invention is advantageously selected from the group of the esters from saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols of a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononylisononanoate, 2-ethyl-2-ethylhexyl, ethyl-2-ethylhexyl Hexyldecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, olerlerucate, erucyl oleate, erucylerucate as well as synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, e.g. Jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be chosen from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and also the fatty acid triglycerides, especially the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 carbon atoms.
  • the fatty acid triglycerides can, for example, advantageously be selected from the group of synthetic, semisynthetic and natural oils, for example olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Any mixtures of such oil and wax components can also be used advantageously for the purposes of the present invention. It may also be advantageous to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • synthetic, semisynthetic and natural oils for example olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Any mixtures of such oil and wax components can also be used advantageously for the purposes of the present invention. It may also be advantageous to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethylhexyl cocoate, C 2 -i 5 -alkyl benzoate, caprylic capric acid triglyceride, dicaprylyl ether.
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene can be used advantageously for the purposes of the present invention.
  • the oil phase can also advantageously contain cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or the silicone oils.
  • Such silicones or silicone oils can be present as monomers, which are generally characterized by structural elements, as follows:
  • silicon atoms can be substituted with the same or different alkyl radicals and / or aryl radicals, which are generally represented here by the radicals R 1 - R 4 (to say that the number of different radicals is not necessary) is limited to up to 4), m can assume values from 2 to 200,000. Unless otherwise stated, aryl is preferably phenyl herein.
  • n can take values from 3/2 to 20. Broken values for n take into account that there may be odd numbers of siloxyl groups in the cycle.
  • Cyclomethicone e.g. decamethylcyclopentasiloxane
  • silicone oils can also be used advantageously for the purposes of the present invention, for example undecamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane), cetyldimethicone, behenoxydimethicone.
  • silicone oils of similar constitution to the above designated Neten compounds derivatized 'itenketten whose organic Se, for example polyethoxylated and / or polypropoxylated.
  • organic Se for example polyethoxylated and / or polypropoxylated.
  • silicone oils include, for example, polysiloxane-polyalkyl-polyether copolymers such as the cetyl-dimethicone copolyol, the (cetyl-dimethicone copolyol (and) polyglyceryl-isostearate (and) hexyl laurate).
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention optionally advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerin, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether , Diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and similar products, furthermore alcohols of low C number, for example ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which can advantageously be selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates.
  • Preparations according to the invention in the form of emulsions preferably contain one or more emulsifiers.
  • emulsifiers can advantageously be selected from the group of nonionic, anionic, cationic or amphoteric emulsifiers.
  • the nonionic emulsifiers include (1) partial fatty acid esters and fatty acid esters of polyhydric alcohols and their ethoxylated derivatives (eg glyceryl monostearates, sorbitan stearates, glyceryl stearyl citrates, sucrose stearates); (2) ethoxylated fatty alcohols and fatty acids; (3) ethoxylated fatty amines, fatty acid amides, fatty acid alkamides; (4) alkylphenol polyglycol ether (e.g. Triton X).
  • polyhydric alcohols and their ethoxylated derivatives eg glyceryl monostearates, sorbitan stearates, glyceryl stearyl citrates, sucrose stearates
  • ethoxylated fatty alcohols and fatty acids ethoxylated fatty alcohols and fatty acids
  • the anionic emulsifiers include soaps (e.g. sodium stearate); Fatty alcohol sulfates; Mono-, di- and trialkylphosphonic acid esters and their ethoxylates.
  • the cationic emulsifiers include quaternary ammonium compounds with a long-chain aliphatic radical, e.g. Distearyldimonium Chloride.
  • amphoteric emulsifiers include alkylamininoalkane carboxylic acids, betaines, sulfobetaines, imidazoline derivatives.
  • emulsifiers which include beeswax, wool wax, lecithin and sterols.
  • O / W emulsifiers can, for example, advantageously be selected from the group of the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated products, for example the fatty alcohol ethoxylates, the ethoxylated wool wax alcohols, the polyethylene glycol ethers of the general formula RO - (- CH 2 -CH 2 - O-) n-R ', the fatty acid ethoxyate of the general formula R-COO - (- CH2-CH 2 -O-) n -H, the etherified fatty acid ethoxyate of the general formula R-COO - (- CH2-CH2 -O) n -R ', the esterified fatty acid ethoxylate of the general formula R-COO - (- CH2-CH 2 -O-) n -C (O) -R', the polyethylene glycol glycerin fatty acid ester, the ethoxy
  • n and m each independently represent an integer from 1 to 40, preferably 5 to 30.
  • the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated O / W emulsifiers selected are particularly advantageously selected from the group of substances with HLB values of 11-18, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5 if the O / V emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers can also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of the ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • cetyl alcohols cetylstearyl alcohols
  • cetearyl alcohols cetearyl alcohols
  • Polyethylene glycol (12) lauryl ether (Laureth-12), polyethylene glycol (12) isolauryl ether (Isolaueth-12).
  • Polyethylene glycol (12) oleate, Polyethylene glycol (13) oleate, Polyethylene glycol (14) oleate, Polyethylene glycol (15) oleate, Polyethylene glycol (16) oleate, Polyethylene glycol (17) oleate, Polyethylene glycol (18) oleate, Polyethylene glycol (19) oleate, polyethylene glycol (20) oleate, sodium laureth-11-carboxylate can advantageously be used as the ethoxylated alkyl ether carboxylic acid or its salt.
  • Sodium laureth 1-4 sulfate can advantageously be used as alkyl ether sulfate.
  • Polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can advantageously be used as the ethoxylated cholesterol derivative.
  • Polyethylene glycol (25) soyasterol has also proven itself.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl capthalate, caprinate ) glyceryl oleate, polyethylene glycol
  • sorbitan esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorb ' rtan monooleate.
  • W / O emulsifiers that can be used are: fatty alcohols with 8 to 30 carbon atoms, monoglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18 carbon atoms, and diglycerol esters saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12-18, carbon atoms, monoglycerol ethers of saturated and / or unsaturated, branched ter and / or unbranched alcohols with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 C-atoms, diglycerol ethers of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 8 to 24, in particular 12 - 18 C-atoms, propylene glycol esters saturated and / or unsaturated, branched
  • W / O emulsifiers are glyceryl Glycerylmonoi- sostearat, glyceryl monomyristate monoisostearate, glyceryl, diglyceryl monostearate, Diglyceryl-, propylene glycol, propylene glycol monoisostearate glycol, propylene colmonocaprylat, propylene glycol monolaurate, sorbitan, Sorbitanmo-, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, Cetylalko- hol, Stearyl alcohol, arachidyl alcohol, behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl monocaprylate.
  • Preparations according to the invention in the form of emulsions preferably also contain one or more hydrocolloids.
  • hydrocolloids can advantageously be selected from the group consisting of gums, polysaccharides, cellulose derivatives, layered silicates, polyacrylates and / or other polymers.
  • Preparations according to the invention which are present as hydrogels contain one or more hydrocolloids. These hydrocolloids can advantageously be selected from the aforementioned group.
  • Gums include plant or tree sap that harden in the air and form resins or extracts from aquatic plants. Gum arabic, locust bean gum, tragacanth, karaya, guar gum, pectin, gellan gum, carrageenan, agar, algine, chondrus, xanthan gum can advantageously be selected from this group for the purposes of the present invention.
  • derivatized gums such as hydroxypropyl guar (Jaguar® HP 8) is also advantageous.
  • the polysaccharides and derivatives include, for example, hyaluronic acid, chitin and chitosan, chondroitin sulfates, starch and starch derivatives.
  • the cellulose derivatives include, for example, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose.
  • Layered silicates contain naturally occurring and synthetic clays such as Montmorillonite, bentonite, hectorite, laponite, magnesium aluminum silicates such as Veegum®. These can be used as such or in a modified form such as e.g. Stearylalkonium hektorite.
  • silica gels can also advantageously be used.
  • the polyacrylates include e.g. Carbopol types from Goodrich (Carbopol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 or Pemulen TR2).
  • Carbopol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 or Pemulen TR2 e.g. Polyacrylamides (Seppigel 305), polyvinyl alcohols, PVP, PVP / VA copolymers, polyglycols.
  • the oligoribonucleotides used according to the invention are inserted into aqueous systems or surfactant preparations for cleaning the skin and hair.
  • the cosmetic preparations according to the invention preferably also contain auxiliaries as are usually used in such preparations, e.g.
  • Preservatives bactericides, deodorizing substances, antiperspirants, insect repellents, vitamins, anti-foaming agents, dyes, pigments with a coloring effect, thickening agents, softening substances, moisturizing and / or moisturizing substances (moisturizers), or other common components of a cosmetic Formulation such as polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives, antioxidants and in particular UV absorbers.
  • a cosmetic Formulation such as polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives, antioxidants and in particular UV absorbers.
  • Moisturizers are substances or mixtures of substances that give cosmetic or dermatological preparations the property of reducing the release of moisture from the horny layer (also known as trans-epidermal water loss (TEWL)) and / or hydrating the skin after application or distribution on the skin surface To influence the horny layer positively.
  • Advantageous moisturizers for the purposes of the present invention are, for example, glycerol, lactic acid, pyrrolidone carboxylic acid and urea. It is also particularly advantageous to use polymeric moisturizers from the group of water-soluble and / or water-swellable and / or water-gellable polysaccharides.
  • Hyaluronic acid for example, is particularly advantageous and / or a fucose-rich polysaccharide, which is filed in the Chemical Abstracts under the registration number 178463-23-5 and z. B. is available under the name Fucogel 1000 from the company SOLABI A SA.
  • glycerin When used as a particularly preferred moisturizer, glycerin is preferably used in an amount of 0.05-30% by weight, particularly preferably 1-10%.
  • the cosmetic compositions can advantageously also contain one or more of the following natural active ingredients or a derivative thereof: alpha-lipoic acid, phytoene, D-biotin, coenzyme Q10, alpha glucosylrutin, carnitine, camosin, natural and / or synthetic isoflavonoids, creatine, hops or hop-malt extract, taurine.
  • active ingredients that positively influence aging skin which reduce the formation of wrinkles or existing wrinkles, such as bioquinones and especially ubiquinone Q10, soy, creatinine, creatine, liponamide, or promote the restructuring of connective tissue, such as isoflavone, in the Formulations according to the invention can be used very well.
  • the formulations are particularly suitable for combination with active ingredients to support skin functions in dry skin, in particular dry skin such as serinol and osmolytes, for example taurine.
  • active ingredients to support skin functions in dry skin, in particular dry skin such as serinol and osmolytes, for example taurine.
  • active ingredients to alleviate or positively influence irritant skin conditions proved to be similar, be it with sensitive ones.
  • Skin in general or in the case of skin irritated by noxious substances (UV light, chemicals), as advantageous.
  • Active substances such as sericosides, various extracts of licorice, licochalcone, in particular licochalcone A, silymarin, silyphos, dex panthenol, inhibitors of prostaglandin metabolism (especially cyclooxygenase) and leukotriene metabolism (especially 5-lipoxygenase, but also of the 5-lipoxygenase inhibitor protein (FLAP).
  • FLAP 5-lipoxygenase inhibitor protein
  • compositions according to the invention contain one or more UV absorbers.
  • Preferred UV absorbers are those which absorb in the range of UVB and / or U VA rays.
  • UVB radiation which are derivatives of 3-benzylidene camphor, 4-aminobenzoic acid, cinnamic acid, salicylic acid, benzophenone and also 2-phenylbenzimidazole. Filters with an absorption maximum in the range of 308 nm are preferred, since this is where the maximum erythema effectiveness of sunlight lies.
  • UV-A filter substances for the purposes of the present invention are dibenzoyl methane derivatives, in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxydibenzoylmethane (CAS No. 70356-09-1), which is available from Givaudan under the Parsol brand ® 1789 and is sold by Merck under the trade name Eusolex® 9020.
  • dibenzoyl methane derivatives in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxydibenzoylmethane (CAS No. 70356-09-1), which is available from Givaudan under the Parsol brand ® 1789 and is sold by Merck under the trade name Eusolex® 9020.
  • the preparations according to the invention advantageously contain substances that absorb UV radiation in the UV-A and / or UV-B range, the total amount of filter substances, for. B. 0.1 wt .-% to 30 wt .-%, preferably 0.5 to 20 wt .-%, in particular 1.0 to 15.0 wt .-%, based on the total weight of the preparations to cosmetic
  • UV-A filter substances are the phenylene-1,4-bis (2-benzimidazyl) -3,3'-5,5'-tetrasulfonic acid
  • salts especially the corresponding sodium, potassium or triethanolammonium salts, in particular the phenylene-1-4 -benzimidazy -S.S'-S. ⁇ '-tetrasulfonic acid-bis-sodium salt
  • 1,4-di (2-oxo-10-sulfo-3-bomylidenemethyl) benzene and its salts especially the corresponding 10-sulfato compounds, especially the corresponding sodium, potassium or triethanolammonium salt
  • benzene-1,4-di (2-oxo-3-bornylidenemethyl-10-sulfonic acid is also called benzene-1,4-di (2-oxo-3-bornylidenemethyl-10-sulfonic acid
  • Advantageous UV filter substances in the sense of the present invention are also so-called broadband filters, i.e. Filter substances that absorb both UV-A and UV-B radiation.
  • Advantageous broadband filters or UV-B filter substances are, for example, bis-resorcinyltriazine derivatives with the following structure:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group of branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms or represent a single hydrogen atom. Particularly preferred are the 2,4-bis - ⁇ [4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy] phenyl ⁇ -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine (INCI: Aniso triazine ), which is available under the trade name Tinosorb® S from CIBA-Chemikalien GmbH and the 4,4, 4 "- (1,3,5-triazine-2,4,6-triyltriimino) -tris-benzoic acid tris (2-ethylhexyl ester), synonymous: 2,4,6-tris [anilino- (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)] - 1,3,5-triazine (INCI: octyl triazone)
  • UV filter substances which the structural motif
  • UV filter substances for the purposes of the present invention, for example the s-triazine derivatives described in European patent application EP 570 838 A1, the chemical structure of which is given by the generic formula
  • R represents a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups,
  • X represents an oxygen atom or an NH group
  • Ri is a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl radical, a C 5 -Ci 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups, or a hydrogen atom, an alkali metal atom, an ammonium group or a group of formula
  • A represents a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl radical, a C 5 -Ci 2 cycloalkyl or aryl radical, optionally substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl groups
  • R 3 is a hydrogen atom or represents a methyl group
  • n represents a number from 1 to 10
  • R 2 is a branched or unbranched -C 8 alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more C1-C4 alkyl groups, when X represents the NH group, and a branched or unbranched -CC 8 -alkyl radical, a C 5 -C 2 -cycloalkyl radical, optionally substituted with one or more CC 4 - alkyl groups, or a hydrogen atom, an alkali metal atom, an ammonium group or a group of the formula
  • A represents a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl radical, a C 5 -C 2 cycloalkyl or aryl radical, optionally substituted with one or more C1-C4 alkyl groups
  • R3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • n represents a number from 1 to 10 when X represents an oxygen atom.
  • a particularly advantageous UV filter substance in the sense of the present invention is also an asymmetrically substituted s-triazine, the chemical structure of which is represented by the formula
  • dioctylbutylamidotriazon (INCI: Dictylbutamidotriazone) and is available under the trade name UVA SORB HEB from Sigma 3V.
  • An advantageous broadband filter for the purposes of the present invention is 2,2'-methylene-bis- (6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1, 1, 3,3-tetramethylbutyl) -phenol) [INCI : Bisoctyltriazole], which is characterized by the chemical structural formula
  • Tinosorb® M is identified and is available under the trade name Tinosorb® M from CIBA Chemical GmbH.
  • An advantageous broadband filter in the sense of the present invention is also the 2- (2H-benzotriazole ⁇ -ylH-methyl- ⁇ -p-methyl-S-II.SSS-tetramethyl-1-KtrimethylsilylJoxyjdisiloxanyl] propyl] phenol (CAS no .: 155633-54-8) with the INCI name Drometrizole Trisiloxane, which is characterized by the chemical structural formula
  • the UV-B filters can be oil-soluble or water-soluble.
  • Advantageous oil-soluble UV-B filter substances are e.g. E.g .: 3-benzylidene camphor derivatives, preferably 3- (4-methylbenzylidene) camphor, 3-benzylidene camphor; 4-aminobenzoic acid derivatives, preferably 4- (dimethylamino) benzoic acid (2-ethylhexyl) ester, 4- (dimethylamino) benzoic acid amyl ester; 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy) - 1,3,5-triazine; Esters of benzalmalonic acid, preferably 4-methoxybenzalmalonic acid di (2-ethylhexyl) ester; Esters of cinnamic acid, preferably 4-methoxycinnamic acid (2-ethylhexyl) ester, 4-methoxyc
  • Advantageous water-soluble UV-B filter substances are e.g. B. salts of 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid, such as its sodium, potassium or triethanolammonium salt, and the sulfonic acid itself; Sulfonic acid derivatives of 3-benzylidene camphor, such as. B. 4- (2-oxo-3-bornylidene methyl) benzenesulfonic acid, 2-methyl-5- (2-oxo-3-bornylidene methyl) sulfonic acid and salts thereof.
  • a further light protection filter substance to be used advantageously according to the invention is ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate (octocrylene), which is available from BASF under the name Uvinul ® N 539 and is distinguished by the following structure:
  • polymer-bound or polymeric UV filter substances in preparations according to the present invention, in particular those as described in WO-A-92/20690.
  • Benzoxazole derivatives such as, in particular, 2,4-bis- [5-1 (dimethylpropyl) benzoxazol-2-yl- (4-phenyl) -imino] -6- (2-ethylhexyl) imino-1 are also particularly advantageous according to the invention , 3,5-triazine with the CAS No.
  • compositions according to the invention can contain antioxidants to protect the cosmetic preparation itself or to protect the constituents of the cosmetic preparations from harmful oxidation processes.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-camosin, D-camosin, L- Camosin and its derivatives (e.g. Anserin), carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, retinol, aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (e.g.
  • amino acids eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles eg urocanic acid
  • peptides such as D, L-camosin, D-camosin, L- Camosin and its derivatives (e.g. Ans
  • thioredoxin glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl -, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, dilauryl thiodipropionate, Distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and their derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (e.g.
  • buthioninsulfoximines homocystinsulfoximines, buthioninsulfones, penta-, hexa-, heptathioninsulfoximines
  • very low tolerable dosages for example, very low tolerable doses
  • metal chelators eg ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin
  • ⁇ -hydroxy acids eg citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin , EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives (e.g.
  • ⁇ -linolenic acid linoleic acid, oleic acid
  • folic acid and their derivatives alanine diacetic acid, flavonoids, polyphenols, catechins, vitamin C and derivatives (e.g.
  • ascorbyl palmitate Mg -Ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), tocopherols and derivatives (eg vitamin E acetate), and konferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives, ferulic acid and its derivatives, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, nordihydroguajak resinic acid, nordihydrophyroxyne, trihydroxybenzate, trihydric acid, trihydric acid, trihydric acid, trihydric acid, trihydroxy acid, de- derivatives, mannose and their derivatives, zinc and its derivatives (e.g.
  • the amount of the antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.001 to 30% by weight, particularly preferably 0.05 to 20% by weight, in particular 1 to 10% by weight, based on the total weight of the preparation ,
  • Cosmetic and therapeutic preparations according to the invention advantageously also contain inorganic pigments based on metal oxides and / or other metal compounds which are sparingly soluble or insoluble in water, in particular the oxides of titanium (TiO 2 ), zinc (ZnO), iron (eg Fe O 3 ), Zirconium (ZrO 2 ), silicon (SiO), manganese (e.g. MnO), aluminum (AI 2 O 3 ), cerium (e.g. Ce 2 O 3 ), mixed oxides of the corresponding metals and mixtures of such oxides. Pigments based on TiO 2 are particularly preferred.
  • the inorganic pigments are present in hydrophobic form, ie that they have been treated to be water-repellent on the surface.
  • This surface treatment can consist in that the pigments are provided with a thin hydrophobic layer by methods known per se. Such a method consists, for example, in that the hydrophobic surface layer is produced after a direction according to n TiO 2 + m (RO) 3 Si-R '-> n TiO 2 (surface), n and m being stoichiometric to be used at will Parameters, R and R 'the desired organic residues.
  • hydrophobized pigments shown in analogy to DE-OS 33 14 742 are advantageous.
  • Advantageous TiO 2 pigments are available, for example, under the trade names MT 100 T from TAYCA, M 160 from Kemira and T 805 from Degussa.
  • Preparations according to the invention especially if crystalline or microcrystalline solids, for example inorganic micropigments, are to be incorporated into the preparations according to the invention, also anionic, nonionic and / or amphoteric re surfactants included.
  • Surfactants are amphiphilic substances that can dissolve organic, non-polar substances in water.
  • hydrophilic parts of a surfactant molecule are mostly polar functional groups, for example -COO " , -OSO 3 2" , -SO 3 ' , while the hydrophobic parts generally represent non-polar hydrocarbon radicals.
  • Surfactants are generally classified according to the type and charge of the hydrophilic part of the molecule. Four groups can be distinguished here, namely anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants and nonionic surfactants.
  • Non-ionic surfactants do not form ions in an aqueous medium.
  • Anionic surfactants to be used advantageously are: Acylamino acids (and their salts), such as (1) acylglutamates, for example sodium acylglutamate, di-TEA-palmitoylaspartate and sodium caprylic / capric glutamate; (2) acyl peptides, for example palmitoyl-hydrolyzed milk protein, sodium cocoyl-hydrolyzed soy protein and sodium / potassium cocoyl-hydrolyzed collagen; (3) sarcosinates, for example myristoyl sarcosin, TEA-lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl sarcosinate and sodium cocoyl sarcosinate; (4) taurates, for example sodium lauroyl taurate and sodium methyl cocoyl taurate; (5) acyl lactylates such as lauroyl lactylate and caproyl lactylate; (6) Alanines;
  • Carboxylic acids and derivatives such as lauric acid, aluminum stearate, magnesium alkanolate and zinc undecylenate; Ester carboxylic acids, for example calcium stearoyl lactylate, laureth-6 citrate and sodium PEG-4 lauramide carboxylate; Ether carboxylic acids, for example sodium laureth-13 carboxylate and sodium PEG-6 cocamide carboxylate;
  • Carboxylic acids, ester carboxylic acids and ether carboxylic acids preferably contain 1 to 50 and in particular 2 to 30 carbon atoms.
  • Phosphoric acid esters and salts such as, for example, DEA-oleth-10-phosphate and dilureth-4-phosphate;
  • Sulfonic acids and salts such as (1) acyl isethionates, for example sodium / ammonium cocoyl isethionate; (2) alkylarylsulfonates; (3) alkyl sulfonates, for example sodium coconut monoglyceride sulfate, sodium C 12 - ⁇ olefin sulfonate, sodium lauryl sulfoacetate and magnesium PEG-3 cocamide sulfate; (4) sulfosuccinates, for example dioctyisodium sulfosuccinate, disodium laureth sulfosuccinate, disodium lauryl sulfosuccinate and disodium undecyleneamido MEA sulfosuccinate;
  • Schwefelcherester such as (1) alkyl ether sulfate, for example sodium, ammonium, magnesium, MIPA, TIPA Lau rethsulfat sulfate, sodium and sodium C 12 - 13 Parethsu I- fat; (2) alkyl sulfates, e.g. sodium, ammonium and TEA lauryl sulfate.
  • alkyl ether sulfate for example sodium, ammonium, magnesium, MIPA, TIPA Lau rethsulfat sulfate, sodium and sodium C 12 - 13 Parethsu I- fat
  • alkyl sulfates e.g. sodium, ammonium and TEA lauryl sulfate.
  • Cationic surfactants to be used advantageously are alkylamines, alkylimidazoles, ethoxylated amines and quaternary surfactants and esterquats.
  • Quaternary surfactants contain at least one N atom that is covalently linked to 4 alkyl or aryl groups. Regardless of the pH value, this leads to a positive charge.
  • Alkyl betaine, alkyl amidopropyl betaine and alkyl amidopropyl hydroxysulfain are advantageous.
  • the cationic surfactants used according to the invention can furthermore preferably be selected from the group of quaternary ammonium compounds, in particular Benzyltrialkylammonium chlorides or bromides, such as Benzyldimethylstea- rylammoniumchlorid, also alkyltrialkylammonium, for example cetyltrimethylammonium ammonium chloride or bromide, alkyldimethylhydroxyethylammonium chlorides or bromides, dialkyldimethylammonium chlorides or bromides, Alkylamidethyltrimethylammonium- ether sulfates, alkylpyridinium salts, for example, lauryl or C ⁇ tylpyrimidiniumchlorid, imidazoline derivatives and compounds with cationic character such as amine oxides, for example alkyldimethylamine oxides or alkylaminoethyldimethylamine oxides. Cetyltrimethylammonium salts are
  • Amphoteric surfactants to be used advantageously are (1) acyl- / dialkylethylenediamine, for example sodium acylamphoacetate, disodium acylamphodipropionate, disodium alkyl amphodiacetate, sodium acylamphohydroxypropylsulfonate, disodium acylamphodiacetate and sodium acylamphopropionate; (2) N-alkyl amino acids, for example aminopropyl alkyl glutamide, alkyl aminopropionic acid, sodium alkyl imidodipropionate and lauroamphocarboxyglycinate.
  • acyl- / dialkylethylenediamine for example sodium acylamphoacetate, disodium acylamphodipropionate, disodium alkyl amphodiacetate, sodium acylamphohydroxypropylsulfonate, disodium acylamphodiacetate and sodium acylamphopropionate
  • N-alkyl amino acids for example amino
  • Nonionic surfactants to be used advantageously are (1) alcohols; (2) alkanolamides such as Cocamide MEA / DEA / MIPA; (3) amine oxides such as cocoamidopropylamine oxide; (4) esters formed by esterification of carboxylic acids with ethylene oxide, glycerin, sorbitan or other alcohols; (5) ethers, for example ethoxylated / propoxylated alcohols, ethoxylated / propoxylated esters, ethoxylated /, propoxylated glycerol esters, ethoxylated / propoxylated cholesterols, ethoxylated / propoxylated triglyceride esters, ethoxylated propoxylated lanolin, ethoxylated / propoxylated polysiloxanes, such as propoxylated POEglycosides and propoxylated POEglycos and ethoxylated Lauryl gluco
  • the surface-active substance can be present in the preparations according to the invention in a concentration between 1 and 95% by weight, based on the total weight of the preparations.
  • Preparations for medical use do not differ in their composition from cosmetic products and can also contain the substances mentioned above. They differ from them primarily in that they have to go through a special approval process.
  • the invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments. In the examples, all figures relate to% by weight, unless stated otherwise. In all of these it is possible in individual cases that the above-mentioned concentration values are slightly exceeded or fallen short of and that preparations according to the invention are nevertheless obtained. In view of the wide-ranging variety of suitable components of such preparations, this is not unexpected for the person skilled in the art, so that he knows that the present invention will not be left behind in the event of such exceeding or falling short.
  • Example 1 Preparation of PIT Emulsions By mixing the components listed in the table, phase inversion temperature emulsions (PIT emulsions) of the composition likewise given were prepared. SsDNA was used as the oligoribonucleotide.
  • Analog PIT formulations were obtained by using MITF (SequenceNameComp 2) or p-protein (SequenceNameComp 14) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of Anti-SequenceNameComp 5, Anti-SequenceNameComp 15 and Anti-SequenceNameComp 18 received.
  • the expression anti-MITF-ssDNA (SequenceNameComp 1) or anti-MITF-ssDNA (SequenceNameComp 3) denotes MITF antisense oligonucleotides which hybridize with the sequence SequenceName 1 or SequenceName 3.
  • the other terms used in this and the other examples for the oligonucleotides used are to be understood analogously.
  • Example 2 Production of creams based on oil-in-water emulsions
  • creams of the composition were prepared.
  • Example 3 Preparation of water-in-oil emulsions By mixing the components shown in the table, water-in-oil emulsions of the composition likewise given were prepared.
  • Analog emulsions were obtained using p-protein (SequenceNameComp 13 and 15) or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of SequenceNameComp 1, 2 and 5 and SequenceNameComp 13 and 15.
  • Example 5 Preparation of a gel cream By mixing the components specified in the table, a gel cream of the composition likewise given was prepared. The pH of the gel cream was then adjusted to 6.0.
  • Analog gel creams were prepared using MITF (SequenceNameComp 2, 3 and 5) or pProtein (SequenceNameComp 13, 16 and 17) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of SequenceNameCo p 13 , 16 and 17 and SequenceNameComp 2, 3 and 5.
  • Example 6 Preparation of a cream based on a water-in-oil emulsion. By mixing the components given in the table, a cream of the composition likewise given was prepared on the basis of a water-in-oil dispersion.
  • Analog creams were made using MITF (SequenceNameComp 1, 2, 5 and 7 or p-protein (SequenceNameComp 14, 15 and 19) antisense oligonucleotides or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of these antisense oligonucleotides.
  • Example 7 Preparation of a cream based on a water-in-oil-in-water emulsion
  • a cream of the composition likewise specified was prepared on the basis of a water-in-oil-in-water dispersion.
  • Analog creams were obtained by using the MITF antisense oligonucleotides (SequenceNameComp 1 and 5) or 0.1% by weight of a mixture of equal parts of SequenceNameComp 13 and 21 and SequenceNameComp 1 and 5.

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Abstract

Oligonukleotid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, das in der Lage ist, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die ein oder mehrere an der Pig­mentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen kodieren, wobei diese an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen an: I) der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen) und/oder an der II) Expression dieser Melanosomen-Strukturen und/oder am III) Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligt sind.

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Beschreibung
Antisense-Oliqonukleotide zur Behandlung von unerwünschter Pigmentierunq der Haut und der Haare
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Antisense- Oligonukleotiden, die sich zur Behandlung und Prophylaxe unerwünschter Hautpigmen- tierung (Hautbräunung) eignen, wie sie beispielsweise infolge von UV-Bestrahlung auftritt. In gleicherweise betrifft die vorliegende Erfindung unerwünschte Pigmentierung der Haare. In einer bevorzugten Ausführungsfbrm betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung unerwünschter Pigmentierung, beispielsweise lokaler Hyper- und Fehlpigmentierungen (Leberflecken, Sommersprossen, Altersflecken, Melasma, postinflammatorische Hyperpigmentierung), aber auch rein die kosmetischen Aufhellung größerer, dem individuellen Hauttyp an sich durchaus angemessen pigmentierter Hautflächen.
Für die Pigmentierung der Haut verantwortlich sind die Melanozyten, welche in der untersten Schicht der Epidermis, dem Stratum basale, neben den Basalzellen als - je nach Hauttyp entweder vereinzelt oder aber mehr oder weniger gehäuft auftretende - pig - mentbildende Zellen vorzufinden sind. Melanozyten enthalten als charakteristische Zellor- ganellen Melanosomen, in denen das Melanin gebildet wird. Unter anderem bei Anregung durch UV-Strahlung wird verstärkt Melanin gebildet. Dieses wird über die lebenden Schichten der Epidermis (Keratinozyten) letztlich in die Hornschicht (Corneozyten) transportiert und ruft eine mehr oder weniger ausgeprägte bräunliche bis braun-schwarze Hautfarbe hervor. Melanin wird als Endstufe eines oxidativen Prozesses gebildet, in wel- ehern Tyrosin unter Mitwirkung der Enzyms Tyrosinase über mehrere Zwischenstufen zu den braun bis braun-schwarzen Eumelaninen (DHICA- und DHI-Melanin) bzw. unter Be- teiligung von schwefelhaltigen Verbindungen zum rötlichen Phäomelanin umgewandelt wird. DHICA- und DHI-Melanin entstehen über die gemeinsamen Zwischenstufen Dopa- chinon und Dopachrom. Letzteres wird, teilweise unter Beteiligung weiterer Enzyme, entweder in lndol-5,6-Chinon-Carbonsäure oder in lndol-5,6-Chinon umgesetzt, woraus die beiden genannten Eumelanine entstehen. Die Entstehung von Phäomelanin läuft unter anderem über die Zwischenprodukte Dopachinon und Cysteinyldopa. Gesteuert wird die Expression der Melanin-synthetisierenden Enzyme durch einen spezifischen Transkriptionsfaktor (microphthalmia- associated transcription factor, MITF). Neben den beschriebenen enzymatischen Prozessen der Melanin-Synthese sind in den Melanosomen noch weitere Proteine für die Melanogenese von Bedeutung. Eine wichtige Rolle scheint hier dem sogenannten p-Protein zuzukommen, wobei die exakte Funktion noch unklar ist.
Neben dem zuvor beschriebenen Prozess der Melanin-Synthese in den Melanozyten, ist bei der Pigmentierung der Haut auch der Transfer der Melanosomen, deren Verbleib in der Epidermis sowie deren Abbau und der Abbau des Melanins von entscheidender Be- deutung. Es konnte gezeigt werden dass für den Transport der Melanosomen aus den Melanozyten in die Keratinozyten der PAR-2-Rezeptor bedeutsam ist (M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sei., 113:3093-101). Ferner haben Größe und Form der Melanosomen Ein- fluss auf ihre lichtstreuenden Eigenschaften und somit das farbliche Erscheinungsbild der Haut. So findet man bei Schwarzafrikanern verstärkt große spheroidale, einzeln voriie- gende Melanosomen, während man bei Kaukasiem eher kleinere, in Gruppen vorkommende Melanosomen vorfindet.
Grundsätzlich kann man bei der Pigmentierung der Haut also Strukturen unterscheiden, die • am eigentlichen Melanin-Synthseprozess in den Melanosomen (Tyrosianse, TRP- 1, TRP-2, p-Protein) • am Transfer / an der Verteilung der Melanosomen an die benachbarten Zellen, insbesondere Keratinozyten (PAR-2) sowie • an der Expression der o.g. Strukturen (insbesondere über den Transkriptionsfaktor MITF) beteiligt sind.
Probleme mit Hyperpigmentierung der Haut haben vielfältige Ursachen bzw. sind Begleiterscheinungen vieler biologischer Vorgänge, z.B. UV-Strahlung (z.B. Sommersprossen, Ephelidβs), genetische Disposition, Fehlpigmentierung der Haut bei der Wundheilung bzw. -vernarbung (postinflammatorische Hyperpigmentierung) oder der Hautalterung (z.B. Lβntigines seniles).
Es sind Wirkstoffe und Zubereitungen bekannt, welche der Hautpigmentierung entgegenwirken. Im praktischen Gebrauch sind im wesentlichen Präparate auf der Grundlage von Hydrochinon, welche aber einesteils erst nach mehrwöchiger Anwendung ihre Wirkung zeigen, deren übertrieben lange Anwendung andererseits aus toxikologischen Gründen bedenklich ist. Von Albert Kligman et al. wurde eine sogenannte Triformula entwickelt, die eine Kombination aus 0.1% Tretinoin, 5.0% Hydroquinone, 0.1% Dexamethasone darstellt (A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48). Allerdings ist auch diese Formulie- rung wegen möglicher irreversibler Veränderungen im Pigmentierungssystem der Haut sehr umstritten. Auch ist die Verwendung von Quecksilberverbindungen gebräuchlich, was ebenfalls toxikologisch höchst bedenklich ist. Ferner finden hautschälende Methoden (chemische und mechanische „Peelings") Anwendung, die jedoch häufig entzündliche Reaktionen nach sich ziehen und aufgrund danach eintretender postinflammatorischer Hyperpigmentierungen sogar zu stärkerer statt verminderter Pigmentierung führen können.
In der Kosmetik ist neben der Hautgesundheit und der Hautpflege auch die Haarpflege ein äußerst intensiv erforschter Bereich. Haar ist das aus Hörn bestehende, fadenförmige, fast universelle (an Handflächen, Fuß- sohlen, Streckseiten der Zehen-, Fingerendglieder fehlende) Hautanhangsgebilde; unterschieden als Langhaar (die Kopf-, Bart-, Achsel-, Schamhaare = Capilli, Barba, Hirci bzw. Pubes; beim Mann auch Brusthaar), Kurz-, Borstenhaar (Supercilia, Cilia, Vibrissae, Tra- gi) und Wollhaar (Lanugo, Velushaar). Der Aufbau all dieser Haare ist im groben und ganzen ähnlich: zentral das Haarmark (aus Epithelzellen mit eosinophilen Hornsubstanzköm- chen = Trichohyalin-Granula), umgeben von der Haarrinde (aus verhornten Zellen; enthält Pigmente) und dem Haaroberhäutchen (Cuticula pili; kernlose Epidermisschicht) sowie von Schichten der epitheiialen und bindegewebigen Haarscheide.
Das Haar gliedert sich in den aus der Haut ragenden Haarschaft und die in die Unterhaut reichende, schräge Haarwurzel, deren Schichten etwa denen der Oberhaut entsprechen. Das verdickte untere Wurzelende, die Haarzwiebel, sitzt einem in sie hineinragenden, gefäßhaltigen Bindegewebszapfen, der Haarpapille, auf (beide als Haarboden). Die Zwiebel ist in der Anfangs- ( = Anagen-) phase, der sich zyklisch wiederholenden Haarbildung zwiebelartig geschichtet infolge ständiger Neubildung von Zellen durch ihre papillennahe Schicht (Matrix), später dann geschlossen, kolbig, ganz verhornt (Kolbenhaar) und wird schließlich, in der End- ( = Telogen-) phase, durch ein neues Haar - ausgehend von einer sich neu bildenden Haarpapille - in Richtung Follikelöffnung verdrängt.
Verantwortlich für die persönliche Haarfarbe ist das Melanin. Gebildet wird das Melanin in den Melanozyten, Zellen, die in der Haarzwiebel assoziiert mit den Keratinozyten des Haarmarks vorkommen. Melanozyten enthalten als charakteristische Zellorganellen Melanosomen, in denen das Melanin gebildet wird. Dieses wird über die langen Dendriten der Melanozyten in die Keratinozyten der präkortikalen Matrix transferiert und ruft die mehr oder weniger ausgeprägte blonde bis braun-schwarze Haarfarbe hervor. Die Prozesse der Melanin-Synthese und der Verteilung der Melanins in die Haare erfolgen analog zu den zuvor beschriebenen Prozessen.
Das Eumelanin ist das Schwarz-Braun-Pigment. Es entscheidend hauptsächlich über die Farbtiefe des Haares. In braunem und schwarzem Haar kommt es in deutlich erkennba- ren Körnchen vor.
Das Phaeomelanin ist das Rot-Pigment. Es ist verantwortlich für hellblonde, blonde und rote Haare. Dieses Melanin ist von seiner Struktur her sehr viel feiner und kleiner. Aus den verschiedenen Anteilen der Melanintypen entstehen die verschiedenen Haarfarben: • Blondes Haar enthält wenig Eumelanin und viel Phaeomelanin. • Dunkles Haar enthält viel Eumelanin und wenig Phaeomelanin. • Rotes Haar hat ebenfalls wenig Eumelanin und sehr viel Phaeomelanin. • Alle dazwischenliegenden Haarschattierungen entstehen aus unterschiedlichen Mischungsverhältnissen der beiden Melanintypen.
Ablaufen kann der Pigmentbildungsprozeß nur, wenn genügend Tyrosinase zur Verfü- gung steht. Dieses Enzym wird mit zunehmendem Alter seltener gebildet. Das führt dann nach und nach zu grauen Haaren. Der Grund: mit wenig Tyrosinase wird auch immer weniger Tyrosin gebildet. So nimmt auch die Produktion von Melanin ab. Das fehlende Melanin wird durch die Einlagerung von Luftbläschen ersetzt. Die Haare erscheinen grau.
Dieser Prozess ist in der Regel schleichend. Er beginnt an den Schläfen und weitet sich dann auf die gesamte Kopfbehaarung aus. Danach erwischt es den Bart und die Augenbrauen. Zuletzt sind schließlich alle Haare des Körpers grau. Medizinisch werden graue Haare als Canities bezeichnet. Es gibt verschiedene Möglichkeiten des Ergrauens. Vorzeitiges Ergrauen, ab dem 20 Lebensjahr, nennt sich auch Canities praecox.
Die Canities symptomatica, oder symptomatisches Ergrauen der Haare, kann verschiede- ne Ursachen haben. Dazu gehören: • Perniziöse Anämie (Vitamin-B-Mangelanämie), • schwere endokrinologische Störungen, z. B. bei Schilddrüsenerkrankungen. • akute, fieberhafte Erkrankungen, • Arzneimittelnebenwirkungen, • Kosmetika, • Metalle.
Die Färbung von Haaren, insbesondere von lebenden menschlichen Haaren, mit Hilfe natürlicher Farbstoffe, wie dies seit dem Altertum insbesondere für den Farbstoff Henna bekannt ist, und die seit Jahren zugunsten synthetischer Farbstoffe in den Hintergrund gedrängt wurden, bildet seit einigen Jahren den Gegenstand eines neuen Interesses. Nachteilig ist der durch Henna entstehende rote Farbton.
Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die Melaninproduktion ab, die die Haarfarbe bewirkt: die Haare werden grau bzw. weiß. Es ist ein kosmetischer Wunsch bei einigen Verbrauchern, diesen Prozess umzukehren bzw. langsamer ablaufen zu lassen. Hierzu verwendet die kosmetische Industrie in einigen Ländern Bleiacetat, das giftig ist und daher in der europäischen Kosmetikverordnung verboten ist. Dieses Bleiacetat wird vorzugsweise als Lösung auf die Haare aufgebracht und verbleibt dort längere Zeit, ohne abgewaschen zu werden.
Für das Färben von keratinhaltigen Fasern, z. B. Haaren, Wolle oder Pelzen, kommen im allgemeinen entweder direktziehende Farbstoffe oder Oxidationsfarbstoffe, die durch oxi- dative Kupplung einer oder mehrerer Entwicklerkomponenten untereinander oder mit einer oder mehreren Kupplerkomponenten entstehen, zur Anwendung. Kuppler- und Entwicklerkomponenten werden auch als Oxidationsfarbstoffvorprodukte bezeichnet.
Als Entwicklerkomponenten werden üblicherweise primäre aromatische Amine mit einer weiteren, in para- oder ortho-Position befindlichen freien oder substituierten Hydroxy- oder Aminogruppe, Diaminopyridinderivate, heterocyclische Hydrazone, 4-Aminopyrazolon- derivate sowie 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin und dessen Derivate eingesetzt. Spezielle Vertreter sind beispielsweise p-Phenylendiamin, p-Toluylendiamin, 2,4,5,6- Tetraaminopyrimidin, p-Aminophenol, N.N-Bis-^-hydroxyethy -p-phenylendiamin, 2-(2,5- Diaminophenyl)-ethanol, 2-(2,5-Diaminophenoxy)-ethanolI 1- Phenyl -3-carboxyamido-4- amino-pyrazolon-5, 4-Amino-3-methylphenol, 2-Aminomethyl-4-aminophenol, 2-Hydroxy- 5 methyl-4-aminophenol, 2-Hydroxy-4,5,6-triaminopyrimidin1 2l4-Dihydroxy-5,6-diaminopyri- midin und 2,5I6-Triamino-4-hydroxypyrimidin. Als Kupplerkomponenten werden in der Regel m-Phenylendiaminderivate, Naphthole, Resorcin und Resorcinderivate, Pyrazolone und m-Aminophenole verwendet. Als Kupplersubstanzen eignen sich insbesondere α-Naphthol, 1,5-, 2,7- und 1 ,7-Dihydroxynaphthalin, 10 5-Amino-2-methylphenol, m-Aminophenol, Resorcin, Resorcin-monomethylether, m- Phenylendiamin, 2,4-diaminophenoxyethanol, 1- Phenyl-S-methyl-pyrazolon-S, 2,4-Di- chlor-3-aminophenol, 1,3-Bis-(2,4-diaminophenoxy)-propan, 2-Chlorresorcin, 4-Chlorre- sorcin, 2-Chlor-6-methyl-3-aminophenol, 2-Methylresorcin und 5-Methylresorcin. Bezüglich weiterer üblicher Farbstoffkomponenten wird ausdrücklich auf die Reihe "Der- 15 matology", herausgeben von Ch. Culnan, H. Maibach, Verlag Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 1986, Bd. 7, Ch. Zviak, The Science of Hair Care, Kap. 7, Seiten 248-250 (Direktziehende Farbstoffe), und Kap. 8, Seiten 264-267 (Oxidationsfarbstoffe), sowie das "Europäische Inventar der Kosmetikrohstoffe", 1996, herausgegeben von der Europäi-
'•/(■ sehen Kommission, erhältlich in Diskettenform vom Bundesverband der deutschen Indust-
20 rie- und Handelsunternehmen für Arzneimittel, Reformwaren und Körperpflegemittel e.V., Mannheim, Bezug genommen. Mit Oxidationsfarbstoffen lassen sich zwar intensive Färbungen mit guten Echtheitseigen- schaften erzielen, die Entwicklung der Farbe geschieht jedoch im allgemeinen unter dem Einfluss von Oxidationsmitteln wie z. B. H2O > was in einigen Fällen Schädigungen der 25 Faser zur Folge haben kann. Des weiteren können einige Oxidationsfarbstoffvorprodukte bzw. bestimmte Mischungen von Oxidationsfarbstoffvorprodukten bisweilen bei Personen mit empfindlicher Haut sensibilisierend wirken. Direktziehende Farbstoffe werden unter schonenderen Bedingungen appliziert, ihr Nachteil liegt jedoch darin, dass die Färbungen häufig nur über unzureichende Echtheitseigenschaften verfügen.
30 Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es die selbständige Melaninproduktion der Haare zu vermindern, ohne jedoch auf Färbungsmitteln und insbesondere Oxidationsmittel wie z. B. H202 angewiesen zu sein. Darüber hinaus dürfen die Mittel kein oder lediglich ein sehr geringes Sensibilisierungspotential aufweisen. Die WO 01/58918 A2 beschreibt Oligonukleotide mit 7 bis 25, insbesondere 20 Nukleinsäuren, die mit einem Gen hybridisieren, welches ein Enzym kodiert, das Tyrosinase oder TRP-1 darstellt sowie die Verwendung solcher Oligonukleotide.
Mehta et al., The Journal Of Investigative Dermatology 115 (2000) 805, beschreiben die Behandlung von Psoriasis durch Inhibierung der Expression des interzellulären Adhäsionsmoleküls- 1 (ICAM-1), dessen Expression in Psoriasisplaques erhöht ist und das daher als ein attraktives Ziel für die Psoriasisbehandlung angesehen wird, mit Phosphothio- atantisenseolgonukleotiden. Die Verwendung von Antisenseoligonukleotiden zur Prophylaxe und Behandlung von unerwünschter Pigmentierung von Haut und Haaren sowie Zubereitungen, solche enthaltend, wurde bisher nicht beschrieben, abgesehen von den in WO 01/589 18 A1 beschriebenen Strukturen Tyrosinase und TRP1.
Nachfolgend werden die an der Pigmentierung von Haut und Haaren beteiligten Enzyme und Proteine auch zusammenfassend „an der Pigmentierung (von Haut und Harren) be- teiligten Strukturen" genannt. Unter an der Pigmentierung beteiligten Strukturen sind insbesondere soche zu verstehen, die die Melanogenese beeinflussen, dazu gehören demnach der Transkriptionsfaktor MITF sowie insbesondere die melanozytenspezifischen M- Isoformen (MITF-M) und ganz besonders das p-Protein (OCA2): Vf-
MITF (ID O75030) MITF-M1 (ID O75030-9)
MITF-M2 (ID O75030-10) und insbesondere
P-Protein (ID Q04671).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen, die eine wirksame Behandlung von und Prophylaxe vor unerwünschter Pigmentierung von Haut und Haaren, insbesondere gegen unregelmäßier Pigmentierung der Haut („uneven skin tone, Alterflecken, Melasma etc.) ermöglichen, ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen.
Es hat sich überraschend gezeigt, dass ein Oligonukleotid oder ein physiologisch verträg- liches Salz davon, das in der Lage ist, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die ein oder mehrere an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare betei- ligten Strukturen kodieren, wobei diese an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen an
(I) der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen) und/oder an der
(II) Expression dieser Melanosomen-Strukturen und/oder am (III) Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligt sind, den Nachteilen des Standes der Technik abhilft.
Ein solches Oligonukleotid kann eine Länge von 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 oder 31 Basenpaaren aufweisen. Durch dieses sehr selektiven Vorgehen kommt es zu keiner Überlagerung mit anderen physiologischen Prozessen in der Haut. Es gibt ganz klare Zielproteine, deren Bildung hochselektiv verhindert wird. Einzige Aufgabe dieser Proteine ist die Pigmentierung (Melanin-Synthese) und somit die Färbung in Haut und Haaren. Andere physioligische Funktionen sind nicht bekannt. Es handelt sich somit um a) ein biologisches Ziel, dass keine Überlappung mit anderen biologischen Prozessen in der Haut hat, b) um eine Technik, die hochselektiv nur Pigmentierungsprozes- se ausschaltet. Dies bedingt vor allem eine extrem niedrige Nebenwirkungsrate - diese ist theoretisch gleich Null - eine ungewöhnlich hohe Effizienz und eine ausgezeichnete Wirksamkeit. Die unerwünschten Nebenwirkungen von klassischen Hautaufhellern (Hydrochinon, Quecksilbersalze etc.) treten nicht auf.
Bei den erfindungsgemäßen Oligonukleotiden handelt es sich demgemäß um Antisense- Oligonukleotide. Neben den genannten Oligonukleotiden sind erfindungsgemäß auch physiologisch verträgliche Salze solcher Oligonukleotide geeignet. Im folgenden wird der Einfachheit halber der Begriff Oligonukleotid sowohl für die Oligonukleotide selbst als auch für deren Salze verwendet, wenn nicht anders angegeben. Der Begriff Oligonukleotid schließt auch modifizierte Formen der DNA und RNA ein. Es wurde weiter gefunden, daß es bevorzugt ist, wenn die an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen an (I) der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen) und/oder an der (II) Expression dieser Melanosomen-Strukturen und/oder am (III) Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligt sind. Dies hat den Vorteil einer besonders effektiven Wirkung. Die Pigmentierung von Haut und Haaren kann grob in die drei Prozesse l-lll unterteilt werden. Je mehr man einzelne Schritte inhibiert umso besser ist das Gesamtergebnis, da sich die Einzeleffekte multiplizieren.
Demnach ist es bevorzugt, wenn die an der eigentlichen Melanin-Synthese beteiligten Struktur das Enzym Tyrosinase, TRP1, TRP2 oder das p-Protein ist. Dadurch wird die Melanin-Bildung sozusagen „im Keim erstickt", da die Tyrosinase das Schrittmacherenzym der Melanin-Bildung ist. TRP1 , TRP2 sowie insbesondere p-Protein haben in diesem Kontext eher unterstützende Funktion bei der Melanin-Bildung. Stand der Technik ist dagegen nur die Inhibition des bereits vorhandenen Schrittmacherenzyms Tyrosinase durch mehr oder weniger spezifische Inhibitoren (Kojisäure etc. ). Im Gegensatz hierzu ist der antisense-Angang hochselektiv.
Es ist bevorzugt, wenn das Oligonukleotid eine Länge von 21, 22, 23 oder 24 Basenpaaren aufweist. Besonders bevorzugt ist es, wenn die an der eigentlichen Melanin-Synthese beteiligten Struktur das Enzym Tyrosinase, TRP1 oder TRP2 und ganz besonders das p- Protein ist. Ebeneso ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die an der Expression der an der Melaninsynthese beteiligten Struktur der Transkriptinsfaktor MITF ist.
Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen zur topischen Applikation, die ein oder mehrere solche Oligonukleotide enthalten.
Die an der Melaninsynthese beteiligten Enzyme sind folgende Oxidasen / Tautomerasen Tyrosinase p14679 (EC 1.14.18.1)
TRP-1 p17643 (EC 1.14.18.-)
TRP-2 P40126 (EC 5.3.3.12)
Bei der Tyrosinase (Tyr, Tyro) handelt es sich um das Schrittmacherenzym der Melanin- Synthese. Die Enzyme TRP-1 (tyrosinase related peptide 1, Tyrpl, Tyr1) und TRP-2 (ty- rosinase related peptide 2, Dct, Tyr2) steuern, inwieweit vermehrt das braune DHICA oder, ausschließlich unter Einfluss von Tyrosinase, das schwarze DHI-Melanin gebildet wird. Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um die Zugangsnummern (Accession Numbers) der Swiss-PROT Datenbank des EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg). Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die an der Expression der an der Melaninsynthese beteiligten Struktur der Transkriptinsfaktor MITF ist. Dies bewirkt eine Inhibierung der Expression des Schrittmacher-Enzyms Tyrosinase, die ohne den Transkriptionsfaktor MITF nicht abläuft, da er u.a. die Expression der Tyrosinase steuert. Zudem handelt es sich bei MITF -genaugenommen MITF-M- um einen sehr exklusiven Transkriptionsfaktor, der nur pig- mentierungsrelevante Gene in der Haut steuert. Dies hat wiederum die Vorteile, dass a) die Melaninbildung ganz früh im Keim erstickt wird, b) keine Nebenwirkungen auftreten, da es zu keiner Interferenz mit anderen Stoffwechselwegen kommt, wie sie bei der Inhμ bierung „allgemeiner Transkriptionsfaktoren'' wie z.B. p53, NFkB oder AP1 aufträte, die teilweise auch an der Regulation der Pigmentierung beteiligt sind.
Zu den am meisten bevorzugten Strukturen, die die Melanogenese beeinflussen, gehören demnach der Transkriptionsfaktor MITF sowie insbesondere die melanozytenspezifi- sehen M-Isoformen (MITF-M) und ganz besonders das p-Protein (OCA2):
MITF (ID O75030)
MITF-M 1 (ID O75030-9)
MITF-M2 (ID O75030-10) und insbesondere P-Protein (ID Q04671).
Angegeben sind hier die Zugangsnummern (Accession Numbers) der Swiss-PROT Datenbank des EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg).
Ferner gehören zu den weiterhin bevorzugten Strukturen, die die Pigmentierungsvorgän- ge in der Haut beeinflussen, diejenigen Strukturen, die am Transport der Melanosomen in die Epidermis beteilgt sind. Hierzu gehören auch die Peptidasen Trypsin und trypsinähn- liche Enzyme und verschiedene Serin-Proteasen (u.a. Mast cell tryptase beta III (ID Q96RZ7; MMCP-7-like tryptase (ID Q996RZ7)). Als wichtige Struktur ist hierbei insbesondere zu nennen:
PAR-2 human (ID P55085) Angegeben ist hier die Zugangsnummem (Accession Numbers) der Swiss-PROT Datenbank des EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg).
Daher ist es besonders bevorzugt, wenn die am Transfer der Melanosomen beteiligte Struktur der Proteinase Activated Receptor 2 (PAR-2) ist. Beim Stand der Technik, bei dem durch Inhibition von Hautproteasen über klassische Proteaseinhibitoren PAR-2 de- aktiviert wird, wird kein Melanin weitertransportiert und in der Folge kommt die Melanin- Synthese zum Erliegen. Gleichzeitig wird durch die Inhibition der Proteasen deren wichtige Funktionen in der Haut unterbunden, wodurch es zu Nebenwirkungen kommt. Dagegen kommt es durch hochselektives Ausschalten von PAR-2, das erst gar nicht gebildet wird, zu keiner Beeinflussung der Proteasen (Desquamation etc.), die ihre physiologi- sehen Funktionen weiter ausüben. Trotzdem ist der Melanintransport unterdrückt, da kein oder weniger PAR-2 vorhanden ist. Dadurch kommt es zu einer Hautaufhellung ohne Nebenwirkung.
Es ist besonders bevorzugt wenn das oder die Oligonukleotide mit einer oder mehreren der Sequenzen SequenceName 1 bis SequenceName 12 hybridisiert können, mit der Regi- on von Nukleotid 1381 an stromabwärts, der Region von Nukleotid 121 bis 1380, der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 121 bis 453), der Region von Nukleotid 120 an stromaufwärts und/oder der der Startsequenz benachbarten Region (Region von Nukleotid 121 bis 150), der Zielsequenz „Human 075030 „MAO-TF"" (NCBI Acc: NM_000248) hybridisieren können. Es ist weiterhin besonders bevorzugt, wenn das oder die Oligonukleotide mit einer oder mehreren der Sequenzen SequenceName 13 bis SequenceName 24 hybridisiert können und/oder mit der Region von Nukleotid 2570 an stromabwärts, der Region von Nukleotid 53 bis 2569, der Translation Initiating Region (Region von Nukleotid 53 bis 169), der Region von Nukleotid 52 an stromaufwärts und/oder der der Startsequenz benachbarten Region (Region von Nukleotid 53 bis 85) JHuman 004671 „p Protein"" (EMBL ID: HSPPRO AC M99564) hybridisieren können.
Bevorzugt ist ein Oligonukleotid, daß die Expression des Gen der an der Pigmentierung von Haut und/oder Haar beteiligten Struktur um mindestens 25 % inhibiert, besonders bevorzugt um mindestens 50 %, ganz besonders bevorzugt um mindestens 80 % und ganz aussergewohnlich bevorzugt um mindestens 85 % inhibieren. Falls erforderlich, wird zur Messung der Inhibierung die Expression des Zielgens in den Zellen zunächst auf geeignete Weise induziert. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide werden vorzugsweise tumorale Zellen verwendet. In gleicher Weise können geeignete Primärkulturen verwendet werden. Die Oligoribonukleotide werden in die Zellen eingegracht und anschließend, ggf. nach Induktion der Expression des Zielgens, die Expressionsrate des Zielgen in diesen Zellen gemessen und mit derjenigen verglichen, die in Zellen gefunden wird, die nicht mit dem jeweiligen Oligoribonukleotid transfiziert wurden.
Es sind jeweils solche Oligonukleotide bevorzugt, die zu der 3'- ode r 5'-untranslatierten Region, dem offenen Leserahmen, der Translation-Initiating Region oder der zur Startse- quenz benachbarten Region der Gene bzw. der entsprechenden Bereiche der mRNA der Gene der genannten Enzyme komplementär sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder vorzugsweise mehrere Oligonukleotide enthalten. Hierbei kann es sich um Oligonukleotide handeln, die mit den Gen- Sequenzen oder mRNAs mehrerer unterschiedlicher die Pigmentierung der Haut modulierender Strukturen und/oder mit verschiedenen Sequenzbereichen ein und desselben Gens oder derselben mRNA von unterschiedlichen die Pigmentierung der Haut modulierender Strukturen hybridisieren können. Im Fall von MΠT sind Oligonukleotide, die gegen eine oder mehrere der Sequenzen SequenceName 1 bis 12 gerichtet sind, bevorzugt, im Fall von p-Protein Oligonukleotide, die gegen eine oder mehrere der Sequenzen SequenceName 13 bis 24 gerichtet sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die jeweils mindestens ein Oligonukleotid enthalten, das gegen MITF und das p-Protein gerichtet ist. Besonders geeignet sind solche Oligonukleotide, die bei 27 bis 47 °C, vorzugsweise bei 27 bis 37 βC und ganz besonders bevorzugt bei 32 βC, bei einem pH-Wert von 4 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 und bei physiologischer Osmolarität, Salz- und Elektrolytkonzentration spezifisch mit den genannten Genen bzw. Genabschnitten oder deren mRNAs hybridisieren. Die erfindungsgemäßen weisen, bezogen auf 20 Basen, vorzugsweise maximal 0 bis 8, besonders bevorzugt 0 bis 4 und ganz besonders bevorzugt 0 bis 2, ganz außergewöhnlich besonders bevorzugt keine Fehlpaarungen (mismatches) auf. Dies hat den Vorteil einer besonderen Wirksamkeit, weil diese mit dem Grad der Übereinstimmung mit der Zielsequenz ansteigt. Bevorzut ist es auch, wenn das erfindungsgemäße Oligonukleotid homolog zu einem Abschnitt des Gens des an der Pigmentierung von Haut und/oder Haar beteiligten Struktur ist, dessen sense-Strang 5'-seitig durch zwei Adenosinreste und 3'-seitig durch zwei Thymidinreste oder durch einen Thymidin- und einen Cytosinrest flankiert wird, besonders bevorzugt wenn es am 3'-Ende zwei Desoxythymidinreste trägt. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Antisense-Oligonukleotide nach dem Aufbringen auf die Haut mit den Genen bzw. mRNAs, die für Strukturen, die die Pigmentierungsvorgänge in der Haut beieinflussen, kodieren, hybridisieren und so durch Intervention die Expression der an der Pigmentierung der Haut beteiligten Strukturen modulieren, d.h. die Transkrip- tion und/oder Translation dieser Enzyme, insbesondere auch von alternativen Splicefor- men, direkt und spezifisch inhibieren und so die Hautpigmentierung nebenwirkungsfrei verhindern und auf diese Weise eine wirksame Behandlung und Prophylaxe von Pigmen- tierungsstörungen ermöglichen ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen. Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide können in Form von Oligoribo- oder Oligodeso- xyribonukleotiden vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um Oligonukleotide, die auf der Ebene der Zuckerreste, der Nukleobasen, der Phosphatgruppen und/oder des dazwischen befindlichen Skeletts chemisch modifiziert sein, um beispielsweise die Stabilität der Oligonukleotide in der kosmetischen oder dermatologischen Zubereitung und/oder in der Haut zu erhöhen, z.B. gegenüber einem nukleolytischem Abbau, um die Penetration der Antisense-Oligonukleotide in die Haut und die Zelle zu verbessern, um die Wirksamkeit der Antisense-Oligonukleotide günstig zu beeinflussen und/oder die Affi- nität zu den zu hybridisierenden Sequenzabschnitten zu verbessern.
Bevorzugt sind Oligonukleotide, bei denen eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Methylphosphonat- und/oder Phosphoramidatgruppen, wie z.B. N3'→P5'-Phosphoramidatgruppen, ausgetauscht sind. Besonders bevorzugt sind Oligonukleotide bei denen Phosphatgruppen durch Phosphorthioatgruppen ausgetauscht sind. Es können eine oder mehrere der Phosphatgruppen des Oligonukleotids modifiziert sein. Bei einer teilweisen Modifikation werden vorzugsweise endständige Gruppen modifiziert, Oligonukleotide bei denen alle Phosphatgruppen modifiziert sind, sind jedoch besonders bevorzugt. Dies gilt sinngemäß auch für die im folgenden beschriebenen Modifikationen.
Bevorzugte Zuckermodifikationen umfassen den Austausch einer oder mehrerer Ribose- oder Desoxyribosereste des Oligonukleotids durch Morpholinringe (Morpholinoligonukleo- tide) oder durch Aminosäuren (Peptidoligonukleotide). Vorzugsweise sind sämtliche R'h bose- oder Desoxyribosereste des Oligonukleotids gegen Aminosäurereste und insbesondere Morpholinreste ausgetauscht.
Besonders bevorzugt sind Morpholinoligonukleotide bei denen die Morpholinreste über Sulfonyl- oder vorzugsweise Phosphorylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 1 oder 2 zu sehen ist: Formel 1 Formel 2
B steht für eine modifizierte oder nicht modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase, vorzugsweise für Adenin, Cytosin, Guanin, oder Uracil,
X steht für O oder S, vorzugsweise O, Y steht für O oder N-CH3, vorzugsweise O,
Z steht für Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, NH2, NH(Alkyl), NH(O-Alkyl), N(Alkyl)2, N(Alkyl)(O- Alkyl), vorzugsweise N(Alkyl)2, wobei Alkyl für lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 3 und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht.
Die Formeln 1 und 2 stellen jeweils nur einen Ausschnitt aus einer Oligonukleotidkette dar.
Ganz besonders bevorzugt sind Morpholinoligonukleotide bei denen die Morpholinreste über Phosphorylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 2 gezeigt ist, bei denen X für O, Y für O und Z für N(CH3)2 steht.
Weiterhin können die Ribose- oder Desoxyribosereste durch Fluor, Alkyl oder O- Alkylreste modifiziert werden. Beispielhafte Modifikationen sind 2'-Fluoro-, 2'-Alkyl-, 2'-O- Alkyl-, 2'-O-Methoxyethyl-Modifϊkationen, 5'-Palmftat-Derivate und 2'-O- Methylribonukleotide.
Wenn nicht anders angegeben, steht Alkyl hierin vorzugsweise für lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20, besonders bevorzugt 1 bis 10 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Verzweigte und cyclische Reste weisen naturgemäß mindestens 3 Kohlenstoffatome auf, wobei cyclische Reste mit mindestens 5 und insbesondere mindestens 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Ebenso können Oligonukleotide verwendet werden, die α-Nukleoside enthalten. Dadurch werden die Oligonukleotide stabiler und somit wirksamer. Geeignete Basenmodifikationen werden z.B. in der US 6,187 578 und der WO 99/53101 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Als vorteilhaft hat sich eine Modifikation eines oder mehrerer Pyrimidine in Position 5 mit I, Br, Cl, NH3 und N3 erwiesen.
Die Synthese modifizierter und nicht modifizierter Oligonukleotide sowie weitere geeig- nete Modifikationsmöglichkeiten sind in der Literatur beschrieben. Zudem wird die Herstellung modifizierter und nichtmodifizierter Oligonukleotide inzwischen auch von zahlreichen Firmen als Dienstleitung angeboten, Morpholinoligonukleotide z.B. von Gene Tools, One Summerton Way, Philomath, OR 97370, USA; Phosphothioatoligonukleotide z.B. von Biomol GmbH, Waidmannstraße 35, 22769 Hamburg. Bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße Oligonukleotid einfach oder mehrfach in einen Expressionsvektor integriert ist.
Zur Erhöhung der Stabilität und/oder der Penetration können die Oligonukleotide auch in verkapselter Form verwendet werden, beispielsweise verkapselt in Liposomen. Außerdem können sie durch die Zugabe von Cyclodextrinen stabilisiert werden. Die Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere der beschriebenen Oligonukleotide oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und eine entsprechende Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
Bevorzugt ist es, wenn eine solche Zusammensetzung mehrere Oligonukleotide enthält, die die Expression mehrerer unterschiedlicher an der Pigmentierung von Haut und/oder Haaren beteiligten Strukturen inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,00001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,0003 bis 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,01 bis 1 ,0 des oder der erfindungsgemäßen Oligonukleotide, bezogen auf das Gesamtge- wicht der Zusammensetzung. Bei der Verwendung von Oligonukleotiden, die in Vektoren integriert sind, bezieht sich die obige Mengenangabe auf die Masse der in den Vektor integrierten Oligonukleotide, die Masse des Vektors selbst wird nicht berücksichtigt. Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn eine solche Zusammensetzung mehrere Oligonukleotide enthält, die verschiedene Sequenzbereiche ein und desselben Gens einer an der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen; Tyrosianse, TRP-1, TRP-2, p-Protein) und/oder an der Expression dieser Melanosomen-Strukturen (MITF)undtoder am Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligten Struktur (PAR-2) zum Ziel haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen von Oligonukleotiden, die gegen die Expression von MITF und/oder das p-Protein gerichtet sind.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch bevorzugt 1 bis 5 unterschiedliche Oligonukleotide enthalten, bevorzugt ausschließlich solche Oligonukleotide enthält, die die Expression eine oder mehrerer an der Pigmentierung von Haut und Harren beteiligten Strukturen inhibieren.
Solche Zusammensetzungen liegen bevorzugt in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Hydrodispersion, Lipodispersion, Emulsion, Pickering-Emulsion, eines Gel, eines festen Stifts oder als Aerosol vor. Auch die Verwendung eines beschriebenen Oligonukleotids oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder einer beschriebenen Zubereitung zur Herstellung einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Applikation wird von der Erfindung umfasst.
Die Oligonukleotide und Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung und Prophy- laxe unerwünschter Pigmentierung von Haut und Haaren, insbesondere der oben beschriebenen Symptome. Sie eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen Behandlung von unerwünschter Pigmentierung, die durch endogene und exogene Faktoren, insbesondere UV-Strahlung hervorgerufen werden, Trockenheit, Rauhigkeit und Schlaffheit der Haut, Faltenbildung, der verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer ver- großerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit), zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und einem Abbau des Bindegewebes der Haut, die mit unerwünschter Pigmentierung von Haut bzw Haaren verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Fehlpig- mentieruπgen vorbeugen und vorhandene (Fehl-) Pigmentierungen dauerhaft und ohne das Risiko von Nebenwirkungen beheben. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Oligonukleotide kann beispielsweise das in der WO02/053773 beschriebene Verfahren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Oligonukleotide eignen sich besonders zur Vorbeugung und Behandlung von unerwünschter Pigmentierung der Haut, wie sie in Form von chronisch sonnengeschädigter Haut (Altersflecken, „uneven skin tone"), aber auch bei Sommersprossen und Melasma auftritt. In einer ebenso bevorzugten Form eignen sich die erfin- dungsgemäßen Oligonukleotide zur Vorbeugung und Behandlung von sonnenexposit'i- onsbedingter Hautbräunung sowie auch zur Aufhellung der Pigmentierung der Haare. Ebenso eignet sich die erfindungsgemäßen Oligonukleotide zur Aufhellung einer an sich dem Hauttyp angemessener Pigmentierung.
Auf Grund ihrer prophylaktischen Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Oligo- nukleotide und Zusammensetzungen auch hervorragend zur Hautpflege sowie zur Herstellung einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Applikation und zur Hautpflege oder Behandlung von unerwünschter Pigmentierung der Haut bzw. der Haare sowie zur Behandlung von Veränderungen oder Schäden hinsichtlich der Pigmentierung an Haut bzw. Haaren, die durch UV-Strahlung in der Haut hervor- gerufen werden, Trockenheit, Rauhigkeit und Schlaffheit der Haut, Faltenbildung, der verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit), zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und einem Abbau des Bindegewebes der Haut, die mit unerwünschter Pigmentierung von Haut bzw Haaren verbunden sind. Solche Zusammensetzungen können bevorzugt in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Hydrodispersion, Lipodispersion, Emulsion, Pickering-Emulsion, eines Gel, eines festen Stifts oder als Aerosol vorliegen.
Erfindungsgemäß sind Zusammensetzungen zur topischen Anwendung bevorzugt. Die Zusammensetzungen können in allen galenische Formen vorliegen, die gewöhn- licherweise für eine topische Applikation eingesetzt werden, z.B. als Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Shampoo, das heißt Emulsion vom Typ Wasser-in-Ol (W/O) oder vom Typ öl-in-Wasser (O/W), multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-öl-in- Wasser (W/O/W), oder öl-in-Wasser-in-öl (O/W/O), Hydrodispersion oder Lipodispersion, Pickering-Emulsion, Gel, fester Stift oder Aerosol. Die kosmetische oder medizinische Behandlung der genannten Indikationen erfolgt in der Regel durch ein- oder mehrmaligen Auftrag der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf die Haut, vorzugsweise auf die betroffenen Hautstellen. Der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen, d.h. insbesondere dermatologischen Anwendung.
Das Weglassen eines einzelnen Bestandteile beeinträchtigt die einzigartigen Eigenschaften der Gesamtzusammensetzung. Daher sind alle angegebenen Bestandteile der erfin- dungsgemäßen Zubereitungen zwangsläufig erforderlich, um die Erfindung auszuführen.
Zur Erhöhung der Stabilität und/oder der Penetration können die Oligoribonukleotide auch in verkapselter Form verwendet werden, beispielsweise verkapselt in Liposomen. Außerdem können sie durch die Zugabe von Cyclodextrinen stabilisiert werden.
Cyclodextrine werden auch als Cycloamylosen und Cycloglucane bezeichnet. Es handelt sich bei den Cyclodextrinen um zyklische Oligosaccharide bestehend aus α-1 ,4 verknüpften Glucosebausteinen. In der Regel sind sechs bis acht Glucosebausteine (α-, ß-, bzw. γ-Cyclodextrin) miteinander verbunden. Cyclodextrine werden bei Einwirkung von Bacillus maceraπs auf Stärke erhalten. Sie besitzen einen hydrophoben Innenraum und eine hydrophile Außenseite. Erfindungsgemäß sind sowohl die Cyclodextrine selbst, insbe- sondere α-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, als auch Derivate davon geeignet.
Erfindungsgemäß werden das oder die Cyclodextrine in kosmetischen und dermatologischen Zusammensetzungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0.0005 bis 20.0 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.- % und besonders bevorzugt in einer Konzent- ration von 0.1 bis 5.0 Gew.-% eingesetzt.
Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft native, polar- und/oder unpolar- substituierte Cyclodextrine einzusetzen. Hierzu gehören vorzugsweise aber nicht ausschließlich Methyl-, insbesondere random-Methyl-ß-Cyclodextrin, Ethyl- sowie Hydroxypropyl-Cyclodextrine, beispielsweise Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin und Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin. Die er- findungsgemäß besonders bevorzugten Cyclodextrinspezies sind γ-Cyclodextrin und Hydroxypropyl-ß-Cylcodextrin. Erfindungsgemäß ebenso besonders bevorzugt sind polare Cyclodextrine.
Liposomen lassen sich auf an sich bekannte Weise unter Verwendung natürlicher
Phospholipide, wie z.B. Phosphatidylcholin aus Eiern, Sojabohnen etc., oder syntheti- scher Phospholipide herstellen (vgl. G. Betageri (Herausgeber), „Liposome Drug Delivery
Systems", Lancaster Techonomic Publishing Company 1993; Gregoriadis (Herausgeber), „Liposome Technology", CRC Press). Bevorzugte Verfahren und Materialien zur Herstellung von Liposomen werden in der WO 99/24018 beschrieben.
Weiter eignen sich die erfindungsgemaßen Zusammensetzungen zur Behandlung der durch UV-Strahlen, z.B. den ultravioletten Teil der Sonnenstrahlung, hervorgerufenen Hautschäden. UVB-Strahlen (290 bis 320 nm) verursachen beispielsweise Erytheme, Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen. UVA-Strahlen (320 nm bis 400 nm) können Irritationen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen und führen zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes, was die Haut vorzeitig altem läßt. Zudem sind sie Ursache zahlreicher phototoxischer und photo- allergischer Reaktionen. Die erfindungsgemaßen Oligoribonukleotide eignen sich auch zur Behandlung von z.B. durch UV-Strahlen hervorgerufenen Strukturschäden und Funktionsstörungen in der Epidermis und Dermis der Haut, wie beispielsweise von sichtbaren Gefäßerweiterungen, wie Teleangiektasien und Cuperosis, Hautschlaffheit und Ausbildung von Falten, lokalen Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen, wie z. B. Altersflecken, und vergrößerter Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß, wie z.B. Rissigkeit der Haut.
Weitere Anwendungsgebiete für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die Behandlung und Verhinderung der Alters- und/oder UV-induzierten Kollagendegeneration sowie dem Abbau von Elastin und Glykosaminoglykanen; von degenerative Erscheinun- gen der Haut, wie Elastizitätsverlust sowie Schwund der epidermalen und dermalen Zellschichten, der Bestandteile des Bindegewebes, der Retezapfen und Kapillargefäße) und/oder der Hautanhanggebilde; von umweltbedingten, z.B. durch ultraviolette Strahlung, Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspezies, freie Radikale und dergleichen verursachte, negativen Veränderungen der Haut und der Hautanhanggebilde; von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhanggebilden; der Verringerung der Hautdicke; von Hauterschlaffung und/oder Hautermüdung; von Veränderungen des transepidermalen Wasserverlustes und des normalen Feuchtigkeitsgehaltes der Haut; von Veränderung des Energiestoffwechsels der gesunden Haut; von Abweichungen von der normalen Zell-Zell- Kommunikation in der Haut, die sich z.B. durch Faltenbildung äußern kann; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytenproliferation; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytendifferenzierung; von polymorpher Lichtder- matose, Vitiligo; von Wundheiluπgsstörungen; von Störungen der normalen Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastin- und Glykosaminoglykan-Homeostase; der gesteigerten Aktivierung proteolytischer Enzyme in der Haut, wie z. B. von Metalloproteinasen.
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, daß die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z. B. Schmutz, Chemikalien, Mikroor- ganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z. B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird. Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. Ziel der Hautpflege ist es femer, den durch tägliches Waschen verursachten Fett- und Was- serverlust der Haut auszugleichen. Dies ist gerade dann wichtig, wenn das natürliche Regenerationsvermögen nicht ausreicht. Außerdem sollen Hautpflegeprodukte vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Sonne und Wind, schützen.
Zur kosmetischen Anwendung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen daher vorzugsweise solche Komponenten, die für die genannten Zwecke geeignet sind. Solche Substanzen sind dem Fachmann an sich bekannt. Beispielsweise können ein oder mehrere Antisense Oligoribonukleotide in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden, welche in verschiedenen Formen vorliegen können.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur kosmetischen Anwendung als Emulsion vor, z.B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch. Diese enthalten neben den genannten Oligoribonukleotiden weitere Komponenten wie z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
Emulsionen enthalten in der Regel eine Lipid- oder Olphase eine wäßrige Phase und vorzugsweise auch einen oder mehrere Emulgatoren. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die darüber hinaus auch ein oder mehrere Hydrocolloide enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,001 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-% Emulgator, 0,001 bis 45 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 25 Gew.-% Lipid und 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 90 Gew.-% Wasser. Die Lipidphase der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Emulsionen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe: (1) Mineralöle, Mineralwachse; (2) öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche öle wie z.B. Rizinusöl; (3) Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fett- körper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit I- sopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren; (4) Alkylbenzoate; (5) Silikonöle wie Dimethylpolysi- loxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpoly-siloxane sowie Mischformen daraus.
Wenn nicht anders angegeben werden hierin unter niedriger C-Zahl vorzugsweise 1 bis 5, besonders bevorzugt 1 bis 3 und ganz besonders bevorzugt 3 Kohlenstoffatome verstanden.
Die ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, I- sopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstea- rat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2- Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.
Femer kann die ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonole, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können bei- spielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der ölphase einzusetzen. Vorteilhaft wird die ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldode- canol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, Cι2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Cι2-i5-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostea- rat, Mischungen aus C 12- 5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus Cι2-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann die ölphase femer einen Gehalt an cyclischen oder linearen Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen ölpha- senkomponenten zu verwenden. Solche Silicone oder Silikonöle können als Monomere vorliegen, welche in der Regel durch Strukturelemente charakterisiert sind, wie folgt:
R2 — O— S — O— R3 R4
Als erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzenden linearen Silicone mit mehreren Siloxy- leinheiten werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert wie folgt:
wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Aryl- resten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste R1 - R4 dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist), m kann dabei Werte von 2 - 200.000 annehmen. Aryl steht hierin, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise für Phenyl.
Erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzende cyclische Silicone werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert, wie folgt
wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Aryl- resten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste Ri - R4 dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist), n kann dabei Werte von 3/2 bis 20 annehmen. Gebrochene Werte für n berücksichtigen, daß ungeradzahlige Anzahlen von Siloxylgruppen im Cyclus vorhanden sein können.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (z.B. Decamethylcyclopentasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Undecamethylcyclotrisi- loxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan), Cetyldimethicon, Behenoxydi- methicon.
Vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, sowie solche aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Es ist aber auch vorteilhaft, Silikonöle ähnlicher Konstitution wie der vorstehend bezeich- neten Verbindungen zu wählen, deren organische Se'itenketten derivatisiert, beispielsweise polyethoxyliert und/oder polypropoxyliert sind. Dazu zählen beispielsweise Polysi- loxan-polyalkyl-polyether-copolymere wie das Cetyl-Dimethicon-Copolyol, das (Cetyl- Dimethicon-Copolyol (und) Polyglyceryl- -lsostearat (und) Hexyllaurat).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisono- nanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat. Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise E- thanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethy- lenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate.
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten vorzugsweise einen oder mehrere Emulgatoren. Diese Emulgatoren können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der nichtionischen, anionischen, kationischen oder amphoteren Emulgatoren.
Unter den nichtionischen Emulgatoren befinden sich (1) Partialfettsäureester und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole und deren ethoxylierte Derivate (z. B. Glycerylmo- nostearate, Sorbitanstearate, Glycerylstearylcitrate, Sucrosestearate); (2) ethoxylierte Fettalkohole und Fettsäuren; (3) ethoxilierte Fettamine, Fettsäureamide, Fettsäurealkano- lamide; (4) Alkylphenolpolyglycolether (z.B. Triton X).
Unter den anionischen Emulgatoren befinden sich Seifen (z. B. Natriumstearat); Fettalkoholsulfate; Mono-, Di- und Trialkylphosphosäureester und deren Ethoxylate. Unter den kationischen Emulgatoren befinden sich quatemare Ammoniumverbindungen mit einem langkettigen aliphatischen Rest z.B. Distearyldimonium Chloride.
Unter den amphoteren Emulgatoren befinden sich Alkylamininoalkancarbonsäuren, Betaine, Sulfobetaine, Imidazolinderivate.
Weiterhin gibt es natürlich vorkommende Emulgatoren, zu denen Bienenwachs, Woll- wachs, Lecithin und Sterole gehören.
O/W-Emulgatoren können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten Produkte, z.B. der Fettalkoholethoxylate, der ethoxylierten Wollwachsalkohole, der Polye- thylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R', der Fettsäureethoxyla- te der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H, der veretherten Fettsäureethoxyla- te der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O)n -R', der veresterten Fettsäureethoxyla- te der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R', der Polyethylenglycolglyce- rinfettsäureester, der ethoxylierten Sorbitanester, der Cholesterinethoxylate, der ethoxy- lierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsauren der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2- O-)n-CH2-COOH, der Polyoxyethylensorbitolfettsäureester, der Alkylethersulfate der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-H, der Fettalkoholpropoxylate der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R', der propoxylierten Wollwachsalkohole, der verether- ten Fettsäurepropoxylate, R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R', der veresterten Fettsäurepro- poxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R', der Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H, der Polypropylengly- colglycerinfettsäureester, der propoxylierten Sorbitanester, der Cholesterinpropoxylate, der propoxylierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsauren der allgemeinen Formel R-O- (-CH2-CH(CH3)O-)n-CH2-COOH, der Alkylethersulfate bzw. die diesen Sulfaten zugrundeliegenden Säuren der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-H, der Fettalko- holethoxylate/propoxylatθ der allgemeinen Formel R-O-Xn-Ym-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-Xn-Ym-R', der veretherten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-Xn-Ym-R', der Fettsäureethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R-COO-Xn-Ym-H.
Die Variablen n und m stehen in allen Fällen unabhängig voneinander jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 40, vorzugsweise 5 bis 30.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft werden die eingesetzten polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten O/W-Emulgatoren gewählt aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11 - 18, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5 - 15,5, sofern die O /V -Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylal- kohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind:
Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Stea- reth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stea- rylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17), Polyethylenglycol- (18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethy- lenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearyl- ether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (Iso- steareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol- (18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19- ), Polyethylenglycol(20)isostearylether (lsosteareth-20),
Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylenglycol(20)cetylether (Ceteth-20),
Polyethylenglycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Iso- ceteth-14), Polyethylθnglycol(15)isocetylθther (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)- isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (lsoceteth-17), Polyethy- lenglycol(18)isocetylether (lsoceteth-18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (Isoceteth- 19), Polyethylenglycol(20)isocetylether (lsoceteth-20),
Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15),
Polyθthylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylethθr (Isolau- reth-12).
Polyethylenglycol(13)cetylstearylθther (Ceteareth- 13), Polyethylenglycol(14)cetylstearyl- ether (Ceteareth- 14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol- (19Jcetylstearylether (Ceteareth-19), Polyθthylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth- 20),
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)- isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylen- glycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol- (22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethy- lenglycol(25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Poly- ethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethy- lenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat, Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlau- reth-11-carboxylat verwendet werden.
Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth 1-4 sulfat vorteilhaft verwendet werden.
Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol- (30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt.
Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze)
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Po- lyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21 )glyceryllaurat, Polyethylenglycol- (22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glyceryl- caprat/caprinat, Polyθthylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol-
(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat/cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol- (20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol- (20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat, Polyethylen- glycol(20)sorb'rtanmonooleat zu wählen.
Als vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden: Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesonde- re 12 - 18 C-Atomen, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweig- ter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweig- ter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoi- sostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglyceryl- monoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylengly- colmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmo- nolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalko- hol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalko- hol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylethθr (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten darüber hinaus vorzugsweise auch ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Gummen, Polysaccharide, Cellulosederivate, Schichtsilikate, Polyacrylate und/oder anderen Polymeren. Erfindungsgemäße als Hydrogele vorliegenden Zubereitungen enthalten ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft aus der vorgenannten Gruppe gewählt werden.
Zu den Gummen zählt man Pflanzen- oder Baumsäfte, die an der Luft erhärten und Harze bilden oder Extrakte aus Wasserpflanzen. Aus dieser Gruppe können vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung gewählt werden beispielsweise Gummi Arabicum, Johannisbrotmehl, Tragacanth, Karaya, Guar Gummi, Pektin, Gellan Gummi, Carrageen, Agar, Algine, Chondrus, Xanthan Gummi.
Weiterhin vorteilhaft ist die Verwendung von derivatisierten Gummen wie z.B. Hydro- xypropyl Guar (Jaguar® HP 8). Unter den Polysacchariden und -derivaten befinden sich z.B. Hyaluronsaure, Chitin und Chitosan, Chondroitinsulfate, Stärke und Stärkederivate. Unter den Cellulosederivaten befinden sich z.B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose.
Unter den Schichtsilikaten befinden sich natürlich vorkommende und synthetische Tonerden wie z.B. Montmorillonit, Bentonit, Hektorit, Laponit, Magnesiumaluminiumsilikate wie Veegum®. Diese können als solche oder in modifizierter Form verwendet werden wie z.B. Stearylalkonium Hektorite.
Weiterhin können vorteilhaft auch Kieselsäuregele verwendet werden.
Unter den Polyacrylaten befinden sich z.B. Carbopol Typen der Firma Goodrich (Carbo- pol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 oder Pemulen TR2). Unter den Polymeren befinden sich z.B. Polyacrylamide (Seppigel 305), Polyvinylalkoho- le, PVP, PVP / VA Copolymere, Polyglycole.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Oligoribonukleotide in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare eingefügt. Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten neben den genannten Komponenten vorzugsweise auch Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, desodorierend wirkende Substanzen, Antitranspirantien, Insektenrepellentien, Vitamine, Mittel zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente mit färbender Wirkung, Verdickungsmittel, weich- machende Substanzen, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (Moisturizer), oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate, An- tioxidantien und insbesondere UV-Absorber.
Als Moisturizer werden Stoffe oder Stoffgemische bezeichnet, welche kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Eigenschaft verleihen, nach dem Auftragen bzw. Verteilen auf der Hautoberfläche die Feuchtigkeitsabgabe der Hornschicht (auch trans- epidermal water loss (TEWL) genannt) zu reduzieren und/oder die Hydratation der Hornschicht positiv zu beeinflussen. Vorteilhafte Moisturizer im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Glycerin, Milchsäure, Pyrrolidoncarbonsäure und Harnstoff. Femer ist es insbesondere von Vorteil, polymere Moisturizer aus der Gruppe der wasserlöslichen und/oder in Wasser quellbaren und/oder mit Hilfe von Wasser gelierbaren Poly- saccharide zu verwenden. Insbesondere vorteilhaft sind beispielsweise Hyaluronsaure und/oder ein fucosereiches Polysaccharid, welches in den Chemical Abstracts unter der Registraturnummer 178463-23-5 abgelegt und z. B. unter der Bezeichnung Fuco- gel 1000 von der Gesellschaft SOLABI A S.A. erhältlich ist.
Glycerin wird bei der Verwendung als besonders bevorzugter Moisturizer vorzugsweise in einer Menge von 0,05-30 Gew.%, besonders bevorzugt sind 1-10%, eingesetzt.
Die kosmetischen Zusammensetzungen können vorteilhaft auch einen oder mehrere der folgenden natürlichen Wirkstoffe oder ein Derivat davon enthalten: alpha-Liponsäure, Phytoen, D-Biotin, Coenzym Q10, alpha Glucosylrutin, Carnitin, Camosin, natürliche und/oder synthetische Isoflavonoide, Kreatin, Hopfen- bzw. Hopfen-Malz-Extrakt, Taurin. So zeigte sich, dass Wirkstoffe zur positiven Beeinflussung der Altershaut, die die Entstehung von Falten oder auch bestehenden Falten vermindern, wie Biochinone und insbesondere Ubichinon Q10, Soja, Creatinin, Creatin, Liponamid, oder die Restrukturierung des Bindegewebes fördern, wie Isoflavon, in den erfindungsgemäßen Formulierungen sehr gut verwendet werden können. Auch zeigte sich, dass sich die Formulierungen in besonderer Weise zur Kombination mit Wirkstoffen zur Unterstützung der Hautfunktionen bei trockener Haut, insbesondere alterstrockener Haut, wie Serinol und Osmolyte, z.B. Taurin, eignen. In ähnlicher Weise erwies sich die Einarbeitung von Wirkstoffen zur Linderung bzw. positiven Beeinflussung von irritativen Hautzuständen, sei es bei empfindlicher. Haut im allgemeinen oder bei durch Noxen gereizter Haut (UV-Ljcht, Chemikalien), als vorteilhaft. Hier sind Wirkstoffe zu nennen wie Sericoside, verschiedene Extrakte des Süssholzes, Licochalcone, insbesondere das Licochalcone A, Silymarin, Silyphos, Dex- panthenol, Inhibitoren des Prostaglandinstoffwechsels (insbesondere der Cyclooxygena- se) und des Leukotrienstoffwechsels (insbesondere der 5-Lipoxygenase, aber auch des 5-Lipoxygenase Inhibitor Proteins, FLAP).Auch erwies sich die Einarbeitung von Modula- toren der Pigmentierung als vorteilhaft. Hier sind Wirkstoffe zu nennen, die die Pigmentierung der Haut vermindern und so zu einer kosmetisch gewünschten Aufhellung der Haut führen und/oder das Auftreten von Altersflecken reduzieren und/oder bestehende Altersflecken aufhellen (Tyrosinsulfat, Dioic acid (8-Hexadecen-1,16-dicarbonsäure), Liponsäu- re und Liponamid, verschiedene Extrakte des Süßholzes, Kojisäure, Hydrochinon, Arbu- tin, Fruchtsäuren, insbesondere Alpha-Hydroxy-Säuren (AHAs), Bearberry (Uvae ursi), Ursolsäure, Ascorbinsäure, Grüntee-Extrakte). Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen oder mehrere UV-Absorber. Bevorzugte UV-Absorber sind solche, die im Bereich der UVB- und/oder U VA-Strahlen absorbieren.
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Salicylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt. Bevorzugt sind Filter mit einem Absorptionsmaximum im Bereich von 308 nm, da hier das Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes liegt.
Vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Dibenzoyl- methanderivate, insbesondere das 4-(tert.-Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan (CAS-Nr. 70356-09-1), welches von Givaudan unter der Marke Parsol® 1789 und von Merck unter der Handelsbezeichnung Eusolex® 9020 verkauft wird.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft Substanzen, die UV- Strahlung im UV-A- und/oder UV-B-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 15,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder dieΗaut dienen. Weitere vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen sind die Phenylen-1,4-bis-(2-benzimidazyl)- 3,3'-5,5'-tetrasulfonsäure
und ihre Salze, besonders die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Triethanolammo- nium-Salze, insbesondere das Phenylen-l^-bis^-benzimidazy -S.S'-S.δ'-tetrasul- fonsäure-bis-natriumsalz
mit der INCI-Bezeichnung Bisimidazylate, welches beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Neo Heliopan AP bei Haarmann & Reimer erhältlich ist.
Femer vorteilhaft sind das 1,4-di(2-oxo-10-Sulfo-3-bomylidenmethyl)-Benzol und dessen Salze (besonders die entsprechenden 10-Sulfato-verbindungen, insbesondere das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium-Salz), das auch als Benzol-1 ,4- di(2-oxo-3-bornylidenmethyl-10-sulfoπsäure) bezeichnet wird und sich durch die folgende Struktur auszeichnet:
Vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner sogenannte Breitbandfilter, d.h. Filtersubstanzen, die sowohl UV-A- als auch UV-B-Strahlung absorbieren.
Vorteilhafte Breitbandfilter oder UV-B-Filtersubstanzen sind beispielsweise Bis- Resorcinyltriazinderivate mit der folgenden Struktur:
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bzw. ein einzelnes Wasserstoffatom darstellen. Insbesondere bevorzugt sind das 2,4-Bis-{[4-(2-Ethyl- hexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (INCI: Aniso Triazin), welches unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® S bei der CIBA-Chemikalien GmbH erhältlich ist, und das 4,4,,4"-(1,3,5-Triazin-2,4,6-triyltriimino)-tris-benzoesäure-tris(2- ethylhexylester), synonym: 2,4,6-Tris-[anilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)]-1 ,3,5-triazin (INCI: Octyl Triazone), welches von der BASF Aktiengesellschaft unter der Warenbezeichnung UVINUL® T 150 vertrieben wird.
Auch andere UV-Filtersubstanzen, welche das Strukturmotiv
aufweisen, sind vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung, beispielsweise die in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 570 838 A1 beschriebe- nen s-Triazinderivate, deren chemische Struktur durch die generische Formel
wiedergegeben wird, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkyl- rest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, darstellt,
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe darstellt,
Ri einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Ci2-Cycloalkyl- rest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, in welcher A einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Ci2-Cyclo- alkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt, R2 einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkyl- rest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, darstellt, wenn X die NH-Gruppe darstellt, und einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cycloalkyl- rest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C C4- Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, in welcher A einen verzweigten oder unverzweigten Cι-Cι8-Alkylrest, einen C5-Cι2-Cyclo- alkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4- Alkylgruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt.
Eine besonders vorteilhafte UV-Filtersubstanz im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner ein unsymmetrisch substituiertes s-Triazin, dessen chemische Struktur durch die Formel
wiedergegeben wird, welches im Folgenden auch als Dioctylbutylamidotriazon (INCI: Di- octylbutamidotriazone) bezeichnet wird und unter der Handelsbezeichnung UVA SORB HEB bei Sigma 3V erhältlich ist.
Auch in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 775 698 werden vorteilhaft einzusetzende. 3is-Resorcinyltriazinderivate beschrieben, deren chemische Struktur durch die generische Formel
wiedergegeben wird, wobei Ri , R2 und A verschiedenste organische Reste repräsen- tieren.
Vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung sind femer das 2,4-Bis-{[4-(3-sulfonato)- 2-hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin Natriumsalz, das 2,4-Bis-{[4-(3-(2-Propyloxy)-2-hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxy- phenyl)-1 ,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(2-θthyl-hexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-[4-(2-meth- oxyethyl-carboxyl)-phenylamino]-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(3-(2-propyloxy)-2-hydroxy- propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-[4-(2-ethyl-carboxyl)-phenylamino]-1 ,3,5-triazin, das 2,4- Bis-{[4-(2-ethyl-hexyloxy)-2-hydroxy]-phθnyl}-6-(1 -methyl-pyrrol-2-yl)-1 ,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-tris(trimethylsiloxy-silylpropyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(2"-methylpropenyloxy)-2-hydroxy]-phenyi}-6-(4-methoxyphe- nyl)-1,3,5-triazin und das 2,4-Bis-{[4-(1M',1',3',5',5,,5,-Heρtamethylsiloxy-2''-methyl-pro- pyloxy)-2-hydroxy]-phenyl-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin.
Ein vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist das 2,2'-Methylen- bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethylbutyl)-phθnol) [INCI: Bisoctyltriazol], welches durch die chemische Strukturformel
gekennzeichnet ist und unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® M bei der CIBA- Chemikalien GmbH erhältlich ist.
Vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner das 2-(2H- benzotriazol^-ylH-methyl-β-p-methyl-S-II.S.S.S-tetramethyl-l-KtrimethylsilylJoxyjdi- siloxanyl]propyl]-phenol (CAS-Nr.: 155633-54-8) mit der INCI-Bezeichnung Drometrizole Trisiloxane, welches durch die chemische Strukturformel
gekennzeichnet ist. Die UV-B-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Vorteilhafte öllösliche UV-B- Filtersubstanzen sind z. B.: 3-Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3-(4-Methyl- benzyliden)campher, 3-Benzylidencampher; 4-Aminobenzoesäure-Derivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2-ethylhexyl)ester, 4- (Dimethylamino)benzoesäureamylester; 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)- 1 ,3,5-triazin; Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxy- benzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl)ester; Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4- Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester; Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy- 4-methylbenzophenon, 2,2,-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon sowie an Polymere gebundene UV-Filter.
Vorteilhafte wasserlösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B. Salze der 2- Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolam- monium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst; Sulfonsäure-Derivate des 3- Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 2- Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und deren Salze.
Eine weiterere erfindungsgemäß vorteilhaft zu verwendende Lichtschutzfiltersubstanz ist das Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat (Octocrylen), welches von BASF unter der Bezeichnung Uvinul® N 539 erhältlich ist und sich durch folgende Struktur auszeichnet:
Es kann auch von erheblichem Vorteil sein, polymergebundene oder polymere UV-Filtersubstanzen in Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, insbesondere solche, wie sie in der WO-A-92/20690 beschrieben werden. Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind ferner Benzoxazol-Derivate wie insbesondere das 2,4-bis-[5-1 (dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)- imino-1 ,3,5-triazin mit der CAS Nr. 288254-16-0, welches beispielweise unter der Han- delsbezeichnung Uvasorb® K2A erhältlich ist, sowie Hydroxy benzophenone wie insbesondere der 2-(4'-Diethylamino-2'-hydoxybenzoyl)-benzoesäurehexylester oder auch A- minobenzophenon, welcher unter dem Uvinul A Plus erhältlich ist.
Femer kann es gegebenenfalls von Vorteil sein, erfindungsgemäß weitere UV-A- und/oder UV-B-Filter in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen einzuarbeiten, beispielsweise bestimmte Salicylsäurederivate wie 4-lsopropylbenzylsalicylat, 2-Ethyl- hexylsalicylat (= Octylsalicylat), Homomenthylsalicylat.
Die Liste der genannten UV-Filter, die im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Antioxidantien zum Schutz der kosmetischen Zubereitung selbst bzw. zum Schutz der Bestandteile der kosmetischen Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen enthalten.
Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Uroca- ninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D, L-Camosin, D-Camosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Retinol, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Me- thyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie de ren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nu- kleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocy- steinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hy- droxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäüren (z.B. Citro- nensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Alanindiessig- säure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpal- mitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E- acetat), sowie Konrferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Feru- lasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajak- harzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren De- rivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe. Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 - 20 Gew.-%, insbesondere 1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Erfindungsgemäße kosmetische und Therapeutische Zubereitungen enthalten vorteilhaft außerdem anorganische Pigmente auf Basis von Metalloxiden und/oder anderen in Was- ser schwerlöslichen oder unlöslichen Metallverbindungen, insbesondere der Oxide des Titans (TiO2), Zinks (ZnO), Eisens (z.B. Fe O3), Zirkoniums (ZrO2), Siliciums (SiO ), Mangans (z.B. MnO), Aluminiums (AI2O3), Cers (z.B. Ce2O3), Mischoxiden der entsprechenden Metalle sowie Abmischungen aus solchen Oxiden. Besonders bevorzugt handelt es sich um Pigmente auf der Basis von TiO2. Es ist besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, wenngleich nicht zwingend, wenn die anorganischen Pigmente in hydrophober Form vorliegen, d.h., daß sie oberflächlich wasserabweisend behandelt sind. Diese Oberflächenbehandlung kann darin bestehen, daß die Pigmente nach an sich bekannten Verfahren mit einer dünnen hydrophoben Schicht versehen werden. ' Eines solcher Verfahren besteht beispielsweise darin, daß die hydrophobe Oberflächenschicht nach einer Rektion gemäß n TiO2+ m (RO)3 Si-R' -> n TiO2 (oberfl.) erzeugt wird, n und m sind dabei nach Belieben einzusetzende stöchiometrische Parameter, R und R' die gewünschten organischen Reste. Beispielsweise in Analogie zu DE- OS 33 14 742 dargestellte hydrophobisierte Pigmente sind von Vorteil.
Vorteilhafte TiO2-Pigmente sind beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen MT 100 T von der Firma TAYCA, ferner M 160 von der Firma Kemira sowie T 805 von der Firma Degussa erhältlich.
Erfindungsgemäße Zubereitungen können, zumal wenn kristalline oder mikrokristalline Festköφer, beispielsweise anorganische Mikropigmente in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden sollen, auch anionische, nichtionische und/oder amphote- re Tenside enthalten. Tenside sind amphiphile Stoffe, die organische, unpolare Substanzen in Wasser lösen können.
Bei den hydrophilen Anteilen eines Tensidmoleküls handelt es sich meist um polare funk- tionelle Gruppen, beispielweise -COO", -OSO3 2", -SO3 ', während die hydrophoben Teile in der Regel unpolare Kohlenwasserstoffreste darstellen. Tenside werden im allgemeinen nach Art und Ladung des hydrophilen Molekülteils klassifiziert. Hierbei können vier Gruppen unterschieden werden, nämlich anionische Tenside, kationische Tenside, amphotere Tenside und nichtionische Tenside.
Anionische Tenside weisen als funktioneile Gruppen in der Regel Carboxylat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppen auf. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu negativ geladene organische Ionen. Kationische Tenside sind beinahe ausschließlich durch das Vorhandensein einer quaternären Ammoniumgruppe gekennzeichnet. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu positiv geladene organische Ionen. Amphotere Tenside enthalten sowohl anionische als auch kationische Gruppen und verhalten sich demnach in wäßriger Lösung je nach pH-Wert wie anionische oder kationische Tenside. Im stark sauren Milieu besitzen sie eine positive und im alkalischen Milieu eine negative Ladung. Im neutralen pH-Bereich hingegen sind sie zwitterionisch, wie das folgende Beispiel verdeutlichen soll: pH=2 RNH2 +CH2CH2COOH X (X" = beliebiges Anion, z.B. Cl")
pH=7 RNH2 +CH2CH2COO-
pH=12 RNHCH2CH2COO" B+ (B+ = beliebiges Kation, z.B. Na+)
Typisch für nicht-ionische Tenside sind Polyether-Ketten. Nicht-ionische Tenside bilden in wäßrigem Medium keine Ionen.
Vorteilhaft zu verwendende anionische Tenside sind: Acylaminosäuren (und deren Salze), wie (1) Acylglutamate, beispielsweise Natriuma- cylglutamat, Di-TEA-palmitoylaspartat und Natrium Caprylic/ Capric Glutamat; (2) Acyl- peptide, beispielsweise Palmitoyl-hydrolysiertes Milchprotein, Natrium Cocoyl-hydro- lysiertes Soja Protein und Natrium-/ Kalium Cocoyl-hydrolysiertes Kollagen; (3) Sarcosi- nate, beispielsweise Myristoyl Sarcosin, TEA-Iauroyl Sarcosinat, Natriumlauroylsarcosinat und Natriumcocoylsarkosinat; (4) Taurate, beispielsweise Natriumlauroyltaurat und Natri- ummethylcocoyltaurat; (5) Acyllactylate, wie Lauroyllactylat und Caproyllactylat; (6) Alani- nate;
Carbonsäuren und Derivate, wie beispielsweise Laurinsäure, Aluminiumstearat, Magnesi- umalkanolat und Zinkundecylenat; Ester-Carbonsäuren, beispielsweise Calciumstearoyl- lactylat, Laureth-6 Citrat und Natrium PEG-4 Lauramidcarboxylat; Ether-Carbonsäuren, beispielsweise Natriumlaureth-13 Carboxylat und Natrium PEG-6 Cocamide Carboxylat;
Carbonsäuren, Ester-Carbonsäuren und Ether-Carbonsäuren enthalten vorzugsweise 1 bis 50 und insbesondere 2 bis 30 Kohlenstoffatome. Phosphorsäureester und Salze, wie beispielsweise DEA-Oleth-10-Phosphat und Dilau- reth-4 Phosphat;
Sulfonsäuren und Salze, wie (1) Acylisethionate, z.B. Natrium-/ Ammoniumcocoyl- isethionat; (2) Alkylarylsulfonate; (3) Alkylsulfonate, beispielsweise Natriumcocosmo- noglyceridsulfat, Natrium C12-ι Olefin-sulfonat, Natriumlaurylsulfoacetat und Magnesium PEG-3 Cocamidsulfat; (4) Sulfosuccinate, beispielsweise Dioctyinatriumsulfosuccinat, Di- natriumlaurethsulfosuccinat, Dinatriumlaurylsulfosuccinat und Dinatriumundecylenamido MEA-Sulfosucci nat;
Schwefelsäureester, wie (1) Alkylethersulfat, beispielsweise Natrium-, Ammonium-, Magnesium-, MIPA-, TIPA- Lau rethsulfat, Natriummyrethsulfat und Natrium C12-13 Parethsu I- fat; (2) Alkylsulfate, beispielsweise Natrium-, Ammonium- und TEA- Laurylsulfat.
Vorteilhaft zu verwendende kationische Tenside sind Alkylamine, Alkylimidazole, Ethoxylierte Amine und Quatemare Tenside sowie Esterquats.
Quatemare Tenside enthalten mindestens ein N-Atom, das mit 4 Alkyl- oder Arylgruppen kovalent verbunden ist. Dies führt, unabhängig vom pH Wert, zu einer positiven Ladung. Vorteilhaft sind, Alkylbetain, Alkylamidopropylbetain und Alkyl-amidopropylhydroxysulfain. Die erfindungsgemäß verwendeten kationischen Tenside können ferner bevorzugt gewählt werden aus der Gruppe der quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere Benzyltrialkylammoniumchloride oder -bromide, wie beispielsweise Benzyldimethylstea- rylammoniumchlorid, ferner Alkyltrialkylammoniumsalze, beispielsweise Cetyltrimethylam- moniumchlorid oder -bromid, Alkyldimethylhydroxyethylammoniumchloride oder -bromide, Dialkyldimethylammoniumchloride oder -bromide, Alkylamidethyltrimethylammonium- ethersulfate, Alkylpyridiniumsalze, beispielsweise Lauryl- oder Cθtylpyrimidiniumchlorid, Imidazolinderivate und Verbindungen mit kationischem Charakter wie Aminoxide, beispielsweise Alkyldimethylaminoxide oder Alkylaminoethyldimethylaminoxide. Vorteilhaft sind insbesondere Cetyltrimethylammoniumsalze zu verwenden.
Vorteilhaft zu verwendende amphotere Tenside sind (1)Acyl-/dialkylethylendiamin, bei- spielsweise Natriumacylamphoacetat, Dinatriumacylamphodipropionat, Dinatriumalkyl- amphodiacetat, Natriumacylamphohydroxypropylsulfonat, Dinatriumacylamphodiacetat und Natriumacylamphopropionat; (2) N-Alkylaminosäuren, beispielsweise Aminopropyl- alkylglutamid, Alkylaminopropionsäure, Natriumalkylimidodipropionat und Lauroampho- carboxyglycinat. Vorteilhaft zu verwendende nicht-ionische Tenside sind (1) Alkohole; (2) Alkanolamide, wie Cocamide MEA/ DEA/ MIPA; (3) Aminoxide, wie Cocoamidopropylaminoxid; (4) Ester, die durch Veresterung von Carbonsäuren mit Ethylenoxid, Glycerin, Sorbitan oder anderen Alkoholen entstehen; (5) Ether, beispielsweise ethoxylierte/propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/ propoxylierte Ester, ethoxylierte/, propoxylierte Glycerinester, ethoxy- lierte/ propoxylierte Cholesterine, ethoxylierte/ propoxylierte Triglyceridester, ethoxyliertes propoxyliertes Lanolin, ethoxylierte/ propoxylierte Polysiloxane, propoxylierte POE-Ether und Alkylpolyglycoside wie Laurylglucosid, Decylglycosid und Cocoglycosid; (6) Sucro- seester, -ether; (7) Polyglycerinester, Diglycerinester, Monoglycerinester; (8) Methylglu- cosester, Ester von Hydroxysäuren. Vorteilhaft ist ferner die Verwendung einer Kombination von anionischen und/oder amphoteren Tensiden mit einem oder mehreren nicht-ionischen Tensiden.
Die oberflächenaktive Substanz kann in einer Konzentration zwischen 1 und 95 Gew.-% in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen. Zubereitungen zur medizinischen Anwendung unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung nicht von den kosmetischen Produkten und können ebenso die oben genannten Stoffe enthalten. Sie unterscheiden sich von diesen in erster Linie dadurch, daß sie ein spezielles Zulassungsverfahren durchlaufen müssen. Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In den Beispielen beziehen sich alle Zahlenangaben auf Gew.-%, sofern nichts Anderes angegeben ist . Es ist bei all diesem im Einzelfalle möglich, daß die vorgenannten Konzentrationsangaben leicht über- oder unterschritten werden und dennoch erfindungsgemäße Zubereitungen erhalten werden. Dies kommt angesichts der breit streuenden Vielfalt an geeigneten Komponenten derartiger Zubereitungen für den Fachmann nicht unerwartet, so daß er weiß, daß bei solchen Über- oder Unterschreitungen der Boden der vorliegenden Erfin- düng nicht verlassen wird.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Die Zahlenwerte in den Beispielen bedeuten Gewichtsprozente, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Zubereitungen.
Beispiel 1: Herstellung von PIT Emulsionen Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Phasen- Inversions-Temperatur-Emulsionen (PIT-Emulsionen) der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Als Oligoribonukleotid wurde ssDNA verwendet.
Tabelle 1 : PIT - Emulsionen
Analoge PIT-Formulierungen wurden durch die Verwendung von MITF- ( SequenceNameComp 2) oder p-Protein- (SequenceNameComp 14) Antisense-Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an Anti-SequenceNameComp 5 , Anti- SequenceNameComp 15 und Anti-SequenceNameComp 18 erhalten. Der Ausdruck anti-MITF-ssDNA (SequenceNameComp 1) oder anti-MITF-ssDNA (SequenceNameComp 3) bezeichnet MITF-Antisense-Oligonukleotide, die mit der Sequenz SequenceName 1 bzw. SequenceName 3 hybridisieren. Die übrigen in diesem und den anderen Beispiele gebrauchten Bezeichnungen für die verwendeten Oligonukleotide sind analog zu verstehen.
Beispiel 2: Herstellung von Cremes auf der Basis von Öi-in-Wasser-Emulsionen
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Cremes der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Tabelle 2: O/W-Cremes
Tabelle 2: O/W-Cremes (Fortsetzung)
Beispiel 3: Herstellung von Wasser-in-öl-Emulsionen Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Wasser-in-öl- Emulsionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Tabelle 3: W/O-Emulsionen
Tabelle 3: W/O Emulsionen (Fortsetzung)
Analoge Emulsionen wurden durch die Verwendung von p-Protein- ( SequenceNameComp 13 und 14) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an SequenceNameComp 2, 5 und 7 und SequenceNameComp 13 und 14 erhalten. Beispiel 4: Herstellung von Hydrodispersionen Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Hydrodispersionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Tabelle 4: Hydrodispersionen
Analoge Emulsionen wurden durch die Verwendung von p-Protein- ( SequenceNameComp 13 und 15) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an SequenceNameComp 1, 2 und 5 und SequenceNameComp 13 und 15 erhalten.
Beispiel 5: Herstellung einer Gelcreme Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Gelcreme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Der pH-Wert der Gelcreme wurde anschließend auf 6,0 eingestellt.
Tabelle 5: Gelcreme
Analoge Gelcremes wurden durch die Verwendung von MITF- (SequenceNameComp 2, 3 und 5) oder pProtein- (SequenceNameComp 13, 16 und 17) Antisense- Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an SequenceNa- meCo p 13, 16 und 17 und SequenceNameComp 2, 3 und 5 erhalten.
Beispiel 6: Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-öl-Emulsion Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-ÖI-Dispersion hergestellt.
Tabelle 6: W/O-Creme
Analoge Cremes wurden durch die Verwendung von MITF- (SequenceNameComp 1 , 2, 5 und 7 oder p-Protein- (SequenceNameComp 14, 15 und 19) Antisense-Oligonukleotiden oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen dieser Antisense-Oligonukleotide erhalten.
Beispiel 7: Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-öl-in-Wasser- Emulsion
Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-öl-in-Wasser- Dispersion hergestellt.
Tabelle 7: W/O W-Creme
Analoge Cremes wurden durch die Verwendung der MITF-Antisense-Oligonukleotide (SequenceNameComp 1 und 5) oder 0,1 Gew.-% einer Mischung aus gleichen Teilen an SequenceNameComp 13 und 21 und SequenceNameComp 1 und 5 erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Oligonukleotid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, das in der Lage ist, mit einer mRNA oder einer Gensequenz zu hybridisieren, die ein oder mehrere an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen kodieren, wobei diese an der Pigmentierung der Haut und/oder der Haare beteiligten Strukturen an (I) der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen) und/oder an der (II) Expression dieser Melanosomen-Strukturen und/oder am (III) Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligt sind.
2. Oligonukleotid nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die an der Expression der an der Melaninsynthese beteiligten Struktur der Transkriptinsfaktor MITF ist.
3. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer oder mehreren der Sequenzen SequenceName 1 bis SequenceName 12 hybridisieren kann.
4. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit der Region von Nukleotid 1381 an stromabwärts, der Region von Nukleotid 121 bis 1380, der Region von Nukleotid 121 bis 453, auch als Translation Initiating Region bezeichnet, der Region von Nukleotid 120 an stromaufwärts, der Region von Nukleotid 121 bis 150 und/oder der Startsequenz benachbarten Region jeweils bezogen auf die Zielsequenz „Human 075030 „MAO-TF"" (NCBI Acc: NM_000248) hybridisieren kann.
5. Oligonukleotid nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die an der Expression der an der Melaninsynthese beteiligten Struktur das p-Protein ist.
6. Oligonukleotid nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer oder mehreren der Sequenzen SequenceName 13 bis SequenceName 24 hybridisiert kann.
7. Oligonukleotid nach Patentanspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mit der Region von Nukleotid 2570 an stromabwärts, der Region von Nukleotid 53 bis 2569, der Region von Nukleotid 53 bis 169, auch als Translation Initiating Region bezeichnet, der Region von Nukleotid 52 an stromaufwärts, der Region von Nukleotid 53 bis 85 und/oder der Startsequenz benachbarten Region jeweils bezogen auf die Zielsequenz „Human 004671"; „p Protein" (EMBL ID: HSPPRO AC M99564) hybridisieren kann.
8. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es die Expression des Gen der an der Pigmentierung von Haut und/oder Haar beteiligten Struktur um mindestens 25 % inhibiert.
9. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es die Expression des Gen der an der Pigmentierung von Haut und/oder Haar beteiligten Struktur um mindestens 50 % inhibiert.
10. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es vor der Zielsequenz bezogen auf eine Länge von 20 Basenpaa- ren in maximal 0 bis 2 Basenpaaren abweicht.
11. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es homolog zu einem Abschnitt des Gens des an der Pigmentierung von Haut und/oder Haar beteiligten Struktur ist, dessen sense-Strang 5'- seitig durch zwei Adenosinreste und 3'-seitig durch zwei Thymidinreste oder durch einen Thymidin- und einen Cytosinrest'flankiert wird.
12. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es am 3'-Ende zwei Desoxythymidinreste trägt.
13. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einfach oder mehrfach in einen Expressionsvektor integriert ist.
14. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Me- thylphosphonat- und/oder Phosphoramidatgruppen ausgetauscht sind.
15. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Ribose- oder Desoxyribosereste durch Aminosäurereste oder Morpholinreste ausgetauscht sind.
16. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß ein oder mehrere Ribose- oder Desoxyribosereste durch Fluor, Alkyl- oder O-Alkylreste modifiziert sind.
17. Oligonukleotid nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere alpha-Nukleoside enthält.
18. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung enthaltend ein oder meh- rere Oligonukleotide gemäß einem der vorangehenden Ansprüche oder ein physiologisch verträgliche Salze davon.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur topischen Anwendung.
20. Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrere Oligonukleotide enthält, die die Expression mehrerer unterschiedlicher an der Pigmentierung von Haut und/oder Haaren beteiligten Strukturen inhibieren.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrere Oligonukleotide enthält, die verschiedene Sequenzbereiche ein und desselben Gens einer an der eigentlichen Melanin-Synthese (Melanosomenstrukturen; Tyrosianse) und/oder an der Expression dieser Melanosomen-Strukturen (MITF)unαVoder am Transfer der Melanosomen (in die Keratinozyten) beteiligten Struktur (PAR-2) zum Ziel haben.
22. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,00001 bis 10 Gew.-% Oligonukleotid enthält.
23. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß sie 1 bis 5 unterschiedliche Oligonukleotide enthält.
24. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausschließlich solche Oligonukleotide enthält, die die Expression eine oder mehrerer an der Pigmentierung von Haut und Harren beteiligten Strukturen inhibieren.
25. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Hydrodispersion, Lipodispersion, Emulsion, Pickering-Emulsion, eines Gel, eines festen Stifts oder als Aerosol vorliegt.
26. Verwendung eines Oligonukleotids oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder einer Zubereitung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Applikation.
27. Verwendung eines Oligoribonukleotids oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines kosmetischen oder therapeutischen Mittels zur Hautpflege oder Behandlung von unerwünschter Pigmentierung der Haut bzw. der Haare.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 30 zur Behandlung von Veränderungen oder Schäden hinsichtlich der Pigmentierung an Haut bzw. Haaren, die durch UV-Strahlung in der Haut hervorgerufen werden, Trockenheit, Rauhigkeit und Schlaffheit der Haut, Faltenbildung, der verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit), zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und einem Abbau des Bindegewebes der Haut, die mit unerwünschter Pigmentierung von Haut bzw Haaren verbunden sind.
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