EP1686965A2 - Feste pharmazeutische zubereitungsform - Google Patents

Feste pharmazeutische zubereitungsform

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EP1686965A2
EP1686965A2 EP04818766A EP04818766A EP1686965A2 EP 1686965 A2 EP1686965 A2 EP 1686965A2 EP 04818766 A EP04818766 A EP 04818766A EP 04818766 A EP04818766 A EP 04818766A EP 1686965 A2 EP1686965 A2 EP 1686965A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
pharmaceutical preparation
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04818766A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Brauns
Thomas Friedl
Sabine Landerer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10353832A external-priority patent/DE10353832A1/de
Priority claimed from DE102004012045A external-priority patent/DE102004012045A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1686965A2 publication Critical patent/EP1686965A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to a solid pharmaceutical preparation containing one or more solid carriers and / or excipients and an active ingredient from the group of monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors with a 2,3-disubstituted tropane skeleton, their preparation and use for the manufacture of a medicament for Treatment or prevention of central nervous disorders or disorders.
  • Monoamine Neurotransmitters Re-uptake inhibitors which have a 2,3-disubstituted tropane skeleton are compounds with pharmacologically valuable properties. They may, for example, have a high therapeutic benefit in the treatment of central nervous disorders such as dementia associated with Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
  • Such compounds are known e.g. from International Patent Applications WO 93/09814 and WO 97/30997, in which various dosage forms for such compounds are also proposed.
  • the present invention was therefore based on the object of a solid pharmaceutical dosage form for monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors, which is a 2,3- Disubstituted tropane skeleton, with high stability, faster in vitro dissolution and good bioavailability and high content uniformity to provide.
  • the invention thus relates to a solid pharmaceutical preparation containing one or more solid carriers and / or excipients and an active ingredient from the group of monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors with a 2,3-disubstituted tropane skeleton which (a) by spraying a Solution of the active ingredient is available on at least one carrier; and (b) optionally one or more wet binders, preferably in the spray solution.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of such pharmaceutical formulations, wherein
  • the invention relates to the use of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of central nervous disorders or disorders selected from the group consisting of depression, any form of dementia, Parkinson's disease or obesity.
  • FIG. 1 shows the dissolution behavior of a pharmaceutical preparation according to the invention in the form of a film tablet with and without wet binding agent containing 1 mg of a compound of the formula LA at a pH of 1.2.
  • FIG. 2 shows the dissolution behavior of a pharmaceutical preparation according to the invention in the form of a film tablet with and without wet binding agent containing 1 mg of a compound of the formula IA at a pH of 6.8.
  • the monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors having a 2,3-disubstituted tropane skeleton are those of the formula (I) as disclosed, for example, in International Patent Applications WO 93/09814 and WO 97/30997:
  • R is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or 2-hydroxyethyl;
  • R 3 is CH 2 -XR ', wherein X is O, S, or NR ", wherein R" is hydrogen or alkyl; and R 'is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or -CO-alkyl; Heteroaryl which may be monosubstituted or polysubstituted by alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; Phenyl, which may be substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, and heteroaryl; phenylphenyl; Pyridyl, which may be substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkyn
  • R 3 is 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, which may be substituted in the 5-position by alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; Phenyl, which may be substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, and heteroaryl; phenylphenyl; or Benzyl which may be substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, and heteroaryl; or R 3 is 1, 2,4-oxadiazol-5-yl, which may be substituted in the 3-position by alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; Phenyl, which may be substituted one or more times by
  • Formula I is R 3 .CH 2 -XR wherein
  • X is O, S, or NR "; wherein R" is hydrogen or alkyl;
  • R ' is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or -CO-alkyl.
  • R ' is hydrogen; Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl; which may be substituted by a substituent selected from the group consisting of -COOH; -COO-alkyl; -COO-cycloalkyl and phenyl, which may be substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, and nitro.
  • R 4 is phenyl which is mono- or disubstituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, CF, CN, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, and Heteroaryl can be substituted.
  • R 4 is phenyl which is monosubstituted or disubstituted by chlorine.
  • 2,3-disubstituted tropane derivatives having a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitory activity which have a (1R, 2R, 3S) configuration.
  • -CH NOR '; wherein R 'is hydrogen or alkyl; or 1, 2,4-oxadiazol-5-yl, which may be substituted in the 3-position by alkyl.
  • R is preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, in particular hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 2 is a halogen atom or a is a CF 3 or cyano group, especially fluorine, chlorine or bromine;
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group or C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, especially methyl, ethyl or propyl; and m is 0 or an integer from 1 to 3, especially 1 or 2; or a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or a physiologically functional derivative thereof.
  • C ⁇ _ 6 alkyl as used above and below includes methyl and ethyl groups, as well as geradketttige and branched propyl, butyl, pentyl and hexyl groups. Particularly preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and t-butyl.
  • C 3-6 cycloalkyl as used above and below includes cyclic propyl, butyl, pentyl and hexyl groups such as cyclopropyl and cyclohexyl.
  • halogen as used above and below includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, of which fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • physiologically functional derivative as used above and below includes derivatives obtained from the compounds of formula (I) under physiological conditions, such as N-oxides.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts includes acid addition salts formed with hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid, the salts of hydrochloric acid , Bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid and citric acid are particularly preferred. Most preferred is the salt of citric acid.
  • the compounds of the formula (I) are selected from the group consisting of:
  • the pharmaceutical preparation of the invention contains up to 5.00 wt.%, Preferably 0.01 to 3.00 wt .-%, in particular 0.10 to 1.50 wt .-%, usually preferably 0.10 to 0.80 wt .-% of an active ingredient from the group of monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors having a 2,3-disubstituted tropane skeleton, wherein the percentages refer to the particular salt used this active ingredient.
  • a pharmaceutical preparation form obtainable by spraying a solution of the active ingredient, wherein the solvent contains water, an alcohol and optionally a wet binder.
  • the ratio of the solvents alcohol and water may be 100: 0 to 0: 100 (wt%), preferably 20:80 to 80:20 (wt%), more preferably 40:60 to 60:40 (wt%) ,
  • Preferred wet binders are Polyvmylpynolidion (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidones), cellulose derivatives such as methylhydroxypropylcellulose, methylcellulose or hydroxypropylcellulose, in particular hydroxypropylcellulose (HPC).
  • povidone Polyvmylpynolidion
  • copovidones copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives
  • cellulose derivatives such as methylhydroxypropylcellulose, methylcellulose or hydroxypropylcellulose, in particular hydroxypropylcellulose (HPC).
  • the active ingredient precipitates on the carrier material during spraying in a predominantly crystalline form.
  • carbohydrates such as lactose or mannose, in particular finely divided lactose and lactose monohydrate, but also or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or xylitol, in particular mannitol as carrier materials, are of particular importance.
  • sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or xylitol, in particular mannitol as carrier materials.
  • These carriers have proven to be particularly advantageous in the formulation according to the invention.
  • a preferred aspect of the present invention therefore relates to a preparation containing at least one compound of formula I which, in addition to the active substance, contains lactose, in particular finely divided lactose and lactose monohydrate as carrier.
  • the ratio of lactose to the active ingredient is within a range of about 150: 1 to about 50: 1.
  • the weight fraction of lactose based on the total mass of the tablet according to the invention is in a range of about 50-80% by weight, preferably between about 55-75% by weight.
  • composition forms wherein the carrier materials are selected from the group consisting of carbohydrates and dry binders.
  • dry binder stands for those auxiliaries which are suitable for binding other components together.
  • the binders preferred according to the invention are selected from the group consisting of: powdered cellulose, microcrystalline cellulose, sorbitol, starch, polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of Vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidones), cellulose derivatives, in particular methylhydroxypropylcellulose, eg Methocel E 5 P, and mixtures of these compounds
  • powdered cellulose especially microcrystalline cellulose and / or copovidone are included Most preferred is microcrystalline cellulose.
  • anhydrous lactose and lactose monohydrate tablets with high mechanical stability and at the same time rapid drug release and thus good bioavailability are obtained.
  • the weight ratio of lactose to binder is preferably about 5: 1 to about 1: 2, preferably about 3: 1 to about 1: 1, particularly preferably about 2.5: 1 to 1.5: 1.
  • these disintegrating agents may optionally also be referred to as disintegrating agents.
  • these are preferably selected from the group consisting of sodium starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidones (crospovidone), croscarmellose sodium salt (cellulose carboxymethylether sodium salt, crosslinked), carboxymethylcellulose, dried corn starch and mixtures thereof.
  • crospovidone cross-linked polyvinylpyrrolidones
  • croscarmellose sodium salt cellulose carboxymethylether sodium salt, crosslinked
  • carboxymethylcellulose dried corn starch and mixtures thereof.
  • particular preference is given to using sodium starch glycolate, crospovidone and, preferably, croscarmellose sodium salt.
  • their weight fraction based on the total mass of the tablet according to the invention is preferably in a range of about 0.5-10% by weight, more preferably about 1.0-5.0% by weight.
  • Suitable lubricants for the purposes of the present invention include, for example, silica, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and glycerol tribehenate. Vegetable magnesium stearate is preferably used according to the invention. If the flow or flow regulators or lubricants mentioned above are used, their weight fraction based on the total mass of the administration form according to the invention is preferably in a range of about 0.1-10% by weight, preferably about 0.5-5% by weight. more preferably between 0.6 and 1.0% by weight.
  • the preparation form according to the invention is a tablet, in particular a film-coated tablet.
  • the film coating consists essentially of one or more film formers, one or more elasticity enhancing agents, the so-called plasticizers, one or more release agents, one or more pigments, and optionally one or more dyes.
  • the film coating consists essentially of From 35 to 65% by weight of at least one film former, in particular HPMC; From 3.5 to 10% by weight of at least one elasticity-enhancing agent, in particular PEG; - 5 to 20 wt .-% of at least one coating, in particular a silicate; 10 to 40 wt .-% of at least one pigment, in particular titanium dioxide - 0 to 10% by weight of at least one dye, in particular of iron oxides. based on the total mass of the film coating.
  • the film coating consists essentially of From 35 to 65% by weight of at least one film former, in particular HPMC; From 3.5 to 10% by weight of at least one elasticity-enhancing agent, in particular PEG; - 5 to 20 wt .-% of at least one coating, in particular a silicate; 10 to 40 wt .-% of at least one pigment, in particular titanium dioxide - 0 to 10% by weight of at least one dye, in particular of iron oxides. based on the total mass of the film coating.
  • a pharmaceutical preparation characterized in that it consists essentially of the following components: (i) an active substance from the group of the monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors which have a 2,3-disubstituted tropane skeleton, preferably a compound of formula (I), in particular the compound of formula (IA); (ii) one or more carrier materials selected from the group consisting of carbohydrates and dry binders, preferably lactose and cellulose; (iii) one or more adjuvants selected from the group consisting of cellulose derivatives and salts of fatty acids, preferably HMC, CMC Na, cross-linked, and magnesium stearate; (iv) a film coating consisting essentially of one or more film formers, one or more elasticity enhancing agents, one or more release agents, one or more pigments, and optionally one or more colorants.
  • an active substance from the group of the monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors which have a 2,3-disubstituted
  • a pharmaceutical preparation in the form of a film tablet consisting essentially of the following components: (i) 0.01 to 5.00 wt .-% of an active ingredient from the group of monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors, which is a 2, 3-disubstituted Tropan skeleton, in particular 0.02 to 3.00 wt .-% of an active ingredient of the formula I; (Ii) 80.00 to 95.00 wt .-% of one or more carrier materials selected from the group consisting of carbohydrates and dry binders, in particular carrier materials consisting of: a. 27.5 to 32.5% by weight of anhydrous lactose; b. 27.5 to 32.5% by weight of lactose monohydrate; c.
  • microcrystalline cellulose 25.0 to 30.0% by weight of microcrystalline cellulose; (Iii) l, 00 to 10.00 wt .-% of one or more adjuvants selected from the group consisting of cellulose derivatives and salts of fatty acids, in particular 2.00 to 8.00 wt .-% of one or more auxiliaries selected from the group consisting of HPC, CMC Na, cross-linked, and magnesium stearate; ; (iv) 0 to 10.00% by weight of a film coat consisting essentially of one or more film formers, one or more plasticizers, 1.00 to 5.00% by weight of a film coat comprising HPMC, MHPC, PEG, one or more silicates, titanium dioxide and one or more iron oxides or more pigments and optionally one or more dyes, especially 00 to 5.00 of a film coating comprising HPMC, MHPC, PEG, one or more silicates, titanium dioxide and one or more iron oxides.
  • the active ingredient is dissolved in a solvent, optionally in the presence of a wet binder, sprayed onto the carriers, in particular finely divided, anhydrous lactose, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose as binder, mixed, sieved and then dried.
  • the product obtained is optionally cross-linked with further carrier, in particular microcrystalline cellulose and / or lactose, with disintegrants, in particular CMC Na, and finally with the flow agent, in particular magnesium stearate.
  • the resulting mixture is then compressed on a suitable tablet press to give the tablets according to the invention.
  • the pressing forces needed to produce tablets of suitable breaking strengths and thus the desired disintegration times depend on the shapes and sizes of the punching tools used.
  • pressing force is in a range of 2 - 30 kN, especially 5 - 26 kN.
  • Higher press forces can lead to tablets with slower drug release.
  • Lower press forces can lead to mechanically unstable tablets.
  • the tablet cores can have different formats, preferred are round, large-domed or biconvex and oval or oblong forms.
  • a solution of the film-forming agent and the plasticizer is prepared in water, the insoluble release agents and pigments dispersed therein and the resulting suspension applied to the tablets.
  • Film tablets are produced consisting of:
  • Nozzle head 1.1 mm
  • Spray pressure approx. 2 bar
  • Swivel angle 100 ° (for drying and cooling)
  • the mixer should run on interval switching, i. Mix for 1 minute, then 2 minutes rest.
  • Dry sieve Use a suitable sieving machine to grind the dried granules.
  • Process data Screening machine: Comil 197 S Screen size: RS 2007 Spacer ring: DR 125 4. Final Mix In a suitable tumbler mixer, mix dry sieve 3. 14587.500 g with (07) carboxymethylcell-NA, cross-linked (Ac-Di-Sol) INT 300,000 g. Then add (06) magnesium stearate plant INT 112.500 g pre-screened over 0.5 mm and mix homogeneously.
  • Example 2 Analogously to Example 1, corresponding non-coated tablets are prepared, wherein a solution of the active ingredient of the formula (IA) in the form of the citrate dissolved in water and ethanol but without the addition of hydroxypropyl cellulose is applied to the carrier material.
  • a solution of the active ingredient of the formula (IA) in the form of the citrate dissolved in water and ethanol but without the addition of hydroxypropyl cellulose is applied to the carrier material.
  • Granulating fluid Purify water in a suitable mixing vessel (15) and add 664.092 g (14) ethanol 96% PAR INT 993.422 g (room temperature). Add successively (04) hydroxypropylcellulose (Klucel EF Pharm) INT 180,000 g and (01) formula (IA) citrate 39,600 g and dissolve. Solids content: 219.600 g 1877.114 g
  • Lactose monohydrate (tablettose) Introduce INT 5800,000 g, mix homogeneously and mix with granulating liquid 1. Dampen 1877.114 g of solids: 219.600 g, granulate and then dry. 12105,000 g
  • Nozzle head 1.1 mm
  • Spray pressure approx. 2 bar
  • Swivel angle 100 ° (for drying and cooling)
  • the mixer should run continuously, 5 rpm.
  • Process data Screening machine: Comil 197 S Screen size: RS 2007 Spacer ring: DR 125
  • Tablet press Greases P1200 Tool: 6 mm WR 9, big arched with facet + BI logo Press speed 150,000 tbl / h Press force: approx. 7-9 kN
  • tablet cores 5. 2639.970 g Coating suspension 8. 622.119 g Cover to a weight of 92.5 mg. Solids content 73.333 g 2713.303 g
  • the tablets according to Examples 1 and 2 are each dissolved in 900 ml of a simulated gastric fluid of pH 1.2 or a simulated intestinal flora of pH 6.8 (0.05 M phosphate buffer) at a stirring speed of 50 rpm or 75 rpm.
  • the content of the dissolved compound of the formula (IA) is determined by HPLC.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen.

Description

FESTE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGSFORM
HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen.
2. STAND DER TECHNIK
Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. Sie können beispielsweise bei der Behandlung von zentralnervösen Leiden wie mit der Alzheimer Erkrankung verbundener Demenz oder der Parkinson Erkrankung einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten.
Solche Verbindungen sind bekannt z.B. aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/09814 und WO 97/30997, worin auch verschiedene Darreichungsformen für solche Verbindungen vorgeschlagen werden.
Auf Grund des sehr hohen Wirkungspotenzials dieser Verbindungen, besteht ein Bedarf an Darreichungsformen mit hoher Stabilität und einem geringen Gehalt an Wirkstoff. Solche Darreichungsformen stellen auf Grund der niedrigen Wirkstoffbeladung hohe Anforderungen an den Herstellprozess in Bezug auf die Gehaltseinheitlichkeit. Die erforderliche hohe Gehaltseinheitlichkeit ist mit konventionellen Herstellungsprozessen wie einer direkten Tablettierung oder einer Nassgranulation nur schwer zu erzielen.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zu Grunde eine feste pharmazeutische Darreichungsform für Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3- disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, mit hoher Stabilität, schneller in- vitro Dissolution und guter Bioverfügbarkeit sowie hoher Gehaltseinheitlichkeit zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Nachteile herkömmlich hergestellter Darreichungsformen, insbesondere hinsichtlich der Gehaltseinheitlichkeit überkommen werden können, wenn man eine Lösung eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamm Neurotransmitter Re-uptalce Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, auf einen Trägerstoff aufsprüht und/oder die Darreichungsform bzw. das Sprühmedium ein Feuchtbindemittel enthält.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung ist somit eine feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3- disubstituierten Tropan Gerüst, welche (a) durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffs auf mindestens einen Trägerstoff erhältlich ist; und (b) gegebenenfalls ein oder mehrere Feuchtbindemittel, bevorzugt in der Sprühlösung, enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zubereitungsformen, wobei man
(a) einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamm Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Hilfsstoffes löst;
(b) die erhaltene Lösung auf einen oder mehrere feste Trägerstoffe aufsprüht;
(c) gegebenenfalls weitere Träger- und Hilfsstoffe zusetzt;
(d) das erhaltene Gemisch formt und gegebenenfalls presst; und (e) gegebenenfalls einem geeigneten Filmüberzug aufbringt.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression, jeder Form der Demenz, der Parkinson Erkrankung oder der Obesitas.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Figur 1 beschreit das Auflösungsverhalten einer erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Filmtablette mit und ohne Feuchtbindemittel enthaltend 1 mg einer Verbindung der Formel LA bei einem pH- ert von 1,2.
Figur 2 beschreit das Auflösungsverhalten einer erfmdungs gemäßen, pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Filmtablette mit und ohne Feuchtbindemittel enthaltend 1 mg einer Verbindung der Formel IA bei einem pH- Wert von 6,8.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der Regel handelt es sich bei den Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst um solche der Formel (I) wie sie zum Beispiel in den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/09814 und WO 97/30997 offenbart sind:
oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditions Salzen oder deren N-Oxiden, worin
R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist;
R3 CH2-X-R' ist, wobei X O, S, oderr NR" bedeutet; worin R" Wasserstoff oder Alkyl ist; und R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder -CO-Alkyl; Heteroaryl, welches ein oder mehrfach durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl substituiert sein kann; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Thienyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder (CH^COzR11, COR11, or CH2R12 , worin R11 Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Thienyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl; nist O or l; und R12 ist O-ρhenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder O-CO-Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder CH=NOR; worin R' Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl or Aryl ; welche wiederum durch -COOH; -COO-Alkyl; -COO-Cycloalkyl substituiert sein können; oder Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann; R4 ist Phenyl, 3,4-Methylenedioxyphenyl, Benzyl, Naphthyl, oder Heteroaryl, velche ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF , CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R3 l,2,4-Oxadiazol-3-yl ist, welches in der 5 -Position substituiert sein kann durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; oder Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder R3 l,2,4-Oxadiazol-5-yl ist, welches in der 3 -Position substituiert sein kann durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; oder Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Grappe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der Verbindungen der allgemeinen
Formel I ist R3.CH2-X-R, worin
X O, S, oder NR" ist; wobei R" Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; und
R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder-CO-Alkyl bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R3 is CH=NOR'; wobei
R' für Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl ; welche substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aud durch -COOH; -COO- Alkyl; -COO-Cycloalkyl und Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R4 is Phenyl bedeutet, welches ein oder zweifach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF , CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R4 Phenyl bedeutet, welches ein oder zweifach durch Chlor substituiert ist.
Weiterhin bevorzugt sind solche 2, 3-disubstituierten Tropandenvate mit einer Monoamin Neurotransmitter Re-uptake inhibitorischen Aktivität, die eine (1 R, 2R, 3S)- Konmfiguration aufweisen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R3
-CH2-X-R' ist, wobei X O oder S ist, und R' für Methyl, Ethyl, Propyl, oder
Cyclopropylmethyl steht;
-CH=NOR' ist; wobei R' für Wasserstoff oder Alkyl steht; oder l,2,4-Oxadiazol-5-yl ist, welches in der 3-Position durch Alkyl substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt bedeutet R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R4 3,4-dichlorophenyl ist.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II,
worin
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
R2 für ein Halogenatom oder a eine CF3 oder Cyanogruppe, insbesondere fFluor, Chlor oder Brom steht;
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3- alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 ist; oder ein Tautomer, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, oder ein physiologisches funktionelles Derivat davon.
Der Begriff "Cι_6 Alkyl" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Methyl und Ethylgruppen, sowie geradketttige und verzweigte Propyl-, Butyl, Pentyl und Hexylgruppen. Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
Der Begriff "C3-6 Cycloalkyl" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst cyclische Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen wie Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Der Begriff "halogen" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst includes Fluor, Chlor, Brom und Jod, davon sind Fluor und Chlor besonders bevorzugt.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Derivate, welche von den Verbindungen der Formel (I) unter physiologischen Bedingungen erhalten werden, wie zum Beispiel N-Oxide.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Säureadditionssalze, die gebildet werden mit Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulphonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, die Salze der Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure and Zitronensäure sind besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist das Salz der Zitronensäure.
In einer besonders bevorzugten Ausführingsform sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt as der Gruppe bestehend aus:
(1 R, 2R, 3S)-2-(3-Cyclopropyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-fluorophenyl) tropan;
(lR,2R,3S)-2-(3-Phenyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-fluorophenyi) tropan;
(lR,2R,3S)-2-(3-Phenyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-methylρhenyl)-tropan; (1 R, 2R, 3S)-2-(3-Benyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-fluorophenyl) tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2- (3- (4-Phenyl-phenyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-fluoroρhenyl) tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-(3-Phenyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl) tropan;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl) troρan-2-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl)-tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1 R, 2R, 3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl) tropan-2-O-ethoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl) tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1 R, 2R, 3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(l-ethoxycarbonyl-l,l-dimethyl-methyl)- aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl) tropan-2-O-carboxymethyl-2-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl) tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl) tropan-2-O-benzyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (4-Methylphenyl) tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(l,l-dimethylethyl)-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (4-Chlorophenyl) tropan-2-O-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (4-Chlorophenyl) tropan-2-O-methylaldoxime hydrochloride;
(1 R, 2R, 3S)-3-(4-Chlorophenyl)tropan-2-0-methoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichlorophenyl) tropan-2-O- (2-propynyl)-aldoxime;
(1 R, 2R, 3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(2-methylpropyl)-aldoxime;
(1 R, 2R, 3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-cyclopropylmethyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-3- (3, 4-Dichloroρhenyl) tropan-2-O-ethyl-aldoxime;
(1 R, 2R,3S)-2-Methoxymethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(lR,2R,3S)-2-Isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl)-nortropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Methoxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(lR,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3- (3, 4-dichlorophenyl)-tropan; (lR,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichloroρhenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-N-Normethyl-2-cycloproρylmethyloxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorophenyl) tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Hydroxymemyl-3-(3,4-dichlorophenyl) tropan;
(1 R, 2R, 3S)-N-Normethyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethyl-3-(3,4- dichlorophenyl) tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Hydroxymet_ιyl-3-(4-chlorophenyl) tropan;
(1 R, 2R,3S)-2- (3- (2-Furanyl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(lR,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3, 4- dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-N-Normethyl-N-ethyl-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3, 4- dichlorophenyl)-tropan;
(1 R,2R, 3S)-N-Normethyl-N- (2-hydroxyethyl)-2- (3- (4-ρyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-
3- (3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-N-Normethyl-2- (3- (4-pyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (3, 4- dichlorophenyl)- tropan;
(1 R, 2R, 3S)-N-Normethyl-N-allyl-2- (3- (3 -pyridyl)- 1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(3, 4- dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(2-pyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (3, 4- dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2- (3- (2-Thienyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-(3-(2-Thienyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dichlorophenyl)-troρan;
(lR,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dichloroρhenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2- (3- (2-Pyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3- (3, 4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2- (3- (4-Pyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2- (3- (3 -Pyridyl)- 1, , 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-troρan;
(lR,2R,3S)-2-(3-2-Pyridyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan; (1 R, 2R,3S)-2- (3-Phenyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluoroρhenyl)-troρan;
(1 R, 2R,3S)-2- (3-Phenyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3- (4-methylρhenyl)-troρan;
(1 R, 2R,3S)-2- (3-Benzyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluoroρhenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2- (3- (4-Phenylρhenyl)-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2- (3-Phenyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naρhthyl)-troρan;
(1 R, 2R,3S)-2- (4-Chlorophenoxy-methyl)-3- (4-fluorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2- (4-Chloroρhenoxy-methyl)-3- (4-fluoroρhenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-(4-Chlorophenoxy-methyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R, 2R,3S)-2- (4-Chlorophenoxy-methyl)-3- (4-methylphenyl)-troρan;
(1R, 2R, 3S)-2-(4-Benzoyloxy-methyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Carbomethoxy-3-(2-naphthyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Carbomethoxy-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Carbomethoxy-3-benzyl-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Carbomethoxy-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-Carbomethoxy-3- (4-methylphenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Carbomethoxy-3- (l-naphthyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Carbomethoxy-3- (4-phenylphenyl)-tropan;
(1 R, 2R,3S)-2-Carbomethoxy-3- (4-t-butyl-phenyl)-tropan;
(1 R, 2R, 3S)-2-(4-Fluoro-benzoyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Meist bevorzugt ist die Verbindung der Formel LA
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, insbesondere das Citrat davon.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungsform bis zu 5,00 Gew. %, vorzugsweise 0,01 bis 3,00 Gew.-%, insbesondere 0,10 bis 1,50 Gew.-%, meist bevorzugt 0,10 bis 0,80 Gew.-% eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst aufweist, wobei sich die Prozentangaben auf das jeweils eingesetzte Salz dieses Wirkstoffs beziehen.
Weiterhin bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitungsform erhältlich durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffes, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen Alkohol und gegebenenfalls ein Feuchtbindemittel enthält. Das Verhältnis der Lösungsmittel Alkohol und Wasser kann 100:0 bis 0:100 (Gew-%) betragen, bevorzugt 20:80 bis 80:20 (Gew-%), besonders bevorzugt 40:60 bis 60:40 (Gew-%).
Bevorzugte Feuchtbindemittel sind Polyvmylpynolidion (Povidon), Copolymerisate von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivate wie Methylhydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, , insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC).
In einer weiteren bevorzugten Ausf hrungsform präzipitiert der Wirkstoff beim Aufsprühen in überwiegend kristalliner Form auf dem Trägermaterial.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt dabei Kohlenhydraten wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilter Laktose und Laktose Monohydrat, aber auch oder Zuckeralkoholen wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol als Trägermaterialien eine besondere Bedeutung zu. Diese Trägerstoffe haben sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine mindestens eine Verbindung der Foπnel I enthaltende Zubereitungsform, die neben dem Wirkstoff Laktose, insbesondere feinverteilte Laktose und Laktosemonohydrat als Trägerstoff enthält.
Erfmdungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den in der Tablette enthaltenen Komponenten Laktose zu dem Wirkstoff in einem Bereich von etwa 200:1 bis etwa 20:1. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Laktose zu dem Wirkstoff in einem Bereich von etwa 150:1 bis etwa 50:1. Bevorzugt liegt der Gewichtsanteil der Laktose bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette in einem Bereich von etwa 50 - 80 Gew-%, bevorzugt zwischen etwa 55 - 75 Gew-%.
Weiterhin bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungsformen, wobei die Trägermaterialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln.
Der Begriff „Trockenbindemittel" steht vor- und nachstehend für solche Hilfsmittel, die geeignet sind, andere Komponenten miteinander abzubinden. Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Pulvercellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z.B. Methocel E 5 P, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten. Am meisten bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose.
Aufgrund dieser besonders bevorzugten Trägermittel-Kombination aus mikrokristalliner Cellulose, wasserfreier Laktose und Laktose Monohydrat werden Tabletten mit hoher mechanischer Stabilität und gleichzeitig rascher Wirkstoff-Freisetzung und damit guter Bioverfugbarkeit erhalten.
Wird eines der vorstehend genannten Trocken-Bindemittel der erfindungsgemäßen Formulierung zugesetzt, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Laktose zu Bindemittel bevorzugt etwa 5:1 bis etwa 1:2, bevorzugt etwa 3:1 bis etwa 1:1, besonders bevorzugt etwa 2,5:1 bis 1,5:1.
Weiterhin bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungsfo tnen, wobei die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Feuchtbindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Trennmittel und Netzmittel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können diese Zerfallsmittel gegebenenfalls auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglykolat, kreuzvernetztes Polyvinylpyrrolidone (Crospovidon), Croscarmellose Natriumsalz (Cellulose carboxymethylether Natriumsalz, quervernetzt), Carboxymethylcellulose, getrocknete Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und, bevorzugt Croscarmellose Natriumsalz zur Anwendung. Werden vorstehend genannte Zerfallsmittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,5 - 10 Gew-%, besonders bevorzugt bei etwa 1,0 - 5,0 Gew-%.
Als Schmiermittel kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird pflanzliches Magnesiumstearat verwendet. Werden vorstehend genannte Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel bzw. Schmiermittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Darreichungsform bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1 - 10 Gew-%, bevorzugt bei etwa 0,5 - 5 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen 0,6 und 1,0 Gew-%.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zubereitungsform eine Tablette, insbesondere eine Filmtablette.
In der Regel besteht der Filmüberzug im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, den sogenannten Weichmachern, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen.
Bevorzugt ist eine Filmtablette, worin der Filmüberzug im wesentlichen aus - 35 bis 65 Gew.-% mindestens eines Filmbildners, insbesondere HPMC; 3,5 bis 10 % Gew.-% mindestens eines Mittels zur Erhöhung der Elastizität, insbesondere PEG; - 5 bis 20 Gew.-% mindestens eines Coatings, insbesondere eines Silikates; 10 bis 40 Gew.-% mindestens eines Pigmentes, insbesondere Titandioxid - 0 bis 10 % Gew.-% mindestens eines Farbstoffes, insbesondere von Eisenoxiden. bezogen auf die Gesamtmasse des Filmüberzuges.
Bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) einem Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, vorzugsweise einer Verbindung der Formel (I), insbesondere die Verbindung der Formel (IA); (ii) einem oder mehreren Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln, vorzugsweise Laktose und Cellulose; (iii)einem oder mehreren Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren, vorzugsweise HMC, CMC Na, quervernetzt, und Magnesiumstearat; (iv) einem Filmüberzug, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer Filmtablette, die im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) 0,01 bis 5,00 Gew.-% eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, insbesondere 0,02 bis 3,00 Gew.-% eines Wirkstoffs der Formel I; (ii) 80,00 bis 95,00 Gew.-% eines oder mehrerer Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln, insbesondere Trägermaterialien bestehend aus: a. 27,5 bis 32,5 Gew.-% wasserfreier Lactose; b. 27,5 bis 32,5 Gew.-% Lactose Monohydrat; c. 25,0 bis 30,0 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose; (iii)l,00 bis 10,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren, insbesondere 2,00 bis 8,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HPC, CMC Na, quervernetzt, und Magnesiumstearat; ; (iv)0 bis 10,00 Gew.-% eines Filmüberzuges, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Plastifizierungsmittel, einem 1,00 bis 5,00 Gew.-% eines Filmüberzuges umfassend HPMC, MHPC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht, insbesonderel,00 bis 5,00 eines Filmüberzuges umfassend HPMC, MHPC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung wird der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Feuchtbindemittels gelöst, auf die Trägerstoffe, insbesondere feinverteilte, wasserfreie Laktose, Laktose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose als Bindemittel aufgesprüht, gemischt, gesiebt und anschließend getrocknet. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls mit weiterem Trägerstoff, insbesondere mikrokristalline Cellulose und/oder Laktose, mit Zerfallsmittel, insbesondere CMC Na, quervernetzt, und schließlich mit dem Fließmittel, insbesondere Magnesiumstearat, gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Tabletten verpresst. Die Presskräfte, die benötigt werden, Tabletten der geeigneten Bruchfestigkeiten und damit der gewünschten Zerfallszeiten herzustellen, sind von den Formen und Größen der verwendeten Stempelwerkzeugen abhängig. Vorzugsweise ist Presskraft in einem Bereich von 2 - 30 kN, insbesondere von 5 - 26 kN. Höhere Presskräfte können zu Tabletten mit verlangsamter Wirkstoff-Freisetzung fuhren. Niedrigere Presskräfte können zu mechanisch instabilen Tabletten fuhren. Die Tablettenkerne können unterschiedliche Formate aufweisen, bevorzugt sind runde bigewölbte oder bikonvexe und ovale oder oblong Formen.
Anschließend wird eine Lösung des Filmbildners und des Weichmachers in Wasser hergestellt, die darin unlöslichen Trennmittel und Pigmente dispergiert und die resultierende Suspension auf die Tabletten aufgebracht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Beispiel 1
Es werden Filmtabletten hergestellt bestehend aus:
I. ZUSAMMENSETZUNG
Bestandteile
(01) Formel (IA) Citrat
(02) Lactose fein
(03) Lactose Monohydrat (
(04) Cellulose Mikrokrist.Typ 101 (05) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF Pharm)
(06) Carboxymethylcell-NA ( Ac-Di-Sol )
(07) Magnesiumstearat Pflanzlich
(08) Hypromellose (Methocel E5 Premium)
(09) Macrogol 6000
(10) Titandioxid
(11) Talkum
( 12) Eisenoxid gelb 17015
(13) Eisenoxid rot 17009
(14) Ethanol 96 %
(15) Wasser gereinigt
II. PRODUKTBESCHREIBUNG
III. HERSTELLUNG
A) Tabletten 1 Ansatz Endmischung und Tabletten: 15000 g entspricht 62500 Tabletten
1. Granulierflttssigkeit In einem geeigneten Ansatzkessel (15) Wasser gereinigt und 1120,000 g (14) Ethanol 96 % PAR INT 1680,000 g vorlegen (Raumtemperatur). Darin nacheinander (05) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF Pharm) INT 150,000 g und (01) Formel (IA) Citrat 99,063 g einrühren und lösen. Feststoffanteil: 249,063 g 3049,063 g
Prozessdaten: Rührer: SPN - Rührer Drehzahl / Dauer: ca. 250 - 450 UpM
2. Granulat In einem geeigneten Eintopfgranulierer (02) Lactose fein INT 4963,437 g (03) Lactose Monohydrat (Tablettose) TNT 4875,000 g und
(04) Cellulose mikrokrist. Typ 101 INT 4500,000 g vorlegemhomogen mischen und mit der Granulierflüssigkeit 1. 3049,063 g Feststoffanteil: 249,063 g befeuchten, granulieren und anschließend trocknen. 14587,500 g
Prozessdaten: Intensivmischer: Zanchetta Roto P 50
Düsenkopf: 1.1 mm Sprühdruck: ca. 2 bar Schwenkwinkel: 100° ( bei Trocknung und Kühlung )
Während der Trocknung und Kühlung sollte der Mischer auf Intervallschaltung laufen, d.h. 1 Minuten mischen, dann 2 Minuten Ruhephase.
3. Trockensiebimg Mit einer geeigneten Siebmaschine das getrocknete Granulat zerkleinern.
Prozessdaten: Siebmaschine: Comil 197 S Siebgröße: RS 2007 Distanzring: DR 125 4. Endmischung In einem geeigneten Freifallmischer die Trockensiebung 3. 14587,500 g mit (07) Carboxymethylcell-NA, quervernetzt (Ac-Di-Sol) INT 300,000 g mischen. Anschließend (06) Magnesiumstearat pflanzlich INT 112,500 g vorgesiebt über 0,5 mm zugeben und homogen ' mischen.
15000,000 g
Prozessdaten: Freifallmischer: Servolift Kubus 60 1 Mischgeschwindigkeit: 10 UpM Anzahl der Umdrehungen: 100 U ( Ac-Di-Sol INT ) 30 U ( MgSt.INT )
Tabletten Auf einer geeigneten Tablettenpresse die Endmischung 4. 15000,000 g zu Tabletten verpressen. Sollgewicht: 240 mg
Prozessdaten: Tablettenpresse: Korsch EK0 Werkzeug: 9 mm WR 13,5 , bigewölbt mit Facette + BI-Logo Pressgeschwindigkeit Stufe 4 Presskraft: ca. 11-12 kN
B) Filmtabletten
1 Ansatz 2640 g = 11000 Tabletten 2695 g = 11000 Filmtabletten
6. Überzugsuspension/Lösung (15) Wasser gereinigt 261,800 g (08) Hypromellose (Methocel E5 Prem) INT 27,500 g (07) Macrogol 6000 INT 2,750 g In einem geeigneten Behälter (15) vorlegen, bei Raumtemperatur (08) und (07) einrühren und lösen (mind. 15 Minuten). Feststoffanteil 30,250 g 292,050 g
7. Überzugsuspension/Dispersion (15) Wasser gereinigt 112,200 g (10) Titandioxid INT 13,750 g (11) Talkum INT 8,250 g (12) Eisenoxid gelb 17015 INT 1,375 g (13) Eisenoxid rot 17009 INT 1,375 g In einem geeigneten Behälter (15) vorlegen, bei Raumtemperatur (10), (11),(12) und (13) mit Hilfe eines Ultra-Tunax einsuspendieren und 30 Minuten rühren. Feststoffanteil 24,750 g 136,950 g 8. Überzugsuspension Überzugsuspension/Lösung 6. 292,050 g Überzugsuspension/Dispersion 7. 136,950 g Die Dispersion 7. in die Lösung 6. einrühren und anschließend 5 Minuten rühren. Feststoffanteil 55,000 g 429,000 g
Befϊlmung In einem geeigneten Filmcoating-Gerät Tablettenkerne 5. 2640,000 g Überzugsuspension 8. 429,000 g Auf ein Gewicht von 245 mg überziehen. Feststoffanteil 55,000 g 2695,000 g
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden entsprechende nichtüberzogene Tabletten hergestellt, wobei eine Lösung des Wirkstoffes der Formel (IA) in Form des Citrats gelöst in Wasser und Ethanol jedoch ohne Zusatz von Hydroxypropylcellulose auf das Trägermaterial aufgebracht wird.
Beispiel 3
I. ZUSAMMENSETZUNG
Bestandteile
(01) Foπnel (IA) Citrat
(02) Lactose fein
(03) Lactose Monohydrat (
(04) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF Pharm)
(05) Cellulose Mikrokrist.Typ 101
(06) Carboxymethylcell-NA ( Ac-Di-Sol )
(07) Magnesiumstearat Pflanzlich
(08) Hypromellose (Methocel E5 Premium)
(09) Macrogol 6000
(10) Titandioxid
(11) Talkum
(12) Eisenoxid gelb 17015
(13) Eisenoxid rot 17009
(14) Ethanol 96 %
(15) Wasser gereinigt
II. PRODUKTBESCHREIBUNG
III. HERSTELLUNG
A) Tabletten 1 Ansatz Endmischung und Tabletten: 18000 g entspricht 200000 Tabletten
1. Granulierflflssigkeit In einem geeigneten Ansatzkessel (15) Wasser gereinigt und 664,092 g (14) Ethanol 96 % PAR INT 993,422 g vorlegen (Raumtemperatur). Darin nacheinander (04) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF Pharm) INT 180,000 g und (01) Formel (IA) Citrat 39,600 g einrühren und lösen. Feststoffanteil: 219,600 g 1877,114 g
Prozessdaten: Rührer: SPN - Rührer Drehzahl / Dauer: ca. 250 - 450 UpM
2. Granulat hi einem geeigneten Eintopfgranulierer
(02) Lactose fein INT 6085,400 g
(03) Lactose Monohydrat (Tablettose) INT 5800,000 g vorlegen,homogen mischen und mit der Granulierflüssigkeit 1. 1877,114 g Feststoffanteil: 219,600 g befeuchten, granulieren und anschließend trocknen. 12105,000 g
Prozessdaten: Intensivmischer: Zanchetta Roto P 50
Düsenkopf: 1.1 mm Sprühdruck: ca. 2 bar Schwenkwinkel: 100° ( bei Trocknung und Kühlung )
Während der Trocknung und Kühlung sollte der Mischer kontinuierlich laufen, 5 UpM.
3. Trockensiebung Mit einer geeigneten Siebmaschine das getrocknete Granulat zerkleinern.
Prozessdaten: Siebmaschine: Comil 197 S Siebgröße: RS 2007 Distanzring: DR 125
4. ' Endmischung In einem geeigneten Freifallmischer die Trockensiebung 3. 12105,000 g mit (05) Cellulose mikrokrist. Typ 101 INT 5400,000 g (07) Carboxymethylcell-NA, quervemetzt (Ac-Di-Sol) INT 360,000 g mischen. Anschließend (06) Magnesiumstearat pflanzlich INT 135,000 g vorgesiebt über 0,5 mm zugeben und homogen mischen. 18000,000 g
Prozessdaten: Freifallmischer: Servolift Kubus 60 1 Mis chgeschwindigkeit : 10 UpM Anzahl der Umdrehungen: 100 U ( Ac-Di-Sol INT, MCC Typ 101 ) 30 U ( MgSt.INT )
Tabletten Auf einer geeigneten Tablettenpresse die Endmischung 4. 18000,000 g zu Tabletten verpressen. Sollgewicht: 90 mg
Prozessdaten: Tablettenpresse: Fette P1200 Werkzeug: 6 mm WR 9 , bigewölbt mit Facette + BI-Logo Pressgeschwindigkeit 150.000 Tbl/h Presskraft: ca. 7-9 kN
B) Filmtabletten
1 Ansatz 2640 g = 29333 Tabletten 2713 g = 29333 Filmtabletten
6. Überzugsuspension/Lösung (15) Wasser gereinigt 384,163 g (08) HypromeUose (Methocel E5 Prem) INT 36,666 g (07) Macrogol 6000 INT 3,667 g In einem geeigneten Behälter (15) vorlegen, bei Raumtemperatur (08) und (07) einrühren und lösen ( ind. 15 Minuten). Feststoffanteil 40,333 g 424,496 g
7. Überzugsuspension/Dispersion
(15) Wasser gereinigt 164,623 g
(10) Titandioxid TNT 18,304 g
(11) Talkum INT 11,000 g
(12) Eisenoxid gelb 17015 INT 1,848 g
(13) Eisenoxid rot 17009 INT 1,848 g In einem geeigneten Behälter (15) vorlegen, bei Raumtemperatur (10), (11),(12) und (13) mit Hilfe eines Ultra-Tunax einsuspendieren und 30 Minuten rühren. Feststoffanteil 33,000 g 197,623 g
8_ Überzugsuspension Überzugsuspension/Lösung 6. 424,496 g Überzugsuspension/Dispersion 7. 197,623 g Die Dispersion 7. in die Lösung 6. einrühren und anschließend 5 Minuten rühren. Feststoffanteil 73,333 g 622,119 g
Befilmung In einem geeigneten Filmcoating-Gerät Tablettenkerne 5. 2639,970 g Überzugsuspension 8. 622,119 g Auf ein Gewicht von 92,5 mg überziehen. Feststoffanteil 73,333 g 2713,303 g
Beispiel 4 Untersuchung der Auflösungsgeschwindigkeit
Die Tabletten gemäß der Beispiele 1 und 2 werden jeweils in 900 ml einer simulierten Magenflüssigkeit von pH 1,2 bzw. einer simulierten Darmflora von pH 6,8 (0,05 M Phosphatpuffer) bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 upm bzw. 75 upm gelöst. Der Gehalt an gelöster Verbindung der Formel (IA) wird durch HPLC bestimmt.
Der zeitliche Verlauf dieser Auflösung kann den Figuren 1 und 2 entnommen werden. Dabei bedeuten:
— ■ — Beispiel 1 mit Feuchtbindemittel — ♦ — Beispiel 2 ohne Feuchtbindemittel

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, erhältlich durch Aufsprülien einer Lösung dieses Wirkstoffes auf mindestens einen Trägerstoff.
2. Feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Feuchtbindemittel enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel I ist
oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditions Salze oder deren N-Oxide, worin
R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist;
R3 CH2-X-R' ist, wobei X O, S, öden NR" bedeutet; worin R" Wasserstoff oder Alkyl ist; und R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder -CO-Alkyl; Heteroaryl, welches ein oder mehrfach durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl substituiert sein kann; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl;
Pyridyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Thienyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder (CH2)nCθ2 u, COR11, or CH2R12 , worin
Rπ Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Thienyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl; nist O or l; und ist O-phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder O-CO-Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder CH=NOR'; worin R' Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl or Aryl ; welche wiederum durch -COOH; -COO- Alkyl; -COO-Cycloalkyl substituiert sein können; oder Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann; R4 ist Phenyl, 3,4-Methylenedioxyphenyl, Benzyl, Naphthyl, oder Heteroaryl, welche ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein können.
4. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, daduch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel II:
worin
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe steht;
R2 für ein Halogenatom oder a eine CF3 oder Cyanogruppe steht;
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3- alkylgruppe steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; oder ein Tautomer, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, oder ein physiologisches funktionelles Derivat davon ist.
5. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel IA ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
6. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche erhältlich durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffes, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen Alkohol und gegebenenfalls ein Feuchtbindemittel enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Feuchtbindemittel Hydroxypropylcellulose (HPC) ist.
8. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff beim Aufsprühen in vorwiegend kristalliner Form auf dem Trägermaterial präzipitiert.
9. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln.
10. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien im wesentlichen bestehen aus Lactose und Cellulose.
11. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien im wesentlichen bestehen aus wasserfreier Lactose, Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose.
12. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Feuchtbindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Trennmittel und Netzmittel.
13. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe im wesentlichen aus Cellulose- Derivaten und Salzen von Fettsäuren bestehen.
14. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe im wesentlichen aus Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose Na, quervernetzt (Croscarmellose) und Magnesiumstearat bestehen.
15. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, -dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Filmtablette ist.
16. Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
17. Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylhydroxypropylcellulose (MHPC), Polyethylenglykol (PEG), ein oder mehrere Silikate, Titandioxid, und ein oder mehrere Eisenoxide enthält.
18. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) einem Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen; (ii) einem oder mehreren Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln; (iii)einem oder mehreren Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren; (iv) einem Filmüberzug, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
19. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) 0,01 bis 5,00 Gew.-%> eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen; (ii) 80,00 bis 95,00 Gew.-% eines oder mehrerer Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln; (iii)l,00 bis 10,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren; (iv)0 bis 10,00 Gew.-% eines Filmüberzuges, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
20. Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) 0,02 bis 3,00 Gew.-% eines Wirkstoffs der Formel I; (ii) ein Trägermaterial bestehend aus: d. 27,5 bis 32,5 Gew.-% wasserfreier Lactose; e. 27,5 bis 32,5 Gew.-% Lactose Monohydrat; f. 25,0 bis 30,0 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose; (iii)2,00 bis 8,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HPC, CMC und Magnesiumstearat; (iv) 1,00 bis 5,00 eines Filmüberzuges umfassend HPMC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Hilfsstoffes löst;
(b) die erhaltene Lösung auf einen oder mehrere feste Trägerstoffe aufsprüht;
(c) gegebenenfalls weitere Träger- und Hilfsstoffe zusetzt;
(d) das erhaltene Gemisch formt und gegebenenfalls presst; und
(e) gegebenenfalls einem geeigneten Filmüberzug aufbringt.
22. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression, jeder Form der Demenz, der Parkinson Erkrankung oder der Obesitas.
EP04818766A 2003-11-18 2004-11-10 Feste pharmazeutische zubereitungsform Withdrawn EP1686965A2 (de)

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