EP1663495A1 - Mehrkanal-pipettiervorrichtung - Google Patents

Abstract

Es wird eine Pipettiervorrichtung mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen vorgeschlagen, welche in einer oder mehreren Reihen oder matrixartig in mehreren Reihen und Spalten angeordnet sind und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze verbunden sind. Jedem Pipettierkanal ist zum dosierten Ansaugen bzw. Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromembranpumpe zugeordnet, die aus mehreren übereinander angeordneten, scheibenförmigen Mikrostrukturen aufgebaut ist, zwischen welchen eine Pumpenkammer gebildet ist und von welchen eine die von einem Betätigungselement verformbare Membran aufweist. Um für einen einfachen und kostengünstigen Aufbau einer solchen Pipettiervorrichtung bei einer hohen Bedienfreundlichkeit zu sorgen, ist erfindungsgemäss vorgesehen, dass zumindest einige der Mikromembranpumpen verschiedener Pipettierkanäle materialschlüssig miteinander verbunden sind, und dass die Mikromembranpumpen eines jeden Pipettierkanals mittels einer elektronischen Datenverarbeitungseinheit getrennt voneinander programmierbar sind, so dass das Dosiervolumen einer jeden Mikromembranpumpe getrennt voneinander einstellbar ist.

Description

Mehrkanal-Pipettiervorric tung

Die Erfindung betrifft eine Pipettiervorrichtung mit einem Dosierkopf mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen, welche in einer oder mehreren Reihen oder matrixartig in mehreren Reihen und Spalten angeordnet und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze verbindbar sind, wobei jedem Pipettier- kanal zum dosierten Ansaugen und/oder Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromembranpumpe zugeordnet ist, die aus mehreren übereinander angeordneten, im wesentlichen scheibenförmigen MikroStrukturen aufgebaut ist, von welchen wenigstens zwei zwischen sich eine Pumpenkammer bilden und von welchen wenigstens eine die von einem Betätigungselement verformbare Membran aufweist. Sie ist ferner auf einen Dosierkopf einer derartigen Pipettiervorrichtung und auf ein Computerprogrammprodukt zum Steuern einer solchen Pipettiervorrichtung gerichtet.

Pipetten besitzen in der Labortechnik ein breites Anwendungsgebiet zum genauen Dosieren definierter Flüssigkeits- volumina. Neben Einzelpipetten mit einem Pipettierkanal sind für große Versuchsreihen mehrkanalige Pipetten gebräuchlich. Sie weisen einen manuellen oder motorischen An- trieb und in der Regel ein einstellbares Volumen auf. Ferner sind Festvolumenpipetten bekannt.

Pipetten arbeiten entweder nach dem Direktverdrängungsprin- zip oder über ein zwischengeschaltetes Luftpolster. Erstere kommen insbesondere beim Dosieren von Flüssigkeiten mit hohem Dampfdruck, hoher Viskosität und hoher Dichte zum Einsatz. Neben Hubkolbenpipetten, welche mit einem in einem Pipettierkanal innerhalb der Pipette geführten Antriebskol- ben ausgestattet sind, kommen in jüngerer Zeit verstärkt Pipetten zum Einsatz, welche mit elektrisch ansteuerbaren Mikromembranpumpen arbeiten (EP 0 725 267 A2, EP 0 865 824 AI) . Sie ermöglichen eine äußerst präzise Dosierung bis zu einem Dosiervolumen von wenigen Nanometern (nm) .

Mehrkanalpipetten mit einer Mehrzahl von in einer oder mehreren Reihen oder matrixartig in mehreren Reihen oder Spalten angeordneten Pipettierkanälen sind bekannt. Der Abstand der Pipettierkanäle bzw. der hierauf aufsetzbaren Pipetten- spitzen ist in der Regel genormt und insbesondere an die

Abmessungen der Aufnahmen genormter Mikrotiterplatten angepaßt, welcher beispielsweise bei einer normierten Mikroti- terplatte mit 12 Reihen und 8 Spalten (insgesamt 96 Aufnahmen) 9 mm, einer Platte mit 16 x 24 (insgesamt 384 Aufnah- men) 4,5 mm, einer Platte mit 32 x 48 (insgesamt 1536 Aufnahmen) 2,25 mm etc. betragen kann.

Auch Mehrkanalpipetten sind einerseits in Form von Hubkolbenpipetten bekannt, wobei den Hubkolben der Pipettierkanä- le ein gemeinsames Antriebsorgan zugeordnet ist, um aus sämtlichen Pipettierkanälen dasselbe Fluidvolumen gemeinsam dosieren zu können. Andererseits existieren bereits Mehrkanalpipetten mit einer mit den Pipettierkanälen wirkverbundenen Pumpe, welche mittels einer Datenverarbeitungsein- richtung programmierbar ist, so daß ein automatisiertes Do- sieren mit vorgegebenen Fluidvolumina möglich ist. Nachteilig ist insbesondere, daß mit den bekannten Mehrkanalpipetten aus allen Pipettierkanälen stets nur dasselbe Fluidvo- lumen dosierbar ist. Zwar läßt sich im Falle von Mehrkanal- Hubkolbenpipetten durch Abstufung des Kolbendurchmessers bzw. des Durchmessers der Pipettenspitzen oder der Pipet- tierkanäle, in welchen die Hubkolben geführt sind, eine Abstufung der Dosiervolumina erzielen, doch ist auch auf diese Weise eine individuelle Einstellung beliebiger Dosiervo- lumina nicht möglich und sind dem Dosiervolumen bei solchen Pipetten nach unten hin Grenzen gesetzt.

Die EP 0 993 869 A2 beschreibt eine Pipettiervorrichtung bei welcher der Pipettierkanal mit zwei Mikromembranpumpen in Wirkverbindung steht. Dabei ist ein druckseitiger Anschluß der einen und ein saugseitiger Anschluß der anderen Mikromembranpumpe mit dem Pipettierkanal verbunden, um durch entsprechende Aktivierung der jeweiligen Pumpe ein präzises Ansaugen und Dosieren von Medien getrennt vonein- ander zu gewährleisten. Wie die genaue Ansteuerung der Mikromembranpumpen geschieht, läßt die Druckschrift offen. Ferner wird vorgeschlagen, im Falle einer Pipettiervorrichtung mit mehreren Pipettierkanälen einem jeden Kanal eine solche Pumpenanordnung zuzuordnen, um verschiedene Dosier- volumina unabhängig voneinander dosieren zu können. Dies ist jedoch insbesondere aufgrund der Vielzahl an individuellen Pumpenanordnungen (zwei getrennte Mikromembranpiαmpen pro Pipettierkanal) verhältnismäßig aufwendig und teuer. Hinzukommt der komplizierte Aufbau einer solchen Pipettier- Vorrichtung, welcher die individuelle Ausstattung eines jeden Pipettierkanals mit zwei Mikromembranpumpen erfordert, wobei der Abstand der Pipettierkanäle durch den genormten Abstand der Aufnahmen einer Mikrotiterplatte fest vorgegeben ist. Ausgehend von dem genannten Stand der Technik, liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, bei einer Pipettiervorrichtung bzw. einem Dosierkopf einer solchen Pipettiervorrich- tung für einen einfacheren und kostengünstigeren Aufbau unter Gewährleistung einer hohen Bedienfreundlichkeit zu sorgen. Sie ist ferner auf ein Computerprogrammprodukt zum Steuern einer solchen Pipettiervorrichtung gerichtet.

Der erste Teil dieser Aufgabe wird bei einer Pipettiervorrichtung bzw. einem Dosierkopf einer solchen Pipettiervorrichtung dadurch gelöst, daß zumindest einige der Mikromembranpumpen verschiedener Pipettierkanäle materialschlüssig miteinander verbunden sind, und daß die Mikromembranpumpen eines jeden Pipettierkanals mittels einer elektronischen

Datenverarbeitungseinheit getrennt voneinander programmierbar sind, so daß das Dosiervolumen einer jeden Mikromembranpumpe getrennt voneinander einstellbar ist.

Die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Mikromembranpumpen ermöglicht eine gegenüber dem Stand der Technik äußerst einfache und kostengünstige Herstellung der Pipettiervorrichtung, wobei die Herstellung der Mikromembranpumpen dadurch geschehen kann, indem unter Anwendung einer als sol- chen bekannten mikrotechnischen Materialformgebung größere Scheiben oder Plättchen (sogenannte "Wafer") der die Pumpen bildenden MikroStrukturen hergestellt werden. Desgleichen kann die Erstellung der MikroStrukturen auf den Plattchen zur Ausbildung einer Membran, Ventilen, Anschlüssen etc. auf an sich bekannte Weise durch thermische Oxidation, Fotolithografie, anisotropes Formätzen etc. erfolgen.

Indes läßt sich die Mehrzahl der erfindungsgemäß materialschlüssig miteinander verbundenen Mikromembxanpumpexi der Pipettierkanäle und die MikroStrukturen dieser Mehrzahl von Pumpen in geometrisch regelmäßiger Anordnung gemeinsam herstellen, so daß einerseits der bei der Herstellung von Mikromembranpumpen grundsätzlich erforderliche Trennvorgang des für die Pumpe vorgesehenen Abschnittes des Wafers von seinem während der Fertigung als Halterung dienenden Rand nicht für jede Pumpe einzeln, sondern für eine Gruppe von Pumpen gemeinsam durchgeführt werden kann. Da bei solchen Trennvorgängen in der Mikrotechnolgie eine hohe Exaktheit unter Einhaltung kleinster Toleranzen erforderlich ist, lassen sich allein hierdurch die Kosten der gesamten Pipettiervorrichtung erheblich reduzieren. Ein solches Substrat enthält dann die Strukturen einer Vielzahl von Mikromembranpumpen, wobei sich der Abstand der auf dem Wafer vorzunehmenden Formgebungen der MikroStrukturen an den gewünsch- ten Abstand der Pipettierkanäle - insbesondere den Abstand der Aufnahmen einer normierten Mikrotiterplatte - anpassen läßt, so daß eine Mehrzahl von materialschlüssig miteinander verbundenen Mikromembranpumpen erhalten wird, welche zwar aus gemeinsamen, mit MikroStrukturen versehenen Plätt- chen bzw. Wafern bestehen, mittels der getrennt voneinander programmierbaren Betätigungselemente jedoch beliebig und insbesondere unabhängig voneinander gesteuert werden können. Ferner gestaltet sich der Einbau solcher Einheiten von Mikromembranpumpen in die Pipettiervorrichtung erheblich einfacher als im Falle von einzelnen Mikromembranpumpen, da das Pumpenaggregat, dessen Pumpen insbesondere einen dem Lochabstand einer Mikrotiterplatte entsprechenden Abstand aufweisen, gemeinsam in die Vorrichtung eingesetzt und an die in die Pipettierkanäle mündenden Verbindungskanäle der Pipette gemeinsam angeschlossen werden kann. Schließlich lassen sich die Pumpenaggregate auch austauschbar in der Pipettiervorrichtung anordnen, so daß im Falle des Versagens nur einer Mikromembranpumpe das jeweilige Pumpenaggregat ersetzt werden kann. Eine solche Austauschbarkeit ist im Falle von einzelnen Mikromembranpumpen aufgrund der Vielzahl der einzelnen Verbindungen mit den jeweiligen Pipettierkanälen und des geringen Raumangebotes im Dosierkopf praktisch unmöglich, wobei z.B. die Anordnung einzelner Mikromembranpumpen in einem Dosierkopf für eine 32 x 48 Mikrotiterplatte praktisch nur durch Einspritzen der Pumpen geschehen kann.

Durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Mehrkanal-Pi- pettiervorrichtung ist schließlich auch eine individuelle Einstellung eines beliebigen Dosiervolumens an jedem Pipettierkanal unabhängig voneinander möglich, so daß eine automatisierte und individuelle Durchführung chemischer, biologischer, biochemischer oder medizinischer Analysen und/oder Synthesen zugleich möglich ist. Dabei gewährleisten die Mi- kromembranpumpen eine exakte Arbeitsweise bis zu einem Dosiervolumen von wenigen n . Aufgrund der mittels der elektronischen Datenverarbeitungseinheit getrennt voneinander programmierbaren Pumpen lassen sich die individuellen Dosiervolumina im Vorhinein getrennt voneinander einstellen, so daß eine Vorprogrammierung der Pumpen möglich ist und eine äußerst effektive Betriebsweise der Pipettiervorrichtung unter Einsparung von Bedienpersonal gegenüber dem Stand der Technik gewährleistet ist.

Als Mikromembranpumpen der Pumpenaggregate können prinzipiell die gegenwärtig bekannten Pumpen zum Einsatz kommen, wobei deren im wesentlichen scheibenförmigen Mikrostruktu- ren vorzugsweise aus einem Halbleitermaterial, insbesondere aus Silicium oder einer Silicium enthaltenden Legierung be- stehen.

Die Mikromembranpumpen weisen dabei bevorzugt ein piezoelektrisches, elektromagnetisches, elektrostatisches oder thermopneumatisches Betätigungselement zum Antrieb ihrer Membran auf. Die Dicke einer solchen Siliciummembran be- trägt in der Regel zwischen etwa 10 und 200 μm, wobei das Betätigungselement, beispielsweise ein piezoelektrisch aktivierbarer Aktuator, unmittelbar auf der Membran aufsitzt.

In bevorzugter Ausführung ist vorgesehen, daß zumindest die Mikromembranpumpen der Reihen oder Spalten der matrixartig angeordneten Pipettierkanäle materialschlüssig miteinander verbunden sind, wobei selbstverständlich auch clusterförmig angeordnete Gruppen oder insbesondere auch sämtliche Mikro- membranpumpen der Pipettiervorrichtung materialschlüssig miteinander verbunden sein können. Während letztgenannte Ausführung eine besonders kostengünstige Herstellung der Pumpenanordnung ermöglicht, ist bei mehreren Gruppen von einstückig ausgebildeten Mikromembranpumpen ein Austausch einzelner Pumpenaggregate möglich und kann bei der Herstellung des Pumpenaggregates mit der Mehrzahl der für den erfindungsgemäß vorgesehenen Dosierkopf eingesetzten Mikromembranpumpen gegebenenfalls entstehender Ausschuß infolge Fertigungsfehler reduziert werden.

Während die Mikromembranpumpen der Pipettiervorrichtung grundsätzlich auch nach dem Direktverdrängungsprinzip arbeiten können, ist in bevorzugter Ausführung zwischen dem zu pipettierenden Fluid in den Pipettierkanälen und der we- nigstens einen, dem jeweiligen Pipettierkanal zugeordneten Mikromembranpumpe ein Luftpolster vorgesehen. Indes ist es, wie bereits erwähnt, selbstverständlich auch denkbar, daß die Mikromembranpumpen der Pipettiervorrichtung unmittelbar mit dem zu fördernden Medium in Kontakt treten.

Eine bevorzugte Ausführung sieht vor, daß jedem Pipettierkanal zwei getrennt voneinander aktivierbare Mikromembranpumpen mit jeweils einem saugseitigen und einem druckseiti- gen Anschluß zugeordnet sind, wobei der Pipettierkanal mit dem druckseitigen Anschluß der einen Mikromembranpumpe und mit dem saugseitigen Anschluß der anderen Mikromembranpumpe in Verbindung steht. Bei einer solchen, bei einer Einzelpipette aus der EP 0 993 869 A2 an sich bekannten Ausgestaltung läßt sich das Fördervolumen sowohl beim Ansaugvor- gang als auch beim Dosiervorgang exakt einstellen und aufgrund der erfindungsgemäß vorgesehenen Datenverarbeitungseinheit insbesondere auch getrennt voneinander programmieren.

Dabei steht vorzugsweise die eine Mikromembranpumpe druckseitig und die andere Mikromembranpumpe saugseitig mit der Umgebung in Verbindung, so daß im Falle eines Luftpolsters in den Pumpen selbst nur Luft gefördert und Kontaminationen der Pumpen bzw. - im Falle der Verwendung von Pipettier- spitzen - der Pipettierkanäle mit dem zu pipettierenden Fluid vermieden werden.

Des weiteren sind die druck- und saugseitigen Anschlüsse der Mikromembranpumpen bevorzugt mit Rückschlagventilen ausgestattet, um die jeweils gegenläufige Fließrichtung in den beiden, jeweils einem Pipettierkanal zugeordneten Mikromembranpumpen zu erzwingen.

Eine andere bevorzugte Ausführung sieht vor, daß jedem Pi- pettierkanal eine Mikromembranpumpe mit zwei von getrennt voneinander steuerbaren Ventilen verschließbaren Öffnungen zugeordnet ist, wobei der Pipettierkanal mit einer der beiden Öffnungen in Verbindung steht. Auch auf diese Weise läßt sich durch geeignete Ansteuerung der Ventile das För- dervolumen sowohl beim Ansaugvorgang als auch beim Dosiervorgang exakt einstellen und insbesondere auch programmieren.

Die Ventile der Mikromembranpumpen einer solchermaßen aus- gestalteten Pipettiervorrichtung weisen zweckmäßig einen dem Antriebsmechanismus der Membran entsprechenden Antriebsmechanismus auf, wobei beispielsweise sowohl für die Ventile als auch für die Membran piezoelektrische Betätigungselemente vorgesehen sein können.

Die Erfindung betrifft auch ein Computerprogrammprodukt zum Steuern einer Pipettiervorrichtung mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen, welche in einer oder mehreren Reihen oder matrixartig in mehreren Reihen aus Spalten angeordnet sind und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze verbindbar sind, wobei jedem Pipettierkanal zum dosierten Ansaugen und/oder Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromembranpumpe zugeordnet ist, mit einer Benutzeroberfläche, welche die Eingabe eines individuellen Dosiervolumens für jede Pumpe oder Gruppen von Pumpen ermöglicht, wobei das Programm für jedes Dosiervolumen ein an einen Prozessor übermittelbares Signal erzeugt, so daß der Prozessor eine jede Pumpe mit dem jeweils eingegebenen Dosiervolumen ansteuert. Ein solches Computerprogrammprodukt, welches auf beliebigen Datenträgern, wie Disketten, CD-Roms, Festplatten etc. verkörpert sein kann, ermöglicht eine einfache und bequeme individuelle Ansteuerung der Vielzahl von Mikromembranpumpen und insbesondere eine Vorprogrammierung derselben, so daß die Pipettiervorrichtung auch über längere Zeit ohne den Einsatz von Bedienpersonal arbeiten kann.

In bevorzugter Ausführung ist vorgesehen, daß die Benutzeroberfläche des Computerprogrammproduktes die in Reihe oder Reihen oder matrixartig in Reihen oder Spalten angeordneten Pipettierkanäle der Pipettiervorrichtung wiedergibt, so daß die Pipettierkanäle sämtlich oder auch nur Gruppen derselben auf einem Display, wie einem Monitor, bildlich wiedergegeben werden können und einem jeden Pipettierkanal das jeweils gewünschte, individuelle Dosiervolumen unter wei- testgehender Vermeidung von Bedienfehlern zugeordnet werden kann.

Nachstehend ist die Erfindung anhand von Ausführungsbei- spielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:

Fig. 1 eine schematische Ansicht eines Dosierkopfes einer Mehrkanal-Pipettiervorrichtung mit matrixar- tigen in mehreren Reihen und Spalten angeordneten Pipettierkanälen;

Fig. 2 eine geschnitten dargestellte Detailansicht eines mit einer Mikromembranpumpe in Verbindung stehen- den Pipettierkanals des Dosierkopfes gemäß Fig. 1;

Fig. 3 eine Detailansicht der einstückig ausgebildeten Mikromembranpumpen des Dosierkopfes gemäß Fig. 1 und 2 und

Fig. 4 eine geschnitten dargestellte Detailansicht eines mit zwei Mikromembranpumpen in Verbindung stehenden Pipettierkanals einer alternativen Ausfüh- rungsform eines Dosierkopfes einer Mehrkanal- Pipettiervorrichtung .

Der in Fig. 1 dargestellte Dosierkopf 1 einer im übrigen nicht dargestellten Pipettiervorrichtung weist eine Mehr- zahl von matrixartig in mehreren Reihen 2 und Spalten 3 angeordneten Pipettierkanälen 4 auf, an deren nutzungsseiti- gem Ende jeweils eine Pipettenspitze 5 aufgesteckt ist. Die Pipettenspitzen 5 sind beim vorliegenden Ausführungsbeispiel als Einweg-Pipettenspitzen ausgebildet, wobei zwi- sehen dem zu pipettierenden Medium und den Pipettierkanälen 4 ein Luftpolster vorgesehen ist. Der Abstand der Pipettierkanäle 4 bzw. der Pipettenspitzen 5 entspricht insbesondere dem Abstand der Aufnahmen einer genormten Mikrotiterplatte.

Der Dosierkopf 5 ist ferner mit einem etwa plattenförmigen Träger 6 ausgestattet, an dessen den Pipettierspitzen 5 zugewandter Unterseite die Pipettierkanäle 4 münden. Wie nachfolgend unter Bezugnahme auf Fig. 2 und 3 im einzelnen erläutert, ist der Träger 6 mit einer der Anzahl von Pipettierkanälen 4 entsprechenden Anzahl von materialschlüssig miteinander verbundenen Mikromembranpumpen 8 (vgl. Fig. 2 ff) ausgestattet, wobei jedem Pipettierkanal 4 eine separate Mikromembranpumpe zugeordnet ist und die Mikromembran- pumpen mittels einer elektronischen Datenverarbeitungseinheit (nicht gezeigt) getrennt voneinander programmierbar sind, um das Dosiervolumen an jeder Mikromembranpumpe getrennt voneinander einstellen zu können.

Die gesamte Pipettiervorrichtung kann ferner einen beispielsweise entlang einer Schiene geführten Schlitten (nicht dargestellt) aufweisen, an welcher der Träger 6 des Dosierkopfes 1 befestigt ist und welcher insbesondere mittels einer Datenverarbeitungseinheit gesteuert bewegbar ist. Der Pipettiervorrichtung kann ferner eine Halteeinrichtung zum Einstellen von Mikrotiterplatten zugeordnet sein, um in zumindest einigen Aufnahmen der Mikrotiterplatte mittels des Dosierkopfes 1 zugleich Dosiervorgänge durchführen zu können.

In Fig. 2 ist eine Schnittansicht einer abgebrochen dargestellten Mikromembranpumpe 8 dargestellt, welche mit einem mit einer Pipettenspitze 5 bestückten Pipettierkanal 4 der Pipettiervorrichtung in Verbindung steht. Die Mikromembran- pumpe 8 weist beim gezeigten Ausführungsbeispiel zwei im wesentlichen scheibenförmige Plättchen 9, 10, sogenannte Wafer auf, welche beispielsweise aus Halbleitermaterial, insbesondere aus Silicium oder einer solches enthaltenden Legierung, gefertigt sind. Zwischen den Plättchen 9, 10 ist eine Pumpenkammer 11 gebildet, welche über einen Durchlaß 12 in dem der Pipettenspitze -5 zugewandten, in Fig. 2 unteren Plättchen 10 mit dem Pipettierkanal 4 in Verbindung steht. Zwischen dem Durchlaß 12 und dem mittels der Pipettenspitze 5 zu dosierenden Fluid ist beim vorliegenden Aus- führungsbeispiel ein Luftpolster vorgesehen. Die Pumpenkammer 11 steht über einen weiteren Durchlaß 13 in dem Plättchen 10 mit der Umgebung in Verbindung, wobei zur Vermeidung von Kontaminationen ein Filter 14 zwischengeschaltet ist.

Das in Fig. 2 untere Plättchen 10 weist im Bereich der Durchlässe 12, 13 jeweils einen in Richtung der Pumpenkammer 11 vorstehenden Umfangswulst 14 auf, welcher je einen Ventilsitz bildet. Die Ventile selbst sind von jeweils ei- nem mit dem jeweiligen Durchlaß 12, 13 im wesentlichen fluchtenden Vorsprung 15 an der dem unteren Plättchen 10 zugewandten Seite des oberen Plättchens 9 gebildet. An der dem unteren Plättchen 10 abgewandten Seite des oberen Plättchens 9 ist im Bereich dieser Vorsprünge 14 jeweils ein Aktuator 16, z.B. in Form eines piezoelektrischen Elementes, angeordnet, um die Ventile 15 individuell ffnen und schließen zu können. Auf diese Weise lassen sind die Ventile 15 der Durchlässe 12, 13 mittels separater Aktuato- ren 16 getrennt voneinander öffnen bzw. verschließen.

Die Membran 17 der Mikromembranpumpe 8 ist von einem zentralen Abschnitt des oberen Plättchens 9 gebildet, welche eine gegenüber den randseitigen Abschnitten des Plättchens 9, an welchen dieses mit dem unteren Plättchen 10 verbunden ist, einen verminderten Querschnitt aufweist. An der dem unteren Plättchen 10 abgewandten Seite des oberen Plättchens 9 ist unmittelbar auf der Membran 17 ein weiterer Aktuator 17 zur Betätigung der Membran 17 vorgesehen, welcher beispielsweise entsprechend des Aktuatoren 16 von einem piezoelektrischen Element gebildet sein kann, so daß der Antriebsmechanismus der Membran 17 demjenigen der Ventile 15 entspricht. Sowohl das Öffnen und Schließen der Ventile 15 als auch die Betätigung der Membran 17 geschieht durch elastische Verformung des Siliciummaterials des oberen Plättchens 9 in dem jeweils mit dem entsprechenden Aktuator 16, 18 bestückten Bereich. Zur Stabilisierung der zwischen der Membran 17 und den Ventilen 15 angeordneten Bereiche des oberen Plättchens 9 sind diese mittels einer an der der Pumpenkammer 11 abgewandten Seite des Plättchens 9 angeord- neten Verdickung 19 verstärkt. Entsprechendes gilt für die randseitigen Verbindungsbereiche der Plättchen 9, 10.

Sämtliche MikroStrukturen in Form von Durchlässen, Vorsprüngen, Verdickungen etc. im Querschnitt der Plättchen 9, 10 können nach Fertigung der Plättchen 9, 10 durch entsprechende, aus der mikrotechnischen Materialformgebung bekannte Verfahren, wie Siliciumformätzen, Fotolithographie etc., erhalten worden sein. Dabei können die Plättchen 9, 10 separat hergestellt und nach Aufbringen der Mikrostrukturen an ihren einander zugewandten, die Pumpenkammer 11 umgebenden Bereichen miteinander verbunden worden sein.

Wie insbesondere aus Fig. 3 ersichtlich, weisen die Reihen 2 oder Spalten 3 von Pipettierkanälen 4 der Pipettiervor- richtung (Fig. 1) oder auch sämtliche Pipettierkanäle aus Gründen einer einfachen und kostengünstigen Herstellung materialschlüssig miteinander verbundene Mikromembranpumpen 8 auf. Dabei ist sowohl das obere Plättchen 9 als auch das untere Plättchen 10 jeweils einer Reihe 2 oder einer Spalte 3 von Pipettierkanälen 4 zugeordneter Mikromembranpumpen 8 einstückig aus einem einzigen Wafer mit den hierauf aufgebrachten MikroStrukturen gebildet. Alternativ können auch sämtliche oder clusterförmig angeordnete Mikromembranpumpen 8 aus gemeinsamen Plättchen 9, 10 aufgebaut sein. Der Ab- stand zwischen den mit den Pipettierkanälen 4 in Verbindung stehenden Durchlässen 12 entspricht dabei zweckmäßig dem Lochabstand einer genormten Mikrotiterplatte. Die zwischen der Membran 17 und den Ventilen 15 angeordneten Verdickungen 19 des Plättchens 9 sorgen beim Betrieb der Mikromem- branpumpen 8 ebenso wie die entsprechend ausgestalteten, verdickten Bereiche zwischen jeweils zwei einzelnen Mikromembranpumpen 8 des Pumpenaggregates für eine Entkopplung der jeweiligen Membran 17 von den Ventilen 15 bzw. der einzelnen Mikromembranpumpen 8 untereinander, so daß jede Mem- bran 17 bzw. jedes Ventil 15 einer jeden Mikromembranpumpe 8 des Aggregates mittels der Aktuatoren 16, 18 getrennt voneinander und diskret betätigbar ist.

Sämtliche Mikromembranpumpen 8 eines derart gebildeten Pum- penaggregates sind mittels einer elektronischen Datenverarbeitungseinheit individuell und getrennt voneinander programmierbar, so daß das Dosiervolumen einer jeden Mikromembranpumpe 8 getrennt voneinander einstellbar ist. Hierzu ist ein Computerprogrammprodukt mit einer Benutzeroberflä- ehe vorgesehen, welche die Eingabe einer individuellen Dosiervolumens für jede Pumpe 8 oder Gruppen von Pumpen 8 ermöglicht, wobei das Programm für jedes Dosiervolumen ein an einen Prozessor (nicht dargestellt) übermittelbares Signal erzeugt, so daß der Prozessor eine jede Pumpe 8 mit dem je- weils eingegebenen Dosiervolumen individuell ansteuert.

Die Arbeitsweise der Mikromembranpumpen 8 des Pumpenaggregates geschieht wie folgt: Zum Ansaugen des zu pipettierenden Fluides wird das dem Durchlaß 12 zwischen der Pumpenkammer 11 und dem Pipettierkanal 4 zugeordnete Ventil 15 geschlossen, wobei durch Betätigung des Aktuators 16 der dem Durchlaß 12 gegenüberlie- gende Bereich des oberen Plättchens 9 derart verformt wird, daß der Vorsprung 15 auf dem Umfangswulst 14 dichtend zu Anlage kommt. Sodann wird durch Betätigung des Aktuators 18 bzw. durch die dadurch bewirkte Deformation der Membran 17 die Pumpenkammer 11 verkleinert. Sodann wird das dem Durch- laß 13 zwischen der Pumpenkammer 11 und dem Auslaß zugeordnete Ventil 15 auf entsprechende Weise mittels des Aktuators 16 verschlossen, anschließend das dem Durchlaß 12 zwischen der Pumpenkammer 11 und dem Pipettierkanal 4 zugeordnete Ventil 15 wieder geöffnet und die Pumpenkammer 11 durch Abschalten des Aktuators 18 bzw. Zurückverformung der Membran 17 wieder vergrößert, so daß das Fluid in die Pipettenspitze 5 eingesaugt wird. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis das gewünschte Dosiervolumen eingesaugt worden ist.

Die Abgabe des Fluides aus der Pipettenspitze 5 geschieht auf entsprechende Weise mittels umgekehrter Betätigung der Aktuatoren 16. In diesem Fall wird das dem Durchlaß 13 zwischen der Pumpenkammer 11 und dem Auslaß zugeordnete Ventil 15 geschlossen, wobei durch Betätigung des Aktuators 16 der dem Durchlaß 13 gegenüberliegende Bereich des oberen Plättchens 9 derart verformt wird, daß der Vorsprung 15 auf dem Umfangswulst 14 dichtend zu Anlage kommt. Sodann wird durch Betätigung des Aktuators 18 bzw. durch die dadurch bewirkte Deformation der Membran 17 die Pumpenkammer 11 verkleinert und dadurch Fluid aus der Pipettenspitze herausgerückt. Sodann wird das dem Durchlaß 12 zwischen der Pumpenkammer 11 und dem Pipettierkanal 4 zugeordnete Ventil 15 auf entsprechende Weise mittels des Aktuators 16 verschlossen, an- schließend das dem Durchlaß 13 zwischen der Pumpe kairutter 11 und dem Auslaß zugeordnete Ventil 15 wieder geöffnet und die Pumpenkammer 11 durch Abschalten des Aktuators 18 bzw.

Zurückverformung der Membran 17 wieder vergrößert. Dieser

Vorgang wird so lange wiederholt, bis das gewünschte Do- siervolumen abgegeben worden ist.

Fig. 4 zeigt eine alternative Ausgestaltung einer Pipettiervorrichtung, bei welcher jedem Pipettierkanal 4 zwei getrennt voneinander aktivierbare Mikromembranpumpen 8a, 8b. Die Mikromembranpumpen 8a, 8b sind ähnlich wie die Mikromembranpumpen 8 des Ausführungsbeispiels gemäß Fig. 2 und 3 von etwa scheibenförmigen Plättchen 9, 10 gebildet, welche wiederum beispielsweise aus Silicium oder einer Si- liciumlegierung bestehen. Die zwischen den Plättchen 9, 10 gebildete Pumpenkammer 11 der Mikromembranpumpe 8b steht mit ihrem druckseitigen Anschluß 20 unter Zwischenschaltung eines Luftpolsters mit dem Pipettierkanal 4 und mit ihrem saugseitigen Anschluß 21 unter Zwischenschaltung eines Filters 14 mit der Umgebung in Verbindung. Demgegenüber steht die Pumpenkammer 11 der Mikromembranpumpe 8a mit ihrem saugseitigen Anschluß 21 mit dem Pipettierkanal 4 und mit ihrem druckseitigen Anschluß 20 mit der Umgebung in Verbindung. Die Membran 17 der Mikromembranpumpen 8a, 8b ist von einem zentralen Bereich des Plättchens 9 gebildet, wobei die Membran 17 endseitig eine gegenüber dem zentralen Bereich verminderte Dicke aufweist und an diesen endseitigen Bereich in einen Endabschnitt des Plättchens 9 übergeht, an welchem das Plättchen 9 mit dem Endabschnitt des Plättchens 10 verbunden ist. Die Bereiche verminderter Dicke verleihen der Membran 17 eine erhöhte Flexibilität im Falle der Betätigung derselben mittels eines auf der der Pumpenkammer 11 abgewandten Seite der Membran angeordneten Aktuators 18. Letzterer kann z.B. in Analogie zu der in Fig. 2 und 3 dar- gestellten Ausführungsform von einem piezoelektrischen Element gebildet sein. Die druck- 20 und saugseitigen Anschlüsse 21 der Mikropumpen 8a, 8b sind von Rückschlagventilen gebildet, um die jeweils entgegengesetzte Förderrich- tung der Mikromembranpumpen 8a, 8b zu erzwingen. Sämtliche auf den Plättchen 9, 10 gebildeten MikroStrukturen, wie die Rückschlagventile, Verdickungen bzw. Verjüngungen der Membran 17 etc., können beispielsweise mittels Siliciumformät- zen auf die Plättchen 9, 10 aufgebracht worden sein. Dabei sorgen die verdickten Endabschnitte der Plättchen 9, 10 wiederum für eine Entkopplung der Mikromembranpumpen 8a, 8b eines Pumpenaggregates untereinander während des Betriebs bei Betätigung durch die jeweiligen Aktuatoren 18.

Um für einen einfachen und kostengünstigen Aufbau der Pipettiervorrichtung zu sorgen, sind beim vorliegenden Ausführungsbeispiel sowohl die in Fig. 4 rechtsseitig des Trägers 22 angeordneten, mit dem druckseitigen Anschluß 20 in den Pipettierkanal 4 mündenden Mikromembranpumpen 8b als auch die Fig. 4 linksseitig des Trägers 22 angeordneten, mit dem druckseitigen Anschluß 20 über das Filter 14 mit der Umgebung in Verbindung stehenden Mikromembranpumpen 8a einer Spalte 3 von Pipettierkanälen 4 (vgl. auch Fig. 1) materialschlüssig miteinander verbunden, indem die Silici- umwafer 9, 10, aus welchen die Pumpen 8a, 8b aufgebaut sind, einstückig ausgebildet sind. Selbstverständlich können alternativ auch die Mikromembranpumpen 8a, 8b jeweils einer Reihe 2 von Pipettierkanälen 4 materialschlüssig miteinander verbunden sein. Ebenfalls können auch sämtliche Mikromembranpumpen 8a, 8b einer Reihe 2 oder Spalte 3 von Pipettierkanälen 4 (Fig. 1) oder sämtliche Mikromembranpumpen 8a, 8b aller Pipettierkanäle 4 der Pipettiervorrichtung von einstückig ausgebildeten Siliciumplättchen 9, 10 gebildet sein, wobei in den beiden letztgenannten Fällen bei- spielsweise vorgesehen sein kann, daß jeweils zwei Pumpen oberhalb eines Pipettierkanals 4 parallel zueinander angeordnet sind und entsprechend der in Fig. 4 dargestellten Ausführungsform jeweils mit einem druck- und einem saugseitigen Anschluß einerseits mit dem Pipettierkanal 4, ande- rerseits mit der Umgebung in Verbindung stehen. Der Abstand solcher, einem jeden Pipettierkanal 4 zugeordneter Pumpenpaare beträgt dann etwa dem Lochabstand einer jeweiligen Mikrotiterplatte.

Entsprechend der Ausführungsform gemäß Fig. 2 und 3 sind sämtliche Mikromembranpumpen 8a, 8b der in Fig. 4 wiedergegebenen Pipettiervorrichtung mittels einer elektronischen Datenverarbeitungseinheit individuell und getrennt voneinander programmierbar, so daß das Dosiervolumen einer jeden Mikromembranpumpe 8a zum Ansaugen des zu pipettierenden

Fluides sowie das Dosiervolumen einer jeden Mikromembranpumpe 8b zum Abgeben des zu pipettierenden Fluides getrennt voneinander einstellbar ist. Die Eingabe der individuellen Dosiervolumina geschieht wiederum mittels eines Computer- programmproduktes mit einer Benutzeroberfläche der oben in Verbindung mit Fig. 2 und 3 beschriebenen Art.

Nachstehend ist die Betriebsweise der Pipettiervorrichtung gemäß Fig. 4 näher erläutert:

Zum Ansaugen des zu pipettierenden Fluides in die z.B. als Einweg-Komponente ausgebildete Pipettenspitze 5 wird der Aktuator 18 der in Fig. 4 linken Mikromembranpumpe 8b aktiviert und die mit diesem verbundene Membran 17 dadurch in Bewegung versetzt, so daß sich das Volumen der Pumpenkammer 11 vergrößert. Hierbei tritt das über das Luftpolster mit dem saugseitigen Anschluß 21 der Mikromembranpumpe 8a in Verbindung stehende Fluid infolge des erzeugten Unterdruk- kes in die Pipettenspitze 5 ein. Durch die entsprechend ge- schalteten Rückschlagventile in den Anschlüssen 20, 21 der Mikromembranpumpe 8a wird während dieses Vorgangs sichergestellt, daß ihr saugseitiger Anschluß 21 geöffnet ist, während ihr druckseitiger Anschluß 20 geschlossen ist. Demgegenüber wird bei der hierauf folgenden, durch den Aktuator 18 bewirkten Verkleinerung der Pumpenkammer 11 der Mikromembranpumpe 8a - um einen weiteren Pumpvorgang durchführen zu können - durch die Schaltung der Rückschlagventile in den Anschlüssen 20, 21 sichergestellt, daß der mit dem Pipettierkanal 4 in Verbindung stehende saugseitige An- Schluß geschlossen ist, während der über das Filter 14 mit der Umgebung in Verbindung stehende druckseitige Anschluß geöffnet ist. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis das gewünschte Dosiervolumen erreicht ist.

Entsprechend geschieht das Abgeben von Fluid mittels der in Fig. 4 rechten Mikromembranpumpe 8b. Die Membran 17 dieser Pumpe 8b wird auf identische Weise mittels des Aktuators 18 in Schwingung versetzt, so daß das Volumen der Pumpenkammer 11 periodisch vergrößert bzw. verkleinert wird. Im Gegen- satz zu der in Fig. 4 linken Mikromembranpumpe 8a sind indes die Rückschlagventile in den Anschlüssen 20, 21 der Mikromembranpumpe 8b derart geschaltet, daß der mit dem Pipettierkanal 4 in Verbindung stehende druckseitige Anschluß 20 der Pumpe 8a im Falle von Überdruck in der Pum- penkammer 11 geöffnet und im Falle von Unterdruck in derselben geschlossen ist, während der mit der Umgebung in Verbindung stehende saugseitige Anschluß 21 dieser Pumpe 8b im Falle von Überdruck in der Pumpenkammer 11 geschlossen und im Falle von Unterdruck in derselben geöffnet ist. Das Dosiervolumen läßt sich wiederum über die Anzahl der Hubvorgänge der Membran 17 steuern, wobei jedem Hub ein definiertes Dosiervolumen, insbesondere im Nanoliterbereich zugeordnet ist.

Claims

Patentansprüche

1. Pipettiervorrichtung mit einem Dosierkopf (1) mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen (4), welche in einer oder mehreren Reihen (2) oder matrixartig in mehreren Reihen (2) und Spalten (3) angeordnet und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze (5) verbindbar sind, wobei jedem Pipettierkanal (4) zum dosierten Ansaugen und/ oder Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromembranpumpe (8) zugeordnet ist, die aus mehreren übereinander angeordneten, im wesentlichen scheibenförmigen MikroStrukturen (9, 10) aufgebaut ist, von welchen wenigstens zwei (9, 10) zwischen sich eine Pumpenkammer (11) bilden und von welchen wenigstens eine (9) die von einem Betätigungselement (18) verformbare Mem- bran (17) aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einige der Mikromembranpumpen (8) verschiedener Pipettierkanäle (4) materialschlüssig miteinander verbunden sind, und daß die Mikromembranpumpen (8) eines jeden Pipettierkanals (4) mittels einer elektronischen Datenverarbeitungseinheit getrennt voneinander programmierbar sind, so daß das Dosiervolumen einer jeden Mi- kromembranpumpe (8) getrennt voneinander einstellbar ist.

2. Pipettiervorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, daß die im wesentlichen scheibenförmigen Mi- krostrukturen (9, 10) der Mikromembranpumpen (8) aus einem Halbleitermaterial, insbesondere aus Silicium oder einer Silicium enthaltenden Legierung, bestehen.

3. Pipettiervorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikromembranpumpen (8) wenigstens ein piezoelektrisches, elektromagnetisches, elektrostatisches oder thermopneumatisches Betätigungselement (16, 18) aufweisen.

4. Pipettiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest die Mikromembranpumpen (8) der Reihen (2) oder Spalten (3) der matrixartig angeordneten Pipettierkanäle (4) material- schlüssig miteinander verbunden sind.

5. Pipettiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sämtliche Mikromembranpumpen (8) materialschlüssig miteinander verbunden sind.

6. Pipettiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem zu pipettierenden Fluid in den Pipettierkanälen (4) und der wenigstens einen, dem jeweiligen Pipettierkanal (4) zugeord- neten Mikromembranpumpe (8) ein Luftpolster vorgesehen ist .

7. Pipettiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß jedem Pipettierkanal (4) zwei getrennt voneinander aktivierbare Mikromembranpum- pen (8a, 8b) mit jeweils einem saugseitigen (21) und einem druckseitigen Anschluß (20) zugeordnet sind, wobei der Pipettierkanal (4) mit dem druckseitigen Anschluß (20) der einen Mikromembranpumpe (8b) und mit dem saugseitigen Anschluß (21) der anderen Mikromembranpumpe (8a) in Verbindung steht.

8. Pipettiervorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die eine Mikromembranpumpe (8a) drucksei- tig und die andere Mikromembranpumpe (8b) saugseitig mit der Umgebung in Verbindung steht.

9. Pipettiervorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die druck- (20) und saugseitigen Anschlüsse (21) der Mikromembranpumpen (8a, 8b) mit Rückschlagventilen ausgestattet sind.

10. Pipettiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß jedem Pipettierkanal (4) eine Mikromembranpumpe (8) mit zwei von getrennt voneinander steuerbaren Ventilen^" (15) verschließbaren Öffnungen (13) zugeordnet ist, wobei der Pipettierkanal (4) mit einer der beiden Öffnungen (13) in Verbindung steht.

11. Pipettiervorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Ventile (15) der Mikromembranpumpen (8) einen dem Antriebsmechanismus (18) der Membran (17) entsprechenden Antriebsmechanismus (16) aufweisen.

12. Dosierkopf (1) einer Pipettiervorrichtung mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen (4), welche in einer oder mehreren Reihen (2) oder matrixartig in mehreren Reihen (2) und Spalten (3) angeordnet sind und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze (5) verbindbar sind, wobei jedem Pipettierkanal (4) zum dosierten Ansaugen und/ oder Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromembranpumpe (8) zugeordnet ist, die aus mehreren übereinander angeordneten, im wesentlichen scheibenför- migen MikroStrukturen (9, 10) aufgebaut ist, von welchen wenigstens zwei (9, 10) zwischen sich eine Pumpenkammer (11) bilden und von welchen wenigstens eine (9) die von einem Betätigungselement (18) verformbare Membran (17) aufweist, gekennzeichnet durch die Merkmale wenigstens eines der Ansprüche 1 bis 11.

13. Computerprogrammprodukt zum Steuern einer Pipettiervorrichtung mit einem Dosierkopf (1) mit einer Mehrzahl von Pipettierkanälen (4), welche in einer oder mehreren Reihen (2) oder matrixartig in mehreren Reihen (2) und Spalten (3) angeordnet sind und endseitig mit jeweils einer Pipettenspitze (5) verbindbar sind, wobei jedem Pipettierkanal (4) zum dosierten Ansaugen und/oder Abgeben von Fluiden wenigstens eine separate Mikromem- branpumpe (8) zugeordnet ist, mit einer Benutzeroberfläche, welche die Eingabe eines individuellen Dosiervolumens für jede Pumpe (8) oder Gruppen von Pumpen (8) ermöglicht, wobei das Programm für jedes Dosiervolumen ein an einen Prozessor übermittelbares Signal erzeugt, so daß der Prozessor eine jede Pumpe (8) mit dem jeweils eingegebenen Dosiervolumen individuell ansteuert.

14. Computerprogrammprodukt nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Benutzeroberfläche die in Reihe (2) oder Reihen (2) oder matrixartig in Reihen (2) und Spalten (3) angeordneten Pipettierkanäle (4) des Dosierkopfes (1) der Pipettiervorrichtung wiedergib^st.