EP1648850A1 - Verfahren zur herstellung von triiodtrimesinsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von triiodtrimesinsäure

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EP1648850A1
EP1648850A1 EP04740966A EP04740966A EP1648850A1 EP 1648850 A1 EP1648850 A1 EP 1648850A1 EP 04740966 A EP04740966 A EP 04740966A EP 04740966 A EP04740966 A EP 04740966A EP 1648850 A1 EP1648850 A1 EP 1648850A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
hours
mixture
added
water
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04740966A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heiko Schirmer
Johannes Platzek
Jose Luis Martin
Juan R. Harto
Jose Carretero
Ulrich Niedballa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1648850A1 publication Critical patent/EP1648850A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/285—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with peroxy-compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/035—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with saturated hydrocarbons
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    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Definitions

  • Triiodotrimesic acid (Formula I) is an important intermediate for the production of nonionic triiodinated X-ray contrast media.
  • DE 3001292 (Schering) describes the preparation of trisamides of triiodotrimesic acid.
  • Such compounds are particularly interesting because of their favorable pharmacological properties. The economic use of these trisamides failed because so far no commercially usable access to the actual starting compound, triiodotrimesic acid, has been found.
  • a contrast medium with particularly good properties, the losimid which was already in phase III of the clinical trials, failed in its further development due to the high production costs of triiodotrimesic acid.
  • nitroisophthalic acid is hydrogenated to the amino compound and then iodinated with chlorine iodine.
  • the missing carboxyl group is introduced via a Sandmeyer reaction (HN0 2 / KCN / CuCN).
  • This reaction step proved to be very critical, especially when the batch was enlarged, since on the one hand hydrocyanic acid is formed and, moreover, the copper ions have to be used in excess.
  • the removal of copper waste from the reaction waters is particularly critical on a large scale.
  • a critical step is also the complete saponification of the nitrile to the carboxylic acid.
  • the amide which proved to be very difficult to hydrolyze, is run through as an intermediate.
  • Triiodmesitylene is produced under acetylating conditions in a
  • Tris alcohol is then converted into dimethyl sulfoxide by Swem oxidation
  • acetic acid and sulfuric acid in a volume ratio of 15-30: 10-20: 1, 25-3.5, preferably 20: 15: 2.5.
  • concentration of sulfuric acid is 70% - 100%, preferably 95 - 100%.
  • the reaction takes place at temperatures from 10 to 120 ° C., preferably 20-100 ° C., particularly preferably 40-80 ° C.
  • the reaction time is 12-36 hours, preferably 15-25 hours.
  • the 1,3,5-triiodo-2,4-diacetoxymethylene-6-methylbenzene (II) is placed in water at temperatures of 60-100 ° C., preferably 80-100 ° C. (reflux) and with an aqueous Solution of an inorganic Base, preferably sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, calcium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, but particularly preferably NaOH or KOH.
  • the dropping time of the base is 30 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the mixture is then stirred for 1 to 24 hours, preferably 3-12, particularly preferably 4-8 hours at temperatures between 60 and 100 ° C., particularly preferably 80-100 ° C.
  • an inorganic acid preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, but particularly preferably concentrated hydrochloric acid, manganese sulfate is added to the hot reaction solution, and an aqueous potassium or sodium permanganate solution is added dropwise, and the mixture is then 1 to 24 Hours, preferably 1-12, particularly preferably 2-4 hours at temperatures between 60 and 100 ° C, particularly preferably 80-100 ° C, stirred.
  • the subsequent processing can be done in different ways:
  • the excess of oxidizing agent can be destroyed by adding a reducing agent in solid or dissolved form (aqueous solution).
  • a reducing agent in solid or dissolved form (aqueous solution).
  • Inorganic sulfites or hydrogen sulfites such as sodium sulfite / hydrogen sulfite or potassium sulfite hydrogen sulfite, particularly preferably sodium sulfite or lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, glycol, are particularly suitable for this purpose. This happens at temperatures between 10 to 100 ° C, preferably 20 - 80 ° C.
  • the pH is then adjusted to 0.1-3, preferably 0.5-1, by adding sulfuric acid, and the product is extracted by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl butyl ether (MTB), tetrahydrofuran (THF), Extracted n-butanol, methyl-THF, dichloromethane, toluene.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl butyl ether (MTB), tetrahydrofuran (THF), Extracted n-butanol, methyl-THF, dichloromethane, toluene.
  • Ethyl acetate and MTB are preferred.
  • the organic phases can optionally be washed with water, brine or acidified water and evaporated to dryness. It has proven particularly favorable to distill directly onto the solvent used for the crystallization. During the distillation, the first is added by the continuous addition of a second
  • an extraction with an organic solvent as described above can also be dispensed with.
  • the mixture is largely evaporated to dryness under reduced pressure and then water is largely removed by adding an azeotrope-forming solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, MTB, ethyl acetate, butyl acetate, butanol, toluene or THF.
  • an azeotrope-forming solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, MTB, ethyl acetate, butyl acetate, butanol, toluene or THF.
  • the amount of residual water is determined by Karl Fischer (KF) titration.
  • the synthesis process described here is distinguished by several important advantages over the process of the prior art: the cheap and non-toxic potassium or sodium permanganate is used as the sole oxidant.
  • the resulting manganese waste can be made reusable in a recycling process by means of oxidation.
  • the process is robust and can easily be carried out on a multi-ton scale. It is characterized by environmentally friendly solvents.
  • the Ver-. Driving is inexpensive to carry out, consists of only two stages and delivers a high overall yield of 80-85% of theory. This method thus makes a valuable contribution to the production of an intermediate stage of the triiodinated trisamides which are important for medical diagnostics.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
  • the pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid.
  • 2 l of ethyl acetate are added and the mixture is stirred well.
  • the organic phase is separated off and the water phase is extracted twice with 0.5 l Ethyl acetate after.
  • the organic phases are combined, washed once with 2.5 l of water.
  • the ethyl acetate solution is distilled to remove azeotropic water (water content after Karl Fischer titration ⁇ 0.2%).
  • a solution prepared in this way can be used for further reaction (eg preparation of the acid chloride with SOCI 2 ).
  • the yield was determined by evaporating an aliquot.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
  • the pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled by adding isopropanol. azeotope.
  • the isopropanol is added continuously. If the water content is ⁇ 1% (KF), a further 10 l of isopropanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour.
  • the salt pulp is filtered off and rinsed twice with 3 l of isopropanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
  • the pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding ethanol (continuous addition of ethanol). If the water content is ⁇ 1% (KF), a further 10 l of ethanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour.
  • the salt pulp is filtered off and rinsed twice with 5 l of isopropanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • Potassium permanganate added dropwise in 4 l of water and stirred under reflux for 2 h.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
  • the pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding isopropanol (continuous addition of isopropanol). If the water content is ⁇ 1% (KF), a further 10 l of isopropanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour.
  • the salt pulp is filtered off and rinsed twice with 5 l of isopropanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour. Then with 50% sulfuric acid to a pH Value of 1 set. It is largely evaporated in vacuo and the remaining water is distilled off azeotropically by adding ethanol (continuous addition of ethanol). If the water content is ⁇ 1% (KF titration), another 10 l of ethanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour. The salt paste is filtered off and rinsed twice with 5 l of ethanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the mixture is cooled to room temperature (RT), 50 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
  • the pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding methanol (continuous addition of methanol). If the water content is ⁇ 2% (KF titration), another 10 l of methanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour.
  • the salt paste is filtered off and rinsed twice with 5 l of methanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.

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Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukt für die Synthese von Röntgenkontrastmitteln verwendeten Triiodtrimesinsäure beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure
Triiodtrimesinsäure (Formel I )ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von nichtionischen triiodierten Röntgenkontrastmitteln. So wird beispielsweise in der DE 3001292 (Schering) die Herstellung von Trisamiden der Triiodtrimesinsäure beschrieben. Derartige Verbindungen sind aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften besonders interessant. Die wirtschaftliche Nutzung dieser Trisamide scheiterte daran, daß bis jetzt noch kein kommerziell nutzbarer Zugang zur eigentlichen Ausgangsverbindung, der Triiodtrimesinsäure, gefunden wurde. Ein Kontrastmittel mit besonders guten Eigenschaften, das losimid , das bereits in Phase III der klinischen Prüfungen war, scheiterte in der weiteren Entwicklung an den zu hohen Herstellungskosten der Triiodtrimesinsäure.
So wird in DE 2831496 die Herstellung der Triiodtrimesinsäure, ausgehend von Nitroisophthalsäure, beschrieben:
Bei diesem Verfahren wird Nitroisophthalsäure zur Aminoverbindung hydriert und anschließend mit Chlorjod iodiert. Die Einführung der fehlenden Carboxyl-Gruppe gelingt über eine Sandmeyer-Reaktion (HN02/ KCN / CuCN). Dieser Reaktionsschritt erwies sich besonders bei der Ansatzvergrößerung als sehr kritisch, da zum einen Blausäure entsteht und außerdem die Kupferionen im Uberschuss eingesetzt werden müssen. Die Beseitigung von Kupferabfällen aus den Reaktionswässern ist im Großmaßstab als besonders kritisch anzusehen. Ein kritischer Schritt ist auch die vollständige Verseifung des Nitrils zur Carbonsäure. Hierbei wird intermediär das Amid durchlaufen, das sich als sehr schwer hydrolysierbar erwies.
In einer weiteren Patentschrift (NYCOMED: US 5,882,628) werden Zwischenstufen beschrieben, die als Ausgangsprodukte für die Synthese von Triiodtrimesinsäure in Betracht kämen:
Triiodmesitylen wird unter acetylierenden Bedingungen in einer
Oxidationsreaktion mit Kaliumpermanganat / Acetanhydrid / Essigsäure/ Schwefelsäure in das
Triacetat überführt (Ausbeute: 35 %). Das Triacetat wird isoliert und mit
Kaliumcarbonat in Methanol zum Trisalkohol verseift (Ausbeute: 94 %). Der
Trisalkohol wird dann durch Swem-Oxidation in Dimethylsulfoxid als
Lösungsmittel in 67 % Ausbeute zum Trisaldehyd umgesetzt.
Die weitere Oxidation zur Tricarbonsäure ist in diesem Patent nicht beschrieben worden, und auch in der Literatur wird über diesen Schritt nichts berichtet.
Es bestand daher der Bedarf nach einer neuen Synthese, welche Triiodtrimesinsäure in hoher Gesamtausbeute unter günstigen Umwelt- und Sicherheitsaspekten liefert und das auch die Fähigkeit zur Ansatzvergrößerung besitzt. Diese Anforderungen sind überraschenderweise mit der neuen, hier vorliegende zweistufigen Synthese gegeben. Das folgende Syntheseschema zeigt den von Triiodmesitylen ausgehenden neuen Syntheseweg: (ll) (I)
Hierbei wird ausgehend von Triiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid, Essigsäure und Schwefelsäure in einem Volumenverhältnis 15-30 : 10-20 : 1 ,25-3,5, bevorzugt 20 :15 :2,5 umgesetzt. Die Schwefelsäure wird in der Konzentration 70 % - 100 %, bevorzugt 95 - 100 % eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 120 °C, bevorzugt 20 - 100 °C, besonders bevorzugt 40-80°C. Die Reaktϊonsdauer beträgt 12 - 36 Stunden, bevorzugt 15 - 25 Stunden.
Dann wird abdestilliert. Dieses kann direkt aus dem Ansatz erfolgen, wobei gegebenenfalls der Druck reduziert wird. Man erhält dabei ein Gemisch aus Essigsäure und Acetanhydrid. Man kann aber auch erst Wasser zugeben um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu zerstören und destilliert dann reine Essigsäure ab. Die zurückgewonnene Essigsäure kann wiederverwendet werden. Dann neutralisiert man im Rückstand durch Zugabe einer anorganischen Base wie Natronlauge, Kalilauge oder Calciumhydroxid in fester Form oder, bevorzugt, als wäßrige Lösung die Schwefelsäure und setzt das Einengen fort. Nach beendetem Eindampfen wird bei Temperaturen zwischen 60 - 100 °C Wasser zugesetzt, anschließend ausgerührt und das ausgefallene 1 ,3,5-Triiod- 2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol (II) abfiltriert, welches mit Wasser und Methanol gewaschen und anschließend getrocknet wird.
Im nächsten Reaktionsschritt wird das 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6- methylbenzol (II) in Wasser bei Temperaturen von 60 - 100 °C, bevorzugt 80 - 100 °C (Rückfluß) vorgelegt und mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge ,CaIciumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt aber NaOH oder KOH versetzt. Die Zutropfdauer der Base beträgt 30 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden. Anschließend wird 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3 - 12, besonders bevorzugt 4 - 8 Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80 - 100 °C, gerührt. Anschließend wird mit einer anorganischen Säure (pH = 6-7), bevorzugt Clorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, besonders bevorzugt aber konzentrierte Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, zur heißen Reaktionslösung Mangnesiumsulfat zugegeben sowie eine wäßrige Kalium- bzw. Natriumpermanganat-Lösung zugetropft und anschließend wird 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 1 - 12, besonders bevorzugt 2 - 4 Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80 - 100 °C, gerührt. Die anschließende Aufarbeitung kann auf unterschiedliche Weise erfolgen:
1. Der Uberschuss an Oxidationsmittel kann durch Zugabe eines Reduktionsmittels in fester oder gelöster Form (wäßrige Lösung) zerstört werden. Hierzu eignen sich insbesondere anorganische Sulfite oder Hydrogensulfite, wie Natriumsulfit/hydrogensulfit oder Kaliumsulfit hydrogensulfit, besonders bevorzugt Natriumsulfit oder niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Glycol. Dieses geschieht bei Temperaturen zwischen 10 bis 100 °C bevorzugt 20 - 80 °C. Anschließend wird durch Zugabe von Schwefelsäure auf einen pH Wert von 0,1 - 3, bevorzugt 0,5 - 1 gestellt und das Produkt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Propylacetat, Methyl -butylether (MTB), Tetrahydrofuran ( THF), n-Butanol, Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol extrahiert. Bevorzugt sind Ethylacetat und MTB. Die organischen Phasen können gegebenenfalls mit Wasser, Sole oder angesäuertem Wasser gewaschen werden und zur Trockene eingedampft werden. Als besonders günstig hat sich erwiesen, direkt auf das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel umzudestillieren . Dabei wird während der Destillation durch kontinuierliche Zugabe eines zweiten Lösungsmittels das erste durch das zweite Lösungsmittel ersetzt. Als Lösungsmittel zur Kristallisation haben sich besonders Cyclohexan und n-Heptan, sowie deren Mischungen mit Ethylacetat, Toluol und MTB bewährt. In manchen Fällen kann auch auf eine wie oben beschriebene Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel verzichtet werden. Hierzu wird weitgehend unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt und anschließend Wasser durch Zugabe eines azeotropbildenden Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat, Butylacetat, Butanol, Toluol oder THF weitgehend entfernt . Die Restwassermenge wird durch Karl- Fischer-(KF) Titration bestimmt.. Dann wird der zurückbleibende Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat, Buthylacetat, Butanol, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen 20 - 100 °C ausgerührt und von den Salzen abfiltriert. Das Filtrat kann zur Trockene eingedampft werden oder aber, wie oben beschrieben, auf ein zur Kristallisation geeignetes Lösungsmittel umdestilliert werden.
2. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, kein Redukionsmittel zuzugeben, sondern durch Zugabe von Schwefelsäure den pH Wert auf 0,1 - 3, bevorzugt aber 0,1 - 1 zu stellen und dann wie oben beschrieben unter reduziertem Druck zur Trockene einzudampfen und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel auszurühren (analoge Vorgehensweise wie unter 1 -)
Das hier beschriebene Syntheseverfahren zeichnet sich durch einige wichtige Vorteile gegenüber dem Verfahren des Stands der Technik aus: Als alleiniges Oxidationsmittel wird das billige und ungiftige Kalium - bzw. Natriumpermanganat verwendet. Die entstehenden Manganabfälle können in einem Recycling-Verfahren durch Aufoxidation wiederverwendbar gemacht werden. Das Verfahren ist robust und ohne weiteres im Multi-Tonnen-Maßstab durchführbar. Es zeichnet sich durch umweltfreundliche Lösungsmittel aus. Das Ver-. fahren ist billig in der Durchführung, besteht nur aus zwei Stufen und liefert eine hohe Gesamtausbeute von 80 - 85 % der Theorie Dieses Verfahren stellt somit einen wertvollen Beitrag zur Herstellung einer Zwischenstufe der für die medizinische Diagnostik wichtigen triiodierten Trisamide dar.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Beschreibung des neuen Verfahrens: Herstellung von Trijodtrimesitylen
Erfolgte nach Synthesis 6, 486 (1980); WO 96/09282, J. Med.Chem. (2000) 43 (10), 1940 oder nach Synlett (2002), (4), 598
Herstellung von 1 ,3,5-Triiod-2.4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol (II)
400 g (803 mmol) Triiodmesitylen werden in 0,9 I Acetanhydrid, 1 ,4 I Essigsäure und 121 ml konz. Schwefelsäure suspendiert und bei 40 °C werden 160 g (1 ,01 mol) Kaliumpermanganat portionsweise (über 2 Stunden) hinzugegeben und 18 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vor- sichtig 152 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 363.2 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 4 I Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 1 ,5 I Wasser und mit 500 ml Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute: 0,456 kg (93 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 24.43 H 2.13 J 62.01 Gef.: C 24.26 H 2.09 J 62.31
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante A) 250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol)
Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 2 I Ethylacetat zu und rührt gut durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase 2 mal mit 0,5 I Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 2,5 I Wasser nachgewaschen und anschließend auf Cyclohexan umdestilliert. Beim Abkühlen (0 °C) kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute: 206 g (86 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,47 H 0,56 J 64,65
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante B)
250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 2 I Ethylacetat zu und rührt gut durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase 2 mal mit 0,5 I Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 2,5 I Wasser nachgewaschen. Die Essigesterlösung wird andestilliert um azeotrop Wasser zu entfernen (Wassergehalt nach Karl-Fischer-Titration < 0,2 %). Eine so hergestellte Lösung kann zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden (z.B. Herstellung des Säurechlorids mit SOCI2). Durch Eindampfen eines Aliquots wurde die Ausbeute bestimmt.
Ausbeute: 211 g (88 % der Theorie)
Elementaranalyse:
Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77
Gef.: C 18,50 H 0,62 J 64,54
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante C)
250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser). azeotop ab. Das Isopropanol wird kontinuierlich zugegeben. Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 I Isopropanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 3 I Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 213 g (89 % der Theorie) Elementaranalyse:
Ber.: C 18,39 H 0.51 J 64,77
Gef.: C 18,46 H 0,59 J 64,64
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante D)
250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsuifat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 I Ethanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 215 g (90 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,41 H 0,54 J 64,59
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante E) 250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol)
Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehends ein und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Isopropanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 I Isopropanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 214 g (90 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,47 H 0,55 J 64,71
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante F)
250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methyIbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop ab (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF-Titration) gibt man weitere 10 I Ethanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Ethanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 213 g (89 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77
Gef.: C 18,44 H 0,54 J 64,66
Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I) (Variante G)
250 g (407 mmol) 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethyIen-6-methylbenzol werden in 2,5 I Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert (pH Wert = 6-7), mit 367 g (1 ,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus 411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft und 2 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Methanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Methanol). Bei einem Wassergehalt < 2 % (KF-Titration) gibt man weitere 10 I Methanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Methanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 213 g (89 % der Theorie) Elementaranalyse:
Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77
Gef.: C 18,36 H 0,62 J 64,72

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem OxidationsverfahrenTriiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid, Essigsäure und Schwefelsäure bei Temperaturen von 10 bis 120° C innerhalb von 12 bis 36 Stunden umsetzt, anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt 1 ,3,5- Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol isoliert, dieses dann mit Base 1 ,5 bis 34 Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C behandelt, danach die Reaktionslösung neutralisiert und dann mit einer wässrigen Kalium- oder Natriumpermaganat-Lösung bei Temperaturen von 60 bis 100 °C innerhalb von 1 bis 24 Stunden behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zum Zwischenprodukt bei 40 bis 80° C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zum Zwischenprodukt innerhalb von 15 bis 25 Stunden durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die basische Behandlung des Zwischenproduktes bei 80 bis 100° C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die basische Behandlung des Zwischenproduktes innerhalb von 3 bis 12 Stunden durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation des Zwischenproduktes bei 80 bis 100° C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation des Zwischenproduktes innerhalb von 2 bis 4 Stunden durchgeführt wird.
8. 1 ,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol.
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