EP1633741A1 - Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren - Google Patents

Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren

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EP1633741A1
EP1633741A1 EP04734515A EP04734515A EP1633741A1 EP 1633741 A1 EP1633741 A1 EP 1633741A1 EP 04734515 A EP04734515 A EP 04734515A EP 04734515 A EP04734515 A EP 04734515A EP 1633741 A1 EP1633741 A1 EP 1633741A1
Authority
EP
European Patent Office
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disorders
derivatives
solvates
stereoisomers
physiologically acceptable
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04734515A
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English (en)
French (fr)
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Timo Heinrich
Henning Böttcher
Kai Schiemann
Günter Hölzemann
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Joachim Leibrock
Christoph Seyfried
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to new indole derivatives, processes for their preparation and use of the compounds for the manufacture of medicaments for the treatment and prophylaxis of diseases which are related to serotonin reuptake and / or serotonin receptors (serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5- HT).
  • 5-HT receptor The following types of 5-HT receptor are known, for example: 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HTID, 5-HT 2A , 5-HT 2 B, 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 .
  • subtypes such as 5-HT ⁇ D ⁇ and 5-HT ⁇ D ß, which differ in tissue specificity, mode of action and other properties.
  • EP0655442 describes piperazine derivatives with a tachykinin-antagonistic effect.
  • Indole piperazine derivatives are known from EP0648767, US5532241, EP0407844, EP0376607, BE771285, GB1075156, GB118064, FR1551082 and from EP 0 736 525. These compounds are effective serotonin reuptake inhibitors and 5-HT- A receptor agonists.
  • indole piperidine and indole piperazine derivatives are known, which are effective 5-HT-t D ⁇ receptor agonists .
  • the connections disclosed therein are based on their vasoconstrictive effect used to treat diseases related to migraines.
  • the invention was based on the task of finding new compounds which can be used for the production of medicaments.
  • Compounds of formula 1 have effects on the central nervous system. They act as selective serotonin reuptake inhibitors, show serotonin agonistic and antagonistic properties and thus influence serotoninergic transmission. In particular, they show 5-HT- A agonistic effects.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 independently of one another OH, OA, CN, shark, COR 4 or CH 2 R 4 ,
  • R 4 OH, OA, NH 2 , NHB or NB 2 ,
  • a and B independently of one another are alkyl, are preferably unbranched and have 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl is particularly preferred.
  • Alkenyl preferably stands for allyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 4-pentenyl, isopentyl or 5-hexenyl.
  • Alkoxy means -O (CH 2 ) m CH 3 , where m means 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9, but in particular 2.
  • Alkoxyalkyl means - (CH 2 ) nO (CH 2 ) mCH 3 , for example methoxymethylene or propoxypropylene, where m or n can independently be 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compounds of the formula I according to the invention comprise the compounds of the formulas Ia and Ib, in which X, R 1 , R 2 , R 3 , Q, m and n have the meanings given above
  • Preferred compounds of the formula I are those in which
  • R 1 , R 2 , R 3 independently of one another CN, OH, COR 4 or CH 2 R 4 ,
  • R 4 OH, NH 2 , NHB or NHB 2 ,
  • the invention are also all physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers of these compounds, including their mixtures in all proportions.
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and hydrates and solvates of these compounds.
  • compositions are understood to mean e.g. Salts of the compounds according to the invention, as well as so-called prodrug compounds.
  • Prodrug connections mean e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly split or released in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, such as e.g. in Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.
  • Suitable acid addition salts are inorganic or organic salts of all physiologically or pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides or hydrobromides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, maleates, fumarates, oxalates, acetates, phosphates, methylsulfonates or p-toluenesulfonates.
  • halides in particular hydrochlorides or hydrobromides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, maleates, fumarates, oxalates, acetates, phosphates, methylsulfonates or p-toluenesulfonates.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction.
  • Solvates are, for example, hydrates such as monohydrates or dihydrates or alcoholates, i.e. Addition compounds with alcohols such as methanol or ethanol.
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000th Especially it is preferably mixtures of two stereoisomeric compounds.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, characterized in that
  • the starting compounds of the formula II, III, VI and V are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds of the formula I.
  • the starting materials can be combined (fused) in a sealed reaction vessel or in an autoclave. However, it is also possible to react the starting materials in the presence of an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Heptane, hexane, petroleum ether, benzene, toluene, xylene, trichlorethylene, 1,2-dichloroethane tetrachloromethane, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylform
  • the amount of solvent is not critical, preferably 10 g to 500 g of solvent can be added per g of the compound of formula I to be reacted.
  • an acid-binding agent for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other alkali metal or alkaline earth metal salts of weak acids, preferably a potassium, sodium or calcium salt, or the addition an organic base, such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline, or an excess of the amine component.
  • an acid-binding agent for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other alkali metal or alkaline earth metal salts of weak acids, preferably a potassium, sodium or calcium salt
  • organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline, or an excess of the amine component.
  • Suitable reaction temperatures are at temperatures of 10 to 180 ° C, preferably 20 to 150 ° C and very particularly preferably
  • Is preferably carried out at a pressure of 1 to 200 bar and at temperatures between -80 ° and + 150 ° C, particularly preferably at 40 to 100 ° C and normal pressure. Preferably at 1.5 to 120 bar and in particular at 2 to 100 bar.
  • the duration of the reaction depends on the reaction conditions chosen. As a rule, the reaction time is 0.5 hours to 10 days, preferably 1 to 24 hours.
  • the compounds of formula II can be obtained after removal of the solvent. It may be advantageous to connect a distillation or crystallization to further purify the product.
  • An acid of the formula I can be converted into the associated addition salt with a base, for example by reaction equivalent amounts of the acid and base in an inert solvent such as ethanol and including evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali or alkaline earth metal or into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as ethanolamine, are also suitable for this reaction.
  • a base of formula I can be converted into the associated acid addition salt with an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and then evaporating them.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic, mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, Pimeiinklare, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxysulfonic acid, benzenesulfonic , p-toluene
  • Salts with physiologically unacceptable acids for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I. It has been found that the compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are well tolerated and have valuable pharmacological properties because they have particular effects on the central nervous system. In particular, they inhibit 5-HT reuptake. The connections also have a high
  • serotonin remains longer in the synaptic cleft and the serotonin effect is enhanced.
  • Active ingredients with such properties are therefore particularly suitable as antidepressants and anxiolytics.
  • the compounds of formula I inhibit the binding of tritiated serotonin ligands to hippocampal receptors (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) and the synaptosomal serotonin reuptake (Sherman et al., Life Sei. 23 (1978 ), 1863-1870).
  • Rat brain implanted microdialysis container perfused.
  • the solution picks up the neurotransmitters released in the brain and is subsequently analyzed.
  • the 5-HT content in the solution after perfusion is proportional to the amount released in the brain and it increases, for example, after administration of a 5-HT reuptake inhibitor (Gardier et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 10 (1996), 16-27).
  • the 5-HT-i A agonistic effect can be measured in vitro, for example using the (serotonin) binding test, as described by Matzen et al. (J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-57), in particular on page 1156 with reference to Eur. J. Pharmacol., 140 (1987), 143-155.
  • the 5-HTi A agonistic effect can be achieved using the method described by Newman-Tancredi et al.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios as serotonin receptor ligands and / or for serotonin reuptake inhibition.
  • the use of the compounds of the formula I as 5-HT 1A agonists and as inhibitors of 5-HT reuptake is according to the invention.
  • the invention thus relates in particular to the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios for the preparation of a Medicament for the treatment of diseases, in particular diseases related to the serotonin receptor and / or serotonin reuptake.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • compounds of the formula I inhibit serotonin reuptake and at the same time have 5-HT 1A agonistic properties, they are particularly suitable as antidepressants and anxiolytics.
  • the invention therefore also relates to the use of
  • the invention thus relates to the use of compounds of
  • CNS trauma hypoglycemia, asthma, glaucoma, cytomegaly and for the treatment of other degenerative retinal diseases, incontinence, tinnitus, or for the treatment of hearing loss induced by aminoglycoside antibiotics.
  • anxiolxytics are suitable as active pharmaceutical ingredients for anxiolxytics, antidepressants, antipsychotics, neuroleptics, antihypertensives and / or for positively influencing obsessive-compulsive behavior (OCD), sleep disorders, tardive dyskinesias, learning disorders, age-related memory disorders, eating disorders such as bulimia and / or sexual dysfunction.
  • OCD obsessive-compulsive behavior
  • the compounds of the formula I can be used for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. Here, they are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredient (s).
  • the invention therefore furthermore relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention also relates in particular to those pharmaceutical preparations which contain further carriers and / or auxiliaries, and also to those pharmaceutical preparations which contain at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention in particular also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation, characterized in that a compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions together with a solid , liquid or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally with a further active pharmaceutical ingredient in a suitable dosage form.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils (such as sunflower oil or cod liver oil), benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, lanolin or petroleum jelly.
  • enteral e.g. oral
  • parenteral or topical application do not react with the new compounds
  • benzyl alcohols e.g., benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, lanolin or petroleum jelly.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation.
  • preparations or medicaments according to the invention can contain one or contain several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • the invention also relates to a set consisting of separate packs of a) an effective amount of a compound of the formula I and / or its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios and b) an effective one Amount of another drug ingredient.
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates, stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and an effective amount of a further active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • tablets, dragees, capsules, syrups, juices, drops or suppositories are used, for parenteral application (subcutaneously or intravenously) solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants, for topical use
  • parenteral application subcutaneously or intravenously solutions
  • solutions preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants
  • Topical use Application ointments, cream, pastes, lotions, gels, sprays, foams, aerosols, solutions (e.g. solutions in alcohols such as ethanol or isopropanol, acetonitrile, DMF, dimethylacetamide, 1, 2-propanediol or their mixtures with one another and / or with water) or Powder.
  • Liposomal preparations are also particularly suitable for topical applications.
  • the compounds and / or their physiologically acceptable salts and solvates can also be lyophilized and the ly
  • the compounds according to the invention can be administered to humans or animals, in particular mammals, such as monkeys, dogs, cats, rats or mice, and can be used in the therapeutic treatment of the human or animal body and in combating the diseases listed above. They can continue to be used as diagnostics or as reagents.
  • the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates are generally used analogously to known, commercially available preparations or preparations, preferably in doses between 0.1 and 500 mg, in particular 5 and 300 mg per application unit.
  • the daily dosage is preferably between 0.001 and 250 mg / kg, in particular 0.01 and 100 mg / kg body weight.
  • the preparation can be administered one or more times a day, e.g. two, three or four times a day.
  • the individual dosage for a patient depends on a large number of individual factors, such as, for example, the effectiveness of the compound used, the age, body weight, general health, gender, diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the Combination with other drugs and the severity and duration of the disease. Oral application is preferred.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability. If the active pharmaceutical ingredient is administered intravenously to the organism in the form of a solution for injection, its absolute bioavailability, ie the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, ie in the large circulation, is 100%.
  • the active ingredient is usually present in the formulation as a solid and must therefore first dissolve so that it can overcome the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum or from
  • Body can be absorbed.
  • Pharmacokinetic data i.e. Bioavailability can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
  • FAB Fluorescence Bombardment: (M + H) + THF (tetrahydrofuran), NMP (N-methyl pyrrolidone), DMSO (dimethyl sulfoxide), EE (ethyl acetate), MeOH (methanol), DC (thin layer chromatography)
  • THF tetrahydrofuran
  • NMP N-methyl pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EE ethyl acetate
  • MeOH methanol
  • DC thin layer chromatography
  • a large number of the synthesized compounds have nanomolar affinity for the 5-HT ⁇ A receptors, as well as a nanomolar inhibition of serotonin reuptake.
  • a solution of 100 g of a compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of a compound of formula I.
  • Example 7 Suppositories
  • a mixture of 20 g of a compound of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of a compound of formula I.
  • a solution is prepared from 1 g of a compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 - 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distillation Water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of a compound of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • a solution of 1 kg of a compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of a compound of formula I.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Rezeptor und/oder der Serotonin-Wiederaufnahme in Zusammenhang stehen, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertonikum und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (OCD), Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie und/oder Sexualfunktionsstörungen. (I) Die Verbindungen binden an den Rezeptor 5-HT1A.

Description

INDOL-DERIVATE ALS SEROTONIN-WIEDERAUFNAHME- INHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Serotonin-Wiederaufnahme und/oder Serotonin-Rezeptoren zusammenhängen (Serotonin, 5-Hydroxytryptamin, 5-HT).
Vom 5-HT-Rezeptor sind z.B. folgende Typen bekannt: 5-HT1A, 5-HT1B, 5- HTID, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7. Weiterhin findet man Subtypen wie beispielsweise 5-HTιDα und 5-HTιDß, die sich in Gewebespezifität, Wirkungsweise und weiteren Eigenschaften unterscheiden.
Aus der WO9951575 sind Indolderivate bekannt, die 5-HTιA-
Autorezeptoren und 5-HT-Transporter beeinflussen und zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden können.
Die DE19514567 beschreibt Piperazinylbenzofurane mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, die EP0655442 beschreibt Piperazinderivate mit Tachykinin-antagonistischer Wirkung.
Indolpiperazinderivate sind aus der EP0648767, US5532241 , EP0407844, EP0376607, BE771285, GB1075156, GB118064, FR1551082 und aus der EP 0 736 525 bekannt. Diese Verbindungen stellen wirksame Serotonin- Wiederaufnahmehemmer und 5-HTιA-Rezeptoragonisten dar.
Aus der WO9616056, WO9617842, WO9718202, WO9718203, WO9745432 und WO9719943 sind Indolpiperidin- und Indolpiperazinderivate bekannt, die wirksame 5-HT-tDα-Rezeptoragonisten darstellen. Die darin offenbarten Verbindungen werden aufgrund ihrer vasokonstriktorischen Wirkung zur Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang mit Migräne verwendet.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Überraschend wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel 1 Wirkungen auf das Zentralnervensystem aufweisen. Sie wirken als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische Eigenschaften und beeinflussen so die serotoninerge Transmission. Insbesondere zeigen sie 5-HTιA-agonistische Wirkungen.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I
worin
X = N oder CH,
R1, R2, R3 = unabhängig voneinander OH, OA, CN, Hai, COR4 oder CH2R4,
R4 = OH, OA, NH2, NHB oder NB2,
Q = CH2, CO und sofern doppelt gebunden auch CH, A, B = unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, m = 2, 3, 4, 5 oder 6 und n = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
A und B bedeuten unabhängig voneinander Alkyl, sind vorzugsweise unverzweigt und haben 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n- Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.
Alkoxy bedeutet -O(CH2)mCH3, worin m 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, insbesondere aber 2 bedeutet. Alkoxyalkyl bedeutet -(CH2)nO(CH2)mCH3, z.B. Methoxymethylen oder Propoxypropylen, wobei m oder n unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 sein können.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen der Formel la und Ib, worin X, R1, R2, R3, Q, m und n obenstehende Bedeutungen haben
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
X = N,
R1, R2, R3 = unabhängig voneinander CN, OH, COR4 oder CH2R4,
R4 = OH, NH2, NHB oder NHB2,
Q = CH2, CO und sofern doppelt gebunden auch CH,
B = Alkyl mit 1-6 C-Atomen, m = 4 und n = 0 ist, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen 5-{4-[4-(5-Cyano-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid,
5-{4-[4-(5-Cyano-6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-benzofuran- 2-carbonsäureamid,
und 5-{4-[4-(5-Cyano-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]piperzin-1 -yl}- benzofuran-2-carbonsäureamid.
Erfindungsgemäß sind auch alle physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere dieser Verbindungen, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Unter pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Derivaten versteht man z.B. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Verbindungen versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten oder freigesetzt werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67 beschrieben ist.
Als Säureadditionssalze kommen anorganische oder organische Salze aller physiologisch oder pharmakologisch unbedenklichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride oder Hydrobromide, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Oxalate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind beispielsweise Hydrate, wie Monohydrate oder Dihydrate oder Alkoholate, d.h. Additionsverbindungen mit Alkoholen wie beispielsweise mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomere z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1 :3, 1:4, 1 :5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich um Mischungen zweier stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet dadurch,
a) dass eine Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dimethylsulfoxid und konzentrierter HCI umgesetzt wird, oder
b) dass eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2, und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Y ein Halogen, insbesondere Chlor, oder ein mit dem Fachmann bekannten Schutzgruppen versehener Alkohol ist,
-Y
mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan umgesetzt wird und nachfolgend mit einer Verbindung der Formel IV, worin R3, X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben
gekuppelt wird, oder
c) dass eine Verbindung der Formel V, worin R2 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogen, insbesondere Chlor, oder ein mit dem Fachmann bekannten Schutzgruppen versehener Alkohol ist,
Y
mit einem Wasser entziehenden Reagenz umgesetzt wird und nachfolgend mit einer Verbindung der Formel IV, gekuppelt wird.
Es ist auch möglich die Reaktion jeweils stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, III, VI und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können in Abwesenheit eines Lösungsmittels in einem verschlossenen Reaktionsgefäß oder einem Autoklav zusammengeführt (verschmolzen) werden. Es ist jedoch auch möglich, die Ausgangsstoffe in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reagieren zu lassen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Heptan, Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol, Trichlorethylen-, 1,2- Dichlorethantetrachlor- kohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethy-lether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP)oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Ethylacetat, Carbonsäuren oder Säureanhydride, wie z. B. wie Essigsäure oder Acetanhydrid, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Die Menge des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorzugsweise können 10 g bis 500 g Lösungsmittel je g der umzusetzenden Verbindung der Formel I zugesetzt werden.
Vorteilhaft kann die Zugabe eines säurebindenden Mittels sein, z.B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder andere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze schwacher Säuren, vorzugsweise ein Kalium-, Natrium- oder Calciumsalz, oder die Zugabe einer organischen Base, wie beispielsweise an Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin, oder ein Überschuss der Aminkomponente.
Geeignete Reaktionstemperaturen liegen bei Temperaturen von 10 bis 180°C, vorzugsweise bei 20 bis 150°C und ganz besonders bevorzugt bei
40 bis 100°C.
Bevorzugt wird bei einem Druck von 1 bis 200 bar und bei Temperaturen zwischen -80° und +150°C gearbeitet, besonders bevorzugt bei 40 bis 100°C und Normaldruck. Vorzugsweise bei 1 ,5 bis 120 bar und insbesondere bei 2 bis 100 bar.
Die Dauer der Umsetzung hängt von den gewählten Reaktionsbedingungen ab. In der Regel beträgt die Reaktionsdauer 0.5 Stunden bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) so z.B. unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher beschriebenen Varianten Gebrauch machen.
Durch übliche Aufarbeitungsschritte wie z. B. Wasserzugabe zum
Reaktionsgemisch und Extraktion können die Verbindungen der Formel II nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Es kann vorteilhaft sein, zur weiteren Reinigung des Produktes eine Destillation oder Kristallisation anzuschließen.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das dazugehörige Additionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und einschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetall- oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanolamin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wir Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische, ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimeiinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2- Hydroxysulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin- mom- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze gut verträglich sind und wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie besondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen. Insbesondere hemmen sie die 5-HT-Wiederaufnahme. Die Verbindungen weisen außerdem eine hohe
Affinität zu dem 5-HT-ιA-Rezeptor auf und zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische Eigenschaften. Durch eine 5-HT-agonistische Wirkung und eine 5-HT-Wiederaufnahmehemmung verbleibt Serotonin länger im synaptischen Spalt und die Serotonin-Wirkung wird verstärkt. Wirkstoffe mit derartigen Eigeschaften eignen sich deshalb insbesondere als Antidepressiva und Anxiolytika. Die Verbindungen der Formel I hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninliganden an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) und die synaptosomale Serotoninwiederaufnahme (Sherman et al., Life Sei. 23 (1978), 1863-1870).
Zum in-vitro Nachweis der 5-HT-Wiederaufnahmehemmung wird die synaptosomale Wiederaufnahmehemmung (Wong et al., Neuropsycho- pharmacology 8 (1993), 22-33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Füller et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119) gemessen. Die Serotonin-Wiederaufnahmehemmung kann darüber hinaus auch mithilfe der Waldmeier-Methode ex-vivo im Hirngewebe der Maus untersucht werden (European J. Pharmacol. 1977, 46, 387-92), sowie durch die von DiChiara beschriebene Mikrodialyse (Trends in Pharmacol. Sei., 1 (1990), 116-121). Dazu wird eine physiologische Lösung durch einen in ein
Rattenhirn implantierten Mikrodialyse-Behälter perfundiert. Die Lösung nimmt dabei die im Gehirn freigesetzten Neurotransmitter auf und wird nachfolgend analysiert. So ist der 5-HT-Gehalt in der Lösung nach Perfusion zur im Gehirn freigesetzten Menge proportional und er steigt beispielsweise nach Gabe eines 5-HT-Wiederaufnahmehemmers an (Gardier et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 10 (1996), 16-27). Die 5-HT-iA-agonistische Wirkung kann man in-vitro beispielsweise mithilfe des (Serotonin-) Bindungstests messen, wie von Matzen et al. (J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-57) beschrieben, insbesondere auf Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol., 140 (1987), 143-155. Darüber hinaus kann die 5-HTiA-agonistische Wirkung mithilfe des von Newman-Tancredi et al.
(Eur. J. Pharmacol. 307 (1996), 107-11) beschriebenen GTPgammaS- Tests gemessen werden.
Weiterhin können nach Gabe der Verbindungen der Formel I Veränderungen der DOPA-Akkumulation im Striatum und der 5-HT-
Akkumulation im N. raphe auftreten (Seyfried et al., Europ. J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Außerdem können analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen auftreten. So wird bei kathedertragenden wachen, spontan hypertonen Ratten (Methode vergl. Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) der direkt gemessene Blutdruck nach peroraler Gabe der Verbindungen gesenkt. Verbindungen der Formel I eignen sich deshalb auch zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen cerebraier Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraier Ischämien.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel l sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen als Serotonin-Rezeptor-Liganden und/oder zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung. Erfindungsgemäß ist insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel I als 5-HT1A- Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme.
Gegenstand der Erfindung ist somit insbesondere auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Rezeptor und/oder der Serotonin- Wiederaufnahme in Zusammenhang stehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die
Enantiomere zu verwenden. In diesem Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Da Verbindungen der Formel I die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen und gleichzeitig 5-HT1A-agonstische Eigenschaften aufweisen, eignen sie sich insbesondere als Antidepressiva und Anxiolytika.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von
Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate, und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertonikum und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (OCD),
Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Eßsstörungen wie Bulimie und/oder Sexualfunktionsstörungen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments als Antidepressivum. Verbindungen der Formel I können weiterhin und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I eignen sich sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der
Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, schizoaffektiver Psychose, Cyclothymie, Epilepsien, Krämpfen, Depression (Subtypen schwerer Depression und cyclothymische Depression), krankhaften Angstzuständen (Subtypen von Panikattacken mit oder ohne Agoraphobie), Übererregung, Hyperaktivität, Stresserkrankungen, posttraumatischen Stressstörungen, Schlafstörungen, Narkolepsie, zyklische manisch depressive Erkrankung, Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifenden Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD), Suchterkrankungen, Störungen in der Nahrungsaufnahme oder Eßstörungen, beispielsweise Bulimie, Übergewicht oder Anorexia nervosa, Fibromyalgie, sowie psychiatrischen Symptomen im Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, kognitiven Leistungsstörungen (Lern- und Erinnerungsstörungen), insbesondere altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Demenz, tardiven Dyskinesien, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Parkinsonsche Krankheit, Morbus Alzheimer, Huntington-Krankheit, Lathyrismus, amyotropher
Lateraisklerose, Lewy Körperchen Demenz, Tourette Syndrom, sexuellen Funktionsstörungen, prämenstruellem Syndrom, Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, unerwünschter puerperaler Laktation, extrapyramidaler Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson- Medikamenten auftreten und von extrapyramidalen Symptomen (EPS), Spannungszuständen, Nebenwirkungen der Hypertoniebehandlung, die durch Neuroleptika (z.B. mit α-Methyldopa) induziert werden oder zur Prophylaxe, Behandlung und Kontrolle von cerebralen Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und cerebraier Ischämien oder zur Behandlung von Schmerz, insbesondere chronischer Schmerz, Migräne,
ZNS-Trauma, Hypoglykämie, Asthma, Glaukom, Zytomegalie und zur Behandlung von anderen degenerativen Retinaerkrankungen, Inkontinenz, Tinnitus, oder zur Behandlung von durch Aminoglycosid-Antibiotika induziertem Verlust des Gehörs.
Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolxytika, Antidepresiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (OCD), Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Eßstörungen wie Bulimie und/oder Sexualfunktionsstörungen.
Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind deshalb pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate, und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch solche pharmazeutische Zubereitungen, die weitere Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, sowie auch solche pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff enthalten. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate, und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zusammen mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Arzneimittelwirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle (wie Sonnenblumenöl oder Lebertran), Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin oder Vaseline. Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln z.B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Ethanol, Propanol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose oder Mannitlösungen oder eine Mischung der genannten Lösungsmittel, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Gleitmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Antioxidantien, Dispergiermittel, Entschäumer, Puffersubstanzen, Geschmacks- und/oder Aromastoffe bzw. Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Falls erwünscht, können erfindungsgemäße Zubereitungen oder Medikamente einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit) bestehend aus getrennten Packungen von a) einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutische unbedenklichen Derivate, Solvate, Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und eine wirksame Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Zur enteralen Applikation (oral oder rektal) dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation (subkutan oder intravenös) Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Creme, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen (z.B. Lösungen in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1 ,2-Propandiol oder deren Gemischen untereinander und/oder mit Wasser) oder Puder. Insbesondere für topische Anwendungen kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die Verbindungen und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können auch lyophilisiert und die erhaltenden Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Sie können ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Menschen oder Tiere, insbesondere Säugetiere, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht werden und bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder des tierischen Körpers sowie bei der Bekämpfung der oben aufgeführten Krankheiten verwendet werden. Sie können weiterhin als Diagnostika oder als Reagenzien Verwendung finden.
Bei Verwendung von erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Medikamenten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate in der Regel analog zu bekannten, käuflich erhältlichen Zubereitungen oder Präparaten verwendet, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 und 500 mg, insbesondere 5 und 300 mg pro Anwendungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,001 und 250 mg/kg, insbesondere 0,01 und 100 mg/kg Köpergewicht. Die Zubereitung kann ein- oder mehrmals pro Tag verabreicht werden, z.B. zwei-, drei- oder viermal am Tag. Jedoch hängt die individuelle Dosierung für einen Patienten von einer großen Zahl individueller Faktoren ab, wie beispielsweise von der Wirksamkeit der jeweils verwendeten Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsrate, von der Kombination mit anderen Arzneimitteln und von der Schwere und Dauer der jeweiligen Erkrankung. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit. Wird der Arznei mitelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravennös zugeführt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%. Bei oraler Gabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muss sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom
Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318 erhalten werden.
Auch ohne weitere Ausführungsformen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deshalb lediglich als beschreibende, keineswegs aber als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen. Die folgenden Beispiele sollen somit die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. "Übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH- Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Massenspektrometrie: El (Elektronenstoßionisation): M+
FAB (Fast Atom Bombardment): (M+H)+ THF (Tetrahydrofuran), NMP (N-Methlpyrrolidon), DMSO (Dimethlysulfoxid), EE (Ethylacetat), MeOH (Methanol), DC (Dünnschichtchromatographie) Die folgenden Substanzen wurden synthetisiert und charakterisiert. Die Herstellung und Charakterisierung der Substanzen ist jedoch auch auf anderen Wegen für den Fachmann durchführbar.
Beispiel 1:
Synthese von 5-{4-[4-(5-Cyano-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]- piperazin-1-yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid
4.78 g (10 mmol) 5-{4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl]-1 -piperazinyl}- benzofuran-2-carboxämid werden in 28,4 ml DMSO heiß gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man unter Rühren 66,4 ml HCI konz. tropfenweise hinzu. Durch Kühlung mitteis Eisbad wird die Ansatztemperatur auf 24°C gehalten. Nach vollständiger HCI-Zugabe wird der Ansatz 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wird der Kristallbrei mit 50 ml Aceton verrührt, abgesaugt und mit Aceton, Isopropanol und Diethylether nachgewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden an der Luft getrocknet. Fp: 238°C (Zers.) In folgenden Dünnschichtsystemen werden zugehörige RF-Werte ermittelt: CH2CI2/MeOH/EE (7:2:1) = 0,32; EE/MeOH (8:2) = 0,18
Ges. C = 56,9% H = 5,7% Cl = 13,9% N = 12,8% Gef. C = 56,2% H = 5,6% Cl = 13,1% N = 12,8% berechnet auf 2 X HCI mit 1 X H2O. Beispiel 2:
Synthese von 5-{4-[4-(5-Fluor-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]- piperazin-1-yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid
Es werden 0,5 g 5-{4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}- benzofuran-2-carbonsäureamid in 2,8 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 5,4 ml konz. HCI versetzt. Mit einem Kaltwasserbad wird die Temperatur auf max. 35°C gehalten und beim Rühren kommt es zur Niederschlagsbildung. Die Suspension wird in 150 ml Aceton eingerührt, die Kristalle abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 0,5 g graue Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 249 - 252°C. berechnet C = 56,3% H = 5,6% Cl = 13,3% N = 10,5% gefunden C = 55,9% H = 5,5% Cl = 14,3% N = 10,5% berechnet auf 2 X HCI.
Beispiel 3:
Synthese von 5-{4-[4-(5-Cyano-6-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1- yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid
260 mg (0.4 mmol) des Dihydrochlorids von Methansulfonsäure 3-{4-[4-(2- carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-cyano-1H-indoi-6-yl ester und 5 g (89 mmol) Kaliumhydroxid-Plätzchen werden über 48 h bei
Raumtemperatur in 75 ml Methanol gerührt. Nachfolgend wird die Lösung mit 1 N HCI auf einen pH Wert von 3 eingestellt und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird über eine Dickschichtchromatografie mit
Methanol als Lösemittel aufgereinigt.
Die vom Trägermaterial isolierten Kristalle werden in Aceton gelöst und 1 N
HCI zugegeben bis ein pH-Wert von 2 eingestellt ist. Die trübe Lösung wird zum Rückstand eingeengt, mit Ether verrührt und abgesaugt.
Man isoliert die Verbindung als Hydrochlorid [M+H+] HPLC/MS = 458
Beispiel 4:
Synthese von 5-{4-[4-(5-Cyano-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin- 1-yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid
a) Synthese von 3-(4-Chloro-butyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile
Es werden 5 g (20 mmol) 3-(4-Chloro-butyryl)-1H-indol-5-carbonitril in 70ml Trifluoressigsäure vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 5,9 g (51 mmol) Triethylsilan tropfenweise versetzt. Es wird 72h bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei keine klare Lösung entsteht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Natriumhyroxid alkalisch gestellt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereintigten organsichen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zum Rückstand eingeengt. Über Kieselgel wird mit Dichlormethan chromatographisch fraktioniert. Man erhält ein helles Öl welches im DC- System Toluol/Methanol/Triethylamin = 7:2:1 einen Rf -Wert von 0,3 zeigt.
Synthese von 5-{4-[4-(5-Cyano-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]- piperazin-1-yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid
2,5 g (11 mmol) des nach a) hergestellten Halogenids werden in 50 ml NMP gelöst und unter Rühren mit 2,6 g (11 mmol) 5-Piperazin-1-yl- benzofuran-2-carbonsäureamid versetzt. Der Ansatz wird für 24h bei 125°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Suspension in 500 ml Eiswasser eingerührt, mit 4%iger Natriumhydroxid Lösung auf pH 10 gebracht und drei mal mit je 100 ml Essigsäureethyiester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zwei mal mit je 100ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingedampft. Man erhält 2,3 g Rohsubstanz. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigsäureethyiester und Methanol (Verhältnis = 9:1) chromatographiert. Man erhält 1 ,5 g aufgereinigtes Produkt welches in 150 ml Aceton gelöst und mit ein molarer Salzsäure (pH 3) als hellbraunes Hydrochiorid gefällt wird.
Die Substanz hat in dem Dünnschichtsystem Methanol/Triethylamin = 8:2 eine Retention von 0,7 und schmilzt zwischen 166,5-168,0°C. Elementaranaiyse (%): berechnet für Hydrochiorid Hydrat C 62,69; H 6,49; Cl 7,12; N 14,06 gefunden C 61 ,9; H 6,5; Cl 6,9; N 13,6
Beispiel 5: Ergebnisse der Rezeptorbindungstests
Eine Vielzahl der synthetisierten Verbindungen besitzt nanomolare Affinität zu den 5-HTιA-Rezeptoren, sowie eine nanomolare Wiederaufnahmehemmung von Serotonin.
5-{4-[4-(5-Cyano-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)~butyl]-piperazin-1 -yl}- benzofuran-2-carbonsäureamid
5 HT1A 1.7 nmol/l (IC50)
SSRI 2.9 nmol/l (IC50)
5-{4-[4-(5-Cyano-6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-benzofuran- 2-carbonsäureamid
5 HT1A 18 nmol/l (1C50)
SSRI 2.7 nmol/l (IC50)
Beispiel 6: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g einer Verbindung der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg einer Verbindung der Formel I. Beispiel 7: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g einer Verbindung der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg einer Verbindung der Formel I.
Beispiel 8: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g einer Verbindung der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4- 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel 9: Salbe
Man mischt 500 mg einer Verbindung der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel 10: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg einer Verbindung der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg einer Verbindung der Formel I enthält. Beispiel 11: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 12: Kapseln
2 kg einer Verbindung der Formel I werden in üblicher Weise in
Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg einer Verbindung der Formel I enthält.
Beispiel 13: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg einer Verbindung der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg einer Verbindung der Formel I.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der Formel
worin
X = N oder CH,
R1, R2, R3 = unabhängig voneinander OH, OA, CN, Hai, COR4 oder
CH2R4,
R4 = OH, OA, NH2, NHB oder NB2,
Q = CH2, CO und sofern doppelt gebunden auch CH,
A, B = unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, m = 2, 3, 4, 5 oder 6 und n = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin X = N,
R\ R2, R3 = unabhängig voneinander CN, OH, COR4 oder CH2R4, R4 = OH, NH2, NHB oder NHB2, Q = CH2, CO und sofern doppelt gebunden auch CH, B = Alkyl mit 1-6 C-Atomen, m = 4 und n = 0 ist, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 a) 5-{4-[4-(5-Cyano-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}- benzofuran-2-carbonsäureamid
b) 5-{4-[4-(5-Cyano-6-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}- benzofuran-2-carbonsäureamid.
c) 5-{4-[4-(5-Cyano-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-butyl]piperzin-1- yl}-benzofuran-2-carbonsäureamid.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet,
a) dass eine Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3, X, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dimethylsulfoxid und konzentrierter HCI umgesetzt wird, oder
b) dass eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2, und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Y ein Halogen, insbesondere Chlor, oder ein mit dem Fachmann bekannten Schutzgruppen versehener Alkohol ist, <Y
mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan umgesetzt wird und nachfolgend mit einer Verbindung der Formel IV, worin R3, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
gekuppelt wird, oder
dass eine Verbindung der Formel V, worin R2 und m die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogen, insbesondere Chlor, oder ein mit dem Fachmann bekannten Schutzgruppen versehener Alkohol ist,
Y
mit einem Wasser entziehenden Reagenz umgesetzt wird und nachfolgend mit einer Verbindung der Formel IV gekuppelt wird.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen als Serotonin-Rezeptor-Liganden und/oder zur Serotonin- Wiederaufnahmehemmung.
6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Pharmazeutische Zubereitung, nach Anspruch 6 enthaltend weitere
Träger- und/oder Hilfsstoffe.
8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen sowie wenigstens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zusammen mit einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten.
11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Krankheiten, die mit dem Serotonin-Rezeptor und/oder der Serotonin- Wiederaufnahme in Zusammenhang stehen.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertonikum und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (OCD), Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Eßstörungen wie Bulimie und/oder Sexualfunktionsstörungen.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, schizoaffektiver Psychose, Cyclothymie, Epilepsien, Krämpfen, Depression (Subtypen schwerer Depression und cyclothymische Depression), krankhaften Angstzuständen (Subtypen von Panikattacken mit oder ohne Agoraphobie), Übererregung, Hyperaktivität, Stresserkrankungen, posttraumatischen Stressstörungen, Schlafstörungen, Narkolepsie, zyklische manisch depressive Erkrankung, Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifenden Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD), Suchterkrankungen,
Störungen in der Nahrungsaufnahme oder Eßstörungen, beispielsweise Bulimie, Übergewicht oder Anorexia nervosa, Fibromyalgie, sowie psychiatrischen Symptomen im Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, kognitiven Leistungsstörungen (Lern- und Erinnerungsstörungen), insbesondere altersabhängiger
Erinnerungsstörungen, Demenz, tardiven Dyskinesien, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Parkinsonsche Krankheit, Morbus Alzheimer, Huntington-Krankheit, Lathyrismus, amyotropher Lateralsklerose, Lewy Körperchen Demenz, Tourette Syndrom, sexuellen Funktionsstörungen, prämenstruellem Syndrom,
Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, unerwünschter puerperaler Laktation, extrapyramidaler Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten und von extrapyramidalen Symptomen (EPS), Spannungszuständen, Nebenwirkungen der Hypertoniebehandlung, die durch Neuroleptika (z.B. mit α-Methyldopa) induziert werden oder zur Prophylaxe, Behandlung und Kontrolle von cerebralen Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und cerebraier Ischämien oder zur
Behandlung von Schmerz, insbesondere chronischer Schmerz, Migräne, ZNS-Trauma, Hypoglykämie, Asthma, Glaukom, Zytomegalie und zur Behandlung von anderen degenerativen Retinaerkrankungen, Inkontinenz, Tinnitus, oder zur Behandlung von durch Aminoglycosid- Antibiotika induziertem Verlust des Gehörs.
14. Set (Kit) bestehend aus getrennten Packungen von a) einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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