EP1633314A1 - Topisches mittel enthaltend phytansäure oder ein derivat davon - Google Patents

Topisches mittel enthaltend phytansäure oder ein derivat davon

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EP1633314A1
EP1633314A1 EP04739979A EP04739979A EP1633314A1 EP 1633314 A1 EP1633314 A1 EP 1633314A1 EP 04739979 A EP04739979 A EP 04739979A EP 04739979 A EP04739979 A EP 04739979A EP 1633314 A1 EP1633314 A1 EP 1633314A1
Authority
EP
European Patent Office
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skin
treatment
radical
agent
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04739979A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Herbert VOLLHARDT
Raphael Beumer
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DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
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Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
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Publication of EP1633314A1 publication Critical patent/EP1633314A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair

Definitions

  • the present invention relates to topical administration compositions containing phytanic acid or a derivative thereof.
  • the agents are particularly suitable for the treatment of cellulite and / or subcutaneous fat deposits, but also for the treatment of skin aging or a disturbed or dysfunctional epidermal barrier.
  • Orange peel or cellulite is a common aesthetic problem that many women suffer from.
  • Cellulite, or local lipodystrophy first develops through changes in the lymphatic and blood circulation, which in turn triggers structural changes in the subcutaneous fat and the enveloping collagen matrix.
  • the fat cells are cut off from the food and disposal channels and swell to millimeter-sized nodules, which are surrounded by solid collagen tissue.
  • These nodules later combine to form larger aggregates of up to 20 mm in diameter and penetrate into the dermis.
  • the enveloping collagen fibers, which remain anchored in the subcutis result in constrictions that are considered to be the cause of the aesthetic problem.
  • there may also be a particular feeling of pain because the nodes irritate the nerve endings through pressure.
  • Cellulite is usually considered a cosmetic problem, but cellulite can also be viewed as a disease that requires therapy. This is due to the fact that especially in the area of the lymphatic vessels, heavily fatty subcutaneous tissue can also cause pain conditions that require medical treatment. Cellulite can also cause psychological strain on people suffering from it and require appropriate treatment.
  • the first group includes agents with active ingredients that are suitable for promoting the restructuring of the protein network.
  • agents with active ingredients include, for example, retinoids (A. Kligman et al., Topical retinol improves cellulite, J. Dermatol. Treat. 10, 119-126, 1999 and J. Invest. Dermatol. 96, 975 1991, Topical all-trans retinoic acid stimulates collagen synthesis).
  • retinoids A. Kligman et al., Topical retinol improves cellulite, J. Dermatol. Treat. 10, 119-126, 1999 and J. Invest. Dermatol. 96, 975 1991, Topical all-trans retinoic acid stimulates collagen synthesis.
  • these agents are unsuitable for positively influencing the size of the fat deposits, and retinoids are not well tolerated for many patients when applied topically.
  • a second group of formulations contains active ingredients that improve blood circulation.
  • Formulations with caffeine are particularly well known here. These agents are particularly effective in the early phase of cellulite, when there is still sufficient penetration of blood vessels in subcutaneous adipose tissue. However, as the course progresses, the number of blood vessels in the swollen adipose tissue drastically decreases, and such agents lose their effectiveness.
  • a third group of methods tries to have a beneficial effect on fat metabolism.
  • the balance between lipolysis and lipogenesis determines the size of the fat deposits and is therefore an important factor that, in the event of an imbalance in favor of lipogenesis, promotes the development of cellulite.
  • WO 03/009826 describes the use of steroids to restore this balance.
  • the use of steroids can cause considerable side effects.
  • a number of agents which can be used against skin aging or in the event of a disrupted barrier function of the epidermis are known, for example from WO 01/43704 or WO 98/32444.
  • WO 01/43704 discloses a series of compounds which can be applied topically to the skin and which promote the biosynthesis and / or bioactivity of endogenous chemicals.
  • the compounds are said to mediate communication between keratinocytes, fibroblasts and other skin cell types by activating gene expression that improves cellular activity.
  • WO 01/43704 mentions a number of compounds which have such an activity, including phytol and derivatives thereof.
  • the publication does not concern phytanic acid or the treatment of cellulite and subcutaneous fat deposits.
  • WO 98/32444 relates to a method for treating the epidermis in a patient in whom the barrier function of the epidermis is disturbed and proposes an activator for certain receptors as an active ingredient. Neither phytanic acid nor derivatives thereof are disclosed in this document, and the treatment of cellulite and / or subcutaneous fat pads is also not the subject of the WO document.
  • WO 01/64177 describes the use of flavones or isoflavones for the treatment of cellulite.
  • the systemic uptake leads to the preferred interaction of the active substance with binding sites that are far away from the treatment goal and untargeted interactions also open up undesirable side effects; on the other hand, active substances in the skin also metabolize completely differently, since different enzyme systems are active in the skin than e.g. B. in the liver.
  • WO 01/66080 discloses that phytol can support the action of retinoids to improve skin condition.
  • the retinoids supported by phytol are intended to counteract the effects of aging processes in the epidermis and dermis.
  • the publication assumes that phytol is converted into phytanic acid after application to the skin. Indeed, this conversion may occur to some extent with oral ingestion in the liver, but recent studies have shown that this conversion does not occur when applied topically to the skin.
  • phytol is therefore not a precursor drug (prodrug) of phytanic acid when administered topically to the skin.
  • Phytanic acid is known as a potential RXR agonist as described in WO 01/66080.
  • the binding affinity is 200 times weaker than that of retinoic acid, and cosmetic effects such as the anti-wrinkle effect known from retinoic acid cannot therefore be expected from phytic acid, solely from the very weak RXR binding.
  • phytanic acid would also run out of chance compared to the naturally occurring ligand retinoic acid.
  • WO 01/66080 also does not relate to the treatment of cellulite and does not disclose any of the phytol's own effectiveness, independent of retinoids, when used topically. However, unwanted side effects can occur when treating skin diseases with retinoids.
  • agents which can be used both cosmetically and pharmaceutically and which, after topical use, are particularly effective for the treatment of cellulite and / or subcutaneous fat pads.
  • the agents are also intended to slow down or preferably reverse the aging of the skin, that is to say in particular to smooth skin folds and wrinkles, to reduce age spots and to improve the mechanical properties of the skin such as smoothness, texture, elasticity and to improve the skin tone and color uniformity.
  • the agents according to the invention are also preferably intended to repair an attacked or damaged skin barrier as quickly as possible and thereby improve the skin moisture, ie in particular also treat dry skin or prevent the appearance of dry skin.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 22 -AIKyI, C r C 22 -alkenyl, C 7 -C 12 -arylalkyl (in particular benzyl, phenethyl and phenylpropyi), retinyl, tocopheryl, ascorbyl or one represents a residue derived from an amino acid or peptide and A and B represent hydrogen atoms or A and B represent a double formation and the other B represents a hydrogen atom or A represents a hydrogen atom and B together form an oxygen atom or one of the residues B represents a hydroxyl group and the other radical B and the radical A represent hydrogen atoms, when applied topically to the skin can prevent cellulite and / or subcutaneous fat deposits and are also effective for the treatment of cellulite and / or subcutaneous fat deposits, and excellent properties in the cosmetic and medicinal treatment of skin conditions as defined below.
  • one of the radicals R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the second radical is as defined above.
  • one of the radicals B is a hydroxyl group.
  • both radicals B form an oxygen atom.
  • the arylalkyl radicals are attached via the alkyl unit.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula
  • R represents hydrogen, OR 1 , NHR 1 or N (OH) R 1 ,
  • R 1 represents hydrogen, C r C 22 alkyl, C r C 22 alkenyl, benzyl, phenethyl, phenpropyl, retinyl, tocopheryl, ascorbyl or a residue derived from an amino acid or a peptide and A and B either represent both hydrogen atoms or together form a double bond.
  • R is hydrogen, OR 1 , NHR 1 or N (OH)
  • R 1 and R 1 is hydrogen, C 1 -C 22 -alkyl, C 1 -C 22 -alkenyl, benzyl , Phenethyl, phenpropyl, retinyl, tocopheryl, ascorbyl or a residue derived from an amino acid or a peptide
  • a and B are either both hydrogen atoms or together form a double bond.
  • the agents according to the invention are, on the one hand, cosmetic agents in which the phytanic acid or the derivative thereof is formulated with cosmetically compatible additives, and also pharmaceutical agents in which the phytanic acid or the derivative thereof is formulated with pharmaceutically compatible additives.
  • disclosed additives are both cosmetically acceptable additives and pharmaceutically acceptable additives.
  • the use of phytanic acid and derivatives thereof as defined above is also used for the production of topical cosmetic products and for the production of topical medicaments for the prevention and / or treatment of cellulite, subcutaneous fat deposits, skin aging, in particular smoothing of skin folds and wrinkles, reduction of age spots , Improvement of the mechanical properties of the skin such as Smoothness, texture, elasticity, improvement of skin tone and color uniformity as well as for the treatment or repair of a damaged or injured skin barrier.
  • phytanic acid or a derivative thereof as defined above is, for example, for the treatment and active prevention of dry skin and for strengthening the barrier function of the skin as well as for the treatment, care and prophylaxis of sensitive skin and / or for the treatment and prophylaxis of the symptoms of a negative change in the physiological homeostasis of healthy skin, in particular deficient, sensitive or hypoactive skin conditions or deficient, sensitive or hypoactive conditions of skin appendages, inflammatory skin conditions and atopic eczema, polymorphic light dermatosis, vitoriasis, psoriasis , sensitive, itchy or irritated skin, changes in normal lipid peroxidation, a change in the ceramide, lipid and energy metabolism of healthy skin, a change in the physiological transepidermal water loss, a reduction in skin hydration and a decrease in the moisture content of the skin, a change in the natural moisturizing factor Content, reduction in cell-cell communication, deficiency symptoms of intracellular
  • Phytanic acid regulates the production of sebum in the skin and prevents excessive production of sebum. In the area of the scalp there is less re-greasing of the hair after washing. Hair care products containing phytanoic acid are therefore well suited for heavily greasy hair or for short hairstyles, in which you can perceive regreasing very quickly.
  • the regulation of the skin lipids also has an advantageous effect on the scalp, because it counteracts dandruff formation. Dandruff is particularly promoted by dry skin. According to the invention, phytanic acid can therefore also be used in the treatment and prophylaxis of scalp dandruff.
  • the invention therefore also relates to the use of phytanic acid or a derivative thereof as defined above as a hair care product, permanent or washable, e.g. Hair treatments or shampoos, in particular the treatment and / or prophylaxis of oily hair and / or dandruff.
  • the phytanic acid or the derivative thereof is not used together with a retinoid, and the phytanic acid is not used to reinforce another ingredient, such as a retinoid.
  • the agents according to the invention preferably contain no retinoid.
  • phytic acid or the derivative thereof used as the sole active ingredient for the treatment of cellulite and / or subcutaneous fat deposits.
  • Also preferred according to the invention is phytic acid with one or more others
  • Flavones and isoflavones e.g. genistein
  • Nicotinates such as B. Vitamin E nicotinate and benzyl nicotinate
  • Vitamins ascorbyl glycosides or sodium ascorbyl phosphate
  • Plant extracts such as:
  • Algae extracts such as B. fucus vesiculosus extract, green tea or mate extract, Centella asiatica extract,
  • Hedera helix Hedera helix, Hieracium pilosella, Malva sylvestris, Panax ginseng
  • Apple extract (pyrus malus), guarana (paullinia cupana) extract
  • Cola extract horse chestnut extract (Aesculus hippocastanum extract)
  • retinoid For the definition of the term “retinoid”, reference is made to WO 01/66080.
  • retinoid is defined in the present application as in WO 01/66080.
  • phytanic acid refers to 3,7,11,15-tetramethylhexadecanoic acid.
  • the acid naturally occurs in two forms, the 3R, 7R, 11 R form and the 3S, 7R, 11 R form.
  • the term “phytanic acid” refers to each of the naturally occurring forms individually or in a mixture, and also to other forms of phytanic acid and to mixtures of one or more non-naturally occurring forms of phytanic acid, optionally in a mixture with one or both of the naturally occurring forms.
  • phytanic acid is particularly preferably used in a naturally occurring form or in a mixture of both naturally occurring forms.
  • Phytanic acid is a known compound and is commercially available. All epimers of phytanic acid are included.
  • a derivative of phytanic acid in addition to the use of phytanic acid, it is also preferred according to the invention to use a derivative of phytanic acid as defined above, in particular a derivative which is completely or partially converted to phytanic acid on or in the skin or before or during administration.
  • the derivatives of phytanic acid used according to the invention are particularly preferably esters of phytanic acid, in particular alkyl esters, for example C r Ci 0 -alkyl esters of phytanic acid.
  • the esters of phytanic acid can be obtained from the phytanic acid in a known manner using standard methods. Suitable methods for the preparation of the preferred esters of phytanic acid are described in the examples.
  • radical R 1 is a CrC-10-alkenyl radical, in particular a Ci-C 6 - Alkenyl.
  • the alkenyl radical preferably has fewer than three double bonds, in particular one or two double bonds.
  • Compounds of the formula (I) as defined above in which the radical R 1 is an ascorbyl radical are also particularly preferred.
  • the R 1 radical can also be an amino acid or a peptide radical.
  • Such a compound is a typical proform for phytanic acid because it is a substrate for proteases or amidases that convert the compound into phytanic acid.
  • the radical R represents a hydrogen atom
  • the compound of the formula (I) is phytal, and according to the invention all epimers of the phytal are also included.
  • the radicals A and B together form a double bond they are phytenoic acid derivatives, and these compounds also include all epimers and both the E form and the Z form.
  • a and B preferably represent hydrogen atoms, and if A and B together form a double bond, the radical R 1 is preferably a hydroxyl group, so that the compound then represents phytenic acid itself.
  • the compounds can be prepared in a known manner by using standard chemical methods, for example starting from phytanic acid.
  • the derivatives of phytanic acid are either themselves active against cellulite and / or subcutaneous fat deposits or are converted into the active phytanic acid before, during or after topical application.
  • the agents according to the invention are particularly suitable for the cosmetic or medicinal treatment of cellulite or subcutaneous fat pads.
  • they are also extremely effective in preventing and treating skin aging, in particular in smoothing skin folds and wrinkles, in reducing age spots, in improving mechanical properties of the skin such as smoothness, texture and elasticity and, moreover, they improve the Skin tone and color uniformity.
  • the agents according to the invention are also particularly advantageously suitable for the cosmetic or medicinal treatment of a disturbed or injured skin barrier (epidermal barrier) and the conditions caused thereby, such as those mentioned in WO 98/32444, in particular fluid or electrolyte anomalies, hypothermia and infections caused by the Skin in premature babies who are younger than 33 weeks, inflammation of the mucous membranes, such as, for example, lip inflammation, chapped lips, nasal irritation and vulvovaginitis, eczematous dermatitis, such as, for example, atopic or seborrheic dermatitis, allergic dermatitis or non-allergic contact dermatitis, cracked eczema, photodermatitis, photoallergic dermatitis, photoallergic dermatitis , Radiation dermatitis and congestion dermatitis, ulcers and superficial skin defects caused by trauma, burns, bullous diseases or skin or mucous membrane ischemia, several forms of ichthyosis, epidermolysis bullos
  • the agents according to the invention contain phytanic acid or a derivative of phytanic acid and suitable cosmetic and / or pharmaceutically acceptable additives.
  • the active ingredient that is to say the phytic acid or the derivative of phytanic acid, is particularly preferably present in the agents according to the invention in an amount of 0.0001% by weight to about 50% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the phytanic acid or the derivative of the phytanic acid is more preferred in an amount of 0.01 wt.% To about 20 wt.%, Still more preferably in an amount of about 0.1 wt.% To about 15 wt. -%, e.g. 1 to about 5% based on the total weight of the composition.
  • the agents according to the invention comprise one or more cosmetically acceptable or pharmaceutically acceptable carriers and / or additives or active substances, as are usually used in such preparations.
  • cosmetically acceptable or pharmaceutically acceptable carriers for example, fats, oils, waxes, silicones, emulsifiers, alcohols, polyols, thickeners, moisturizing and / or moisturizing substances, surfactants, plasticizers, foam retardants, anionic, cationic, non-ionic or amphoteric polymers, alkanizing or acidifying agents, softeners, Adsorbents, light stabilizers, electrolytes, sequestering agents, organic solvents, preservatives, Bactericides, antioxidants, vitamins, fragrances, flavors, sweeteners, dyes and pigments are mentioned.
  • compositions are e.g. liquid or solid oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, multiple emulsions, microemulsions, PIT emulsions, Pickering emulsions, hydrogels, alcoholic gels, lipogels, single or multi-phase solutions, foams, ointments, plasters, Suspensions, powders, creams or other common agents.
  • the agents according to the invention can also be formulated in anhydrous form, for example as an oil or balm, e.g. with vegetable or animal oils, mineral oils, synthetic oils or mixtures thereof as carriers.
  • Suitable formulations for the treatment of cellulite are described in WO 01/64177 for the active ingredients flavones and isoflavones.
  • the topical formulations for the treatment of cellulite described there are in principle also suitable for the formulation of phytanic acid and the derivatives thereof, the active ingredient or the plant extract from the formulations of WO 01/64177 being replaced by phytanic acid or a derivative thereof. To this extent, reference is made to the disclosure of WO 01/64177.
  • the formulations according to the invention preferably contain one or more customary fatty substances, e.g. Vegetable oils, liquid paraffin oils, isoparaffin oils, synthetic hydrocarbons, di-n-alkyl esters, fatty acids, fatty alcohols, ester oils, hydroxycarboxylic acid alkyl esters, dicarboxylic acid esters, diiesters, symmetrical, asymmetrical or cyclic esters or carbonic acid with fatty alcohols, mono-, di- and tri-fatty acid esters of saturated / or unsaturated linear and / or branched fatty acids with glycerin, waxes and silicone compounds.
  • customary fatty substances e.g. Vegetable oils, liquid paraffin oils, isoparaffin oils, synthetic hydrocarbons, di-n-alkyl esters, fatty acids, fatty alcohols, ester oils, hydroxycarboxylic acid alkyl esters, dicarboxylic acid esters, diiesters, symmetrical, asymmetrical or
  • the fatty substances are generally present in the agent according to the invention in an amount of 0.1 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, in particular 0.1 to 15% by weight (in each case based on the total mean).
  • the agents according to the invention can contain one or more surface-active substances as emulsifiers or dispersants. Suitable examples of such emulsifiers or dispersants are mentioned in WO 01/64177, to which reference is made in this regard.
  • the emulsifiers can be present in the agents according to the invention, for example in proportions of 0.1 to 25% by weight, more preferably from 0.5 to 15% by weight, based on the total agent.
  • the agents according to the invention can also contain conventional light stabilizers, for example conventional UV-A and / or UV-B filters.
  • conventional UV-A and UV-B filters A compilation of conventional UV-A and UV-B filters that can also be used in the agents according to the invention can be found, for example, in EP-A 1 081 140.
  • the new sun protection filters disclosed for the first time in this publication can of course also be used in agents according to the invention are used.
  • Suitable organic, mineral or modified mineral light protection filters are also specified in WO 01/64177, to which reference is also made in this respect.
  • the agents according to the invention can also contain protein hydrolyzates or derivatives thereof as well as suitable mono-, oligo- or polysaccharides or their derivatives, as disclosed in WO 01/64177.
  • suitable auxiliaries and additives such as vitamins, provitamins and vitamin precursors, alantopine, bisabolol, antioxidants, ceramides and pseudoceramides, triterpenes, monomeric catechins, thickeners, plant glycosides, structuring agents (structurants), dimethyl isosorbide, solvents, swelling and penetration aids, perfume oils and dyes for coloring the agent, substances for adjusting the pH, complexing agents, opacifiers, pearlescent agents, blowing agents, film-forming, emulsion-stabilizing, thickening or adhesive polymers, in particular cationic, anionic and non-ionic polymers, are also in WO 01/64177 to which reference is made.
  • the agents according to the invention are formulated in a customary manner.
  • the preparation of an O / W emulsion is described in the following examples.
  • the preparation of these and other formulations is known to the person skilled in the art, and reference can be made here to customary formulation manuals.
  • Topical administration is preferably carried out at least once a day, eg two or three times a day.
  • the duration of treatment is usually at least two days until the desired effect has been achieved.
  • the duration of treatment can also be several weeks or months.
  • the treatment of a damaged skin barrier can be successfully completed after a relatively short time, such as 1 day to 1 week, while the treatment of cellulite and skin aging usually takes 1 to 2 months.
  • the amount of the agent to be applied depends on the concentration of the active ingredient in the agent and the severity of the disease to be treated or the desired cosmetic success. As a rule, the amount of active ingredient to be used per application is higher in the case of pharmaceutical use than in the case of cosmetic use.
  • a suitable amount for use depends on the nature of the skin, the person to be treated, the severity of the cellulite to be treated and other factors known to a treating doctor or beautician. For example, the application can be such that a cream is applied to the skin. A cream is usually applied in an amount of 2 mg cream / cm 2 skin. For the treatment of cellulite or the subcutaneous fat pads, an amount of active ingredient from about 10 ⁇ g to 1 mg / cm 2 skin should be used.
  • a cream for the treatment of cellulite or the subcutaneous fat pads should therefore contain 0.5% to 50% by weight of active ingredient of the formula I.
  • Smaller amounts of active substance, such as 2 ⁇ g / cm 2 of skin, are often sufficient to repair the barrier function of the skin, so that the topical agents can have a correspondingly lower active substance concentration.
  • the amount applied is not critical, and if no treatment success is achieved with a certain amount of active ingredient applied, the amount applied can easily be increased, for example by using more highly concentrated topical formulations.
  • the agents according to the invention usually contain 0.05 to 50% by weight of active ingredient of the formula I, more preferably 0.1 to 40% by weight, for example 0.5 to 40% by weight.
  • the active substance concentration is preferably selected such that when a customary amount of the agent is applied to the skin, 1 ⁇ g to 2 mg of active substance / cm 2 skin, more preferably 2 ⁇ g of active substance to 1 mg of active substance / cm 2 skin, eg. B. 10 ug to 500 ug of active ingredient / cm 2 skin are provided.
  • a particular advantage of the formulations according to the invention is that they can restore the healthy condition of the skin particularly quickly. Body lotions which are applied after washing the skin and the associated destruction of the skin barrier by removing barrier lipids are particularly advantageous. This problem is also expressly described, for example, in WO 98/32444.
  • the active compounds of the formula I can be used as such or in liposomal form. Liposomes are advantageously formed with lecithins without or with the addition of sterols or phytosterols.
  • the encapsulation of the active compounds of the formula I can be carried out alone or together with other active compounds.
  • the agents according to the invention are particularly suitable for the treatment of humans. But they can also be used for the treatment of animals.
  • percentages by weight relate to the total weight of the composition.
  • Parts A and B separately to 8O 0 C heat. Slowly add Part A to Part B with vigorous stirring with the Ultraturax at 13000 rpm and homogenize for two minutes. Allow the emulsion to cool to 45 ° C. and add the ingredients of part C while stirring slowly. Then adjust the pH to 6.0 with part D.
  • Formulation example 3
  • Formulation Examples 5 and 6 are anti-wrinkle face creams
  • Formulation Examples 7 and 8 are creams for sensitive skin
  • Formulation Examples 9 and 10 are skin protection body lotion
  • Formulation Examples 11 and 12 are eye contour gel.
  • the effectiveness of the formulations according to the invention can be checked by topically administering a suitable amount, for example of formulation 1 or 2, to test subjects suffering from cellulite and / or subcutaneous fat deposits.
  • a suitable amount for example of formulation 1 or 2
  • the administration takes place, for example, in an amount of 20 mg of the formulation from formulation example 2 per 10 cm 2 of skin, for example three times a day.
  • a suitable treatment period for example after 2 months, the test subjects see a clearly visible improvement in cellulite.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur topischen Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) :(CH3)2CH-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-C(A)(CH3)-C(B)2-C(O)-R, in der R Wasserstoff, OR1, N(OH)R1 oder NR2R3 darstellt, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1 -C22-Alkyl, C1-C22-Alkenyl, C7-C12-Arylalkyl (insbesondere Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl), Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder Peptid herstammenden Rest darstellt und A und B Wasserstoffatome darstellen oder A und ein Rest B eine Doppelbildung bilden und der andere Rest B ein Wasserstoffatom darstellt oder der Rest A ein Wasserstoffatom darstellt und die Reste B zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder einer der Reste B eine Hydroxylgruppe darstellt und der andere Rest B und der Rest A Wasserstoffatome darstellen, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch und/oder kosmetisch verträglichen Träger, mit der Maßgabe, daß das Mittel kein Retinoid enthält.

Description

Topisches Mittel enthaltend Phytansäure oder ein Derivat davon
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur topischen Verabreichung, die Phytansäure oder ein Derivat davon enthalten. Die Mittel sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolstern aber auch zur Behandlung von Hautalterung oder einer gestörten oder dysfunktionellen epidermalen Barriere.
Orangenhaut oder Cellulite ist ein verbreitetes ästhetisches Problem, an dem viele Frauen leiden. Cellulite, oder auch lokale Lipodystrophie entwickelt sich zunächst durch Veränderungen in der Lymph- und Blutzirkulation, was dann wiederum strukturelle Umgestaltungen im subkutanen Fettgewebe und der umhüllenden Collagenmatrix auslöst. Durch diese Vorgänge werden die Fettzellen von den Ernährungs- und den Entsorgungsbahnen abgeschnitten und schwellen zu Millimeter-kleinen Knötchen an, die von festem Collagengewebe umgeben werden. Diese Knötchen verbinden sich später zu größeren Aggregaten von bis zu 20 mm Durchmesser und drängen in die Dermis. Durch die umhüllenden Collagenfasern, die weiterhin in der Subkutis verankert bleiben, kommt es zu Einschnürungen, die als Ursache für das ästhetische Problem angesehen werden. In der späten Phase kann es überdies noch zu besonderem Schmerzgefühl kommen, da die Knoten die Nervenenden durch Druck reizen.
Die Cellulite wird in der Regel als kosmetisches Problem betrachtet, allerdings kann Cellulite auch als Erkrankung angesehen werden, die einer Therapie bedarf. Dies beruht darauf, daß insbesondere im Bereich der Lymphgefäße stark verfettete subkutane Gewebe auch Schmerzzustände hervorrufen können, die einer arzneilichen Behandlung bedürfen. Auch kann Cellulite daran leidende Personen stark psychisch belasten und eine entsprechende Behandlung erfordern.
Grundsätzlich werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Cellulite im Stand der Technik zwei Verfahren unterschieden. Zum einen werden mechanische Behandlungen, wie z.B. Massagen angewendet und zum anderen bestimmte Formulierungen, die auf die Haut aufgetragen werden. Solche, die auf die Haut aufgetragen werden, kann man weiterhin in drei Gruppen gliedern. Zu der ersten Gruppe gehören Mittel mit Wirkstoffen, die geeignet sind, eine Restrukturierung des Proteingeflechts zu fördern. Dazu gehören z.B. Retinoide (A. Kligman et al., Topical retinol improves cellulite, J. Dermatol. Treat. 10, 119- 126, 1999 und J. Invest. Dermatol. 96, 975 1991 , Topical all-trans retinoic acid stimulates Collagen synthesis). Diese Mittel sind jedoch ungeeignet, die Größe der Fettpolster positiv zu beeinflussen, und Retinoide sind für viele Patienten bei topischer Anwendung nicht gut verträglich.
Eine zweite Gruppe von Formulierungen enthält Wirkstoffe, die eine verbesserte Durchblutung hervorrufen. Bekannt sind hier vor allem Formulierungen mit Koffein. Wirksam sind diese Mittel vor allem in der Frühphase von Cellulite, wenn im subkutanen Fettgewebe noch eine hinlängliche Durchdringung von Blutgefäßen existiert. Im Zuge des Verlaufs nimmt jedoch die Anzahl der Blutgefäße im angeschwollenen Fettgewebe drastisch ab, und derartige Mittel verlieren damit an Wirksamkeit.
Eine dritte Gruppe von Methoden versucht, den Fettstoffwechsel vorteilhaft zu beeinflussen. Das Gleichgewicht zwischen Lipolyse und Lipogenese bestimmt die Größe der Fettpolster und ist damit ein wesentlicher Faktor, der, im Falle eines Ungleichgewichts zugunsten der Lipogenese, die Entstehung von Cellulite begünstigt. So beschreibt die WO 03/009826 den Einsatz von Steroiden zur Wiederherstellung dieses Gleichgewichts. Die Verwendung von Steroiden kann aber beträchtliche Nebenwirkungen hervorrufen.
Eine Reihe von Mitteln, die gegen Hautalterung oder bei einer gestörten Barrierefunktion der Epidermis (einer gestörten oder verletzten Hautbarriere) verwendbar sind, sind bekannt, beispielsweise aus der WO 01/43704 oder der WO 98/32444.
Die WO 01/43704 offenbart eine Reihe von Verbindungen, die topisch auf die Haut aufgebracht werden können und die die Biosynthese und/oder Bioaktivität von endogenen Chemikalien fördern. Insbesondere sollen die Verbindungen die Kommunikation zwischen Keratinozyten, Fibroblasten und anderen Zelltypen der Haut durch Aktivierung der Genexpression, die die zellulare Aktivität verbessert, vermitteln. Die WO 01/43704 nennt eine Reihe von Verbindungen, die eine derartige Aktivität aufweisen, darunter auch Phytol und Derivate davon. Die Druckschrift betrifft weder Phytansäure noch die Behandlung von Cellulite und Unterhaut-Fettpolstern. Die WO 98/32444 betrifft ein Verfahren zur Behandlung der Epidermis bei einem Patienten, bei dem die Barrierefunktion der Epidermis gestört ist und schlägt als Wirkstoff einen Aktivator für bestimmte Rezeptoren vor. Weder Phytansäure noch Derivate davon werden in dieser Druckschrift offenbart, und auch die Behandlung von Cellulite und/oder Unterhaut- Fettpolstern ist nicht Gegenstand der WO-Schrift.
Die WO 01/64177 beschreibt die Verwendung von Flavonen oder Isoflavonen zur Behandlung von Cellulite.
Die DE 199 40 415 beschreibt, daß natürliche Fettsäuren des Isoprenid- und Acetogenintyps mit Methyl- und Ethylverzweigungen und synthetische verzweigtkettige Fettsäuren als Diätetika und Zusatzstoffe zu Nahrungs- und Genußmitteln den Fettabbau bei Menschen fördern können. Die Druckschrift betrifft ausschließlich die systemische Aufnahme der Wirkstoffe, und die dort beschriebene Erfindung beruht darauf, daß die Wirkstoffe mit Bindungsstellen, die weit entfernt vom Behandlungsziel Haut liegen, interagieren. Eine topische Anwendung wird in dieser Druckschrift nicht beschrieben. Arzneimittel, die eine systemische Aufnahme benötigen, sind in der Regel völlig ungeeignet wenn man Hautzustände topisch behandeln will. Zum einen kommt es bei der systemischen Aufnahme zur bevorzugten Interaktion des Aktivstoffes mit Bindungsstellen, die weit entfernt vom Behandlungsziel liegen und ungezielte Interaktionen eröffnen zudem noch unerwünschte Seiteneffekte; zum anderen metabolisieren Wirkstoffe in der Haut zudem noch völlig anders, da in der Haut andere Enzymsysteme aktiv sind als z. B. in der Leber.
Die WO 01/66080 offenbart, daß Phytol die Wirkung von Retinoiden zur Erzielung einer Verbesserung es Hautzustands unterstützen kann. Insbesondere sollen die durch Phytol unterstützen Retinoide den Auswirkungen von Alterungsvorgängen in der Epidermis und Dermis entgegenwirken. Die Druckschrift geht davon aus, daß Phytol nach dem Auftrag auf die Haut in Phytansäure umgewandelt wird. In der Tat kann diese Umsetzung bei oraler Aufnahme in der Leber zu einem gewissen Grad stattfinden, neuere Untersuchungen haben aber ergeben, daß diese Umsetzung bei topischer Verabreichung auf die Haut nicht eintritt. Phytol ist daher bei topischer Verabreichung auf die Haut entgegen der Offenbarung der WO 01/66080 kein Vorläuferarzneimittel (Prodrug) der Phytansäure. Phytansäure ist bekannt als potentieller RXR-Agonist wie dies in der WO 01/66080 beschrieben ist. Die Bindungsaffinität ist jedoch 200 fach schwächer im Vergleich zur Retinsäure, und kosmetische Effekte wie z.B. die von Retinsäure bekannte Anti-Falten- Wirkung können deshalb von Phytansäure, allein aus der sehr schwachen RXR-Bindung, nicht erwartet werden. Im Kampf um die RXR-Bindungsstelle würde Phytansäure auch gegenüber dem natürlich vorhandenen Ligand Retinsäure chancenlos ausgehen.
Die WO 01/66080 betrifft auch nicht die Behandlung von Cellulite und offenbart auch keine eigene, von Retinoiden unabhängige Wirksamkeit des Phytols bei topischer Verwendung. Bei der Behandlung von Hauterkrankungen mit Retinoiden können aber unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Es besteht daher ein Bedarf an neuen Mitteln, die sowohl kosmetisch aber auch pharmazeutisch verwendet werden können und die nach topischer Anwendung insbesondere zur Behandlung von Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolstern wirksam sind. Die Mittel sollen ebenfalls die Alterung der Haut verlangsamen oder vorzugsweise rückgängig machen, das heißt insbesondere Hautfalten und Fältchen glätten, Altersflecken reduzieren und die mechanischen Eigenschaften der Haut wie Glattheit, Textur, Elastizität verbessern und den Hautton und die Farbgleichmäßigkeit verbessern. Die erfindungsgemäßen Mittel sollen ebenfalls bevorzugt eine angegriffene oder beschädigte Hautbarriere möglichst schnell reparieren und dadurch die Hautfeuchte verbessern, also insbesondere auch trockene Haut behandeln oder das Auftreten von trockener Haut verhindern.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein derartiges Mittel zur Verfügung zu stellen, das darüber hinaus noch möglichst arm an Nebenwirkungen ist und die Nachteile der bekannten Mittel des Standes der Technik nicht aufweist.
Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß Phytansäure und Derivate davon der Formel
(D, in der R Wasserstoff, OR1, N(OH)R1 oder NR2R3 darstellt,
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C22-AIKyI, CrC22-Alkenyl, C7-C12- Arylalkyl (insbesondere Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyi), Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder Peptid herstammenden Rest darstellt und A und B Wasserstoffatome darstellen oder A und ein Rest B eine Doppelbildung bilden und der andere Rest B ein Wasserstoffatom darstellt oder der Rest A ein Wasserstoffatom darstellt und die Reste B zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder einer der Reste B eine Hydroxylgruppe darstellt und der andere Rest B und der Rest A Wasserstoffatome darstellen, bei topischer Verabreichung auf die Haut vor Cellulite und/oder Unterhaut- Fettpolstern vorbeugen können und auch zur Behandlung von Cellulite und/oder Unterhaut- Fettpolstern wirksam sind, sowie ausgezeichnete Eigenschaften bei der kosmetischen und arzneilichen Behandlung von Hautzuständen, wie sie nachstehend definiert sind, aufweisen.
In einer besonderen Ausführungsform ist einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom und der zweite Rest wie vorstehend definiert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist einer der Reste B eine Hydroxylgruppe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden beide Reste B ein Sauerstoffatom.
Die Arylalkylreste sind über die Alkyleinheit gebunden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel
O
(CH3)2CH-(CH2)rCH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)rC(CH3)-CH-C-R
A * (N)
in der R Wasserstoff, OR1, NHR1 oder N(OH)R1 darstellt,
R1 Wasserstoff, CrC22-Alkyl, CrC22-Alkenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder einem Peptid herstammenden Rest darstellt und A und B entweder beide Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Doppelbindung bilden. In einer besonderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel I und Il ist R Wasserstoff, OR1, NHR1 oder N(OH)R1 und R1 stellt Wasserstoff, C1-C22-AIkYl, C1-C22- Alkenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder einem Peptid herstammenden Rest dar, und A und B sind entweder beide Wasserstoffatome oder bilden zusammen eine Doppelbindung.
Bei den erfindungsgemäßen Mitteln handelt es sich einerseits um kosmetische Mittel, bei denen die Phytansäure bzw. das Derivat davon mit kosmetisch verträglichen Zusatzstoffen formuliert wird, als auch um pharmazeutische Mittel, bei denen die Phytansäure bzw. das Derivat davon mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen formuliert wird. Sofern im Rahmen dieser Anmeldung nichts anderes dargelegt wird, sind offenbarte Zusatzstoffe sowohl kosmetisch verträgliche Zusatzstoffe als auch pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe.
Erfindungsgemäß wird ebenfalls die Verwendung von Phytansäure und Derivaten davon wie vorstehend definiert zur Herstellung von topischen kosmetischen Mitteln und zur Herstellung von topischen Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Cellulite, Unterhaut-Fettpolstern, Hautalterung, insbesondere Glättung von Hautfalten und Fältchen, Reduktion von Altersflecken, Verbesserung der mechanischen Eigenschaften der Haut wie z.B. Glattheit, Textur, Elastizität, Verbesserung des Hauttons und der Farbgleichmäßigkeit sowie zur Behandlung bzw. Reparatur einer geschädigten oder verletzten Hautbarriere zur Verfügung gestellt.
Erfindungsgemäß wird ebenfalls die kosmetische Verwendung von Phytansäure bzw. einem Derivat davon wie vorstehend definiert zur Behandlung von Cellulite, Unterhaut- Fettpolstern, Hautalterung, insbesondere Glättung von Hautfalten und Fältchen, Reduktion von Altersflecken, Verbesserung der mechanischen Eigenschaften der Haut wie z.B. Glattheit, Textur, Elastizität, Verbesserung des Hauttons und der Farbgleichmäßigkeit sowie zur Behandlung bzw. Reparatur einer geschädigten oder verletzten Hautbarriere zur Verfügung gestellt.
Die Verwendung von Phytansäure bzw. einem Derivat davon wie vorstehend definiert ist beispielsweise zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut sowie zur Behandlung, Pflege und Prophylaxe von sensibler Haut und/oder zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome einer negativen Veränderung der physiologischen Homöostase der gesunden Haut, insbesondere defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Hautzustände oder defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Zustände von Hautanhangsgebilden, entzündlicher Hautzustände sowie des atopischen Ekzems, der polymorphen Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo, empfindlicher, juckender oder gereizter Haut, Veränderungen der normalen Lipidperoxidation, einer Veränderung des Ceramid-, Lipid- und Energiestoffwechsels der gesunden Haut, einer Veränderung des physiologischen transepidermalen Wasserverlustes, einer Verminderung der Hauthydratation und Abnahme des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut, Veränderung des Natural Moisturizing Factor-Gehalts, Verminderung der Zell-Zell-Kommunikation, Mangelerscheinungen der intrazellulären DNS-Synthese, DNS-Schädigungen und Verminderung von endogenen DNS-Reparaturmechanismen, Aktivierung von Metalloproteinasen und/oder anderer Proteasen bzw. Inhibierung der entsprechenden endogenen DNS-Reparaturmechanismen und Abweichungen von den normalen post- translationalen Modifikationen von Bindegewebsbestandteilen.
Phytansäure reguliert die Sebumproduktion der Haut und beugt einer zu starken Produktion von Sebum vor. Im Bereich der Kopfhaut kommt es zu einer geringeren Rückfettung des Haares nach dem Waschen. Phytansäure-haltige Haarpflegemittel eignen sich deshalb gut für stark fettendes Haar oder für Kurzhaarfrisuren, bei denen man eine Rückfettung sehr schnell wahrnehmen kann. Vorteilhaft wirkt sich die Regulierung der Hautlipide auch auf der Kopfhaut aus, denn sie wirkt einer Schuppenbildung entgegen. Schuppenbildung wird insbesondere durch trockene Haut gefördert. Erfindungsgemäß kann Phytansäure deshalb auch in der Behandlung und Prophylaxe von Kopfhautschuppen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von Phytansäure bzw. einem Derivat davon wie vorstehend definiert als Haarpflegemittel, permanent oder auswaschbar, wie z.B. Haarkuren oder Shampoos, insbesondere die Behandlung und/oder Prophylaxe von fettigen Haaren und/oder Schuppenbildung.
Erfindungsgemäß wird die Phytansäure bzw. das Derivat davon nicht gemeinsam mit einem Retinoid eingesetzt, und die Phytansäure dient nicht zur Verstärkung eines weiteren Inhaltsstoffes, wie eines Retinoids. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten bevorzugt kein Retinoid. Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt wird Phytansäure bzw. das Derivat davon als alleiniger Wirkstoff zur Behandlung von Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolstern eingesetzt.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt wird Phytansäure mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen, ausgewählt aus
Coffein,
Flavonen und Isoflavonen, z.B. Genistein
Carnitin
Aescin
Steroide, wie sie z. B. in der WO 03/009826 genannt sind
Ruscogenin
Dexpanthenol, Panthenol
Nicotinate, wie z. B. Vitamin E nicotinat und Benzylnicotinat
Niacinamid
Vitamine, Ascorbylglycoside oder Natriumascorbylphosphat,
Menthol,
Salicylsäure
Dinatriumrutinyldisulfat,
Phloridzin
Coenzym A,
Hesperidin methyl chalcon,
Methylsilanol mannuronat
Pflanzenextrakte, wie z.B.:
Algenextrakte wie z. B. fucus vesiculosus extract, Grüntee oder Mate-Extrakt, Centella asiatica extract,
Hedera helix, Hieracium pilosella, Malva sylvestris, Panax ginseng
Citrus aurantium amara (bitter orange) flower extract
Apfel extrakt (pyrus malus), Guarana (paullinia cupana) extract
Cola Extrakt, Rosskastanien Extrakt (Aesculus hippocastanum Extrakt)
Ginkgo Biloba,
eingesetzt. Soweit im Rahmen dieser Beschreibung von einem "Mittel" gesprochen wird, ohne daß eine genauere Spezifizierung erfolgt, wird hierunter sowohl ein kosmetisches Mittel als auch ein Arzneimittel verstanden. Zur Abgrenzung zwischen kosmetischen Mitteln und Arzneimitteln kann z.B. auf Römpp, Chemielexikon, 10te Auflage und die darin zitierte Literatur verwiesen werden.
Zur Definition des Begriffs "Retinoid" wird auf die WO 01/66080 verwiesen. Der Begriff "Retinoid" ist in der vorliegenden Anmeldung definiert wie in der WO 01/66080.
Der Begriff "Phytansäure", wie er im Rahmen dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die 3,7,11 ,15-Tetramethylhexadecansäure. Die Säure kommt natürlich in zwei Formen vor, in der 3R,7R,11 R-Form und in der 3S,7R,11 R-Form. Erfindungsgemäß bezieht sich der Begriff "Phytansäure" auf jede der natürlich vorkommenden Formen einzeln oder im Gemisch, sowie auf andere Formen der Phytansäure und auf Gemische einer oder mehrerer nicht natürlich vorkommender Formen der Phytansäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einer oder beiden der natürlich vorkommenden Formen. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Phytansäure in einer natürlich vorkommenden Form oder im Gemisch aus beiden natürlich vorkommenden Formen verwendet. Phytansäure ist eine bekannte Verbindung und kommerziell erhältlich. Alle Epimere der Phytansäure sind umfaßt.
Neben der Verwendung von Phytansäure ist es erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt, ein Derivat der Phytansäure wie vorstehend definiert zu verwenden, insbesondere ein Derivat, das auf oder in der Haut oder vor oder während der Verabreichung vollständig oder teilweise in Phytansäure umgewandelt wird. Besonders bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäß eingesetzten Derivaten der Phytansäure um Ester der Phytansäure, insbesondere um Alkylester, z.B. CrCi0-Alkylester der Phytansäure. Als besonders bevorzugt können CrC6-Alkylester, insbesondere der Methylester, Ethylester, iso- Propylester, n-Propylester, n-Butylester und tert-Butylester genannt werden. Die Ester der Phytansäure können auf bekannte Art und Weise nach Standardmethoden aus der Phytansäure gewonnen werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Ester der Phytansäure sind in den Beispielen beschrieben.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert, bei denen der Rest R1 ein CrC-io-Alkenylrest ist, insbesondere ein Ci-C6- Alkenylrest. Der Alkenylrest hat bevorzugt weniger als drei Doppelbindungen, insbesondere eine oder zwei Doppelbindungen. Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert, bei denen der Rest R1 einen Ascorbylrest darstellt. Der Rest R1 kann auch ein Aminosäure- oder ein Peptidrest sein. Eine derartige Verbindung ist eine typische Proform für Phytansäure, da sie ein Substrat für Proteasen oder Amidasen darstellt, die die Verbindung in Phytansäure umwandeln. Sofern der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um Phytal, und erfindungsgemäß sind alle Epimere des Phytals ebenfalls umfaßt. Sofern die Reste A und B zusammen eine Doppelbindung bilden, handelt es sich um Phytensäurederivate, und auch von diesen Verbindungen sind alle Epimere und sowohl die E-Form als auch die Z-Form umfaßt. Bevorzugt stellen A und B aber Wasserstoffatome dar, und falls A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden, ist der Rest R1 bevorzugt eine Hydroxylgruppe, so daß die Verbindung dann Phytensäure selbst darstellt. Die Verbindungen können auf bekannte Art und Weise durch Anwendung chemischer Standardmethoden, z.B. ausgehend von der Phytansäure, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Il wie vorstehend definiert, in denen der Rest R OR1 darstellt und R1 ein n-Propyl oder ein C4-C22-Alkylrest ist, sind ebenfalls neu und die Erfindung betrifft auch diese neuen Verbindungen als solche.
Die Derivate der Phytansäure sind entweder selbst gegen Cellulite und/oder Unterhaut- Fettpolster aktiv oder werden vor, bei oder nach der topischen Anwendung in die aktive Phytansäure umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere zur kosmetischen oder arzneilichen Behandlung von Cellulite oder Unterhaut-Fettpolstern geeignet. Darüber hinaus sind sie auch ausgesprochen wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Hautalterung, insbesondere bei der Glättung von Hautfalten und Fältchen, bei der Reduktion von Altersflecken, bei der Verbesserung von mechanischen Eigenschaften der Haut wie Glattheit, Textur und Elastizität und darüber hinaus verbessern sie den Hautton und die Farbgleichmäßigkeit. Die erfindungsgemäßen Mitteln eignen sich auch besonders vorteilhaft zur kosmetischen oder arzneilichen Behandlung einer gestörten oder verletzten Hautbarriere (epidermale Barriere) und dadurch hervorgerufene Zustände, wie sie beispielsweise in der WO 98/32444 genannt sind, insbesondere Fluid- oder Elektrolytanomalien, Hypothermie und Infektionen durch die Haut bei Frühgeborenen, die jünger als 33 Wochen sind, Entzündung der Schleimhäute, wie z.B. Lippenentzündung, aufgesprungene Lippen, nasale Irritationen und Vulvovaginitis, ekzematöse Dermatitis, wie z.B. atopische oder seborrhoische Dermatitis, allergische Dermatitis oder nicht-allergische Kontaktdermatitis, rissiges Ekzema, photoallergische Dermatitis, phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis, Strahlendermatitis und Stauungsdermatitis, Geschwüre und oberflächliche Hautdefekte, ausgelöst durch Trauma, Verbrennungen, bullöse Erkrankungen oder Haut- oder Schleimhautischämie, mehrere Formen der Ichthyose, Epidermolysis bullosa, Schuppenflechte, hypertrophe Narben und Wulstnarben, dermale Veränderungen der intrinsischen Alterung und Photoalterung, Blasenbildung durch Reibung hervorgerufen durch mechanisches Scheren der Haut und dermale Atrophie aufgrund der topischen Verwendung von Corticosteroiden.
Im Bezug auf die zu behandelnden Erkrankungen wird vollinhaltlich auf die WO 98/32444 Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten Phytansäure bzw. ein Derivat der Phytansäure und geeignete kosmetische und/oder pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe.
Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff, das heißt die Phytansäure oder das Derivat der Phytansäure, in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 0,0001 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Stärker bevorzugt ist die Phytansäure bzw. das Derivat der Phytansäure in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, noch stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, z.B. 1 bis etwa 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
Die erfindungsgemäßen Mittel umfassen ein oder mehrere kosmetisch verträgliche bzw. pharmazeutische verträgliche Träger und/oder Zusatz- bzw. Wirkstoffe, wie sie üblicherweise in derartigen Zubereitungen verwendet werden. Hier können beispielhaft Fette, Öle, Wachse, Silikone, Emulgatoren, Alkohole, Polyole, Verdickungsmittel, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Tenside, Weichmacher, Schaumbremsen, anionische, kationische, nicht-ionische oder amphotere Polymere, Alkanisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Enthärter, Adsorbentien, Lichtschutzmittel, Elektrolyte, Sequestrierungsmittel, organische Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Bakterizide, Antioxidantien, Vitamine, Duftstoffe, Aromen, Süßungsmittel, Farbstoffe und Pigmente genannt werden.
Geeignete Zusammensetzungen sind z.B. flüssige oder feste ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Wasser-in-ÖI-Emuisionen, Mehrfachemulsionen, Mikroemulsionen, PIT-Emulsionen, Pickering-Emulsionen, Hydrogele, alkoholische Gele, Lipogele, ein- oder mehrphasige Lösungen, Schäume, Salben, Pflaster, Suspensionen, Puder, Cremes oder andere übliche Mittel. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in wasserfreier Form, wie beispielsweise als Öl oder Balsam, formuliert sein, z.B. mit pflanzlichen oder tierischen Ölen, Mineralölen, synthetischen Ölen oder Mischungen davon als Trägerstoffe.
Geeignete Formulierungen zur Behandlung von Cellulite sind in der WO 01/64177 für die Wirkstoffe Flavone und Isoflavone beschrieben. Die dort beschriebenen topischen Formulierungen zur Behandlung von Cellulite eignen sich prinzipiell auch zur Formulierung von Phytansäure und der Derivate davon, wobei der Wirkstoff bzw. das Pflanzenextrakt aus den Formulierungen der WO 01/64177 durch Phytansäure bzw. ein Derivat davon ersetzt wird. Insoweit wird auf die Offenbarung der WO 01/64177 Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten bevorzugt einen oder mehrere übliche Fettstoffe, z.B. pflanzliche Öle, flüssige Paraffinöle, Isoparaffinöle, synthetische Kohlenwasserstoffe, Di-n-alkylester, Fettsäuren, Fettalkohole, Esteröle, Hydroxycarbonsäurealkylester, Dicarbonsäureester, Dioiester, symmetrische, unsymmetrische oder cyclische Ester oder Kohlensäure mit Fettalkoholen, Mono-, Di- und Trifettsäureester von gesättigten und/oder ungesättigten linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit Glycerin, Wachse und Siliconverbindungen. Geeignete Beispiele derartiger Fettstoffe sind in der WO 01/64177 offenbart, auf die insoweit Bezug genommen wird.
Die Fettstoffe sind in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 15 Gew.-% in dem erfindungsgemäßen Mittel vorhanden (jeweils bezogen auf das gesamte Mittel).
Die erfindungsgemäßen Mittel können, wie die Mittel der WO 01/64177, eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen als Emulgatoren oder Dispergiermittel enthalten. Geeignete Beispiele derartiger Emulgatoren bzw. Dispergiermittel sind in der WO 01/64177 genannt, auf die insoweit Bezug genommen wird. Die Emuigatoren können in den erfindungsgemäßen Mitteln beispielsweise in Anteilen von 0,1 bis 25 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls übliche Lichtschutzmittel, beispielsweise übliche UV-A- und/oder UV-B-Filter, enthalten. Eine Zusammenstellung üblicher UV-A- und UV-B-Filter, die auch in den erfindungsgemäßen Mittel eingesetzt werden können, findet sich beispielsweise in der EP-A 1 081 140. Erfindungsgemäß können selbstverständlich auch die in dieser Druckschrift erstmals offenbarten neuen Sonnenschutzfilter in den erfindungsgemäßen Mitteln eingesetzt werden.
Geeignete organische, mineralische oder modifizierte mineralische Lichtschutzfilter sind auch in der WO 01/64177 angegeben, auf die insoweit ebenfalls Bezug genommen wird.
Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Mittel ebenfalls Proteinhydrolysate oder Derivate davon sowie geeignete Mono-, Oligo- oder Polysaccharide oder deren Derivate enthalten, wie es in der WO 01/64177 offenbart ist. Weitere geeignete Hilfs- und Zusatzstoffe wie Vitamine, Provitamine und Vitaminvorstufen, Alantopin, Bisabolol, Antioxidantien, Ceramide und Pseudoceramide, Triterpene, monomere Catechine, Verdickungsmittel, Pflanzenglycoside, strukturgebende Mittel (Strukturanten), Dimethylisosorbid, Lösungsmittel, Quell- und Penetrationshilfsstoffe, Parfümöle, Pigmente und Farbstoffe zum Anfärben des Mittels, Substanzen zur Einstellung des pH-Werts, Komplexbildner, Trübungsmittel, Perlglanzmittel, Treibmittel, filmbildende, emulsionsstabilisierende, verdickende oder adhäsive Polymere, insbesondere kationische, anionische sowie nicht-ionische Polymere, sind ebenfalls in der WO 01/64177 offenbart, auf die insoweit Bezug genommen wird.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt auf übliche Art und Weise. In den nachfolgenden Beispielen wird beispielhaft die Herstellung einer O/W-Emulsion beschrieben. Die Herstellung dieser und anderer Formulierungen ist dem Fachmann bekannt, und es kann hier auf übliche Formulierungshandbücher verwiesen werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind derart formuliert, daß sie zur topischen Verabreichung geeignet sind. Die topische Verabreichung erfolgt bevorzugt mindestens einmal pro Tag, z.B. zwei- oder dreimal am Tag. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel mindestens zwei Tage bis die gewünschte Wirkung erzielt wurde. Die Behandlungsdauer kann auch mehrere Wochen oder Monate betragen. Die Behandlung einer geschädigten Hautbarriere kann schon nach relativ kurzer Zeit wie 1 Tag bis 1 Woche erfolgreich beendet sein, während die Behandlung der Cellulite und der Hautalterung in der Regel 1 bis 2 Monate dauert.
Die Menge des aufzutragenden Mittels richtet sich nach der Konzentration des Wirkstoffs in dem Mittel sowie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung bzw. dem gewünschten kosmetischen Erfolg. In der Regel ist bei einer pharmazeutischen Verwendung die anzuwendende Menge an Wirkstoff pro Anwendung höher als bei einer kosmetischen Verwendung. Eine geeignete Menge für die Anwendung hängt von der Beschaffenheit der Haut, der zu behandelnden Person sowie von der Schwere der zu behandelnden Cellulite und anderen Faktoren ab, die einem behandelnden Arzt oder Kosmetiker bekannt sind. Beispielsweise kann die Auftragung derart erfolgen, daß eine Creme auf die Haut aufgetragen wird. Eine Creme wird üblicherweise in einer Menge von 2 mg Creme / cm2 Haut aufgetragen. Für die Behandlung der Cellulite oder der Unterhaut-Fettpolster sollte eine Menge an Wirkstoff von etwa 10 μg bis 1 mg / cm2 Haut verwendet werden. Eine Creme zur Behandlung der Cellulite oder der Unterhaut-Fettpolster sollte daher 0,5 Gew. % bis 50 Gew. % Wirkstoff der Formel I enthalten. Für die Reparatur der Barrierefunktion der Haut reichen häufig schon geringere Wirkstoffmengen, wie 2 μg / cm2 Haut aus so dass die topischen Mittel eine entsprechend geringere Wirkstoffkonzentration aufweisen können. Die aufgetragene Menge ist aber nicht kritisch, und sollte sich mit einer bestimmten aufgetragenen Wirkstoffmenge kein Behandlungserfolg einstellen, kann die aufgetragene Menge ohne weiteres erhöht werden, beispielsweise, indem höher konzentrierte topische Formulierungen verwendet werden.
Üblicherweise enthalten die erfindungsgemäßen Mittel 0,05 bis 50 Gew. % Wirkstoff der Formel I stärker bevorzugt 0,1 bis 40 Gew. % , z. b. 0,5 bis 40 Gew. %. Die Wirkstoffkonzentration wird bevorzugt derart gewählt, dass bei Auftrag einer üblichen Menge des Mittels auf die Haut 1 μg bis 2 mg Wirkstoff / cm2 Haut, stärker bevorzugt 2 μg Wirkstoff bis 1 mg Wirkstoff / cm2 Haut, z. B. 10 μg bis 500 μg Wirkstoff / cm2 Haut zur Verfügung gestellt werden. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Formulierungen ist es, daß sie besonders schnell den gesunden Zustand der Haut wieder herstellen können. Insbesondere vorteilhaft sind Bodylotionen, die nach dem Waschen der Haut und dem damit verbundenen Zerstören der Hautbarriere durch Herauslösen von Barrierelipiden aufgetragen werden. Auch dieses Problem ist beispielsweise in der WO 98/32444 ausdrücklich beschrieben.
Erfindungsgemäß können die Wirkstoffe der Formel I als solche oder auch in liposomaler Form angewendet werden. Liposome werden vorteilhafterweise mit Lecithinen ohne oder mit Zusatz von Sterolen oder Phytosterolen gebildet. Die Enkapsulierung der Wirkstoffe der Formel I kann alleine oder zusammen mit anderen Wirkstoffen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere für die Behandlung des Menschen geeignet. Sie können aber auch für die Behandlung von Tieren eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Phytansäureethylester
3,7,11 , 15-Tetramethylhexadecansäure-ethylester:
3,7,1 1 ,15-Tetramethylhexadecansäure (28,9 g, 90.0 mmol) wird in getrocknetem CHCI3 (100 ml_) gelöst, Ethanol wird im Überschuß (157,5 mmol) zusammen mit konz. H2SO4 (450 mg) zugegeben, und die Lösung wird an einer Soxhlet Apparatur mit Molekularsieb (4 Ä) vier Tage unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Scheidetrichter mit wäßriger 10% Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 100 mL) ausgewaschen. Die kombinierten wäßrigen Phasen werden noch einmal mit Ethylacetat (2 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird bei 14O0C destilliert, 3,0 x 10'1 mbar. Ausbeute: 28,6 g reine Substanz, 93% Ausbeute. - Rf (n-Hexan/Ethylacetat 9:1 ) = 0,78; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 4,12 (q, J = 7,2, 2H), 2,33-2,27 (m, 1 H), 2,15-2,06 (m, 1 H), 2,02-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,46 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,02 (m, 24H), 0,98-0,80 (m, 14H); MS (El): 340 (12) [M+], 115 (100) [C8H11O2 +]; IR (Film) cm"1: v = 2925, 1737, 1462, 1376, 1165, 1033, 930, 847.
Beispiel 2
Herstellung von Phvtansäure-n-butylester
3,7,11,15-Tetramethy Ihexadecansäure-n-buty lester:
3,7,11 ,15-Tetramethylhexadecansäure (10,0 g, 32,0 mmol) wird in n-Butanol im Überschuß (160,0 mmol, 11 ,9 g) gelöst. Dann wird konz. Schwefelsäure (345 mg) zugegeben, und die Lösung wird an einer Soxhlet Apparatur mit Molekularsieb (4 Ä) vier Tage unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Scheidetrichter mit wäßriger 10% Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 100 mL) ausgewaschen. Die kombinierten wäßrigen Phasen werden noch einmal mit Ethylacetat (2 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird bei 142°C destilliert, 4,4 x 10'1 mbar. Ausbeute: 9,8 g reine Substanz, 83% Ausbeute. - Rf (n-Hexan/Ethylacetat 49:1 ) = 0,48; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 4,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,18- 2,06 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,43-1,01 (m, 22H), 0,97-0,90 (m, 6H), 0,88-0,82 (m, 12H); MS (El): 368 (20) [M+], 143 (100) [C8H15O2 +]: IR (Film) cm"1: v = 2925, 2869, 1736, 1462, 1378, 1166, 1022.
In den folgenden Formulierungsbeispielen beziehen sich Gew.-%-Angaben auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Formulierungsbeispiel 1
Anti-Cellulite-Creme mit Coffein
Herstellvorschrift
Teil A und B separat auf 800C erwärmen. Unter kräftigem Rühren mit dem Ultraturax bei 13000 rpm Teil A langsam zu Teil B geben und für zwei Minuten homogenisieren. Die Emulsion auf 450C abkühlen lassen und die Zutaten des Teiles C unter langsamem Rühren zusetzen. Danach mit dem Teil D den pH-Wert auf 6.0 einstellen. Formulierungsbeispiel 2
Anti-Cellulite-Creme
Herstellvorschrift
Teil A und B separat auf 8O0C erwärmen. Unter kräftigem Rühren mit dem Ultraturax bei 13000 rpm Teil A langsam zu Teil B geben und für zwei Minuten homogenisieren. Die Emulsion auf 450C abkühlen lassen und die Zutaten des Teiles C unter langsamem Rühren zusetzen. Danach mit dem Teil D den pH-Wert auf 6.0 einstellen. Formulierungsbeispiel 3
Anti-Cellulite Creme
Herstellvorschrift
Teil A und B separat auf 800C erwärmen. Unter kräftigem Rühren mit dem Ultraturax bei 13000 rpm Teil A langsam zu Teil B geben und für zwei Minuten homogenisieren. Die Emulsion auf 45°C abkühlen lassen und die Zutaten des Teiles C unter langsamem Rühren zusetzen. Danach mit dem Teil D den pH-Wert auf 7.5 einstellen. Formulierungsbeispiel 4
Slimming Lotion mit Phytansäure-n-butylester
Herstellvorschrift
Teil A auf 85 0C unter Rühren erwärmen. Wenn alles gelöst ist wird Teil B zugegeben. Dann langsam Teil C, auf 80°C erwärmt, unter kräftigem Rühren mit dem Ultraturax bei 13000 rpm einbringen. Teil D langsam ebenfalls zusetzen. Für eine Minute homogenisieren. Die Emulsion auf 4O0C abkühlen lassen und die Zutaten des Teiles E unter langsamem Rühren zusetzen. Danach mit der Kaliumhydroxidlösung den pH-Wert auf 6.0 einstellen.
Formulierungsbeispiele 5 und 6 sind Gesichtscremes mit Anti-Faltenwirkung, Formulierungsbeispiele 7 und 8 sind Cremes für empfindliche Haut, Formulierungsbeispiele 9 und 10 stellen eine Hautschutz-Bodylotion dar, und Formulierungsbeispiele 11 und 12 ein Augen-Contour-Gel.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen kann überprüft werden, indem Testpersonen, die an Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolstern leiden, eine geeignete Menge beispielsweise der Formulierung 1 oder 2 topisch verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt beispielsweise in einer Menge von 20 mg der Formulierung aus Formulierungsbeispiel 2 pro 10 cm2 Haut, beispielsweise dreimal täglich. Nach geeigneter Behandlungsdauer, beispielsweise nach 2 Monaten, stellt sich bei den Versuchspersonen eine deutlich sichtbare Verbesserung der Cellulite ein.

Claims

Patentansprüche:
1. Mittel zur topischen Verabreichung einer Verbindung der Formel
B O (CH3)2CH-(CH2)rCH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)rC(CH3)-C-C-R
A B (I).
in der R Wasserstoff, OR1, N(OH)R1 oder NR2R3 darstellt,
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC22-Alkyl, CrC22-Alkenyl, C7-Ci2- Arylalkyl (insbesondere Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl), Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder Peptid herstammenden Rest darstellt und A und B Wasserstoffatome darstellen oder A und ein Rest B eine Doppelbildung bilden und der andere Rest B ein Wasserstoffatom darstellt oder der Rest A ein Wasserstoffatom darstellt und die Reste B zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder einer der Reste B eine Hydroxylgruppe darstellt und der andere Rest B und der Rest A Wasserstoffatome darstellen, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch und/oder kosmetisch verträglichen Träger, mit der Maßgabe, daß das Mittel kein Retinoid enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung der Formel Il
handelt, in der R Wasserstoff, OR1 oder NHR1, N(OH)R1,
R1 Wasserstoff, C1-C22-Alkyl, CrC22-Alkenyl, Benzyl, Phenetyl, Phenpropyl, Retinyl, Tocopheryl, Ascorbyl oder einen von einer Aminosäure oder einem Peptid herstammenden Rest darstellt und A und B entweder beide Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Doppelbindung bilden.
3. Mittel nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder einen Rest OR1 darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder einen CrC8-Alkylrest darstellt und A und B beide Wasserstoffatome darstellen.
4. Mittel nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Phytansäure handelt.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mittel um ein kosmetisches Mittel und bei dem Träger um einen kosmetisch verträglichen Träger handelt.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel einen weiteren Wirkstoff enthält, ausgewählt aus Coffein, Flavonen und Isoflavonen.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Haarpflegemittel handelt.
8. Mittel nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Shampoo oder eine Haarkur handelt.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mittel um ein Arzneimittel und bei dem Träger um einen pharmazeutisch verträglichen Träger handelt.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert zur Herstellung eines topisch zu verabreichenden Arzneimittels oder kosmetischen Mittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Cellulite, Unterhaut-Fettpolstern, Hautalterung, Zuständen, die durch eine geschädigte oder verletzte Hautbarriere hervorgerufen werden, zur Behandlung von Haar und Kopfhaut, zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut sowie zur Behandlung, Pflege und Prophylaxe von sensibler Haut und/oder zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome einer negativen Veränderung der physiologischen Homöostase der gesunden Haut, insbesondere defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Hautzustände oder defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Zustände von Hautanhangsgebilden, entzündlicher Hautzustände sowie des atopischen Ekzems, der polymorphen Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo, empfindlicher, juckender oder gereizter Haut, Veränderungen der normalen Lipidperoxidation, einer Veränderung des Ceramid-, Lipid- und Energiestoffwechsels der gesunden Haut, einer Veränderung des physiologischen transepidermalen Wasserverlustes, einer Verminderung der Hauthydratation und Abnahme des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut, Veränderung des Natural Moisturizing Factor-Gehalts, Verminderung der Zell-Zell-Kommunikation, Mangelerscheinungen der intrazellulären DNS- Synthese, DNS-Schädigungen und Verminderung von endogenen DNS- Reparaturmechanismen, Aktivierung von Metalloproteinasen und/oder anderer Proteasen bzw. Inhibierung der entsprechenden endogenen DNS-Reparaturmechanismen und Abweichungen von den normalen post-translationalen Modifikationen von Bindegewebsbestandteilen.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem Arzneimittel oder kosmetischen Mittel um ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolster handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem Arzneimittel oder kosmetischen Mittel um ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von fettigen Haaren und/oder Schuppenbildung handelt.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert zur Behandlung und Vorbeugung von Cellulite, Unterhaut-Fettpolstern, Hautalterung, Zuständen, die durch eine geschädigte oder verletzte Hautbarriere hervorgerufen werden, zur Behandlung von Haar und Kopfhaut zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut sowie zur Behandlung, Pflege und Prophylaxe von sensibler Haut und/oder zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome einer negativen Veränderung der physiologischen Homöostase der gesunden Haut, insbesondere defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Hautzustände oder defizitärer, sensitiver oder hypoaktiver Zustände von Hautanhangsgebilden, entzündlicher Hautzustände sowie des atopischen Ekzems, der polymorphen Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo, empfindlicher, juckender oder gereizter Haut, Veränderungen der normalen Lipidperoxidation, einer Veränderung des Ceramid-, Lipid- und Energiestoffwechsels der gesunden Haut, einer Veränderung des physiologischen transepidermalen Wasserverlustes, einer Verminderung der Hauthydratation und Abnahme des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut, Veränderung des Natural Moisturizing Factor-Gehalts, Verminderung der Zell-Zell-Kommunikation, Mangelerscheinungen der intrazellulären DNS- Synthese, DNS-Schädigungen und Verminderung von endogenen DNS- Reparaturmechanismen, Aktivierung von Metalloproteinasen und/oder anderer Proteasen bzw. Inhibierung der entsprechenden endogenen DNS-Reparaturmechanismen und Abweichungen von den normalen post-translationalen Modifikationen von Bindegewebsbestandteilen, wobei es sich bei den Behandlungen um kosmetische Behandlungen handelt.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung und Vorbeugung von Cellulite und/oder Unterhaut-Fettpolster.
15. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung und Vorbeugung von fettigen Haaren und/oder Schuppenbildung.
16. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, in der der Rest R OR1 darstellt und R1 ein n-Propyl oder ein C4-C22-Alkylrest ist.
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